ES2246092T3 - Proceso para la produccion de acidos azetidina-2-carboxilicos (azeohs) protegidos en n. - Google Patents
Proceso para la produccion de acidos azetidina-2-carboxilicos (azeohs) protegidos en n.Info
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Abstract
¿ Un proceso para la producción de un ácido azetidina¿2¿carboxílico protegido en N, proceso que comprende los pasos de: (a) adición de base a un disolvente acuoso que comprende una sal de adición de ácido orgánico de un ácido azetidina¿2¿carboxílico; y (b) adición de agente protector a la mezcla de reacción resultante.
Description
Proceso para la producción de ácidos
azetidina-2-carboxílicos (AzeOHs)
protegidos en N.
Esta invención se refiere a un proceso para la
producción de ácidos
azetidina-2-carboxílicos (AzeOHs)
protegidos.
El ácido
L-azetidina-2-carboxílico
(L-AzeOH) es conocido por su utilidad en la síntesis
de, inter alia, polipéptidos de peso molecular alto y en
particular como un análogo del aminoácido bien conocido prolina.
La resolución de AzeOH enantioméricamente puro, y
derivados del mismo, ha sido descrita en J. Heterocyclic Chem.
(1969)6, 993, Solicitud de Patente Japonesas No. 14457/74,
Bull. Chem. Soc. Jpn. (1973) 46, 699, Biochem. J. (1956) 64, 323,
así como en las solicitudes de Patente Internacional WO 97/02241, WO
97/41084, WO 98/02568 y WO 98/02417.
En la síntesis de péptidos, a menudo es deseable
proteger químicamente el grupo amino o el grupo ácido carboxílico de
un componente basado en aminoácidos antes de efectuar una reacción
de acoplamiento de péptidos. Como ocurre con todos los procesos
químicos, sería ventajoso que esto pueda hacerse de una manera que
sea cómoda, y que minimice la necesidad de una manipulación extensa
antes de la realización de pasos de reacción subsiguientes.
Después de la síntesis, o resolución, de un
amino-ácido tal como AzeOH, el experto podría esperar típicamente
que fuese necesario aislar el compuesto (v.g. en una forma
enantioméricamente enriquecida), antes de llevar a cabo una reacción
de acoplamiento, o protección. Esto tiene como finalidad obtener un
rendimiento lo más alto posible del compuesto final acoplado, o
protegido.
Sorprendentemente, se ha encontrado que el AzeOH
protegido en N, y sus derivados, pueden obtenerse eficientemente, y
con rendimiento satisfactorio, sin necesidad de aislar el aminoácido
libre, a partir de ciertas mezclas de reacción en las cuales se ha
formado el último.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención,
se proporciona un proceso para la producción de un AzeOH protegido
en N, proceso que comprende los pasos de: (a) desplazamiento del
ácido orgánico a partir de una sal de adición de ácido orgánico de
un AzeOH por adición de base a un disolvente acuoso que comprende
dicha sal; seguido por (b) protección del AzeOH por adición de un
agente protector de amina a la mezcla de reacción resultante,
proceso al que se hace referencia en lo sucesivo en esta memoria
como "el proceso de la invención".
Sales de adición de ácido orgánico de AzeOHs que
pueden mencionarse incluyen las de ácido tartárico. Las resoluciones
de AzeOH con ácido tartárico, y la preparación de sales
AzeOH-tartrato, se describen en las solicitudes de
patente internacional WO 97/02241 y WO 97/41084.
En el proceso de la invención, el disolvente
acuoso comprende (es decir, incluye) la sal de adición de ácido
orgánico antes de llevar a cabo el paso de desplazamiento (a). Los
expertos en la técnica entenderán que el término "disolvente
acuoso" incluye cualquier mezcla monofásica o multifásica de
disolventes en la cual está presente agua, por ejemplo en una
cantidad mayor que 50%, más preferiblemente mayor que 75%,
particularmente mayor que 90% y especialmente mayor que 95%
(expresado como un porcentaje del volumen total de
disolvente(s)). Se prefiere que el disolvente acuoso sea
monofásico y/o esté constituido esencialmente por agua. Por "esté
constituido esencialmente por agua" se incluye el caso en que el
disolvente es agua con una pureza de al menos 99% (v.g.
desionizada).
