HU221844B1 - Alfa, omega-diaminosavakból származó ciklusos ureid és eljárás ciklikus ureidek előállítására - Google Patents
Alfa, omega-diaminosavakból származó ciklusos ureid és eljárás ciklikus ureidek előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU221844B1 HU221844B1 HU9401821A HU9401821A HU221844B1 HU 221844 B1 HU221844 B1 HU 221844B1 HU 9401821 A HU9401821 A HU 9401821A HU 9401821 A HU9401821 A HU 9401821A HU 221844 B1 HU221844 B1 HU 221844B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cyclic
- group
- formula
- aryloxycarbonyl
- diamino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
- C07C273/1836—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety from derivatives of carbamic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
- C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű ciklusos ureid,ahol A jelentése –(CH2)3– képletű trimetiléncso- port; valamint az (I)általános képletű ciklikus ureidek előállítása, ahol A jelentése 1–3szénatomos kétértékű lineáris telített szénhidrogéncsoport. Atalálmány szerint az ureideket lúgos közegben állítják elő (II)általános képletű vegyület N?-(aril-oxi-karbonil)-- származékának alúgos közegben történő reagáltatása útján. A vegyületek kiralitása areakcióban nem változik. ŕ
Description
A találmány tárgyát a (I) általános képletű ciklusos ureidek körébe tartozó vegyület, valamint a (II) általános képletű vegyületek helyettesített α,ω-diaminosavakból történő előállítására szolgáló új eljárás képezi.
A diaminosavakból származó ureideket danátoknak vagy izocianátoknak a karbamoilezésével állítják elő. Ez az ismert eljárás azonban nem teljesen kielégítő, főleg azért, mert a karbamoilezésre kerülő aminocsoport szempontjából a reagensek nem megfelelően specifikusak, és számos esetben jelentős racemizálódás megy végbe [Havinga és munkatársai: Tetrahedron, 8.,
I. rész, 313-319. oldal (1966)].
A TRH-analóg peptidek N-terminális csoportjaként alkalmazható az l,3-diaza-3-metil-ciklohexán-2,4-dion5-karbonsav [J. Med. Chem., 33, 2130-2137 (1990)].
A J. Org. Chem. (1983), 48. évf. szakirodalmi hivatkozás 2014-2021. oldalain (I) általános képletű, 5 és 6 tagú gyűrűs vegyületet ismertetnek. Az idézett szakirodalmi hely azonban nem ismerteti a találmányunk szerinti, olyan (I) általános képletű 7 tagú gyűrűs vegyületeket, amelyekben A helyettesítő jelentése -(CH2)3csoport.
Találmányunk nem rendelkezik ezekkel a hátrányokkal, és az új eljárással a kívánt terméket állíthatjuk elő megnövelt kitermeléssel, miközben a vegyület királis tisztasága megmarad.
Találmányunk ennek megfelelően eljárás a (I) általános képletű ciklusos ureidek - ahol A jelentése 1-3 szénatomos kétértékű lineáris telített szénhidrogéncsoport - előállítására, amely szerint egy (II) általános képletű - ahol A jelentése 1-3 szénatomos kétértékű lineáris telített szénhidrogéncsoport - α,ω-amiosav ω-Ν-atomon aril-oxi-karbonil-csoporttal helyettesített származékát lúgos közegben reagáltatjuk.
Az ureid olyan típusú vegyület, amely tartalmaz -NH-CO-NH- képletű molekularészt.
A találmányunk értelmében az aminosav olyan vegyület, amely legalább egy aminocsoportot és legalább egy karboxilcsoportot tartalmaz. Az „aminosav” kifejezés tágabb értelmezése szerint ez bármely olyan aminosavat jelent, amelyben meghatározott egyéb csoportok adott esetben szerves csoportokhoz, így védőcsoportokhoz kapcsolódnak. Az α,ω-diaminosavak különösen olyan aminosavakat jelentenek, amelyek legalább egy aminocsoportot és legalább egy karboxilcsoportot tartalmaznak, a molekula azonos szénatomjához kapcsolódva, és emellett tartalmaznak legalább egy további aminocsoportot, amely másik szénatomhoz kapcsolódik. Ezek a vegyületek a leggyakrabban megfelelnek a (II) általános képletnek, ahol A jelentése a megadott. Az α,ω-diaminosavak példáiként megemlítjük különösen a 2,3-diamino-propánsavat, a 2,4-diamino-butánsavat, az omitint.
