ES2242315T3 - Ureinas derivadas de alfa, omega-diaminoacidos y peptidos. - Google Patents

Ureinas derivadas de alfa, omega-diaminoacidos y peptidos.

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ES2242315T3 ES99103523T ES99103523T ES2242315T3 ES 2242315 T3 ES2242315 T3 ES 2242315T3 ES 99103523 T ES99103523 T ES 99103523T ES 99103523 T ES99103523 T ES 99103523T ES 2242315 T3 ES2242315 T3 ES 2242315T3
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Abstract

UREINAS CICLICAS DE FORMULA GENERAL. Y SU UTILIZACION COMO RESIDUO N - TERMINAL DE PEPTIDOS. REPRESENTA UN GRUPO BIVALENTE CONSTITUIDO POR UNA CADENA CARBONADA LINEAL FORMADA POR ENTRE 1 Y 3 ATOMOS DE CARBONO, LA CUAL ESTA OPCIONALMENTE SUSTITUIDA.

Description

Ureínas de \alpha, \omega-diaminoácidos y péptidos.
La presente invención se refiere a nuevas ureínas, derivadas de \alpha, \omega-diaminoácidos.
Suzuki, J. Med. Chem, 1990, 33, 2130-37, DE-0S-2449167 y Szirtes, J. Med. Chem, 1986, 22, 1654-58 describen ácidos 2-oxo-imidazolidin-4-carboxílicos y péptidos derivados.
La invención se refiere a N^{\omega}-(aminoácidocarbonil)-\alpha,\omega-diaminoácidos, ureínas derivadas de un \alpha,\omega-diaminoácido, de fórmula general
R3 --- NH --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- NH --- A --- 
\delm{CH}{\delm{\para}{NH _{2} }}
--- COOH
en la que A representa un grupo bivalente, constituido por una cadena carbonada lineal formada de 4 a 8 átomos de carbono, que está eventualmente sustituida con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilos de C_{1}-C_{3} y los grupos funcionales que comprenden al menos un átomo de oxígeno o azufre, tales como un grupo carboxilo, acilo, hidroxilo, alcoxilo o mercapto y en la que R_{3}-NH representa un aminoácido o un péptido. Preferiblemente A es un grupo polimetilénico que contiene 4 ó 5 átomos de carbono. R_{3}-NH es preferiblemente un aminoácido y, más preferiblemente, un aminoácido esencial.
Estos compuestos nuevos constituyen compuestos de estructura próxima a la de los dipéptidos y se utilizan principalmente en lugar de los dipéptidos correspondientes, principalmente como fuente de aminoácidos esenciales en la alimentación humana parenteral o en la alimentación animal.
La invención se refiere igualmente a ureínas cíclicas de fórmula general
1
en la que A representa un grupo bivalente, constituido por una cadena carbonada lineal formada por 3 átomos de carbono, que está eventualmente sustituida con uno o varios grupos elegidos entre grupos alquilos de C_{1}-C_{3} y grupos funcionales que comprenden al menos un átomo de oxígeno o azufre, tales como un grupo carboxilo, acilo, hidroxilo, alcoxilo o mercapto. Particularmente preferido, A representa un grupo trimetilen-(CH_{2})_{3}-. En este caso, la ureína formada es ácido 2-oxo-hexahidro-1,3-diazepin-4-carboxílico.
Las ureínas según la invención pueden obtenerse según el procedimiento descrito en la solicitud inicial EP-A-0629612.
Según que enantiómero (D) o (L) del diaminoácido se emplee en el procedimiento de fabricación, así se obtiene el enantiómero (D) o (L) de la ureína cíclica en forma quiralmente pura.
Estas ureínas cíclicas pueden utilizarse fácilmente como residuo del extremo N terminal de ciertos péptidos biológicamente activos, tal como la hormona TRH (Hormona Liberadora de la Tirotropina), en sustitución del grupo piroglutamilo del extremo N terminal de este péptido. La invención se refiere por último a péptidos análogos de la TRH, de fórmula general.
Se trata de péptidos análogos a la TRH, de fórmula general
2
en la que A es un grupo bivalente, constituido por una cadena carbonada lineal formada por 3 átomos de carbono, que está eventualmente sustituida con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilos de C_{1}-C_{3} y los grupos funcionales que comprenden al menos un átomo de oxígeno o de azufre, tales como el grupo carboxilo, acilo, hidroxilo, alcoxilo o mercapto. Preferiblemente, A es un grupo trimetileno. Estos péptidos presentan una resistencia mayor a la digestión proteolítica, conservando una elevada actividad biológica.
Por ureína, se pretende designar cualquier compuesto en el que la estructura molecular contenga la estructura NH-CO-NH-.
Por aminoácido, se pretende designar, para los fines de la presente invención, cualquier compuesto que comprende al menos un grupo amino y al menos un grupo carboxilo. Por extensión, se pretende también englobar a continuación en el vocablo "aminoácido", cualquier aminoácido en el que otros ciertos grupos están opcionalmente unidos a grupos orgánicos tales como los grupos protectores. En particular por \alpha,\omega-diaminoácido, se pretende designar cualquier aminoácido que comprende al menos un grupo amino y al menos un grupo carboxilo unidos al mismo átomo de carbono de la molécula y que comprende además al menos otro grupo amino unido a otro átomo de carbono. Se trata más frecuentemente de un compuesto de fórmula general
NH_{2} --- A --- 
\delm{C}{\delm{\para}{NH _{2} }}
h --- COOH
en la que A representa un grupo bivalente, constituido por una cadena carbonada de 1 a 8 átomos de carbono, que está eventualmente sustituida con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilos de C1-C3 y los grupos funcionales que comprenden al menos un átomo de oxígeno o azufre, tales como un grupo carboxilo, acilo, hidroxilo, alcoxilo o mercapto, sin que el número total de átomos de carbono en el grupo A sea superior a 15. Preferiblemente, A es un grupo polimetileno que comprende de 2 a 5 átomos de carbono. Como ejemplos de \alpha,\omega-diaminoácidos, se pueden citar principalmente ácido 2,3-diaminopropanoico, ácido 2,4-diaminobutanoico, ornitina, lisina, homolisina, 5-hidroxilisina, 6-metil-lisina o ácido 2,6-diaminopimélico.
Las representaciones simbólicas de los aminoácidos y de los péptidos adoptados en la descripción y los ejemplos siguen las recomendaciones de la IUPAC de nomenclatura, generalmente adoptadas y descritas por ejemplo en "Nomenclature and Symbolism for Amino Acids and Peptides, Recommendations 1983", Eur. J. Biochem. (1984), 138, pp. 9-37. Salvo estipulación contraria, todos los aminoácidos descritos son (L)-aminoácidos.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención.
Los diferentes productos y compuestos intermedios de síntesis citados en los ejemplos se caracterizaron por diferentes métodos analíticos, empleados en las siguientes condiciones:
- Rotación óptica (\alpha): medida a 589 nm a 25ºC
- Cromatografía en capa fina (CCF):
\bullet
Placas de gel de sílice MERCK 60F-254
\bullet
Eluyentes:
Rf(1) Acetato de etilo:n-butanol:ácido acético:agua 1:1:1:1
Rf(2) Acetonitrilo:cloroformo:ácido acético:agua 5:2:2:1
Rf(3) Acetonitrilo:cloroformo:ácido acético:agua 7:4:4:2
- Cromatografía HPLC:
\bullet
Columna C-18 Vydac 5 \mum
\bullet
Elución: gradiente del 98% al A; 2% B hasta 25% A; 75% B en 49 minutos (A = agua al 0,1% en ácido trifluoroacético; B = acetonitrilo al 0,1% en ácido trifluoroacético)
\bullet
Caudal = 2 ml/min
\bullet
Detección: UV 220 nm.
- Resonancia magnética nuclear (RMN):
\bullet
Aparato Brüker AMX 500 MHz
\bullet
Desplazamientos dados en ppm
\bullet
Aspecto de las resonancias: m = multiplete, s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, quint = quintuplete, o = octuplete.
Ejemplo 1 Síntesis de N^{\varepsilon}-(N^{\alpha}-triptófanocarbonil)-lisina
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se pesaron 5,1 g (25 mmol) de triptófano, 1,34 g (5 mmol) de N^{\varepsilon}-feniloxicarbonil-lisina y 1,05 g (25 mmol) de LiOH.H_{2}O, y luego se introdujeron en el matraz 40 ml de agua. Este se sumergió en un baño de aceite mantenido a 75ºC durante 45 minutos, a continuación se enfrió rápidamente hasta la temperatura ambiente bajo agua corriente, y luego se trató con 25 ml de ácido clorhídrico. El precipitado formado se filtró, después de una noche en el refrigerador.
Un análisis por HPLC reveló una conversión completa de N^{\varepsilon}-feniloxicarbonil-lisina en 2 productos que presentan, en las condiciones de análisis, un tiempo de retención (tR) de 12,23 y 13,95 minutos, con una relación 13:1 en superficie de picos. Los productos se separaron por inyección del filtrado tal cual a una columna de HPLC C-18 preparativa, y luego se liofilizaron. Se obtuvieron 880 mg de N^{\varepsilon}-(N^{\alpha}-triptófanocarbonil)-lisina y 76 mg de N^{\varepsilon}-(N^{\varepsilon}-(N^{\alpha}-triptófanocarbonil)-N^{\alpha}-lisinocarbonil)-lisina. Las propiedades fisicoquímicas de la N^{\varepsilon}-(N^{\alpha}-triptófanocarbonil)-lisina eran las siguientes:
