JPH0748356A - α,ω−ジアミノ酸から誘導されたウレイン及びその調製方法 - Google Patents
α,ω−ジアミノ酸から誘導されたウレイン及びその調製方法Info
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Abstract
の調製方法であって、遊離アミノ基を有する化合物とN
ω−アリールオキシカルボニル基を有するジアミノ酸誘
導体とを塩基性媒体中で反応させることを特徴とする上
記方法。 【効果】 使用した化合物のキラル純度を極めて良好に
保持しつつ化学収率が改良されたウレインを得ることが
できる。
Description
ら誘導される新規なウレイン及びその化合物の新規な調
製方法に関する。
慣用的にはシアネート又はイソシアネートを用いてカル
バモイル化することにより調製することができる。しか
しながら、この既知の方法は、主にこれらのカルバモイ
ル化されるべきアミノ官能基の反応成分の特異性が不十
分なこと更にその処理がもたらすしばしば顕著なラセミ
化のために完全に満足できるものではない。
化合物のキラル純度を極めて良好に保持しつつ改良され
た化学収率で所望の生成物を得ることを可能にする新規
な特に傑出した方法を提供することにより従来の方法の
欠点を克服するものである。
−ジアミノ酸から誘導されるウレインの調製方法であっ
て、遊離アミノ基を有する化合物とNω−アリールオキ
シカルボニル基を有するジアミノ酸誘導体とを塩基性媒
体中で反応させることを特徴とする上記方法に関する。
ウレインは、分子構造が構造−NH−CO−NH−を含
む化合物を示すものである。本発明の目的の場合、アミ
ノ酸は少なくとも1種のアミノ基及び少なくとも1種の
カルボキシル基を含む化合物を示すものである。『アミ
ノ酸』とは、他の基が保護基のような有機基に任意に結
合している下記アミノ酸も包含するものである。特に、
α,ω−ジアミノ酸は少なくとも1種のアミノ基とその
分子の同じ炭素原子に結合した少なくとも1種のカルボ
キシル基を含み、更に別の炭素原子に結合した少なくと
も1種の他のアミノ基を含むアミノ酸を示すものであ
る。たいていは下記一般式で表される化合物である。
アシル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基又はメルカプ
ト基のような酸素又はイオウ原子の少なくとも1種を含
む官能基より選ばれた1種以上の基で任意に置換される
炭素原子1〜8個を含む炭素鎖からなる2価基を表し、
A基の炭素原子の総数は15より大きくない。Aは、炭
素原子2〜5個を含むポリメチレン基であることが好ま
しい。α,ω−ジアミノ酸の例としては、特に2,3−ジ
アミノプロパン酸、2,4−ジアミノブタン酸、オルニチ
ン、リシン、ホモリシン、5−ヒドロキシリシン、6−
メチルリシン及び2,6−ジアミノピメリン酸が言及され
る。Nω−アリールオキシカルボニル基を有するジアミ
ノ酸誘導体は、Nω−(アリールオキシカルボニル)ジ
アミノ酸としても知られ、式R−O−CO−(Rはアリ
ール基を表す)のアリールオキシカルボニル基をジアミ
ノ酸のω−アミノ基の窒素原子に結合しているα,ω−
ジアミノ酸誘導体を示すものである。
オキシカルボニル基を有するジアミノ酸の使用は重要で
ある。実際驚くべきことに、アミノ酸のω−アミノ基に
結合したアリールオキシカルボニル基が、遊離アミノ基
を有する化合物の存在下に該アリールオキシカルボニル
基のアリールオキシ基を該化合物の遊離アミノ基に置換
することにより、ウレインの生成をもたらすことは明ら
かである。使用されるジアミノ酸のNω−アリールオキ
シカルボニル誘導体は、通常、アリールオキシカルボニ
ル基として炭素原子7〜15個を含む基を有する。この
アリールオキシカルボニル基は、たいてい炭素原子1〜
4個を含むアルキル基及びニトロ基より選ばれた少なく
とも1種の基で任意に置換されたフェニルオキシカルボ
ニル基又はナフチルオキシカルボニル基である。本発明