Az N“-aril-oxi-karbonil-csoportot tartalmazó diaminosavszármazékok, amelyeket a továbbiakban N“-(ariloxi-karbonil)-diaminosavaknak nevezünk, olyan α,ω-diaminosavszármazékok, amelyekben az R-O-CO- általános képletű aril-oxi-karbonil-csoport, ahol R jelentése arilcsoport, a diaminosav ω-aminocsoportjának a nitrogénatomjához kapcsolódik.
A találmányunk szerinti eljárásban N“>-aril-oxi-karbonil-csoportot tartalmazó diaminosavakat alkalmazunk kiindulási vegyületként. Meglepő, hogy az aminosav ω-aminocsoportjához kapcsolódó aril-oxi-karbonil-csoport szabad aminocsoportot tartalmazó vegyület jelenlétében ureid képződésére képes, mégpedig az aril-oxi-karbonil-csoport aril-oxi-fragmensének a vegyület szabad aminocsoportjával történő helyettesítése révén.
A felhasznált diaminosav N(ü-aril-oxi-karbonilszármazéka általában aril-oxi-karbonil-csoportként 7-15 szénatomos csoportot tartalmaz. Az aril-oxi-karbonil-csoport általában fenil-oxi-karbonil- vagy naftiloxi-karbonil-csoport, amely adott esetben legalább egyszeresen helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy nitrocsoporttal. Példaként megemlítjük a következő aril-oxi-karbonil-csoportokat: fenil-oxi-karbonil-, tolil-oxi-karbonil, xilil-oxi-karbonil-, mezitilil-oxi-karbonil-, etil-fenil-oxi-karbonil-, dietil-fenil-oxi-karbonil-, propil-fenil-oxi-karbonil-, izopropil-fenil-oxi-karbonil-, naftil-oxi-karbonil- és nitro-fenil-oxi-karbonilcsoport. Az aril-oxi-karbonil-csoport előnyösen feniloxi-karbonil- vagy p-tolil-oxi-karbonil-csoport. Jó eredményeket kapunk a találmány szerinti eljárásban a diaminosavak Ntű-fenil-oxi-karbonil-származékaival.
A találmány szerinti eljárásban bármely α,ω-diaminosav N“-aril-oxi-karbonil-származékát használhatjuk.
Az N'»-(aril-oxi-karbonil)-diaminosav olcsó és könnyen hozzáférhető termék. Előállítható ismert szelektív acilezési eljárásokkal, például rézkomplex alkalmazásával a „Methoden dér Organischen Chemie” (Houben-Weyl), 1974, XV/1. kötet, 472. oldal irodalmi helyen az Ns-benzil-oxi-karbonil-L-lizin előállításánál leírtakhoz hasonlóan. Az α-amino funkciós csoportnak rézionnal történő komplexálását követően az aril-oxi-karbonil-csoport szelektív kapcsolható a diaminosav ω-amino funkciós csoportjához aril-klór-formiáttal vagy aril-oxi-karbonil-oxi-szukcinimiddel történő reakcióval.
A találmány szerinti eljárásban az N“-(aril-oxi-karbonil)-diaminosav egyrészt N ^-aril-oxi-karbonil-származékként, másrészt az α-aminocsoportja révén szabad aminocsoport tartalmú vegyületként szerepel. Ennek eredményeképpen intermolekuláris reakcióban a (II) általános képletű ciklusos ureid keletkezik, ahol A jelentése adott esetben helyettesített lineáris 1-3 szénatomos kétértékű csoport.
A találmányunk szerinti eljárásban például az NParil-oxi-karbonil-2,3-diamino-propánsav 2-oxo-imidazolidinil-4-karbonsavat, az Nr-aril-oxi-karbonil-2,4-diamino-vajsav 2-oxo-hexahidropirimidinil-4-karbonsavat, az N5-(aril-oxi-karbonil)-omitin 2-oxo-hexahidro-l ,3-diazepinil-4-karbonsavat képez.
