DE60002229T2 - Verfahren zur herstellung eines dipeptids und zwischenverbindung bei diesem verfahren - Google Patents

Verfahren zur herstellung eines dipeptids und zwischenverbindung bei diesem verfahren Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung eines Dipeptids der Formel 1
    Figure 00010001
    worin G eine Schutzgruppe darstellt, wobei N-geschütztes N-Leucin in Gegenwart eines Aktivierungsmittels an L-tert.-Leucin-N-methylamid gekoppelt wird.
  • WO-A-96/11209 offenbart solch ein Verfahren, in welchem N-(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl-L-leucin und L-tert.-Leucin-N-methylamid gekoppelt werden.
  • Ein Nachteil des bekannten Verfahrens ist, dass es eine teure Schutzgruppe verwendet, so dass das Verfahren aus kommerziellem Gesichtspunkt weniger attraktiv ist. Die vorliegende Erfindung sieht einen kommerziell attraktiven Weg für die Herstellung der oben erwähnten Zwischenverbindung bei der Herstellung von zum Beispiel den wie in WO-A-96/11209 beschriebenen Pharmazeutika vor.
  • Dies wird gemäß der Erfindung durch Verwenden einer Formylgruppe als Schutzgruppe erreicht.
  • Dipeptid-Kopplungen, welche das Koppeln von zwei Aminosäuren einbeziehen, sind allgemein bekannt und werden detailliert in der Literatur beschrieben. Bei diesen Kopplungen setzt sich die aktivierte Säuregruppe der schließlich N-endständigen Aminosäure mit der Aminogruppe der/dem schließlich C-endständigen Aminosäure oder Aminosäurederivat um. In diesem Verfahren wird die Aminogruppe der schließlich N-endständigen Aminosäure mittels einer Schutzgruppe geschützt.
  • Im Verfahren gemäß der Erfindung werden zwei Enantiomer-angereicherte Aminosäuren gekoppelt. Der enantiomere Überschuss der Enantiomer-angereicherten Aminosäuren ist vorzugsweise größer als 80%, besonders größer als 90%, insbesondere größer als 98%. Es ist bekannt, dass Racemisierung der N-endständigen Ami nosäure stattfinden kann, wenn die Aminosäuren gekoppelt werden. Dies ist insbesondere der Fall, wenn eine Formylschutzgruppe verwendet wird, wie zum Beispiel in den Handbüchern Houben-Weyl, Band 15/1 (1974), p. 166 und The Peptides, Academic Press 1979, Band 1, p. 279 beschrieben. Als Konsequenz werden Formylschutzgruppen zur Kopplung von Enantiomer-angereicherten Aminosäuren nicht in Betracht gezogen. Der Ansmelder hat nun herausgefunden, dass keine Racemisierung oder nur ein geringer Grad an Racemisierung stattfindet, wenn die Kopplung gemäß der Erfindung durchgeführt wird, wobei eine Formylgruppe als Schutzgruppe verwendet wird. Darüber hinaus hat der Ansmelder herausgefunden, dass, falls Racemisierung stattfinden sollte, gerade dieses Kopplungsprodukt gemäß der Erfindung für Anreicherung in der gewünschten diastereomeren Form durch Kristallisation besonders geeignet ist.
  • Ein zusätzlicher Vorteil des Verfahrens gemäß der Erfindung ist, dass preiswerte Aktivierungsmittel in dem Verfahren verwendet werden können.
  • Das in dem Verfahren gemäß der Erfindung verwendete N-Formyl-L-leucin kann zum Beispiel auf bekannte Weise durch Kontaktieren von L-Leucin mit Ameisensäure und zum Beispiel einem Anhydrid hergestellt werden. Vorzugsweise wird von Acetanhydrid Gebrauch gemacht.
  • Das L-tert.-Leucin-N-methylamid kann zum Beispiel aus L-tert.-Leucin durch die Umwandlung von L-tert.-Leucin und Phosgen in L-tert.-Leucin-N-carboxyanhydrid hergestellt werden, welches nachfolgend mit Hilfe von N-Methylamin in L-tert.-Leucin-N-methylamid umgewandelt wird.
  • Im Verfahren gemäß der Erfindung wird das N-Formyl-L-leucin mittels eines Aktivierungsmittels, vorzugsweise eines sterisch gehinderten Säurechlorids oder eines Alkylchlorformiats und einer Base aktiviert. Solche Aktivierungsschritte sind allgemein bekannt und werden häufig bei Peptidkopplungen angewendet. Die zu verwendenden Basen sind daher vorzugsweise die in diesen Aktivierungsschritten verwendeten bekannten Basen, wobei ein geringer Grad an Racemisierung stattfindet. Vorzugsweise wird N-Methylmorpholin als Base verwendet.
  • Die Temperatur, bei welcher die Aktivierung durchgeführt wird, ist nicht sehr kritisch und liegt in der Praxis üblicher weise zwischen –30°C und +30°C, vorzugsweise zwischen –20°C und +10°C.
  • Falls gewünscht wird die Aktivierung in einem Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise in einem, das in dem Umsetzungsgemisch inert ist. Beispiele für Lösungsmittel sind Ester, insbesondere Ethylacetat, Isopropylacetat und Isobutylacetat, Ether, insbesondere Tetrahydrofuran (THF), Methyl-tert.-butylether (MTBE) und Dioxan und Nitrile, insbesondere Acetonitril.
  • In einer Ausführungsform wird zuerst die Aktivierung durchgeführt, gefolgt von einem Kopplungsschritt. Für die Kopplung wird das aktivierte N-Formyl-L-leucin mit dem L-tert.-Leucin-N-methylamid kontaktiert. Vorzugsweise wird eine Lösung aus L-tert.-Leucin-N-methylamid verwendet.
  • Im Prinzip gilt für die Temperatur, bei welcher die Kopplung stattfindet, das gleiche wie für die Temperatur, bei welcher die Aktivierung durchgeführt wird. Vorzugsweise ist die Kopplungstemperatur etwa gleich der Aktivierungstemperatur. Beispiele für geeignete Lösungsmittel für das L-tert.-Leucin-N-methylamid sind Alkohole, insbesondere Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ester, insbesondere Ethylacetat, Isopropylacetat und Isobutylacetat und Ether, insbesondere THF, MTBE und Dioxan.
  • Alternativ kann einem einstufigen Verfahren bei der Aktivierung und der Kopplung gefolgt werden, wobei das N-Formyl-Lleucin, das L-tert.-Leucin-N-methylamid und die Base in einem geeigneten Lösungsmittel wie oben beschrieben gelöst werden und das Aktivierungsmittel zu der Lösung zugegeben wird.
  • Das sich ergebende N-Formyl-L-leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid kann nachfolgend auf eine allgemein bekannte Weise deformyliert werden, zum Beispiel in einer sauren Umgebung. Die Deformylierung kann zum Beispiel in einer wässerigen Umgebung, in Wasser/Alkohol-Gemischen oder in einem Zwei-Phasen-System durchgeführt werden.
  • Die Temperatur, bei welcher die Deformylierung durchgeführt wird, liegt zum Beispiel zwischen 20°C und 110°C, vorzugsweise zwischen 40°C und 80°C.
  • Das sich ergebende N-Formyl-L-leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid oder L-Leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid kann, falls gewünscht, gereinigt werden, zum Beispiel durch Unterwerfen unter eine Kristallisation. Überraschend ist herausgefunden wor den, dass der enantiomere Überschuss der N-endständigen Aminosäure in dem geschützten oder nicht-geschützten Dipeptid durch die Kristallisation in jenen Fällen erhöht werden kann, in welchen Racemisierung während der Peptidkopplung stattgefunden hat.
  • Beispiele für geeignete Lösungsmittel, die in der Kristallisation verwendet werden können, sind Kohlenwasserstoffe, insbesondere Heptan und Hexan; Ester, insbesondere Isopropylacetat, Isobutylacetat und Ethylacetat; Ether, insbesondere MTBE; Alkohole, insbesondere Methanol, Ethanol, Isopropanol und Butanol; oder Gemische daraus. Ein Beispiel für ein geeignetes Gemisch aus Lösungsmitteln ist ein Gemisch aus Heptan und Isopropylacetat.
  • Die Temperatur, bei welcher die Kristallisation durchgeführt wird, ist nicht besonders kritisch und hängt hauptsächlich von den physikalischen Parametern der gewählten Lösungsmittel, insbesondere dem Siedepunkt ab. In der Praxis wird die Kristallisation üblicherweise bei einer Temperatur zwischen 20°C und 100°C durchgeführt.
  • Je nach genauer Ausführungsform der Peptidkopplung kann es vorteilhaft sein, die erhaltene N-Formyl-L-leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid-Zwischenverbindung zum Beispiel durch Extraktion oder Kristallisation zu isolieren.