の方法で用いられるアリールオキシカルボニル基の例と
しては、フェニルオキシカルボニル基、トリルオキシカ
ルボニル基、キシリルオキシカルボニル基、メシチリル
オキシカルボニル基、エチルフェニルオキシカルボニル
基、ジエチルフェニルオキシカルボニル基、プロピルフ
ェニルオキシカルボニル基、イソプロピルフェニルオキ
シカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基及びニト
ロフェニルオキシカルボニル基が言及される。アリール
オキシカルボニル基はフェニルオキシカルボニル基又は
p-トリルオキシカルボニル基であることが好ましい。本
発明の方法においては、ジアミノ酸のNω−フェニルオ
キシカルボニル誘導体を用いて良好な結果が得られた。
ジアミノ酸のNω−アリールオキシカルボニル誘導体を
用いることができる。Nω−(アリールオキシカルボニ
ル)ジアミノ酸は、安価で容易に入手できる生成物であ
る。慣用的には、Nεーベンジルオキシカルボニル−L
−リシンに関して"Methoden Der Organischen Chemie"
(Houben-Weyl), 1974, Volume XV/1, p. 472 に詳細に
記載されている手順に従って、例えば銅錯体による周知
の選択アシル化法を行うことにより調製される。α−ア
ミノ官能基が銅イオンによって錯体を形成するので、ア
リールオキシカルボニル基はアリールクロロホーメート
又はアリールオキシカルボニルオキシスクシンイミドと
の反応によりジアミノ酸のω−アミノ官能基に選択的に
結合される。
キシカルボニル)ジアミノ酸と反応する遊離アミノ基を
含む化合物は、一般式R1R2NH(R1及びR2は相
互に独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基
もしくはアラルキル基を表すか又は共に結合して脂環式
基を形成する)で表される化合物である。本化合物にお
いては、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基
又は脂環式基は、酸素、イオウ又は窒素原子の少なくと
も1種を含む官能基、例えばカルボキシル基、ヒドロキ
シル基、メルカプト基、インドリル基又はイミダゾリル
基の1種以上で置換することができる。本発明の方法で
用いられる化合物は、特に、アンモニア、第一又は第二
アミン及び上記で定義されたアミノ酸である。本発明の
方法は、遊離アミノ基を含む化合物がアミノ酸である場
合に特に有利である。Nω−(アリールオキシカルボニ
ル)ジアミノ酸がα,ω−ジアミノ酸のA基の炭素鎖が
炭素原子1〜3個からなる誘導体である場合、Nω−
(アリールオキシカルボニル)ジアミノ酸は本発明の方
法においてNω−アリールオキシカルボニル誘導体とし
てまたそのα−アミノ基を介した遊離アミノ基を有する
化合物として共に作用する。その結果、分子内反応によ
り下記一般式で表される環状ウレインが生成される。
置換された炭素直鎖からなる2価基を表す。本発明の方
法においては、例えば、Nβ−アリールオキシカルボニ
ル−2,3−ジアミノプロパン酸は2−オキソイミダゾリ
ジニル−4−カルボン酸、Nγ−アリールオキシカルボ
ニル−2,4−ジアミノ酪酸は2−オキソヘキサヒドロピ
リミジニル−4−カルボン酸、Nδ−(アリールオキシ
カルボニル)オルニチンは2−オキソヘキサヒドロ−1,
3−ジアゼピニル−4−カルボン酸を形成する。Nω−
(アリールオキシカルボニル)ジアミノ酸がα,ω−ジ
アミノ酸のA基の炭素鎖が炭素原子の少なくとも4個か
らなる誘導体である場合、Nω−(アリールオキシカル
ボニル)ジアミノ酸は本発明の方法において下記一般式
で表される非環状ウレインに変換される。
(NH2)−COOH 式中、R1及びR2は上記と同様の意味を有し、Aは炭
素原子少なくとも4個を含む任意に置換された炭素直鎖
からなる2価基を表す。本発明の方法においては、例え
ば、ホモシトルリンがNε−(フェニルオキシカルボニ
ル)リシンとアンモニアとの反応により得られる。遊離
アミノ基を含む化合物がアミノ酸である場合、本発明の
方法によってNω−(カルボキシアルキルカルバモイ
ル)−α,ω−ジアミノ酸が得られる。ペプチド鎖に取
込まれたNω−(アリールオキシカルボニル)ジアミノ
酸は、本発明の方法において欠点なく用いることができ
る。特に、Nω−(アリールオキシカルボニル)ジアミ
ノ酸がα,ω−ジアミノ酸のA基の炭素鎖が炭素原子1
〜3個からなる誘導体であり、この化合物がペプチド鎖
のN末端残基を構成する場合、本発明の方法は下記一般
式で表されるペプチドを容易に得ることを可能にするも
のである。
置換された炭素直鎖からなる2価基を表し、NH−Pは
アミド結合を介して環状ウレインに結合したペプチド鎖
を表す。本発明の方法は、塩基性媒体中で行われる。本
発明の方法は、通常、Nω−(アリールオキシカルボニ
ル)ジアミノ酸と遊離アミノ基を含む化合物が少なくと
も部分的に可溶性であり、好ましくは完全に可溶性であ
る液体媒体中で行われる。反応成分の種類によって、媒
体は水及び/又は有機溶媒を含むことができる。本発明
の方法に適切な有機溶媒は、特にメタノール、エタノー
ル及びイソプロパノール、テトラヒドロフラン並びにジ
メトキシエタンのような低級アルコールである。水及び
水と混じる有機溶媒からなる媒体が好ましい。特に、水
/エタノール媒体中で良好な結果が得られた。
えることにより、例えば、LiOH、NaOH又はKO
Hのような無機塩基を加えるか又は第三アミンのような
反応条件下で不活性な有機塩基を加えることにより得る
ことができる。特に、LiOH又はトリエチルアミンの
存在下に良好な結果が得られた。遊離アミノ基を有する
化合物が遊離カルボキシル官能基を有するアミノ酸であ
る場合、塩基性化合物はカルボキシル官能基を十分中和
する量で用いなければならない。環状ウレインを得るた
めには、Nω−(アリールオキシカルボニル)ジアミノ
酸の分子内反応性により、環状ウレインにおける反応収
率にあまり影響せず所望の媒体の塩基性を得るアンモニ
アのような遊離アミノ基を有する化合物を加えることが
問題なく可能である。
(アリールオキシカルボニル)ジアミノ酸のα−アミノ
基が遊離している場合、遊離アミノ基を有する化合物と
の所望の反応に伴うNω−(アリールオキシカルボニ
ル)ジアミノ酸の縮合反応を避けるために、Nω−(ア
リールオキシカルボニル)ジアミノ酸と反応することが
所望される遊離アミノ基を有する化合物の必要な化学量
論量に対して過剰量で操作することが必要である。反応
が遊離アミノ基を有する化合物のNω−(アリールオキ
シカルボニル)ジアミノ酸に対するモル比が少なくとも
3で行われる場合に、良好な結果が得られる。反応はモ
ル比が少なくとも4で行われることが好ましい。理論上
はこの比率に上限はない。しかしながら、実際には遊離
アミノ基を有する化合物のNω−(アリールオキシカル
ボニル)ジアミノ酸に対するモル比が100より大きい
反応を行うことは無意味である。モル比はたいてい10
を超えない。遊離アミノ基を有する化合物がアミノ酸又
はペプチドである場合、モル比は7を超えないことが好
ましい。遊離アミノ基を有する化合物が十分な塩基性を
有する場合、別の塩基性化合物を媒体に加えることも無
意味である。本発明の方法は、特に環状ウレインを得る
場合、液状媒体中広範囲の濃度の反応成分で行うことが
できる。Nω−(アリールオキシカルボニル)ジアミノ
酸は、通常、0.05〜5モル/l、好ましくは0.1〜1モ
ル/lの濃度で用いられる。
の温度で行うことができる。30〜80℃で行うことが
有利である。40〜60℃の温度が特に好ましい。これ
らの条件下、反応温度は通常10時間以内である。反応
はたいてい30分から4時間後には完結する。本発明の
方法は、α,ω−ジアミノ酸から誘導されるウレインを
調製することが特に有利である。本発明の方法で用いら
れるジアミノ酸のNω−アリールオキシカルボニル誘導
体は、ジアミノ酸から容易にかつ安価に調製することが
でき、純粋な形で容易に単離することもでき、安定で長
時間劣化せずに保存することができる。本発明の方法
は、特に傑出しており、極めて高収率で所望のウレイン
を得ることを可能にするものである。更に、使用される
化合物のキラリティーにはほとんど影響しない。更に、
アリールオキシカルボニル基のアリールオキシ基が離脱
しても、媒体中に比較的害にならない副生成物が生成し
て合成を妨害しない。例えば、フェニルオキシカルボニ
ル基に関する場合にはフェノールが生成する。従って、
使用される化合物がある種の保護基のような極めて不安
定な基を有する場合、媒体中に生成される副生成物はこ
れらの化合物に損害をもたらさない。所望の生成物の精
製は、従来の既知の方法より著しく簡便である。
ω−カルボキシアルキルカルバモイル−α,ω−ジアミ
ノ酸、即ちα,ω−ジアミノ酸から誘導されたウレイン
に関する。 R3−NH−CO−NH−A−CH(NH2)−COOH 式中、AはC1 −C3 アルキル基及びカルボキシル基、
アシル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基又はメルカプ
ト基のような酸素又はイオウ原子の少なくとも1種を含
む官能基より選ばれた1種以上の基で任意に置換される
炭素原子4〜8個を含む炭素直鎖からなる2価基を表
し、R3−NHはアミノ酸又はペプチドを表す。Aは、
炭素原子4又は5個を含むポリメチレン基であることが
好ましい。R3−NHはアミノ酸であることが好まし
く、必須アミノ酸であることがより好ましい。これらの
新規な化合物はジペプチドと同様の構造を有する化合物
を構成し、特に対応するジペプチドの代わりに非経口的
ヒト栄養又は動物栄養における必須アミノ酸源として用
いることができる。本発明は、また、下記一般式で表さ
れる環状ウレインに関する。
ボキシル基、アシル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基
又はメルカプト基のような酸素又はイオウ原子の少なく
とも1種を含む官能基より選ばれた1種以上の基で任意
に置換される炭素原子1〜3個を含む炭素直鎖からなる
2価基を表し、但し2−オキソイミダゾリジニル−4−
カルボン酸及び(LD)−2−オキソヘキサヒドロピリ
ミジニル−4−カルボン酸を除く。Aは、炭素原子2又
は3個からなる任意に置換された炭素鎖からなる2価基
を表すことが好ましい。Aは、トリメチレン基−(CH
2)3 −を表すことが特に好ましい。この場合、生成した
ウレインはオルニチンから本発明の方法により容易に得
られた2−オキソヘキサヒドロ−1,3−ジアゼピニル−
4−カルボン酸である。ジアミノ酸の(D)あるいは
(L)エナンチオマーが本発明の方法で用いられるかに
よって、対応する環状ウレインの(D)あるいは(L)
エナンチオマーがキラル的に純粋な形で得られる。これ
らの環状ウレインは、特にホルモンTRH(甲状腺刺激
ホルモン放出ホルモン)のようなある種の生物活性ペプ
チドのN末端残基として、このペプチドのN末端ピログ
ルタミル基を置き換えることにより用いることができ
る。最後に、本発明は下記一般式で表されるTRHに類
似のペプチドに関する。
ボキシル基、アシル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基
又はメルカプト基のような酸素又はイオウ原子の少なく
とも1種を含む官能基より選ばれた1種以上の基で任意
に置換される炭素原子2〜3個を含む炭素直鎖からなる
2価基を表す。Aは、ポリメチレン基であることが好ま
しい。Aがトリメチレン基であるペプチドが好ましい。
これらのペプチドは、高生物活性を保持しつつタンパク
質分解消化に対する耐性が高い。説明及び実施例におい
て用いられるアミノ酸及びペプチドの記号は、一般に採
用され、例えば"Nomenclature and Symbolism for Amin
o Acids and Peptides,Recommendations 1983", Eur.
J. Biochem. (1984), 138, p. 9-37に記載されているI
UPAC命名法による。特に明記されない限り、記載さ
れているアミノ酸はすべて(L)−アミノ酸である。下
記実施例は本発明を具体的に説明するものである。実施
例において示された種々の生成物及び合成中間体は、下
記条件下で用いた種々の分析法により確認した:
て測定 - 薄層クロマトグラフィー(TLC): ・Merck 60F-254 シリカゲルプレート ・溶離剤:Rf (1) 酢酸エチル:n-ブタノール:酢酸:
水 1:1:1:1 Rf (2) アセトニトリル:クロロホルム:酢酸:水 5:
2:2:1 Rf (3) アセトニトリル:クロロホルム:酢酸:水 7:
4:4:2 - HPLCクロマトグラフィー: ・5μm Vydac C-18カラム ・溶離:98%A+2%B〜25%A+75%B勾配4
9分間(A=0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水;B
=0.1%トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル) ・流速=2ml/分 ・検出:220nmUV - 核磁気共鳴(NMR): ・500 MHz Brueker AMX 装置 ・シフトは ppmとして示す ・共鳴の出現: m = 多重線、s = 一重線、d = 二重
線、t = 三重線、q = 四重線、quint = 五重線、o = 八
重線。
成 5.1g(25ミリモル)のトリプトファン、1.34g
(5ミリモル)のNε−(フェニルオキシカルボニル)
リシン及び1.05g(25ミリモル)のLiOH・H2
Oを100mlの丸底フラスコの中に秤取し、次いでその
丸底フラスコに40mlの水を加えた。これを油浴に浸漬
して75℃で45分間維持し、次いで流水によって室温
まで急速に冷却し、次いで25mlの塩酸で処理した。冷
蔵庫で一晩放置した後、生じた沈澱をろ過した。HPL
C分析により、Nε−(フェニルオキシカルボニル)リ
シンが分析条件下で保持時間(tR ) 12.23分と13.
95分を有し、ピーク表面積が13:1の2生成物に完
全に変換することが示された。分取用C−18HPLC
カラムへろ液を注入することにより生成物を分離した。
880mgのNε−(Nα−トリプトファノカルボニル)
リシン及び76mgのNε−(Nε−(Nα−トリプトフ
ァノカルボニル)−Nα−リシノカルボニル)リシンを
得た。Nε−(Nα−トリプトファノカルボニル)リシ
ンの物理化学的性質は次のものである。
ドール H4 7.32 (1H,d),インドール H7 7.09 (1H,s),イン
ドール H2 7.03 (1H,t),インドール H6 6.94 (1H,t),イン
ドール H5 6.28 (1H, 幅広いt), Lys εNH 6.18 (1H,d), Trp
αNH 4.36 (1H,m), Trp Hα 3.30 (1H,m), Lys
Hα 3.12 (1H,dd),Trp HβA 2.99 (1H,dd), Tr
p HβB 2.94 (2H,m), Lys Hε's 1.70 (1H,m), Lys
HβA 1.60 (1H,m), Lys HβB 1.31 (4H,m), Lys
Hγ's + Hδ's
ンから実施例1と同様の処方に従ってNε−(メチオニ
ノカルボニル)リシンを調製した。次の物理化学的性質
を有する。 M.p. : 148℃ α : −9.5(c=1,1%酢酸) TLC: Rf (3) =0.27 HPLC:tR =7.14分 NMR(H−1)d6-DMSO中: 6.43 (1H, 幅広いd), Met NHα 6.33 (1H, 幅広い
t), Lys NHε 4.11 (1H,m), Met Nα 3.35 (1H,m), Lys
Hα 2.95 (2H,m), Lys Hε's 2.33 (2H,t), Met
Hγ's 2.02 (3H,s), Met CH3 1.88 (1H,m), Met
HβA 1.77 (1H,m), Met HβB 1.72 (1H,m), Lys
HβA 1.65 (1H,m), Lys HβB 1.33 (4H,m), Lys
Hγ's + Hδ's
−4−カルボン酸の合成 7.7ml(±100ミリモル)の25%アンモニア水を1
5mlのジメトキシエタンと10mlの水中1.27g(5ミ
リモル)の(D)−Nδ−(フェニルオキシカルボニ
ル)オルニチンの懸濁液に加えた。変換度をTLCでモ
ニターした。(D)−(フェニルオキシカルボニル)オ
ルニチンが消失したときに、反応混合液を濃縮乾固し
た。残留物を20mlの80%アセトンで摩砕し、ろ過
し、乾燥した。この段階において、得られた粗生成物は
約5%のシトルリンが混入した(D)−2−オキソヘキ
サヒドロ−1,3−ジアゼピニル−4−カルボン酸のアン
モニウム塩であることがNMRによりわかった(収量:
820mg又は粗生成物として92%)。この粗生成物を
水溶液としてH+ 交換体のイオン交換樹脂に通過させて
から凍結乾燥することにより、(D)−2−オキソヘキ
サヒドロ−1,3−ジアゼピニル−4−カルボン酸が98
%より大きい純度で得られた。
い Rf (3) :0.16 シトルリン Rf (3) :0.54 Nδ−(フェニルオキシカルボニ
ル)オルニチン NMR(H)ref d6-DMSO 2.49: 6.20 (1H, 幅広いs), NH1 5.55 (1H, 幅広い
S), NH3 3.75 (1H,m), H4 2.89 (2H,m), H7 1.90 (1H,m), H5A 1.77 (1H,m), H5B 1.55 (2H,m), 6 H's NMR(C−13)ref d6-DMSO 39.50: 173.45 (COOH) 163.65 (C2) 54.43 (C4) 31.03 (C5) 26.81 (C6)
ルボン酸の合成 2g(8.3ミリモル)の(L)−Nγ−(フェニルオキ
シカルボニル)ジアミノ酪酸を10mlの水と5mlのメタ
ノールに溶解した。3ml(22ミリモル)のトリエチル
アミンを加えた後、出発物質が完全に消失するまで(T
LCによりモニターする)この溶液を穏やかに加熱還流
した。この溶液を濃縮乾固し、次いで50mlのジクロロ
メタンに懸濁した。生成物、即ちトリエチルアミン中
(L)−2−オキソヘキサヒドロピリミジニル−4−カ
ルボキシレート体を1.8mlのトリフルオロ酢酸を加えて
置換した。トリエチルアミントリフルオロアセテートは
非常に可溶性であるので、(L)−2−オキソヘキサヒ
ドロピリミジニル−4−カルボン酸が選択的に沈澱す
る。ろ過により回収し、ジクロロメタンで洗浄した後、
乾燥した。 収率 : 95% α : +20.1(c=1,水) TLC: Rf (2) =0.55 NMR(1H)ref D2 O 4.80: 4.27 (1H, t), Hα 3.35 (1H, 二重の
t), HγA 3.22 (1H,o), HγB 2.13〜2.18 (2H,
m), HβA+B
カルボニル)−His−Pro−NH2 の合成 1g(1.40ミリモル)のNδ−(フェニルオキシカル
ボニル)Orn−His−Pro−NH2 ビス(トリフ
ルオロアセテート)を0.75ml(5.4ミリモル)のトリ
エチルアミンを含有する10mlのメタノールに溶解し
た。出発物質が消失するまで(TLCによりモニターす
る)この溶液を約65℃の温度で穏やかに還流した。こ
の溶液を濃縮乾固し、20mlのジクロロメタンで摩砕し
た。ろ過した後、集めた粗生成物(0.52g)を分取用
C−4逆相クロマトグラフィーで精製した。酢酸塩とし
て単離した分析用試料は次の物理化学的性質を有する:
ランス異性のために共鳴が分裂する。主な形(±85
%)の結果を次に示す。 8.56 (1H,s),イミダゾール H2 7.34 (1H,s),イミ
ダゾール H5 5.08 (1H,dd), His Hα 4.46 (1H,dd), Pr
o Hα 4.07 (1H,dd), Odc Hα 3.81 (1H,m), Pro
HδA 3.65 (1H,m), Pro HδB 3.30 (1H,dd), Hi
s HβA 3.19 (1H,dd), His HβB 3.08〜3.02 (2H,
m), Odc HδA+B 2.36 (1H,m), Pro HβA 2.15〜1.95 (5H +
アセテートCH3) 1.74 (1H,m), Odc HγA 1.51 (1H,m), Odc
HγB
ル)His−Pro−NH2 の合成 432mg(3ミリモル)の(L)−2−オキソヘキサヒ
ドロピリミジン−4−カルボン酸を0.33ml(3ミリモ
ル)のN−メチルモルホリンを含有する10mlのN−メ
チルピロリドンに溶解した。−10℃に冷却した溶液に
0.39mlのイソブチルクロロホーメートを加えた。−1
0℃で5分間反応させた後、1.25g(3ミリモル)の
His−Pro−NH2 ・2HBrを含有する5mlのN
−メチルピロリドンと0.90mlのトリエチルアミン(6.
5ミリモル)の溶液を加えた。室温で30分間成熟させ
た後、反応混合液を50mlのエチルエーテルに滴下し
た。得られた沈澱をろ過した後、20mlのジクロロメタ
ンで2回洗浄し、乾燥して1.3gの生成物を得た。TL
Cと同様の移動相を用いてシリカゲルカラムを通過させ
ることにより精製した。
ランス異性のために共鳴が分裂する。主な形(±85
%)の結果を次に示す: 8.16 (1H,s),イミダゾール H2 7.21 (1H,s), イミダゾ
ール H5 5.04 (1H,dd), His Hα 4.48 (1H,dd), Pro H
α 4.17 (1H, 幅広いs),Opc Hα 3.88 (1H,m), Pro Hδ
A 3.68 (1H,m), Pro HδB 3.30 (2H,幅広いd),His
HβA+Opc HγA 3.14 (1H,dd), His HβB 2.78 (1H,m), Opc HγB 2.37 (1H,m), Pro HβA 2.20 〜2.00,Pro HβA+
Hγ's/Opc Hβ's
Claims (10)
- 【請求項1】 α,ω−ジアミノ酸から誘導されるウレ
インの調製方法であって、遊離アミノ基を有する化合物
とNω−アリールオキシカルボニル基を有するジアミノ
酸誘導体とを塩基性媒体中で反応させることを特徴とす
る上記方法。 - 【請求項2】 使用されるジアミノ酸誘導体がアリール
オキシカルボニル基として炭素原子7〜15個を含む基
を有することを特徴とする請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 アリールオキシカルボニル基が炭素原子
1〜4個を含むアルキル基及びニトロ基より選ばれた少
なくとも1種の基で任意に置換されたフェニルオキシカ
ルボニル基又はナフチルオキシカルボニル基であること
を特徴とする請求項2記載の方法。 - 【請求項4】 アリールオキシカルボニル基がフェニル
オキシカルボニル基であることを特徴とする請求項3記
載の方法。 - 【請求項5】 遊離アミノ基を含む化合物がアンモニ
ア、第一及び第二アミン並びにアミノ酸より選ばれるこ
とを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の方
法。 - 【請求項6】 遊離アミノ基を含む化合物がアミノ酸で
あることを特徴とする請求項5記載の方法。 - 【請求項7】 下記一般式で表されるNω−カルボキシ
アルキルカルバモイル−α,ω−ジアミノ酸。 R3−NH−CO−NH−A−CH(NH2)−COOH (式中、AはC1 −C3 アルキル基及びカルボキシル
基、アシル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基又はメル
カプト基のような酸素又はイオウ原子の少なくとも1種
を含む官能基より選ばれた1種以上の基で任意に置換さ
れる炭素原子4〜8個を含む炭素直鎖からなる2価基を
表し、R3−NHはアミノ酸又はペプチドを表す。) - 【請求項8】 下記一般式で表される環状ウレイン。 【化1】 (式中、AはC1 −C3 アルキル基及びカルボキシル
基、アシル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基又はメル
カプト基のような酸素又はイオウ原子の少なくとも1種
を含む官能基より選ばれた1種以上の基で任意に置換さ
れる炭素原子1〜3個を含む炭素直鎖からなる2価基を
表し、2−オキソイミダゾリジニル−4−カルボン酸及
び(LD)−2−オキソヘキサヒドロピリミジニル−4
−カルボン酸を除く。) - 【請求項9】 Aがトリメチレン基−(CH2)3 −を表
す請求項8記載のウレイン。 - 【請求項10】 下記一般式で表されるペプチド。 【化2】 (式中、AはC1 −C3 アルキル基及びカルボキシル
基、アシル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基又はメル
カプト基のような酸素又はイオウ原子の少なくとも1種
を含む官能基より選ばれた1種以上の基で任意に置換さ
れる炭素原子2又は3個を含む炭素直鎖からなる2価基
である。)
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