A találmány szerinti eljárás bármilyen hátrány nélkül alkalmazható peptidláncba beépített N‘ű-(aril-oxikarbonil)-diaminosav esetében is. Különösen, ha az N“-(aril-oxi-karbonil)-diaminosav olyan α,ω-diaminosav származéka, amelyben az A szubsztituens szénlánca 1-3 szénatomos, és ha ez a vegyület egy peptidlánc N-terminális csoportját képezi, a találmány sze2
HU 221 844 Β1 rinti eljárással analóg módon könnyen állíthatók elő a (IV) általános képletű peptidek is, ahol A jelentése adott esetben helyettesített lineáris 1-3 szénatomos kétértékű csoport, és az NH-P általános képletű molekularész jelentése a ciklusos ureidhoz amidkötésen keresztül kapcsolódó peptidlánc.
A találmány szerinti eljárást lúgos közegben folytatjuk le.
A találmány szerinti eljárást általában olyan folyadékközegben folytatjuk le, amelyben az N^faril-oxi-karbonil)-diaminosav és a szabad aminocsoportot tartalmazó vegyület legalább részben oldható, előnyösen teljesen oldódik. A reagensek természetétől függően a közeg lehet víz és/vagy szerves oldószer. Megfelelő szerves oldószerek a találmány szerinti eljárásban a rövid szénláncú alkoholok, így különösen a metanol, az etanol és az izopropanol, továbbá a tetrahidrofurán és a dimetoxietán. Előnyösek a vizet és vízzel elegyedő szerves oldószert tartalmazó közegek. Jó eredmények érhetők el különösen víz/etanol közeg alkalmazásával.
A közeg lúgosságát elérhetjük a közeghez bázikus vegyületnek, például szervetlen bázisnak, így lítiumhidroxidnak, nátrium-hidroxidnak vagy kálium-hidroxidnak vagy a reakciókörülmények között inért szerves bázisnak, így tercier-aminnak az adagolásával. Jó eredményeket kapunk különösen lítium-hidroxid vagy trietil-amin alkalmazásával. Ha a szabad aminocsoportot tartalmazó vegyület szabad karboxil funkciós csoportot is tartalmaz, a bázikus vegyületet olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy ez a karboxil funkciós csoportot semlegesítse.
Ciklusos ureidek előállítása esetén az N“-(aril-oxikarbonil)-diaminosav intramolekuláris reakcióképessége olyan, hogy a szabad aminocsoportot tartalmazó vegyület, például ammónia beadagolásával kialakul a lúgos közeg, anélkül, hogy a ciklusos ureid kitermelése ezáltal csökkenne.
Az eljárás alkalmazható nem ciklusos ureidek előállítására is.
Ha a nem ciklusos ureidek előállítása során olyan Nftl-(aril-oxi-karbonil)-diaminosavat használunk, amelynek α-aminocsoportja szabad, akkor azN“-(aril-oxi-karbonil)-diaminosavnak a szabad aminocsoportot tartalmazó vegyülettel végbemenő kívánt reakciója mellett szintén elképzelhető kondenzációs reakciónak az elkerülése céljából az N“-(aril-oxi-karbonil)-diaminosavval reagáló szabad aminocsoportot tartalmazó vegyületet a sztöchiometrikus mennyiséghez képest feleslegben alkalmazzuk. Jó eredményeket érünk el, ha a szabad aminocsoportot tartalmazó vegyületnek az Nú)-(aril-oxi-karbonil)-diaminosavhoz viszonyított mólaránya legalább
3. A reakciót előnyösen legalább 4 mólaránynál folytatjuk le. Ennek az aránynak elvben nincs felső határa. A gyakorlatban általában nem érdemes a reakciót olyan mólaránynál lefolytatni, ahol a szabad aminocsoportot tartalmazó vegyületnek az N“-(aril-oxi-karbonil)-diaminosavhoz viszonyított mólaránya 100-nál nagyobb. Az említett mólarány általában nem haladja meg a 10-et. Ha a szabad aminocsoportot tartalmazó vegyület aminosav vagy peptid, a mólarány előnyösen legfeljebb 7.
Ha a szabad aminocsoportot tartalmazó vegyület megfelelően lúgos jellegű, általában nem szükséges másik bázikus vegyületet adni a közeghez.
A találmány szerinti eljárásban a reagenseket folyékony közegben, széles koncentrációtartományban alkalmazhatjuk a ciklusos ureidek előállításánál. Az N®-(ariloxi-karbonil)-diaminosavat általában 0,05-5 mol/1, előnyösen 0,1-1 mol/1 mennyiségben alkalmazzuk.