Se prefiere que la sal de adición de ácido
orgánico esté disuelta al menos en un 95% en el disolvente acuoso
antes de la realización del paso de desplazamiento (a) indicado
anteriormente (es decir, se añade base a una solución acuosa de la
sal).
En el proceso de la invención las sales de
adición de ácido orgánico de AzeOHs pueden utilizarse en una forma
en la cual la funcionalidad del ácido carboxílico está protegida o,
preferiblemente, desprotegida. Grupos protectores adecuados para
ácido carboxílico incluyen alquilo C_{1-6} o
bencilo.
Sales de adición de ácido orgánico de AzeOHs que
se pueden emplear en el proceso de la invención pueden incluir
también aquéllas en las cuales la posición 3 y/o la posición 4 del
AzeOH está sustituida con uno o más grupos, tales como alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halo
(F, Cl, Br o I), arilo (v.g. fenilo) o aril-alquilo
C_{1-6} (v.g. bencilo). Sin embargo, se prefiere
el empleo de sales de AzeOHs insustituidos (v.g. AzeOH).
Sales de adición de ácidos orgánicos de D- o,
preferiblemente, L-AzeOH, o mezclas (con inclusión
de la mezcla racémica) de los dos enantiómeros pueden emplearse en
el proceso de la invención. Sales de adición de ácidos orgánicos
preferidas son sales AzeOH-tartrato
diastereoisómeramente enriquecidas, particularmente
L-AzeOH-D-tartrato.
Por la expresión "sal AzeOH-tartrato
diastereoisómeramente enriquecida", se incluyen sales
AzeOH-tartrato (v.g.
L-AzeOH-D-tartrato o
D-AzeOH-L-tartrato
con un exceso de diastereoisómero mayor que 40%.
Bases adecuadas para uso en el paso de
desplazamiento incluyen aquéllas que desplazarán el ácido orgánico
del AzeOH, no desplazarán cualquier grupo protector de ácido
orgánico que se emplee, no reaccionarán químicamente con el AzeOH o
el ácido orgánico, y no darán lugar a cambios estereoquímicos en la
molécula AzeOH (v.g. causarán racemización de un AzeOH
enantioméricamente enriquecido, que puede formarse después del
desplazamiento del ácido orgánico). Bases particularmente adecuadas
incluyen bases inorgánicas, tales como hidróxidos, alcóxidos o
carbonatos de metales alcalinos (tales como Na o K), bases
orgánicas, tales como bases amínicas terciarias comunes (v.g.
trietilamina y diisopropiletilamina), o amoniaco. Una base
particularmente preferida es hidróxido de potasio. Las bases pueden
añadirse en forma sólida o, preferiblemente, en forma líquida (v.g.
en solución).
Cuando se emplea hidróxido de potasio como base,
las temperaturas de reacción adecuadas para el paso de
desplazamiento están comprendidas en el intervalo de 0 a 80ºC,
particularmente 15º a 70ºC y más particularmente desde la
temperatura ambiente a 60ºC, aunque el experto apreciará que esto
dependerá, inter alia, del sistema disolvente que se
utilice.
Después del paso de desplazamiento (a), el ácido
orgánico desplazado (que puede ser una sal del ácido) puede
separarse preferiblemente de la mezcla de reacción, antes de llevar
a cabo el paso de protección (b), utilizando métodos que son bien
conocidos por los expertos en la técnica (aunque dicha separación no
es una parte esencial del proceso de la invención).
Por ejemplo, los ácidos orgánicos desplazados (o
sales de los ácidos) pueden separarse por cristalización, lo que
puede realizarse por alcance de la sobresaturación en la mezcla de
reacción resultante (v.g. por enfriamiento hasta la temperatura de
sobresaturación y/o por evaporación del disolvente). Las
temperaturas finales de cristalización pueden depender de la
concentración del ácido orgánico/sal del ácido en solución, y del
sistema disolvente que se emplee. Temperaturas adecuadas están
comprendidas típicamente en el intervalo de -20 a 10ºC, por ejemplo
-10 a 5ºC, preferiblemente -5 a 3ºC. La cristalización puede
efectuarse con o sin siembra.