P. de f.: 133ºC
\alpha: +3,31 (c= ácido acético al 1,1%)
CCM: Rf(3) 0,34
RMN (H-1) en DMSO-d6:
11,00 (1H s) NH indol 7,50 (1H d) H4 indol
7,32 (1H d) H7 indol 7,09 (1H s) H2 indol
7,03 (1H t) H6 indol 6,94 (1H t) H5 indol
6,28 (1H t ancho)\varepsilonNH Lys 6,18 (1H d) \alphaNH Trp
4,36 (1H m) H\alpha Trp 3,30 (1H m) H\alpha Lys
3,12 (2H m) H\betaATrp 2,99 (1H dd) H\betaBTrp
2,94 (2H m) H\varepsilon's Lys 1,70 (1H m) H\betaA Lys
1,60 (1H m) H\betaB Lys 1,31 (4H m) H\gamma's + H\delta's Lys
Ejemplo 2 Síntesis de N^{\varepsilon}-(metioninocarbonil)-lisina
La N^{\varepsilon}-(metioninocarbonil)-lisina se preparó a partir de metionina y N^{\varepsilon}-feniloxicarbonil-lisina según el mismo método que el descrito en el ejemplo 1. Presentaba las propiedades fisicoquímicas siguientes:
P. de f: 148ºC
\alpha: -9,5 (c = ácido acético al 1%)
HPLC: tR - 7,14 min
RMN (H-1) en DMSO-d6:
6,43 (1H d ancho) NH\alpha Met 6,33 (1H t ancho) NHs Lys
4,11 (1H m) H\alpha Met 3,35 (1H m) H\alpha Lys
2,95 (2H m) H\varepsilon's Lys 2,33 (2H t) H\gammas Met
2,02 (3H s) CH_{3} Met 1,88 (1H m) H\betaA Met
1,77 (1H m) H\betaB Met 1,72 (1H m) H\betaA Lys
1,65 (1H m) H\betaB Lys 1,33 (4H m) H\gamma's + H\delta's Lys
Ejemplo 3 Síntesis del ácido (D)-2-oxo-hexahidro-1,3-diazepin-4-carboxílico
A una suspensión de 1,27 g (5 mmol) de (D)-N^{\delta}-feniloxicarbonil-ornitina en 15 ml de dimetoxietano y 10 ml de agua se añadieron 7,7 ml (100 mmol) de amoníaco al 25%. El grado de conversión se siguió por CCF. Una vez que hubo desaparecido la (D)-feniloxicarbonil-ornitina, se concentró hasta sequedad el medio de reacción. El residuo se trituró con 20 ml de acetona al 80%, se filtró y se secó. En esta etapa, se determinó por RMN que el producto bruto obtenido era la sal de amonio del ácido (D)-2-oxo-hexahidro-1,3-diazepin-4-carboxílico, contaminado con aproximadamente 5% de citrulina (rendimiento: 820 mg o 92% en producto bruto). El ácido (D)-2-oxo-hexahidro-1,3-diazepin-4-carboxílico se obtuvo, con una pureza superior al 98%, por paso del producto en bruto en solución acuosa a través de una columna de resina intercambiadora de iones en forma H+, y luego liofilización.
P. de f.: 130-150ºC (descomposición)
\alpha: +14,6 (c = 1, agua)
CCF: Rf(3): 0,70 no reaccionó en absoluto con ninhidrina
Rf(3): 0,16 para citrulina
Rf(3): 0,54 para N^{\delta}-feniloxicarbonil-ornitina
RMN (H) ref DMSO-d6 a 2,49:
6,20 (1H,s ancho)NH1 5,55 (1H,s ancho) NH_{3}
3,75 (1H,m) H4 2,89 (2H,m) H7
1,90 (1H,m) H5A 1,77 (1H m) H5B
1,55 (2H,m) H's6 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (C-13) ref DMSO-d6 a 39,50:
173,45 (COOH) 163,65 (C2)
54,43 (C4) 31,03 (C5)
26,81 (C6)
Ejemplo 4 Síntesis de (2-oxo-hexahidro-1,3-diazepin-4-carbonil)-His-Pro-NH_{2}
Se disolvió 1 g (1,40 mmol) de bis-trifluoroacetato de N^{\delta}-(feniloxicarbonil)-Orn-His-Pro-NH_{2} en 10 ml de metanol que contenía 0,75 ml (5,4 mmol) de trietilamina. La solución se llevó a reflujo ligero a una temperatura de aproximadamente 65ºC, hasta desaparición del producto de partida (control por CCF). La solución se concentró hasta sequedad y se trituró con 20 ml de diclorometano. Después de filtración, el producto en bruto recogido (0,52 g) se purificó por cromatografía preparativa en fase inversa C-4. La muestra analítica aislada en forma de sal de acetato presenta las propiedades fisicoquímicas siguientes:
\alpha = -8,1 (c = ácido acético al 1, 1%)
P. de f.: 105ºC
CCF Rf(1) = 0,42 
\newpage
RMN (^{1}H, D_{20}): ciertas resonancias se desdoblan a causa de la isomería cis/trans a nivel de la unión His-Pro. Los resultados para la forma más importante (+85ºC) se recogen a continuación:
8,56 (1H s) H2 imidazol 7,34 (1H s) H5 imidazol
5,08 (1H dd) H\alpha His 4,46 (1H dd) H\alpha Pro
4,07 (1H dd) H\alpha Ode 3,81 (1H m) H\deltaA Pro
3,65 (1H m) H\deltaB Pro 3,30 (1H dd) H\betaA His
3,19 (1H dd) H\betaB His 3,08 a 3,02(2H m) H\deltaA/B Ode
2,36 (1H m) H\betaA Pro 2,15 a 1,95(5H/CH_{3} acetato)
1,74 (1H m) H\gammaB Ode 1,51 (1H m) H\gammaB Ode