A reakciót lefolytathatjuk szobahőmérséklettől a szerves oldószer forráspontjáig teijedő hőmérsékleten. Előnyösen 30-80 °C hőmérsékleten dolgozunk. Különösen előnyösen 40-60 °C hőmérsékleten dolgozunk.
A megadott reakciókörülmények között a reakcióidő általában legfeljebb 10 óra. A reakció a legtöbb esetben 30 perc és 4 óra közötti idő alatt befejeződik.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott diaminosav N(ü-aril-oxi-karbonil-származéka könnyen és olcsón állítható elő a diaminosavból. Könnyen izolálható tiszta alakban. Stabil, és hosszú ideig tárolható bomlás nélkül. A találmány szerinti eljárás különösen előnyös. Lehetővé teszi a ciklusos ureidek előállítását nagyon nagy kitermeléssel. Emellett nagyon kis mértékben befolyásolja az alkalmazott vegyületek kiralitását. Emellett az aril-oxi-karbonil-csoportból az aril-oxi-ffagmensnek az eltávolítása során csak olyan melléktermékek keletkeznek, amelyek a reakciót nem zavarják, és a közegben maradhatnak. így például a fenil-oxi-karbonil-csoport esetén csak fenol keletkezik. Ha nagyon labilis csoportot tartalmazó vegyületeket, így védőcsoportot tartalmazó vegyületeket alkalmazunk, a keletkező melléktermékek a reakcióközegben semmilyen káros hatást nem fejtenek ki. A kívánt termék tisztítását ismert módon egyszerűen végezhetjük.
Találmányunk tárgyát képezi az (I) általános képletű ciklusos ureid is, ahol A jelentése lineáris 3 szénatomos kétértékű csoport. Ebben az esetben a keletkező ureid a 2oxo-hexahidro-l,3-diazepinil-4-karbonsav, amely a találmány szerinti eljárással könnyen állítható elő omitinből.
Attól függően, hogy a találmány szerinti eljárásban a diaminosav (D)- vagy (L)-alakját használjuk, a megfelelő ciklusos ureid (D)- vagy (L)-enantiomeqét királisan tiszta formában kapjuk.
A kapott ciklusos ureideket különösen bizonyos biológiailag aktív peptidek, így a TRH (tirotropint szabadon bocsátó hormon) N-terminális csoportjaként használhatjuk a peptidek N-terminális piroglutamilcsoportjának a megfelelő helyettesítésével.
Leírásunkban az aminosavakat és a peptideket az IUPAC nómenklatúra szerint nevezzük el, mint azt például a „Nomenclature and Symbolism fór Amino Acids and Peptides, Recommendations 1983”, Eur. J. Biochem. (1984), 138, 9-37. oldal irodalom leírja. Ellenkező értelmében az aminosavak (L)-aminosavak.
A következőkben találmányunkat példákkal mutatjuk be.
A példákban a végtermékeket és az intermediereket a következőkben ismertetett analitikai módszerekkel meghatározott jellemzőkkel jellemezzük:
- optikai forgatóképesség (a): 589 nm-nél mérjük 25 °C hőmérsékleten;
HU 221 844 Β1
- vékonyréteg-kromatográfia (TLC):
- Merck 60F-254 szilikagél lemezek,
- eluálószer: Rf(l) etil-acetát :n-butanol:ecetsav.víz 1:1:1:1,
Rf(2) acetonitril: kloroform ^cetsav: víz 5:2:2:1,
R{(3) acetonitril: kloroform: ecetsav:víz 7:4:4:2;
- nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC):
- 5 μιη Vydac C-18 oszlop,
- eluálás: 98% A+2% B -> 25% A+75% B gradiens 49 perc alatt (A=0,1% trifluorecetsavat, tartalmazó víz; B=0,l% trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril)
- áramlási sebesség: 2 ml/perc,
- detektálás: 220 nm UV;
- magmágneses rezonancia (NMR):
- 500 MHz Brüker AMX berendezés,
- eltolódás ppm-ben,
- a rezonancia megjelenése: m=multiplett, s=szingulett, d=dublett, t=triplett, q=kvartett, kvint=kvintett, o=oktett.
