DE1963734A1 - Harnstoffderivate von Acylderivaten des KTI - Google Patents
Harnstoffderivate von Acylderivaten des KTIInfo
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Description
17. Dezember 1969
Harnstoffderivate von Acylderivaten des KfI
Der Kallikrein-Trypsin-Inhibitor, im folgenden als XfI bezeichnet
(Warenzeichen Trasylol ^ der Farbenfabriken Bayer
AG, Leverkusen) stellt seit vielen Jahren ein ganz besonders wertvolles Arzneimittel, vor allem gegen entzündliehe Prozesse
und gegen Verbrauchskoagulopathien dar»
KTI wird sehr stark in den Nieren gespeichert, was zur'folge
hat, daß der KTI-Blutspiegel ziemlich schnell absinkt· Man hat
sich aus diesem Grunde bemüht, KTI-Derivate aufzufinden, welche
in den "Nieren weniger stark gespeichert werden und welche daher einen länger anhaltenden hohen Blutspiegel ergeben.
Es wurde nun gefunden, daß Harnstoff-Derivate von Acylderivaten
des KTI dieser Forderung in hohem Maße entsprechen.
Unter Acylderivaten des KTI werden hier diejenigen verstanden,
die im deutschen Patent .......... (Patentanmeldung Ie A
12 705 vom gleichen Tage) beschrieben werden*
Unter Harnstoffderivaten werden hier diejenigen verstanden, in
denen die £-Amino-ßruppA des .lysinreetes in t5-3teilung des
KTI durch eine Harnstoffgruppe oder eine Guanldin-Garappe ersetzt
ist.
Die erfindungsgeznäßen neuen Verbindungen sind ebenso gut verträglich
wie KTIt Ein wesentlicher Vorteil der neuen Verbin-
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düngen bestellt darin, daß sie in den Nieren nicht sehr stark gespeichert
werden und daher einen lang anhaltenden hohen Blutspiegel ergeben. Die neuen Verbindungen werden außerdem mit dem
Harn ausgeschieden und erweisen sich daher besonders wertvoll bei Erkrankungen des Urogenitaltraktes. Sie besitzen im übrigen
etwa die gleiche Aktivität wie KTI selbst. Diese Aktivität wird gemessen in Inhibitor-Einheiten IE. Eine IE entspricht
der Hemmung der Aktivität von 1 mg Trypsin, gemessen
mit N-«^-Benzoyl-DL-arginin-p-nitro-anilid als Substrat unter
den folgenden Standardbedingungen:
• 5 ml Gesamtvolumen
Temperatur 250C
1 cm Lichtweg
Temperatur 250C
1 cm Lichtweg
1 mg Substrat in 1 ml dest. Wasser + 10 mE Trypsin in 0,001 normaler HCl
+x ml Inhibitor-Lösung
ad 3*0 ml 0,-2-molarem Triäthanolamin-Puffer,
pH 7,8
+ 0,02 Mole Calciumchlorid.
+ 0,02 Mole Calciumchlorid.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen
besteht darin, daß die Komplexbildung mit den Enzymen, z. B.
mit Trypsin,schneller eintritt als mit dem KTI selbst und daß
daher die Trypsinhemmung schneller erreicht wird..
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt,
daß man die obengenannten Acylderivate des KTI mit Cyanaten bzw. mit Or-Alkylisoharnstoffen, vorzugsweise mit ~
O-Methylisoharnstoff, in an sich bekannter Weise umsetzt. Im
1. Falle erhält man statt Lysin Homocitrullin, im 2. Falle
statt Lysin Homoarginin im reaktiven Zentrum der Acylderivate
dea KTI, z.B..Tetra(maleoyl)-/T5-Homoarginin7-KTI, oder Tetra-(male
öyl)-/T5 -Homo ei trullinJ-KTI.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können in der Medizin
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für die gleichen Indikationen eingesetzt werden, für die man
den KTI selbst seit vielen Jahren mit Erfolg anwendet. Auch die Applikationsformen und anzuwendenden Dosen entsprechen
weitgehend denenj die vom KTZ her bekannt sind. ,
Eine Lösung von 19 mg des Tetra(maleoyl)-KTI in 4 ml 1,0 M
0-Methyl-isoharnstoff und 0,02 M EDTA mit einem pH-Wert von
9,5 wird 60 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, danach mit 4,0 ml 0,5 M NH,Cl-lösung von pH 7,6 versetzt und anschliessend
weitere 14 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Danach
wird die Reaktionslösung auf eine Sephadex-G-50-Säule, die mit
0,02 M Ammoniumacetatpuffer, pH 6, äquilibriert wurde, aufgetragen und mit dem gleichen Puffer eluiert. Die den Tetra(maleoyl)-/i
5-Homoarginin/-KTI enthaltende Fraktion wird im
Vakuum-Rotationsverdampfer konzentriert und mittels einer Bio-Gel-P-2-Säule
entsalzt. Die salzfreie Lösung des modifizierten KTI wird lyophilisiert.
Ausbeute« Die salzfreie Lösung ergibt nach Lyophilisation
13 mg Tetra(maleoyl)~^5-Homoarginin/-KTI als lockeres farbloses
Pulver, was einer Gesamtausbeute von 68 $ entspricht.
Die spezifische Aktivität beträgt 3-3,6 IE/mg.
10mg Tetra(maleoyl)-KTI in 0»75 ml der Reaktionslösung, hergestellt aus 1,5 ml N-Äthyl-morpholin in 5 ml desti Wasser
plus Eisessig bis pH 8,0 plus 500 mg Kaliumcyanat, werden 56
Stunden bei 2O0G inkubiert. Die Reaktionsmischung wird anschließend
auf eine Sephadex-Gt-50-Säüle, die mit 0,01 M Tris-Pufferι
pH 7,0, äquilibriert wurde, aufgetragen. Die Fraktionen
der ersten im Eluat auftretenden Absorptionspeaks mit höherem Eiweißgehalt werden gesammelt und im Vakuum-Rotationsverdampfer
auf 1/10 des Ausgangβvolumens eingeengt. Die Kon-
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zentration des in der Lösung enthaltenen Tetra(maleoyl)-/i 5-Homocitrullin/-KTI
wird durch Messung der Absorption bei 275 nm, bezogen auf eine Lösung bekannter Konzentration des
Tetra(maleoyl)-KTI in 0,1 M Tris-Puffer, pH 7,0, bestimmt.
Tetra(maleoyl)-KTI in 0,1 M Tris-Puffer, pH 7,0, bestimmt.
Ausbeute: Die Konzentration an Tetra(maleoyl)-^5-Homocitrulliii/-KTI
beträgt 0,67 mg/ml, insgesamt 5,33 mg, d.h. bezogen auf die eingesetzte Menge an Tetra(maleoyl')-KTI 53 ^. Die
spezifische Aktivität beträgt 1,5-2,0 IE/mg.
spezifische Aktivität beträgt 1,5-2,0 IE/mg.
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Claims (3)
1. Harnstoffderivate von Acylderivaten des KTI.
2. Verfahren zur Herstellung von Harnstoffderivaten von
Acylderivaten des KTI, dadurch gekennzeichnet, daß man
Acylderivate des KTI mit Cyanaten oder mit O-Methyl-Isoharnstoff
umsetzt. ■
3. Verwendung der Harnstoffderivate von Acylderivaten des
KTI als Arzneimittel.
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