El ácido/sal del ácido desplazado(a) puede
aislarse utilizando métodos que son bien conocidos por los expertos
en la técnica, por ejemplo decantación, filtración o
centrifugación.
El paso de protección (b) se lleva a cabo por
adición del agente protector apropiado al disolvente acuoso que
contiene el AzeOH procedente del paso de desplazamiento (tanto si el
ácido desplazado se separa como en caso contrario).
Se añade preferiblemente una base a la mezcla de
reacción a fin de facilitar la protección. La base puede añadirse al
mismo tiempo que, después de o, preferiblemente, antes de la adición
del agente protector. Bases adecuadas incluyen bases inorgánicas,
tales como hidróxidos, alcóxidos o carbonatos de metales alcalinos
(tales como Na o K), bases orgánicas, tales como bases amínicas
terciarias comunes (v.g. trietilamina y
diisopropil-etilamina), o amoniaco.
Agentes de protección adecuados incluyen aquéllos
que proporcionarán un grupo protector que es adecuado para la
protección de una funcionalidad amino, tales como un grupo
benciloxicarbonilo (Cbz), un grupo
2-trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc), un grupo
4-metoxifenacil-carbonilo (Phenoc),
un grupo 2,2,2-tricloroetilcarbonilo (Troc), un
grupo
2,7-di-t-butil(10,10-dioxo-10,10,10-tetrahidrotioxantil)metilcarbonilo
(DBD-Tmoc) o, particularmente, un grupo
terc-butiloxicarbonilo (Boc). Agentes protectores adecuados
incluyen por consiguiente dicarbonato de di-terc-butilo. Los
agentes protectores pueden añadirse en cantidades apropiadas, las
cuales pueden ser determinadas o estimadas fácilmente por los
expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Int. J. Peptide
Protein Res., 21, 227 (1983).
Como será apreciado por los expertos en la
técnica, el agente protector puede añadirse en una cantidad
apropiada a la mezcla de reacción, en una cantidad apropiada de un
disolvente apropiado. Cuando el agente protector es carbonato de
di-terc-butilo, disolventes adecuados incluyen acetona,
acetato de iso-propilo, tolueno, acetonitrilo, acetato de
etilo, acetato de butilo, cloruro de metileno, cloroformo, benceno,
así como éteres (v.g., tetrahidrofurano). Disolventes preferidos
incluyen acetona, acetato de iso-propilo, acetato de
etilo, acetato de butilo, cloruro de metileno, acetonitrilo,
tetrahidrofurano y, especialmente, tolueno. Cantidades apropiadas de
tales disolventes pueden determinarse independientemente de la
invención.
Las temperaturas adecuadas a las cuales puede
llevarse a cabo el paso de protección dependerán de factores tales
como el agente protector que se emplee, el sistema disolvente que se
utilice, y las cantidades relativas de las sustancias reaccionantes,
y pueden determinarse independientemente de la invención. Por
ejemplo, cuando el agente protector es dicarbonato de
di-terc-butilo, las temperaturas de reacción adecuadas están
comprendidas en el intervalo que va desde la temperatura ambiente
(v.g. 20ºC) hasta 40ºC.
El AzeOH protegido en N puede aislarse y, en caso
deseado, purificarse, utilizando métodos que serán bien conocidos
por los expertos en la técnica, con inclusión de los descritos más
adelante en esta memoria.
El AzeOH protegido en N formado por el proceso de
la invención puede utilizarse en una reacción subsiguiente de
acoplamiento de péptidos. El AzeOH protegido en N formado puede
desprotegerse (en el átomo N y/o, si está presente un grupo
protector de carboxilato, en el átomo O) y el compuesto resultante
puede hacerse reaccionar con un compuesto que comprende un grupo
amino y/o un compuesto que comprende un grupo carboxilato. Por
ejemplo, un AzeOH protegido en N, con un grupo carboxilato libre
puede hacerse reaccionar con una amidinobencilamina, una
hidroxiamidinobencilamina, o una bencilamina similar que contenga un
sustituyente en el anillo de benceno que puede convertirse en un
grupo amidino o un grupo hidroxiamidino utilizando técnicas estándar
(v.g. un grupo ciano). Bencilaminas preferidas de este tipo incluyen
las sustituidas en la posición para con un grupo amidino,
hidroxiamidino, o un grupo (v.g. ciano) que puede convertirse en
amidino o hidroxiamidino, e incluye especialmente tales bencilaminas
para-sustituidas que están insustituidas en las
demás posiciones. Los grupos protectores en N del compuesto acoplado
resultante pueden separarse luego, y el compuesto desprotegido
resultante puede someterse a una reacción ulterior de acoplamiento
de péptidos, de acuerdo con métodos que serán bien conocidos por los
expertos en la técnica.
El proceso de la invención posee la ventaja
sorprendente de que pueden obtenerse AzeOHs protegidos en N a partir
del AzeOH correspondiente sin el paso de proceso adicional
consistente en el aislamiento del aminoácido no protegido (en la
posición N).
Adicionalmente, el proceso de la invención puede
presentar la ventaja de que pueden prepararse AzeOHs protegidos en N
con rendimientos mayores, en menor tiempo, más cómodamente, y a
menor coste, que cuando se preparan en procesos descritos en la
técnica anterior.
La invención se ilustra por los ejemplos
siguientes.
Se añadió
L-AzeOH-D-tartrato
(14,0 g; 56 mmol; preparado análogamente a los métodos descritos en
la solicitud de patente internacional WO 97/02441) a agua (17 ml) a
la temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 60ºC y se añadió una
cantidad adicional de agua (9 ml) para disolver por completo el
L-AzeOH-D-tartrato.
Se añadió KOH (10,8 ml; 5,7 M) durante 7 minutos a la solución
amarillenta resultante. La mezcla de reacción se dejó enfriar luego
a la temperatura ambiente. Se dejó la misma a esta temperatura
durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió luego en hielo
durante 7 h. Cristalizó tartrato de hidrógeno y potasio, y se separó
por filtración. La filtración dio hidrógeno-tartrato
de potasio como un sólido blanco (9,5 g; 91%) y una solución acuosa
ligeramente amarillenta que contenía L-AzeOH
liberado. El último se utilizó en el paso siguiente sin
caracterización ulterior.
Se añadió KOH (3,8 g; 58 mmol) a la solución
acuosa ligeramente amarillenta que contenía L-AzeOH
(6,0 g; 56 mmol) del Ejemplo 1 anterior, durante 15 minutos. La
solución se enfrió a 17ºC y se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (14,9 g; 65 mmol) disuelto en tolueno (6 ml)
en el transcurso de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó hasta
que se alcanzó una conversión >95% (HPLC). El pH se ajustó a 12
\pm 0,5 con NaOH (aq; 50%) y se separaron las dos fases. La fase
orgánica se extrajo una segunda vez con agua (5 ml). Se combinaron
las fases acuosas, y se añadió HCl (aq) hasta que el pH alcanzó
1,8-2,5. La fase acuosa se extrajo dos veces con
acetato de etilo (17 ml). La fase orgánica se evaporó, lo cual dio
cristales blancos de AzeOH protegido con
terc-butiloxicarbonilo (9,2 g; rendimiento 85% a partir de
L-AzeOH-D-tartrato).
Pf 106,2ºC
^{1}H NMR (200 MHz; CDCl_{3}) \delta 1,45
(9H, s), 2,46 (2H, d), 3,91 (2H, t), 4,75 (1H, t), 11,27 (1H,
s).
Claims (7)
1. Un proceso para la producción de un ácido
azetidina-2-carboxílico protegido en
N, proceso que comprende los pasos de: (a) adición de base a un
disolvente acuoso que comprende una sal de adición de ácido orgánico
de un ácido azetidina-2-carboxílico;
y (b) adición de agente protector a la mezcla de reacción
resultante.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque el ácido orgánico es un ácido
tartárico.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2,
caracterizado porque el ácido tartárico es ácido
D-tartárico.
4. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el
ácido azetidina-2-carboxílico es
ácido azetidina-2-carboxílico.
5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4,
caracterizado porque el ácido
azetidina-2-carboxílico es ácido
L-azetidina-2-carboxílico.
6. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sal
es ácido
L-azetidina-2-carboxílico-D-tartrato.
7. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el
agente protector proporciona un grupo
terc-butiloxicarbonilo.
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