1. példa (D)-2-Oxo-hexahidro-l,3-diazepinil-4-karbonsav szintézise
Ί,Ί ml (±100 mmol) 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot hozzáadunk 1,27 g (5 mmol) (D)-N8-(fenil-oxi-karbonil)-omitinnek 15 ml dimetoxi-etánban és 10 ml vízben készített szuszpenziójához. Az átalakulást vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgáljuk. Amikor a (D)-(fenil-oxi-karbonil)-omitin eltűnik, a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 20 ml 80%-os acetonnal trituráljuk, szűrjük és szárítjuk. Az NMR-spektrum alapján a kapott nyerstermék a (D)-2oxo-hexahidro-l,3-diazepinil-4-karbonsav, amely mintegy 5% citrullinnel szennyezett (kitermelés: 820 mg, illetve 92% nyerstermék). A (D)-2-oxo-hexahidro-l,3-diazepinil-4-karbonsavat 98%-nál nagyobb tisztaságban kapjuk a nyerstermék vizes oldatának H+ alakban lévő ioncserélő gyantaoszlopon történő átvezetése, majd liofilizálás után.
Olvadáspont: 130-150 °C (bomlás).
a: +14,6 (c=1, vízben).
TLC: Rf(3): 0,70 nem reagál ninhidrinnel,
Rj(3): 0,16, citrullin,
R/3): 0,54 Nö-(fenil-oxi-karbonil)-omitm. NMR(H), ref. d6-DMSO 2,49-nél:
6,20 (1H, széles s), NH1, 5,55 (1H, széles s), NH3,
3,75 (1H, s), H4, 2,89 (2H, m), H7, 1,90 (1H, m),
H5A, 1,77 (1H, m), H5B, 1,55 (2H, m), 6H NMR(C-13) d6-DMSO 39,50-nél:
173,45 (COOH), 163,65 (C2), 54,43 (C4), 31,03 (C5), 26,81 (C6).
2. példa (L)-2-Oxo-hexahidropirimidinil-4-karbonsav szintézise g (8,3 mmol) (L)-Nv-(fenil-oxi-karbonil)-l,4-diamino-vajsavat feloldunk 10 ml vízben és 5 ml metanolban. A kapott reakcióelegyhez 3 ml (22 mmol) trietil-amint adunk, majd az így kapott reakcióelegyet enyhe visszafolyatás közben forraljuk, míg a kiindulási anyag teljesen eltűnik (TLC-ellenőrzés). A kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot 50 ml diklór-metánban szuszpendáljuk. A trietilamin-(L)-2-oxo-hexahidropirimidinil-4-karboxilátból a terméket 1,8 ml trifluor-ecetsavval felszabadítjuk. A trietil-amin-trifluor-acetát nagyon jól oldódik, az (L)-2oxo-hexahidropirimidinil-4-karbonsav szelektív kiválik. A kapott terméket szűréssel összegyűjtjük, diklórmetánnal mossuk és szárítjuk.
Kitermelés: 95%.
a: +20,1 (c=l, víz).
TLC: R/2)=0,55.
NMR (Ή) ref. D2O 4,80-nál:
4,27 (1H, t) Ha, 3,35 (1H, t d-je), ΗγΑ, 3,22 (1H, ο), ΗγΒ, 2,13-2,18 (2H, m), ΗβΑ+Β
3. referenciapélda (2-Oxo-hexahidro-l,3-diazepinil-4-karbonil)-HisPro-NH2 szintézise g (1,40 mmol) N8-(fenil-oxi-karbonil)Om-HisPro-NH2-bisz(trifluor-acetát)-ot feloldunk 10 ml, 0,75 ml (5,4 mmol) trietil-amint tartalmazó metanolban. A kapott reakcióelegyet mintegy 65 °C hőmérsékleten enyhe visszafolyatás közben forraljuk, míg a kiindulási vegyület eltűnik (TLC-ellenőrzés). A kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot 20 ml diklór-metánnal trituráljuk. Szűrés után a nyersterméket összegyűjtjük (0,52 g) és C-4 fordított fázisú preparatív kromatográfiás úton tisztítjuk. Az analitikai mintát acetátsó formájában izoláljuk, ennek a fizikai-kémiai jellemzői a következők:
a=-8,l (c=l, 1% ecetsav).
Olvadáspont: 105 °C.
TLC R/l)=0,42.