Claims (9)

1. Ureínas cíclicas de fórmula general
3
en la que A representa un grupo bivalente, constituido por una cadena carbonada lineal formada por 3 átomos de carbono, que está eventualmente sustituida con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilos de C_{1}-C_{3} y los grupos funcionales que comprenden al menos un átomo de oxígeno o azufre, tales como un grupo carboxilo, acilo, hidroxilo, alcoxilo o mercapto.
2. Ureína según la reivindicación 1, en la que A representa un grupo trimetileno -(CH_{2})_{3}-.
3. Utilización de una ureína cíclica según la reivindicación 1 ó 2 como residuo del extremo N terminal de péptidos.
4. Péptidos de fórmula general
4
en la que A representa un grupo bivalente, constituido por una cadena carbonada lineal formada por 3 átomos de carbono, que está eventualmente sustituida con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilos de C_{1}-C_{3} y los grupos funcionales que comprenden al menos un átomo de oxígeno o azufre, tales como un grupo carboxilo, acilo, hidroxilo, alcoxilo o mercapto.
5. Péptido según la reivindicación 4, en el que A representa un grupo trimetileno -(CH_{2})_{3}-.
6. N^{\omega}-(aminoácidocarbonil)-\alpha,\omega-diaminoácidos de fórmula general
R3 --- NH --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- NH --- A --- 
\delm{CH}{\delm{\para}{NH _{2} }}
--- COOH
en la que A representa un grupo bivalente, constituido por una cadena carbonada lineal formada de 4 a 8 átomos de carbono, que está eventualmente sustituida con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilos de C_{1}-C_{3} y los grupos funcionales que comprenden al menos un átomo de oxígeno o azufre, tales como un grupo carboxilo, acilo, hidroxilo, alcoxilo o mercapto y en la que R_{3}-NH representa un aminoácido o un péptido.
7. N^{\omega}-(aminoácidocarbonil)-\alpha,\omega-diaminoácidos según la reivindicación 6, en los que A es un grupo polimetileno que contiene 4 o 5 átomos de carbono.
8. N^{\omega}-(aminoácidocarbonil)-\alpha,\omega-diaminoácidos según la reivindicación 6 ó 7, en los que R3-NH es un aminoácido.
9. Utilización de N^{\omega}-(aminoácidocarbonil)-\alpha,\omega-diaminoácidos según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, como fuente de aminoácidos esenciales en alimentación humana parenteral o alimentación animal.
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