  • Das erhaltene L-Leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid kann zum Beispiel bei der Herstellung von Pharmazeutika angewendet werden, zum Beispiel den N-(α-gegebenenfalls substituierten Mercaptocarboxyl)-L-leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid-Verbindungen wie in WO-A-96/11209 und WO-A-97/12902 beschrieben. Die α-gegebenenfalls substituierte Mercaptocarboxylgruppe repräsentiert zum Beispiel eine Gruppe der Formel R1S-C(R2)-C(O)-, worin R1 für H oder R3CO steht, worin R3 für eine C1-4-Alkyl, (C1-4-Alyl)-aryl-gruppe, (C1-5-Alkyl)-heteroarylgruppe, (C3-6-Cycloalkyl)-Gruppe, (C3-6-Cycloalkyl)-C1-4-alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, (C2-6-Alkenyl)-arylgruppe, Arylgruppe oder Heteroarylgruppe steht und R2 für H oder eine C1-4-Alkyl-C(O)-A- oder C1-4-Alkyl-NH-C(O)-A-Gruppe steht, worin A für
    Figure 00040001
    steht,
    p und q jeweils unabhängig 0 oder 1 sind
    R4 = H oder eine C1-6-Alkylgruppe (alle R4 unabhängig voneinander)
    Y und Z jeweils unabhängig H oder (C0-4-Alkyl)-R5 darstellen, worin R5 für NHR4, N(R4)2 (R4 jeweils unabhängig) , COOR4, CONHR4, NHCO2R4, NHSO2R4 oder NHCOR4 steht und
    W für O, S(O)m mit m = 0, 1 oder 2 oder NR6 steht,
    R6 = H, C1-6-Alkyl COR7, CO2R7, CONHR7 Oder SO2R7 darstellt
    R7 = H, C1-4-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, (C1-4-Alkyl)-aryl oder (C1-4-Alkyl)-heteroaryl darstellt,
    R und S jeweils unabhängig CH oder N darstellen.
  • Diese Verbindungen können auf eine bekannte Weise durch zum Beispiel Aktivieren einer substituierten oder nicht substituierten α-Mercaptocarbonsäure und Koppeln an das gemäß der Erfindung erhaltene L-Leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid-dipeptid unter Verwendung klassischer Peptid-Kopplungstechniken wie zum Beispiel in WO-A-96/11209 und WO-A-97/12902 beschrieben hergestellt werden.
  • Die Erfindung wird nun auf der Basis von Beispielen veranschaulicht, ohne jedoch darauf begrenzt zu werden.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von N-Formyl-L-leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid aus N-Formyl-L-leucin und L-tert.-leucin-N-methylamid
  • Unter Stickstoff bei –18°C wurde Isobutylchlorformiat (6,5 g, 48 mmol) zu einer Lösung aus N-Formyl-L-leucin (8,0 g, 50 mmol) in Tetrahydrofuran (125 ml) dosiert. Dann wurde N-Methylmorpholin (4,8 g, 48 mmol) tropfenweise bei solch einer Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur <–15°C blieb. Es wurde ein Niederschlag gebildet.
  • Nachdem Rühren für 15 Minuten fortgesetzt worden war, wurde eine Lösung aus L-tert.-Leucin-N-methylamid (6,5 g, 45 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) auf solch eine Weise zugegeben, dass die Temperatur <–15°C blieb. Nachfolgend wurde Rühren für 1 Stunden bei –18°C fortgesetzt.
  • Das Umsetzungsgemisch wurde auf 0°C erhitzt und bei dieser Temperatur wurde Wasser zugegeben (100 g). Dann wurde THF durch Destillation unter Vakuum entfernt. Isopropylacetat (75 ml) wur de zugegeben und der pH des Umsetzungsgemisches wurde unter Verwendung von Salzsäure an 1,5 angepasst. Nach Grenzschichtablösung wurde die wässerige Phase mit 50 bzw. 35 ml Isopropylacetat zweimal extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden dann mit 50 und 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zum Schluss mit 25 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde dann unter Vakuum eingedampft.
  • N-Formyl-L-leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid wurde in einer guten Ausbeute und mit einem e.e. (L-Leucin-Fragment) von 99% (HPLC) erhalten.
  • Beispiel II
  • Herstellung von L-Leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid aus N-Formyl-L-leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid
  • 11,7 g (41 mmol) N-Formyl-L-leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid (siehe Beispiel I) wurde in 1M HCl (100 ml) suspendiert und auf 40°C erhitzt. Nach 18 Stunden Rühren bei dieser Temperatur (das ganze Material ging in Lösung über) fand Kühlen auf Raumtemperatur und eine Extraktion mit 50 ml Isopropylaceat statt.
  • Nach Grenzschichtablösung wurde der pH der wässerigen Phase unter Verwendung von 50% Natriumhydroxidlösung an 10 angepasst. Zwei Extraktionen mit Isopropylacetat (75 ml) wurden durchgeführt. Die gesammelten organischen Phasen wurden unter Vakuum eingedampft.
  • Der Rückstand wurde in Heptan (75 ml) suspendiert und auf 65°C erhitzt. Es wurde so viel Isopropylacetat zugegeben, dass sich alles gerade auflöste. Nach Kristallisation mittels Kühlen auf Raumtemperatur und Filtration wurde das Material zweimal mit Heptan (25 ml) gewaschen und getrocknet. L-Leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid wurde in guter Ausbeute mit einer Reinheit = >98% (HPLC) e.e. (L-Leucin-Fragment) = 99% (HPLC) erhalten.
  • Beispiel III
  • Herstellung von N-Formyl-L-leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid aus N-Formyl-L-leucin und L-.tert.-Leucin-N-methylamid
  • Unter Stickstoff bei –15°C wurde Isobutylchlorformiat (12,3 g, 90 mmol) zu einer Suspension aus N-Formyl-L-leucin (15,9 g, 100 mmol) in Isopropylacetat (85 ml) dosiert. Nachfolgend wurde N-Methylmorpholin (9,1 g, 90 mmol) in Isopropylacetat (25 ml) tropfenweise bei solch einer Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur <–10°C blieb.
  • Nachdem Rühren für 90 Minuten fortgesetzt worden war, wurde die sich gebildete Suspension zu einer gekühlten Lösung aus L-tert.-Leucin-N-methylamid (13,0 g, 90 mmol) in Methanol (65 ml) auf solche weise zugegeben, dass die Temperatur <–10°C blieb. Rühren wurde nachfolgend für 30 Minuten bei –10°C fortgesetzt.
  • Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur erhitzt und bei dieser Temperatur für 2 Stunden weiter gerührt. 100 ml Wasser wurden zu dem Umsetzungsgemisch zugegeben und der pH wurde unter Verwendung von 37% wässeriger Hydrochloridlösung an 1,0 angepasst. Nach Grenzschichtablösung wurde die wässerige Phase mit zwei Mal 75 ml Isopropylacetat gewaschen. Die gesammelten organischen Phasen wurden dann mit 100 bzw. 50 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen.
  • Die organische Phase wurde dann unter Vakuum eingedampft. N-Formyl-L-leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid wurde mit einem e.e. (L-Leucinfragment) von 98% (HPLC) erhalten.
  • Beispiel IV
  • Herstellung von N-Formyl-L-leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid aus N-Formyl-L-leucin und L-tert.-Leucin-N-methylamid
  • N-Formyl-L-leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid wurde wie in Beispiel III beschrieben hergestellt, aber nun bei Temperaturen zwischen 0–5°C. N-Formyl-L-leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid wurde mit einem e.e. (L-Leucin-Fragment) von 86% (HPLC) erhalten.
  • Beispiel V
  • Herstellung von L-Leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid aus N-Formyl-L-leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid
  • Das in Beispiel IV erhaltene Material wurde wie in Beispiel II beschrieben behandelt. L-Leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid wurde mit einem e.e. (L-Leucin-Fragment) von 95% (HPLC) erhalten.

Claims (13)

  1. Verfahren für die Herstellung eines Dipeptids der Formel 1
    Figure 00080001
    worin G eine Schutzgruppe darstellt, wobei N-geschütztes L-Leucin in Gegenwart eines Aktivierungsmittels an L-tert.-Leucin-Nmethylamid gekoppelt wird, dadurch gekennzeichnet, dass eine Formylgruppe als Schutzgruppe verwendet wird.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das L-tert.-Leucin-N-methylamid einen enantiomeren Überschuss größer als 98% hat.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das N-Formyl-L-leucin einen enantiomeren Überschuss größer als 98% hat.
  4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–3, wobei das erhaltene N-Formyl-L-leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid nachfolgend einer oder mehreren Kristallisationen unterworfen wird.
  5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–4, wobei das erhaltene Dipeptid nachfolgend deformyliert wird.
  6. Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei das erhaltene L-Leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid nachfolgend einer oder mehreren Kristallisationen unterworfen wird.
  7. Verfahren gemäß Anspruch 5 oder 6, wobei das L-Leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid nachfolgend an eine substituierte oder nicht substituierte α-Mercaptocarbonsäure gekoppelt wird, um das entsprechende N-α-gegebenenfalls substituierte Mercaptocarboxyl-L-leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid zu bilden.
  8. N-Formyl-L-leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid.
  9. N-Formyl-L-leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid mit einem enantiomeren Überschuss der N-endständigen Aminosäure im Dipeptid von mehr als 80%.
  10. N-Formyl-L-leucyl-L-tert.-Leucin-N-methylamid mit einem enantiomeren Überschuss der N-endständigen Aminosäure im Dipeptid von mehr als 98%.
  11. N-Formyl-L-leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid gemäß Anspruch 9 oder 10 mit einem diastereomeren Überschuss von mehr als 80%.
  12. N-Formyl-L-leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid gemäß Anspruch 11, mit einem diastereomeren Überschuss von mehr als 98%.
  13. Verwendung von N-Formyl-L-leucyl-L-tert.-leucin-N-methylamid gemäß einem der Ansprüche 8–12 bei der Herstellung von Pharmazeutika.
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