NMR (*H, D2O)-ban: bizonyos rezonanciarészek a
His-Pro-kötésen lévő cisz/transz izoméria következtében szétválnak. Az eredmények a nagyobb mennyiségben jelen lévő alak (±85%) esetén a következők:
8,56 (1H, s), imidazol H2, 7,34 (1H, s), imidazol
H5, 5,08 (1H, dd), His Ha, 4,46 (1H, dd), Pro Ha,
4,07 (1H, dd), Odc Ha, 3,81 (1H, m), Pro HŐA,
3,65 (1H, m), ProHŐB, 3,30 (1H, dd), His ΗβΑ,
3,19 (1H, dd), His ΗβΒ, 3,08-3,02 (2H, m), Odc
ΗδΑ + Β, 2,36 (1H, m), Pro ΗβΑ, 2,15-1,95 (5H+acetát CH3), 1,74 (1H, m), Odc ΗγΑ, 1,51 (1H, m), Odc ΗγΒ.
4. referenciapélda (2-Oxo-hexahidropirimidinil-4-karboniI)His-ProNH2 szintézise
432 mg (3 mmol) (L)-2-oxo-hexahidropirimidin-4karbonsavat feloldunk 10 ml 0,33 ml (3 mmol) N-metil-morfolint tartalmazó N-metil-pirrolidonban. A kapott, -10 °C hőmérsékletre lehűtött reakcióelegyhez hozzáadunk 0,39 ml izobutil-klór-formiátot. A reakciót 5 percig folytatjuk -10 °C hőmérsékleten, majd hozzá4
HU 221 844 Bl adjuk 5 ml, 1,25 g (3 mmol) His-Pro-NH2.2HBr-t tartalmazó N-metil-pirrolidonnak és 0,90 ml trietil-aminnak (6,5 mmol) az oldatát. A reakcióelegyet 30 percig hagyjuk szobahőmérsékleten, majd hozzácsepegtetjük 50 ml etil-éterhez. A kiváló csapadékot szüljük, kétszer mossuk 20 ml diklór-metánnal és szárítjuk, így 1,3 g terméket kapunk. A kapott terméket szilikagél oszlopon történő átvezetéssel tisztítjuk, ugyanazt a mozgófázist használjuk, mint a TLC-vizsgálatban.
Analitikai jellemzők: a=-23,8 (c=l, ecetsav).
Olvadáspont: 140 °C.
TLC: Rf(l)=0,33.
NMR (Ή) D2O-ban. Bizonyos rezonanciarészek a HisPro-kötésen lévő cisz/transz izoméria következtében szétválnak. Az eredmények a nagyobb mennyiségben jelen lévő alak (±85%) esetén a következők:
8.16 (1H, s), imidazol H2, 7,21 (1H, s), imidazol
H5, 5,04 (1H, dd), His Ha, 4,48 (1H, dd), Pro Ha,
4.17 (1H, széles s), Opc Ha, 3,88 (1H, m), Pro
ΗδΑ, 3,68 (1H, m), Pro ΗδΒ, 3,30 (2H, széles d),
His ΗβΑ+Opc ΗγΑ, 3,14 (1H, dd), His ΗβΒ, 2,78 (1H, m), Opc ΗγΒ, 2,37 (1H, m), Pro ΗβΑ,
2,20-2,00 Pro ΗβΒ+Ηγ/Opc Ηβ.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) általános képletű ciklusos ureid, ahol A jelentése -(CH2)3- képletű trimetiléncsoport.
