ES2197115T3 - Procedimiento para la preparacion de un dipeptido y producto intermedio en dicho procedimiento. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de un dipeptido y producto intermedio en dicho procedimiento.

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ES2197115T3 ES00963143T ES00963143T ES2197115T3 ES 2197115 T3 ES2197115 T3 ES 2197115T3 ES 00963143 T ES00963143 T ES 00963143T ES 00963143 T ES00963143 T ES 00963143T ES 2197115 T3 ES2197115 T3 ES 2197115T3
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Abstract

Procedimiento para la preparación de un dipéptido de fórmula 1: **FORMULA** donde G representa un grupo protector, estando la Lleucina N-protegida acoplada a L-terc-leucina-N-metilamida en presencia de un agente activador, caracterizado porque se usa un grupo formilo como grupo protector.

Description

Procedimiento para la preparación de un dipéptido y producto intermedio en dicho procedimiento.
La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un dipéptido de fórmula 1:
1
en que G representa un grupo protector, estando la L-leucina N-protegida acoplada a L-terc-leucina-N-metilamida en presencia de un agente activador.
La patente WO-A-96/11209 describe un procedimiento tal en que se acoplan N- (1,1- dimetiletoxi)carbonil-L-leucina y L-terc-leucina-N-metilamida.
Una desventaja del procedimiento conocido es que usa un grupo protector caro, de forma que el procedimiento es menos atractivo desde un punto de vista comercial. La presente invención proporciona una ruta comercialmente atractiva para la preparación del producto intermedio mencionado anteriormente en la preparación de, por ejemplo, los productos farmacéuticos, como se describe en la patente WO-A-96/11209.
Esto se consigue de acuerdo con la invención usando un grupo formilo como grupo protector.
Los acoplamientos de dipéptidos que implican el acoplamiento de dos aminoácidos, se conocen normalmente y se describen con detalle en la bibliografía. En estos acoplamientos el grupo ácido activado del consiguiente aminoácido N-terminal reacciona con el grupo amino del consiguiente aminoácido o derivado de aminoácido C-terminal. En este procedimiento el grupo amino del consiguiente aminoácido N-terminal se protege por medio de un grupo protector.
En el procedimiento de acuerdo con la invención se acoplan dos aminoácidos enriquecidos en enantiómero. El exceso enantiomérico de los aminoácidos enriquecidos en enantiómero es preferiblemente mayor que 80%, en particular mayor que 90%, más en particular mayor que 98%. Se sabe que la racemización del aminoácido N-terminal puede tener lugar cuando se acoplan los aminoácidos. Este es el caso, en particular, cuando se usa un grupo protector formilo, tal como se describe, por ejemplo, en los manuales Houben- Weyl, Band 15/1 (1.974), pág. 166 y The Peptides, Academic Press 1.979, volumen 1, pág. 279. Como consecuencia, no se consideran los grupos protectores formilo para el acoplamiento de aminoácidos enriquecidos en enantiómero. El solicitante ha encontrado ahora que no tiene lugar racemización o sólo un bajo grado de racemización cuando el acoplamiento se lleva a cabo de acuerdo con la invención, usándose un grupo formilo como grupo protector. Por otra parte, el solicitante ha encontrado que, si tiene lugar racemización, este producto tan acoplante de acuerdo con la invención, es particularmente adecuado para el enriquecimiento en la forma diastereomérica deseada a través de cristalización.
Una ventaja añadida del procedimiento de acuerdo con la invención es que se pueden usar agentes activadores económicos en el procedimiento.
La N-formil-L-leucina que se usa en el procedimiento de acuerdo con la invención se puede preparar, por ejemplo, de una forma conocida poniendo en contacto L- leucina con ácido fórmico y, por ejemplo, un anhídrido. Preferiblemente, se hace uso de anhídrido acético.
La L-terc-leucina-N-metilamida se puede preparar, por ejemplo, a partir de L- terc- leucina vía la conversión de L-terc-leucina y fosgeno en L-terc-leucina-N- carboxianhídrido, que con posterioridad se convierte en L-terc-leucina-N-metilamida con la ayuda de N- metilamina.
En el procedimiento de acuerdo con la invención la N-formil-L-leucina se activa por medio de un agente activador, preferiblemente un cloruro de ácido o un cloroformiato de alquilo impedido estéricamente, y una base. Normalmente se conocen tales etapas de activación y con frecuencia se aplican en acoplamientos de péptidos. Las bases que se tienen que usar, por lo tanto, son preferiblemente las bases conocidas usadas en estas etapas de activación, teniendo lugar con un bajo grado de racemización. Preferiblemente, se usa N-metilmorfolina como base.
La temperatura a la que se lleva a cabo la activación no es muy crítica y en la práctica normalmente se encuentra entre -30ºC y +30ºC, preferiblemente entre -20ºC y +10ºC.
Si se desea, la activación se lleva a cabo en un disolvente, preferiblemente uno que sea inerte en la mezcla de reacción. Ejemplos de ésteres disolventes son ésteres, en particular, acetato de etilo, acetato de isopropilo y acetato de isobutilo, éteres, en particular, tetrahidrofurano (THF), metil terc-butil éter (MTBE) y dioxano, y nitrilos, en particular acetonitrilo.
En una realización, primero se lleva a cabo la activación seguida por una etapa de acoplamiento. Para el acoplamiento, la N-formil-L-leucina activada se pone en contacto con la L-terc-leucina-N-metilamida. Preferiblemente, se usa una solución de L-terc- leucina-N- metilamida.
En principio, para la temperatura a la que tiene lugar el acoplamiento lo mismo se mantiene en cuanto a la temperatura a la que se lleva a cabo la activación. Preferiblemente, la temperatura de acoplamiento es aproximadamente la misma que la temperatura de activación. Ejemplos de disolventes adecuados para la L-terc-leucina-N- metilamida son: alcoholes, en particular, metanol, etanol e isopropanol, ésteres, en particular, acetato de etilo, acetato de isopropilo y acetato de isobutilo y éteres, en particular, THF, MTBE y dioxano.
Alternativamente, un procedimiento de una etapa puede ir seguido por la activación y el acoplamiento, en el que la N-formil-L-leucina, la L-terc-leucina-N-metilamida y la base se disuelven en un disolvente adecuado, como se describió anteriormente, y se añade el agente activador a la solución.
La N-formil-L-leucil-L-terc-leucina-L-metilamida resultante se puede desformilar con posterioridad de una forma normalmente conocida, por ejemplo, en un medio ácido. La desformilación se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un medio acuoso, en mezclas agua/alcohol o en un sistema de dos fases.
La temperatura a la que se lleva a cabo la desformilación, por ejemplo, se encuentra entre 20ºC y 110ºC, preferiblemente entre 40ºC y 80ºC.
Si se desea la N-formil-L-leucil-L-terc-leucina-N-metilamida o la L-leucil-L- terc- leucina-N-metilamida resultante se puede purificar, por ejemplo, sometiéndola a una cristalización. Sorprendentemente, se ha encontrado que el exceso enantiomérico del aminoácido N-terminal en el dipéptido, protegido o no protegido, se puede aumentar por la cristalización, en aquellos casos en que ha tenido lugar racemización durante el acoplamiento de péptidos.
Ejemplos de disolventes adecuados que se pueden usar en la cristalización son: hidrocarburos, en particular, heptano y hexano; ésteres, en particular, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo y acetato de etilo; éteres, en particular, MTBE; alcoholes, en particular, metanol, etanol, isopropanol y butanol; o mezclas de los mismos. Un ejemplo de una mezcla adecuada de disolventes es una mezcla de heptano y acetato de isopropilo.
La temperatura a la que se lleva a cabo la cristalización no es particularmente crítica y depende principalmente de los parámetros físicos del disolvente elegido, particularmente el punto de ebullición. En la práctica, la cristalización se llevará a cabo normalmente a una temperatura entre 20ºC y 100ºC.
Dependiendo de la realización exacta del acoplamiento de péptidos, puede ser ventajoso aislar el producto intermedio N-formil-L-leucil-L-terc-leucina-N-metilamida obtenido, por ejemplo, vía extracción o cristalización.
Se puede aplicar la L-leucil-L-terc-leucina-N-metilamida obtenida, por ejemplo, en la preparación de productos farmacéuticos, por ejemplo, los compuestos de N- (mercaptocarboxil opcionalmente \alpha-sustituido)-L-leucil-L-terc-leucina-N- metilamida, tal como se describe en la patente WO-A-96/11209 y la patente WO-A-97/12902. El grupo mercaptocarboxilo opcionalmente \alpha-sustituido, por ejemplo, representa un grupo de formula R_{1}S-C(R_{2})-C(O)- donde R_{1} representa H o R_{3}CO donde R_{3} es un alquilo C_{1-4}, grupo (alquil C_{1-4})arilo, grupo (alquil C_{1-6})heteroarilo, grupo cicloalquilo C_{3- 6}, grupo (cicloalquil C_{3-6})alquilo C_{1-4}, grupo alquenilo C_{2-6}, grupo (alquenil C_{2- 6})arilo, grupo arilo o grupo heteroarilo; y R_{2} representa H o un grupo (alquil C_{1-4})-C(O)-A- o (alquil C_{1-4})-NH-C(O)-A, donde A representa:
2
p y q son cada uno independientemente 0 ó 1
R_{4} = H o un grupo alquilo C_{1-6} (cada R_{4} independiente uno del otro)
Y y Z son cada uno independientemente H o (alquil C_{0-4})R_{5}, donde R_{5} es: NHR_{4}, N(R_{4})_{2} (cada R_{4} independientemente), COOR_{4}, CONHR_{4}, NHCO_{2}R_{4}; NHSO_{2}R_{4} o NHCOR_{4} y
W es O, S(O)_{m}, con m = 0, 1 ó 2, o NR_{6}
R_{6} = H, alquilo C_{1-4}, COR_{7}, CO_{2}R_{7}, CONHR_{7} o SO_{2}R_{7}
R_{7} = H, alquilo C_{1-4}, arilo, heteroarilo, (alquil C_{1-4})arilo o (alquil C_{1-4})heteroarilo
R y S son independientemente cada uno CH o N.
Estos compuestos se pueden preparar de una forma conocida, por ejemplo, activando un ácido \alpha-mercaptocarboxílico, sustituido o no sustituido, y acoplándolo al dipéptido L-leucil-L-terc-leucina-N-metilamida obtenido de acuerdo con la invención usando técnicas de acoplamiento de péptidos clásicas como, por ejemplo, se describe en la patente WO-A- 96/11209 y la patente WO-A-97/12902.
La invención se aclarará ahora a base de ejemplos, sin que esté restringida sin embargo a los mismos.
Ejemplo I
Preparación de N-formil-L-leucil-L-terc-leucina-N-metilamida a partir de N- formil-L- leucina y L-terc-leucina-N-metilamida.
Se administró bajo nitrógeno a -18ºC cloroformiato de isobutilo (6,5 g, 48 mmoles) a una solución de N-formil-L-leucina (8,0 g, 50 mmoles) en tetrahidrofurano (125 ml). Después se añadió N-metilmorfolina (4,8 g, 48 mmoles) gota a gota a una velocidad tal que la temperatura permaneció <-15ºC. Se formó un precipitado.
Después de que se hubiera mantenido agitación durante 15 minutos, se añadió una solución de L-terc-leucina-N-metilamida (6,5 g, 45 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) de tal forma que la temperatura permaneció <-15ºC. Con posterioridad, se mantuvo la agitación durante 1 hora a -18ºC.
La mezcla de reacción se calentó a 0ºC y a esta temperatura se añadió agua (100 g). Después se separó THF por destilación a vacío. Se añadió acetato de isopropilo (75 ml) y se ajustó el pH de la mezcla de reacción a 1,5 usando ácido clorhídrico. Después de la separación de capas, la fase acuosa se extrajo dos veces con 50 y 35 ml de acetato de isopropilo, respectivamente. Las fases orgánicas recogidas se lavaron después con 50 y 25 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y finalmente con 25 ml de agua. La fase orgánica se evaporó después a vacío.
Se obtuvo N-formil-L-leucil-L-terc-leucina-N-metilamida con un buen rendimiento y con un e.e. (fragmento de L-leucina) de 99% (HPLC).
Ejemplo II
Preparación de L-leucil-L-terc-leucina-N-metilamida a partir de N-formil-L- leucil-L- terc-leucina-N-metilamida.
Se suspendieron 11,7 g (41 mmoles) de N-formil-L-leucil-L-terc-leucina-N- metilamida (véase Ejemplo I) en HCl 1M (100 ml) y se calentó a 40ºC. Al cabo de 18 horas de agitación a esta temperatura (todo el material se puso en solución), se dejó enfriar a temperatura ambiente y tuvo lugar una extracción con 50 ml de acetato de isopropilo.
Después de la separación de capas se ajustó el pH de la fase acuosa a 10 usando solución de hidróxido de sodio al 50%. Se llevaron a cabo dos extracciones con acetato de isopropilo (75 ml). Se evaporaron a vacío las fases orgánicas recogidas.
Se suspendió el residuo en heptano (75 ml) y se calentó a 65ºC. Se añadió tanto acetato de isopropilo que todo se disolvió. Después de cristalización por medio de enfriamiento a temperatura ambiente y filtración, el material se lavó dos veces con heptano (25 ml) y se secó. Se obtuvo L-leucil-L-terc-leucina-N-metilamida con un buen rendimiento, con pureza = >98% (HPLC)
e.e. (fragmento de L-leucina) = 99% (HPLC)
Ejemplo III
Preparación de N-formil-L-leucil-L-terc-leucina-N-metilamida a partir de N- formil-L- leucina y L-terc-leucina-N-metilamida.
Se administró bajo nitrógeno a -15ºC cloroformiato de isobutilo (12,3 g, 90 mmoles) a una suspensión de N-formil-L-leucina (15,9 g, 100 mmoles) en acetato de isopropilo (85 ml). Con posterioridad, se añadió gota a gota N-metilmorfolina (9,1 g, 90 mmoles) en acetato de isopropilo (25 ml) a una velocidad tal que la temperatura permaneció <-10ºC.
Después de que se hubiera mantenido agitación durante 90 minutos, se administró la suspensión formada a una solución enfriada de L-terc-leucina-N-metilamida (13,0 g, 90 mmoles) en metanol (65 ml) de tal forma que la temperatura permaneció <-10ºC. Se mantuvo la agitación con posterioridad durante 30 minutos a -10ºC.
La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y además se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Se añadieron 100 ml de agua a la mezcla de reacción y se ajustó el pH a 1,0 usando solución de cloruro de hidrógeno acuoso al 37%. Después de la separación de capas, la fase acuosa se lavó de nuevo dos veces con 75 ml de acetato de isopropilo. Las fases orgánicas recogidas se lavaron después con 100 y 50 ml de solución saturada de carbonato de sodio, respectivamente.
La fase orgánica se evaporó después a vació. Se obtuvo N-formil-L-leucil-L- terc-leucina- N-metilamida con un e.e. (fragmento de L-leucina) del 98% (HPLC).
Ejemplo IV
Preparación de N-formil-L-leucil-L-terc-leucina-N-metilamida a partir de N- formil-L- leucina y L-terc-leucina-N-metilamida.
Se preparó N-formil-L-leucil-L-terc-leucina-N-metilamida como se describió en el Ejemplo III, pero ahora a temperaturas entre 0-5ºC. Se obtuvo N-formil-L- leucil-L-terc- leucina-N-metilamida con un e.e. (fragmento de L-leucina) del 86% (HPLC).
Ejemplo V
Preparación de L-leucil-L-terc-leucina-N-metilamida a partir de N-formil-L- leucil-L- terc-leucina-N-metilamida.
El material obtenido en el Ejemplo IV se trató como se describió en el Ejemplo II. Se obtuvo L-leucil-L-terc-leucina-N-metilamida con un e.e. (fragmento de L-leucina) del 95% (HPLC).

Claims (13)

1. Procedimiento para la preparación de un dipéptido de fórmula 1:
3
donde G representa un grupo protector, estando la L-leucina N-protegida acoplada a L-terc-leucina-N-metilamida en presencia de un agente activador, caracterizado porque se usa un grupo formilo como grupo protector.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en que la L-terc-leucina-N-metilamida tiene un exceso enantiomérico mayor que 98%.
3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en que la N-formil-L- leucina tiene un exceso enantiomérico mayor que 98%.
4. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en que la N-formil-L-leucil-L-terc-leucina-N-metilamida obtenida se somete, con posterioridad, a una o más cristalizaciones.
5. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en que el dipéptido obtenido se desformila con posterioridad.
6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en que la L-leucil-L- terc-leucina- N-metilamida obtenida se somete, con posterioridad, a una o más cristalizaciones.
7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, en que la L-leucil-L- terc- leucina-N-metilamida se acopla con posterioridad a un ácido \alpha- mercaptocarboxílico, sustituido o no sustituido, para formar la correspondiente N-mercaptocarboxil (opcionalmente \alpha-sustituido)-L-leucil-L-terc-leucina-N-metilamida.
8. N-formil-L-leucil-L-terc-leucina-N-metilamida.
9. N-formil-L-leucil-L-terc-leucina-N-metilamida con un exceso enantiomérico del aminoácido N-terminal en el dipéptido de más del 80%.
10. N-formil-L-leucil-L-terc-leucina-N-metilamida con un exceso enantiomérico del aminoácido N-terminal en el dipéptido de más del 98%.
11. N-formil-L-leucil-L-terc-leucina-N-metilamida de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10, con un exceso diastereomérico de más del 80%.
12. N-formil-L-leucil-L-terc-leucina-N-metilamida de acuerdo con la reivindicación 11, con un exceso diastereomérico de más del 98%.
13. Uso de N-formil-L-leucil-L-terc-leucina-N-metilamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8-12, en la preparación de productos farmacéuticos.
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