- 2. Eljárás (I) általános képletű ciklusos ureidek ahol A jelentése 1-3 szénatomos kétértékű lineáris telített szénhidrogéncsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű - ahol A jelentése1-3 szénatomos kétértékű lineáris telített szénhidrogéncsoport - α,ω-diaminosav ω-Ν-atomon aril-oxikarbonil-csoporttal helyettesített származékát lúgos közegben reagáltatjuk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy diaminosavszármazékként 7-15 szénatomos ariloxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aril-oxi-karbonil-csoportként adott esetben legalább egyszeresen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenil-oxi-karbonilvagy naftil-oxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aril-oxi-karbonil-csoportként fenil-oxi-karbonilcsoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BE9300621A BE1007183A3 (fr) | 1993-06-18 | 1993-06-18 | Ureines derivees d'alpha, omega-diaminoacides et procede pour leur preparation. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9401821D0 HU9401821D0 (en) | 1994-09-28 |
| HUT71414A HUT71414A (en) | 1995-11-28 |
| HU221844B1 true HU221844B1 (hu) | 2003-02-28 |
Family
ID=3887112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9401821A HU221844B1 (hu) | 1993-06-18 | 1994-06-17 | Alfa, omega-diaminosavakból származó ciklusos ureid és eljárás ciklikus ureidek előállítására |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6060586A (hu) |
| EP (2) | EP0629612B1 (hu) |
| JP (1) | JP3800248B2 (hu) |
| AT (2) | ATE293598T1 (hu) |
| AU (1) | AU685794B2 (hu) |
| BE (1) | BE1007183A3 (hu) |
| CA (1) | CA2125638A1 (hu) |
| DE (2) | DE69434344T2 (hu) |
| ES (2) | ES2242315T3 (hu) |
| HU (1) | HU221844B1 (hu) |
| IL (1) | IL109978A (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6160122A (en) * | 1996-06-28 | 2000-12-12 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of a disubstituted thiazole |
| US6961921B2 (en) * | 2001-09-06 | 2005-11-01 | Interdigital Technology Corporation | Pipeline architecture for maximum a posteriori (MAP) decoders |
| WO2015030106A1 (ja) * | 2013-09-02 | 2015-03-05 | 国立大学法人京都大学 | Ｇｇｔ阻害作用を有する化合物及びｇｇｔファミリー酵素阻害剤 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2288422A (en) * | 1938-11-11 | 1942-06-30 | Gen Aniline & Film Corp | Mixed ureas |
| US2489233A (en) * | 1947-04-26 | 1949-11-22 | Hoffmann La Roche | Imidazolido-tetrahydrofurans |
| US2650921A (en) * | 1948-03-23 | 1953-09-01 | Merck & Co Inc | 2-keto pyrimidines |
| US2773872A (en) * | 1954-04-12 | 1956-12-11 | Merck & Co Inc | Dihydroorotic acid |
| DE1963734A1 (de) * | 1969-12-19 | 1971-06-24 | Bayer Ag | Harnstoffderivate von Acylderivaten des KTI |
| SE408300B (sv) * | 1974-10-16 | 1979-06-05 | Gruenenthal Chemie | Sett att framstella nya dipeptidderivat |
| DE2449167C2 (de) * | 1974-10-16 | 1984-05-24 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | N-Acyl-L-histidyl-L-prolinamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| JPS56147757A (en) | 1980-04-18 | 1981-11-16 | Ajinomoto Co Inc | Amino acid derivative |
| DE3134933A1 (de) * | 1981-09-03 | 1983-03-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende medikamente sowie deren verwendung" |
| DE3522938A1 (de) * | 1985-06-27 | 1987-01-08 | Bayer Ag | Leistungsfoerdernde mittel |
| US5032577A (en) * | 1986-12-31 | 1991-07-16 | Abbott Laboratories | Peptidylaminodiols |
| US4800191A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-24 | Schally Andrew Victor | LHRH antagonists |
| US4980384A (en) | 1988-09-05 | 1990-12-25 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Foamable silicone rubber composition and method for curing the same |
| US5151497A (en) * | 1989-02-21 | 1992-09-29 | Japan Tobacco Inc. | Histidyl peptide derivatives |
| DE3918057C1 (hu) * | 1989-06-02 | 1990-05-03 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt, De | |
| WO1991000081A2 (en) * | 1989-06-21 | 1991-01-10 | The Catholic University Of America | Anti-malarial composition and method of use |
| US5312831A (en) * | 1993-05-12 | 1994-05-17 | American Cyanamid Company | Urethanes and ureas that induce cytokine production |
-
1993
- 1993-06-18 BE BE9300621A patent/BE1007183A3/fr not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-09 DE DE69434344T patent/DE69434344T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-09 AT AT99103523T patent/ATE293598T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-09 EP EP94201643A patent/EP0629612B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-09 EP EP99103523A patent/EP0922696B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-09 ES ES99103523T patent/ES2242315T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-09 AT AT94201643T patent/ATE187162T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-09 ES ES94201643T patent/ES2141795T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-09 DE DE69421849T patent/DE69421849T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-10 CA CA002125638A patent/CA2125638A1/fr not_active Abandoned
- 1994-06-10 IL IL10997894A patent/IL109978A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-17 AU AU64781/94A patent/AU685794B2/en not_active Ceased
- 1994-06-17 HU HU9401821A patent/HU221844B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-20 JP JP13711794A patent/JP3800248B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-06-17 US US08/985,658 patent/US6060586A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-02-11 US US09/502,561 patent/US6310178B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-09-04 US US09/944,209 patent/US7030214B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69434344D1 (de) | 2005-05-25 |
| US7030214B2 (en) | 2006-04-18 |
| IL109978A0 (en) | 1994-10-07 |
| HUT71414A (en) | 1995-11-28 |
| CA2125638A1 (fr) | 1994-12-19 |
| JP3800248B2 (ja) | 2006-07-26 |
| ATE187162T1 (de) | 1999-12-15 |
| JPH0748356A (ja) | 1995-02-21 |
| HU9401821D0 (en) | 1994-09-28 |
| IL109978A (en) | 1999-10-28 |
| US6060586A (en) | 2000-05-09 |
| US6310178B1 (en) | 2001-10-30 |
| EP0629612A1 (fr) | 1994-12-21 |
| US20020058784A1 (en) | 2002-05-16 |
| EP0922696A3 (fr) | 2003-01-22 |
| ES2242315T3 (es) | 2005-11-01 |
| ATE293598T1 (de) | 2005-05-15 |
| ES2141795T3 (es) | 2000-04-01 |
| EP0922696A2 (fr) | 1999-06-16 |
| DE69421849D1 (de) | 2000-01-05 |
| AU685794B2 (en) | 1998-01-29 |
| EP0629612B1 (fr) | 1999-12-01 |
| AU6478194A (en) | 1994-12-22 |
| DE69434344T2 (de) | 2006-01-19 |
| EP0922696B1 (fr) | 2005-04-20 |
| BE1007183A3 (fr) | 1995-04-18 |
| DE69421849T2 (de) | 2000-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Iwakura et al. | The synthesis and reactions of 2-isocyanatoacyl chlorides | |
| HU221844B1 (hu) | Alfa, omega-diaminosavakból származó ciklusos ureid és eljárás ciklikus ureidek előállítására | |
| US5200526A (en) | Syntheses of optically pure α-amino acids from 3-amino-2-oxetanone salts | |
| EP1020465B1 (en) | Stereoisomeric indole compounds, process for the preparation of the same, and use thereof | |
| KR890002427B1 (ko) | 니자티딘의 제조방법 | |
| BE1007184A3 (fr) | Procede de preparation d'un amide d'alpha-aminoacide, utilisable en synthese peptidique. | |
| Kawȩcki et al. | The synthesis and structure of β-enamino sulphoxides | |
| ES2246092T3 (es) | Proceso para la produccion de acidos azetidina-2-carboxilicos (azeohs) protegidos en n. | |
| US3872099A (en) | Method of producing active amino acid esters | |
| HU188074B (en) | Process for the preparation of cimetidin | |
| FR2477142A1 (fr) | Nouveaux derives de la nitrosouree, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2497800A1 (fr) | Nouveaux derives de nitrosouree | |
| WO2020218173A1 (ja) | 新規フルオロジニトロフェニル化合物及びその用途 | |
| US5112996A (en) | Method for alkylating guanidino groups | |
| HU206197B (en) | Process for producing aminoacetonitrile derivatives | |
| US5962722A (en) | α-hydrazino acid derivatives and method for making same | |
| JP2007063147A (ja) | Ｎ−カルボン酸無水物の製造方法 | |
| JPS62221662A (ja) | ｔ−アルコキシカルボニル基でアミノ酸をブロツクする方法 | |
| US20240002432A1 (en) | Method for producing amino acid or peptide, protective group-forming reagent, and compound | |
| CA2187281A1 (en) | 15-deoxyspergualin analogs, their use in therapeutics and their method of preparation | |
| JPH07252197A (ja) | リジン残基を含むトリスカテコールアミド誘導体 | |
| FR2589860A1 (fr) | Nouveau procede de preparation des n-nitrosourees | |
| Butler et al. | A new ring interconversion: 3-azido-1, 2, 4-thiadiazoles from the reaction of thionyl chloride with 1-alkyl-5-aminotetrazoles | |
| JPH05255230A (ja) | 新規なβ−アラニン誘導体およびその製造方法並びにグルタミン酸遮断剤の製造方法 | |
| CN105153191A (zh) | 一种生物素活泼酯及其合成方法、用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20021206 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |