JPH021446A - N‐ヒドロキシ‐α‐アミノ酸およびその誘導体の製造法、ならびにこうして得られた化合物 - Google Patents
N‐ヒドロキシ‐α‐アミノ酸およびその誘導体の製造法、ならびにこうして得られた化合物Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
- C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
- C07C239/18—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、N−ヒドロキシ−α−アミノ酸およびその誘
導体を、a−アミノ酸誘導体を芳香族アルデヒドと反応
させ、シッフ塩基を形成し、このシッフ塩基をオキサジ
リジンに酸化し、このオキサジリジンを相応するN−ヒ
ドロキシ−a−アミノ酸誘導体に変換し、かつ必要に応
じてこの誘導体を酸または異なる誘導体に変換すること
によって製造する方法に関する。
導体を、a−アミノ酸誘導体を芳香族アルデヒドと反応
させ、シッフ塩基を形成し、このシッフ塩基をオキサジ
リジンに酸化し、このオキサジリジンを相応するN−ヒ
ドロキシ−a−アミノ酸誘導体に変換し、かつ必要に応
じてこの誘導体を酸または異なる誘導体に変換すること
によって製造する方法に関する。
従来の技術
N−ヒドロキシ−a−アミノ酸およびその誘導体、例え
ばエステル、アミド等、ならびにこのような化合物を形
成ブロックとして含有するペプチドは、ますます重要に
なっている。このようなペプチドは、1個またはそれ以
上のα−アミノ酸からなるペプチド中のN−H結合を酸
化する場合には、得ることができない。当該ペプチドは
、N−ヒドロキシ−l−アミノ酸誘導体を1個またはそ
れ以上のσ−アミノ酸にカップリングすることによって
のみ得ることができる。
ばエステル、アミド等、ならびにこのような化合物を形
成ブロックとして含有するペプチドは、ますます重要に
なっている。このようなペプチドは、1個またはそれ以
上のα−アミノ酸からなるペプチド中のN−H結合を酸
化する場合には、得ることができない。当該ペプチドは
、N−ヒドロキシ−l−アミノ酸誘導体を1個またはそ
れ以上のσ−アミノ酸にカップリングすることによって
のみ得ることができる。
N−ヒドロキシ−α−アミノ酸および/またはその誘導
体ならびにそのペプチドは、通常生物活性、ならびに多
くの場合に抗微生物活性およ・び/または抗腫瘍活性を
有する。ビューラー(EBuehler)およびブラウ
ン(G、 B、 Brown)著、ザ・ジャーナル・オ
ブ・ズイ・オーガニック・ケミストリー(J、Org、
Chem、)32 (1967)265には、幾つかの
N−ヒドロキシアミノ酸は微生物発酵で得られる幾つか
の抗生物質の成分であることが記載されており、前記著
者は、天然に生じるペプチドから得られる若干のN−ヒ
ドロキシ−a−アミノ酸を挙げている。
体ならびにそのペプチドは、通常生物活性、ならびに多
くの場合に抗微生物活性およ・び/または抗腫瘍活性を
有する。ビューラー(EBuehler)およびブラウ
ン(G、 B、 Brown)著、ザ・ジャーナル・オ
ブ・ズイ・オーガニック・ケミストリー(J、Org、
Chem、)32 (1967)265には、幾つかの
N−ヒドロキシアミノ酸は微生物発酵で得られる幾つか
の抗生物質の成分であることが記載されており、前記著
者は、天然に生じるペプチドから得られる若干のN−ヒ
ドロキシ−a−アミノ酸を挙げている。
N−ヒドロキシ−〇−アミノ酸およびその誘導体のため
の多数の合成反応は、公知である。1つの代表例は、刊
行物ケミカル・レビュー(Chem、Rev、)86
(1986)697〜.707のバリー・オッテンハイ
ム(Harry C,J、Ottenheym)および
ヤコブス・ヘルシャイト(Jacobus D、N、H
erscheid)著の“有機化学におけるN−ヒドロ
キシ−a−アミノ酸(N −hydroxy−alph
a−amino acids in organic
chemistry)′に記載されている。先の刊行物
、ティユイス(M、W、Tijhuis)、ヘルシャイ
ト(J、D、M、Herscheid)およびオッデン
ハイム(H,C,J、Ottenheym)著、ジンチ
ーズイス(Synthesis) l 980.890
には、先に記載された合成反応は、時間を消費し、収量
が少なくかつ使用が限定されていることが指摘されてい
る。
の多数の合成反応は、公知である。1つの代表例は、刊
行物ケミカル・レビュー(Chem、Rev、)86
(1986)697〜.707のバリー・オッテンハイ
ム(Harry C,J、Ottenheym)および
ヤコブス・ヘルシャイト(Jacobus D、N、H
erscheid)著の“有機化学におけるN−ヒドロ
キシ−a−アミノ酸(N −hydroxy−alph
a−amino acids in organic
chemistry)′に記載されている。先の刊行物
、ティユイス(M、W、Tijhuis)、ヘルシャイ
ト(J、D、M、Herscheid)およびオッデン
ハイム(H,C,J、Ottenheym)著、ジンチ
ーズイス(Synthesis) l 980.890
には、先に記載された合成反応は、時間を消費し、収量
が少なくかつ使用が限定されていることが指摘されてい
る。
α−アミノ酸および誘導された化合物のび炭素原子は、
殆ど常に不斉炭素原子である。前記炭素原子が非対称で
ない唯一の場合は、例えばグリシン(アミノ酢酷)の場
合のような2個の等しい原子または基が結合されている
場合である。他の全ての場合には、α−アミノ酸、N−
ヒドロキシ−α−アミノ酸およびその誘導体の立体異性
体である。
殆ど常に不斉炭素原子である。前記炭素原子が非対称で
ない唯一の場合は、例えばグリシン(アミノ酢酷)の場
合のような2個の等しい原子または基が結合されている
場合である。他の全ての場合には、α−アミノ酸、N−
ヒドロキシ−α−アミノ酸およびその誘導体の立体異性
体である。
@配化合物は、特に例えば抗生物質または腫瘍の拡大を
阻止する薬剤として生物学的目的に使用すべき場合には
著しく重要であるけれども前記刊行物には、前記化合物
の純粋または実質的に純粋の立体異性体の製造について
討論されていないかまたは殆ど討論されていない。前記
の重要事項は、過去10年間に実現されなかった。この
場合、受容体は、1つの役割を演じるものと思われる。
阻止する薬剤として生物学的目的に使用すべき場合には
著しく重要であるけれども前記刊行物には、前記化合物
の純粋または実質的に純粋の立体異性体の製造について
討論されていないかまたは殆ど討論されていない。前記
の重要事項は、過去10年間に実現されなかった。この
場合、受容体は、1つの役割を演じるものと思われる。
N−ヒドロキン−α−アミノ酸またはその誘導体に関し
て示唆された多数の合成反応の中で、ンソフ塩基への芳
香族アルデヒドを用いてのアミノ酸エステルの変換、オ
キサジリジンへのシップ塩基の酸化およびN−ヒドロキ
シ−α−アミノ酸またはそのエステルへのオキサジリジ
ンの変換から構成されている合成反応が存在する。
て示唆された多数の合成反応の中で、ンソフ塩基への芳
香族アルデヒドを用いてのアミノ酸エステルの変換、オ
キサジリジンへのシップ塩基の酸化およびN−ヒドロキ
シ−α−アミノ酸またはそのエステルへのオキサジリジ
ンの変換から構成されている合成反応が存在する。
この合成反応は、刊行物ポロンスキー(T、Po1on
ski)およびキミアク(A、Chimiak)著、′
オキシデーション・オブ・アミン・アシッド・エステル
ズ・イントウー・エヌーヒドロキシアミン・アンツズ′
デリバティブズ(Oxidation of amin
Oactd esters 1nto N−hydro
xyamino acid derivat 1ves
)” ;テ1ゝラヘドロン・レターズ(Tetrahe
dron Letters) l 974.2453〜
2456の記載から公知である。しかし、この刊行物に
は、異なる反応を実施する方法は全く記載されていない
かまたは不完全な記載のみが存在するN−ヒドロキシア
ミノ酸の場合には明らかに重要であるにも拘らず、今や
14年経った前記刊行物以来、このことについては、明
らかに注意が払われなかった。前記刊行物によれば、芳
香族アルデヒドを用いてのアミノ酸エステルの変換は、
このエステルの塩酸塩を使用することにより行なわれる
。芳香族アルデヒドを用いてのシッフ塩基への変換のた
めには、NH2,HCl2基は、その場でNH2基に変
換され、かつ反応式によれば、これはトリエチルアミン
を用いて行なわれる。反応条件についての他の条件は、
不足している。この場合、ンッフ塩基は、ベルオキン酢
酸で酸化され、オキサジリジンを形成する。
ski)およびキミアク(A、Chimiak)著、′
オキシデーション・オブ・アミン・アシッド・エステル
ズ・イントウー・エヌーヒドロキシアミン・アンツズ′
デリバティブズ(Oxidation of amin
Oactd esters 1nto N−hydro
xyamino acid derivat 1ves
)” ;テ1ゝラヘドロン・レターズ(Tetrahe
dron Letters) l 974.2453〜
2456の記載から公知である。しかし、この刊行物に
は、異なる反応を実施する方法は全く記載されていない
かまたは不完全な記載のみが存在するN−ヒドロキシア
ミノ酸の場合には明らかに重要であるにも拘らず、今や
14年経った前記刊行物以来、このことについては、明
らかに注意が払われなかった。前記刊行物によれば、芳
香族アルデヒドを用いてのアミノ酸エステルの変換は、
このエステルの塩酸塩を使用することにより行なわれる
。芳香族アルデヒドを用いてのシッフ塩基への変換のた
めには、NH2,HCl2基は、その場でNH2基に変
換され、かつ反応式によれば、これはトリエチルアミン
を用いて行なわれる。反応条件についての他の条件は、
不足している。この場合、ンッフ塩基は、ベルオキン酢
酸で酸化され、オキサジリジンを形成する。
オキサジリジンは、第1に実質的に同様に、エモンズ(
W、D、Emmons)著、ザ・ジャーナル・才ブ・ズ
イ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ ィ − (
J、Am、Chem、Soc、)7 8 (195
6) 、6208および79 (1957)、573
9ならびにホーナー(L、Horner)およびユルゲ
ンス(EBurgens)著、ヒエミッンエ・ベリヒテ
(Chem、Ber、)90 (1957)、2184
に記載されており、これらの刊行物中では、このオキサ
シリ・ジンはオキサシランと呼称されている。
W、D、Emmons)著、ザ・ジャーナル・才ブ・ズ
イ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ ィ − (
J、Am、Chem、Soc、)7 8 (195
6) 、6208および79 (1957)、573
9ならびにホーナー(L、Horner)およびユルゲ
ンス(EBurgens)著、ヒエミッンエ・ベリヒテ
(Chem、Ber、)90 (1957)、2184
に記載されており、これらの刊行物中では、このオキサ
シリ・ジンはオキサシランと呼称されている。
オキサジリジンは、高度に反応性の化合物であり、ポロ
ンスキー(T、Po1onski)およびキミアク(A
、Chimiak) (上記引用文献参照)によればア
ミノ酸エステルをアニスアルデヒドで変換しかつ生じる
シッフ塩基を酸化することによりオキサジリジンが生じ
、これは酸に対して著しく敏感であることが述べられて
いる。塩酸と一緒に加熱した場合には、オキサジリジン
はN−ヒドロキシアミノ酸を生じる。アミノ酸エステル
の塩酸塩を使用する場合には、得られる収率は、常に5
0%未満であり、多くの場合には、焼く30%である。
ンスキー(T、Po1onski)およびキミアク(A
、Chimiak) (上記引用文献参照)によればア
ミノ酸エステルをアニスアルデヒドで変換しかつ生じる
シッフ塩基を酸化することによりオキサジリジンが生じ
、これは酸に対して著しく敏感であることが述べられて
いる。塩酸と一緒に加熱した場合には、オキサジリジン
はN−ヒドロキシアミノ酸を生じる。アミノ酸エステル
の塩酸塩を使用する場合には、得られる収率は、常に5
0%未満であり、多くの場合には、焼く30%である。
相応する酸の代わりにエステルを得るためには、オキサ
ジリジン環は、極めて温和な条件下で開環されなければ
ならない。
ジリジン環は、極めて温和な条件下で開環されなければ
ならない。
本出願人によって確立された前記方法の別の欠点は、芳
香族アルデヒドを用いてのアミノ酸エステルの変換を水
の完全な不在下で実施しなければならないことにある。
香族アルデヒドを用いてのアミノ酸エステルの変換を水
の完全な不在下で実施しなければならないことにある。
それというのも、さもなければエステルは、少なくとも
部分的に加水分解し、相応する酸に変わってしまうから
である。この酸は、芳香族アルデヒドと反応しないかま
たは殆ど反応せず、シッフ塩基を形成する。それ故に、
変換は、水を含有しない有機溶剤中で行わなければなら
ない。水はアミノ酸エステルと芳香族アルデヒドとの反
応の際に生じるので、この水は、反応混合物から、例え
ば蒸留によって連続的に除去しなければならない既に上
記に説明したように、場合により立体異性体を有する生
物活性化合物の場合には、他の場合による立体異性体を
をできるだけ含有しないように望ましい生物活性を有す
る立体異性体を製造することができるようでなければな
らない。幾つかの場合には、1つまt;はそれ以上の立
体異性体は極めて有害でありかつ極めて望ましくない副
作用を導きうろことが判明した。
部分的に加水分解し、相応する酸に変わってしまうから
である。この酸は、芳香族アルデヒドと反応しないかま
たは殆ど反応せず、シッフ塩基を形成する。それ故に、
変換は、水を含有しない有機溶剤中で行わなければなら
ない。水はアミノ酸エステルと芳香族アルデヒドとの反
応の際に生じるので、この水は、反応混合物から、例え
ば蒸留によって連続的に除去しなければならない既に上
記に説明したように、場合により立体異性体を有する生
物活性化合物の場合には、他の場合による立体異性体を
をできるだけ含有しないように望ましい生物活性を有す
る立体異性体を製造することができるようでなければな
らない。幾つかの場合には、1つまt;はそれ以上の立
体異性体は極めて有害でありかつ極めて望ましくない副
作用を導きうろことが判明した。
最高の場合には、他の立体異性体は有害ではなく、この
場合この立体異性体は、生物活性化合物中で望ましくな
いバラストを構成する。それ故に、N−ヒドロキシ−α
−アミノ酸および/またはその誘導体を純粋または実質
的に純粋の立体異性体として得ることができることは望
ましい。a−アミノ酸エステルの純粋の立体異性体は、
α−アミノ酸の純粋の立体異性体を使用する場合には、
得るのが困難である。
場合この立体異性体は、生物活性化合物中で望ましくな
いバラストを構成する。それ故に、N−ヒドロキシ−α
−アミノ酸および/またはその誘導体を純粋または実質
的に純粋の立体異性体として得ることができることは望
ましい。a−アミノ酸エステルの純粋の立体異性体は、
α−アミノ酸の純粋の立体異性体を使用する場合には、
得るのが困難である。
発明を達成するための手段
ところで、N−ヒドロキシ−α−アミノ酸は、a−アミ
ノ酸アミドと、芳香族アルデヒド、例えばベンズアルデ
ヒド、有利にバラ置換ベンズアルデヒド、例えばアニス
アルデヒドとを反応させ、相応するシッフ塩基に変え、
このシッフ塩基を相応するオキサジリジンに酸化し、か
つこのオキサジリジンをN−ヒドロキシ−α−アミノ酸
アミドに変換することによって容易に良好な収率で得る
ことができることが判明した。必要に応じて、こうして
得られたN−ヒドロキシ−σ−アミノ酸アミドは、例え
ばモノ−N−ヒドロキシジペプチドのようなペプチドを
含めて相応する酸またはその異なる誘導体に変換するこ
とができる。
ノ酸アミドと、芳香族アルデヒド、例えばベンズアルデ
ヒド、有利にバラ置換ベンズアルデヒド、例えばアニス
アルデヒドとを反応させ、相応するシッフ塩基に変え、
このシッフ塩基を相応するオキサジリジンに酸化し、か
つこのオキサジリジンをN−ヒドロキシ−α−アミノ酸
アミドに変換することによって容易に良好な収率で得る
ことができることが判明した。必要に応じて、こうして
得られたN−ヒドロキシ−σ−アミノ酸アミドは、例え
ばモノ−N−ヒドロキシジペプチドのようなペプチドを
含めて相応する酸またはその異なる誘導体に変換するこ
とができる。
詳細には、本発明は、−数式:
で示される化合物、および相応する酸、エステルおよび
他の誘導体に関し、ならびに該化合物を、−数式: で示される化合物を使用することにより製造する方法に
関し、但し、上記式中、R1はHJJi[子、置換また
は非置換の非環式または環式アルキル基、または置換ま
たは非置換アリール基を表わし、R2はH[子、置換ま
たは非置換の非環式または環式アルキル基、または置換
または非置換アリール基を表わし、この場合R1および
/またはR2によって表わされた基中の置換基は、処理
条件下で酸化されていないかまたは保護基の導入によっ
て処理条件下で反応から保護することができるものとす
る。
他の誘導体に関し、ならびに該化合物を、−数式: で示される化合物を使用することにより製造する方法に
関し、但し、上記式中、R1はHJJi[子、置換また
は非置換の非環式または環式アルキル基、または置換ま
たは非置換アリール基を表わし、R2はH[子、置換ま
たは非置換の非環式または環式アルキル基、または置換
または非置換アリール基を表わし、この場合R1および
/またはR2によって表わされた基中の置換基は、処理
条件下で酸化されていないかまたは保護基の導入によっ
て処理条件下で反応から保護することができるものとす
る。
例えば、R1および/またはR2によって表わされたア
ルキル基またはアリール基を1個またはそれ以上のチオ
ール基または第1または第2アミノ基によって置換する
場合には、これらの基は、保護されていなければならな
い。反応性基を保護することができる方法は、画工業界
でよく知られており、この場合にはこれ以上記載しない
ことにする。
ルキル基またはアリール基を1個またはそれ以上のチオ
ール基または第1または第2アミノ基によって置換する
場合には、これらの基は、保護されていなければならな
い。反応性基を保護することができる方法は、画工業界
でよく知られており、この場合にはこれ以上記載しない
ことにする。
有利には、R2は、水素原子を表わす。特に、有利には
、本発明は、N−ヒドロキシ−α−アミノ酸アミド、お
よび相応する酸、エステルおよび公知の天然に生じるア
ミノ酸、殊にニゲリシン、アラニン、バリン、ロイシン
、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリ
プトファン、セリン、トレオニン、システィン、チロシ
ン、アスパラギン、グルタミン、アスバラギン酸、グル
タミン酸、リンノ、アルギニンおよびヒスチジンから誘
導された他の誘導体に関する。これらの中、ただグリシ
ンは、対称α炭素原子を有する。本発明は、N−ヒドロ
キン−α=ニアミノおよび他の天然に生じるα−アミノ
酸から誘導された核酸の誘導体のL形およびD形の双方
ならびにL形とD形との混合物を有する。勿論、このこ
とは、N−ヒドロキシ−α−アミノ酸および前記の天然
に生じるアミノ酸から誘導されていない誘導体にも適用
される。
、本発明は、N−ヒドロキシ−α−アミノ酸アミド、お
よび相応する酸、エステルおよび公知の天然に生じるア
ミノ酸、殊にニゲリシン、アラニン、バリン、ロイシン
、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリ
プトファン、セリン、トレオニン、システィン、チロシ
ン、アスパラギン、グルタミン、アスバラギン酸、グル
タミン酸、リンノ、アルギニンおよびヒスチジンから誘
導された他の誘導体に関する。これらの中、ただグリシ
ンは、対称α炭素原子を有する。本発明は、N−ヒドロ
キン−α=ニアミノおよび他の天然に生じるα−アミノ
酸から誘導された核酸の誘導体のL形およびD形の双方
ならびにL形とD形との混合物を有する。勿論、このこ
とは、N−ヒドロキシ−α−アミノ酸および前記の天然
に生じるアミノ酸から誘導されていない誘導体にも適用
される。
本明細書中で討論したN−ヒドロキシ−α−アミノ酸は
、新規の化合物である。ブリンツコフ(Pritzko
w)およびレスラー(R6sler)著、ユストゥス・
リービヒス・アナーレン・デア・ヒエミー(Liebi
gs Ann、 Chem、)703 (1967)
66〜67には、α−ヒドロキシアミン−イソ酪酸アミ
ドおよび4−メチル−I−ヒドロキンルアミンシクロヘ
キサンカルポン酸アミドが記載されている。本出願人は
、プリッツコフ(Pritzkow)およびレスラー(
Rosler)によって記載された製造法は極めて限定
されてのみ使用されることが判明した。
、新規の化合物である。ブリンツコフ(Pritzko
w)およびレスラー(R6sler)著、ユストゥス・
リービヒス・アナーレン・デア・ヒエミー(Liebi
gs Ann、 Chem、)703 (1967)
66〜67には、α−ヒドロキシアミン−イソ酪酸アミ
ドおよび4−メチル−I−ヒドロキンルアミンシクロヘ
キサンカルポン酸アミドが記載されている。本出願人は
、プリッツコフ(Pritzkow)およびレスラー(
Rosler)によって記載された製造法は極めて限定
されてのみ使用されることが判明した。
本明細書中で討論した方法の第1工程、芳香族アルデヒ
ドを用いてのα−アミノ酸アミドの変換によるシッフ塩
基の形成、は、水性媒体中で行なうことができ、かつ実
質的に定量的な収量で生じる。このことに関連して、本
発明による方法は、ポロンスキー(Po 1onsk
i)およびヒミアク(Chimiak) (上記引用文
献参照)による前記方法とは極めて有利に区別される。
ドを用いてのα−アミノ酸アミドの変換によるシッフ塩
基の形成、は、水性媒体中で行なうことができ、かつ実
質的に定量的な収量で生じる。このことに関連して、本
発明による方法は、ポロンスキー(Po 1onsk
i)およびヒミアク(Chimiak) (上記引用文
献参照)による前記方法とは極めて有利に区別される。
また、αアミノ酸アミドを反応成分として使用すること
により、α−アミノ酸アミドを純粋な立体異性体の形で
容易に得ることができるという利点が存在する。アミノ
酸アミドの立体異性体の混合物は、異性体の1つをアミ
ノペプチダーゼで加水分解する事によって分離すること
ができ、その後に残留するアミド異性体は、形成された
酸カラ分離することができる。次に、加水分解された異
性体を再びアミドに再変換することによってアミドの双
方の立体異性体は、純粋な形で得ることができる。この
ような方法は、例えば米国特許第3971700号明細
書およびオランダ国特許出願公開第7513551号明
細書に記載されている。この方法の場合には、αアミノ
酸エステルの純粋な立体異性体を製造する場合よりもα
−アミノ酸アミドの純粋な立体異性体を製造する場合の
方が容易であり、この場合には、酸の純粋な立体異性体
を使用しなければならない。
により、α−アミノ酸アミドを純粋な立体異性体の形で
容易に得ることができるという利点が存在する。アミノ
酸アミドの立体異性体の混合物は、異性体の1つをアミ
ノペプチダーゼで加水分解する事によって分離すること
ができ、その後に残留するアミド異性体は、形成された
酸カラ分離することができる。次に、加水分解された異
性体を再びアミドに再変換することによってアミドの双
方の立体異性体は、純粋な形で得ることができる。この
ような方法は、例えば米国特許第3971700号明細
書およびオランダ国特許出願公開第7513551号明
細書に記載されている。この方法の場合には、αアミノ
酸エステルの純粋な立体異性体を製造する場合よりもα
−アミノ酸アミドの純粋な立体異性体を製造する場合の
方が容易であり、この場合には、酸の純粋な立体異性体
を使用しなければならない。
α−アミノ酸の個々の立体異性体を、例えばこのような
酸の立体異性体と、塩基の立体異性体との混合物を変換
し、こうして形成された塩を選択的に結晶化し、かつ塩
の立体異性体を酸に変換することにより製造する多数の
方法は、公知である。酸をエステル化しなければならな
い場合には、この方法の場合に損失が生じ、多くの場合
に一定の程度のラセミ化も存在する。
酸の立体異性体と、塩基の立体異性体との混合物を変換
し、こうして形成された塩を選択的に結晶化し、かつ塩
の立体異性体を酸に変換することにより製造する多数の
方法は、公知である。酸をエステル化しなければならな
い場合には、この方法の場合に損失が生じ、多くの場合
に一定の程度のラセミ化も存在する。
このために、α−アミノ酸エステルの立体異性体の製造
は、α−アミノ酸アミドの立体異性体の製造の場合より
も時間を消費する方法でありさらに全ての変換反応中の
エステルの収量はアミドの場合よりも低い。α−アミノ
酸アミドは、α−アミノニトリルから極めて良好な収率
で得ることができ、前記方法でα−アミノ酸アミドは、
さらに容易に高い収率で個々の立体異性体に分離するこ
とができる。相応するNヒドロキシ−α−アミノ酸アミ
ドへのα−アミノ酸アミドの立体異性体の変換は、本発
明によれば、既述したように極めて高い収率を生じると
思われるだけではなく、全くラセミ化もなしに起こる。
は、α−アミノ酸アミドの立体異性体の製造の場合より
も時間を消費する方法でありさらに全ての変換反応中の
エステルの収量はアミドの場合よりも低い。α−アミノ
酸アミドは、α−アミノニトリルから極めて良好な収率
で得ることができ、前記方法でα−アミノ酸アミドは、
さらに容易に高い収率で個々の立体異性体に分離するこ
とができる。相応するNヒドロキシ−α−アミノ酸アミ
ドへのα−アミノ酸アミドの立体異性体の変換は、本発
明によれば、既述したように極めて高い収率を生じると
思われるだけではなく、全くラセミ化もなしに起こる。
このことから、本出願人によって、本発明方法によりα
−アミノ酸アミドの立体異性体をNヒドロキシ−α−ア
ミノ酸アミドに変換し、次いでこのN−ヒドロキシ−α
−アミノ酸アミドを水素でPd/C触媒を用いて反対に
α−アミノ酸アミドに変換することが見い出されI;。
−アミノ酸アミドの立体異性体をNヒドロキシ−α−ア
ミノ酸アミドに変換し、次いでこのN−ヒドロキシ−α
−アミノ酸アミドを水素でPd/C触媒を用いて反対に
α−アミノ酸アミドに変換することが見い出されI;。
研究されたα−アミノ酸アミドおよびN−ヒドロキシ−
α−アミノ酸アミドの予想される立体異性体はエナンチ
オマーである。光学的活性は、純度の1つの測定値であ
る。
α−アミノ酸アミドの予想される立体異性体はエナンチ
オマーである。光学的活性は、純度の1つの測定値であ
る。
還元反応で得られたa−アミノ酸アミドは、出発物質と
して使用されたa−アミノ酸アミドと同じ比旋光度が存
在しているものと思われるこのことから、ラセミ化は全
く起こらなかったものと推断することができる。これは
、著しく有利なことである。それというのも、不斉炭素
原子それ自体を必要としない変換の場合であっても、ラ
セミ化は種々の変換を生じることが知られているからで
ある。
して使用されたa−アミノ酸アミドと同じ比旋光度が存
在しているものと思われるこのことから、ラセミ化は全
く起こらなかったものと推断することができる。これは
、著しく有利なことである。それというのも、不斉炭素
原子それ自体を必要としない変換の場合であっても、ラ
セミ化は種々の変換を生じることが知られているからで
ある。
a−アミノ酸アミドと芳香族アルデヒドとの反応で形成
されたシッフ塩基は、水中で極めて不溶性である。この
変換を水性媒体中で行なう場合には、シップ塩基は沈澱
し、かつ濾過によって容易に回収することができる。上
記に既述したように、シップ塩基の収量′は、実質的に
定量的である。
されたシッフ塩基は、水中で極めて不溶性である。この
変換を水性媒体中で行なう場合には、シップ塩基は沈澱
し、かつ濾過によって容易に回収することができる。上
記に既述したように、シップ塩基の収量′は、実質的に
定量的である。
更に、シップ塩基は、オキサジリジンに酸化される。こ
のシッフ塩基の酸化は、l゛回回生キサシリジン得られ
た場合にはもはや進行しないような方法で行われなけれ
ばならない。当業者であれば、オキサジリジンを越えて
進行しないことを保証しながら、如何にして酸化を行な
うかを容易に決定することができる。有機ペルオキシ酸
、例えばペルオキシ酢酸、ペルオキシ安息香酸、クロロ
ペルオキシ安息香酸、モノペルオキシフタル酸等は、前
記目的に特に好適であるように思われた。高度に好適な
のは、m−クロロペルオキシ安息香酸である。この酸化
は、適当な方法でシップ塩基を水不含の有機溶剤中、例
えばジクロロメタン、環化されていてもよいエーテル、
例えばジオキサン、テトラヒドロフラン等中に溶解する
ことによって実施することができる。
のシッフ塩基の酸化は、l゛回回生キサシリジン得られ
た場合にはもはや進行しないような方法で行われなけれ
ばならない。当業者であれば、オキサジリジンを越えて
進行しないことを保証しながら、如何にして酸化を行な
うかを容易に決定することができる。有機ペルオキシ酸
、例えばペルオキシ酢酸、ペルオキシ安息香酸、クロロ
ペルオキシ安息香酸、モノペルオキシフタル酸等は、前
記目的に特に好適であるように思われた。高度に好適な
のは、m−クロロペルオキシ安息香酸である。この酸化
は、適当な方法でシップ塩基を水不含の有機溶剤中、例
えばジクロロメタン、環化されていてもよいエーテル、
例えばジオキサン、テトラヒドロフラン等中に溶解する
ことによって実施することができる。
m−クロロペルオキシ安息香酸の使用は、利点を有する
。それというのも、このm−クロロペルオキシ安息香酸
はジクロロメタンのような溶剤に溶解されるからであり
、この場合には、シップ塩基も適当である。室温で有利
に行なわれる酸化は、有機溶剤中で可溶性であるオキサ
ジリジンおよび例えばジクロロメタン中で不溶性である
m−クロロ安息香酸を生じ、それ故に沈澱物を生じ、そ
の後にこの沈澱物は、濾過によって除去することができ
る。
。それというのも、このm−クロロペルオキシ安息香酸
はジクロロメタンのような溶剤に溶解されるからであり
、この場合には、シップ塩基も適当である。室温で有利
に行なわれる酸化は、有機溶剤中で可溶性であるオキサ
ジリジンおよび例えばジクロロメタン中で不溶性である
m−クロロ安息香酸を生じ、それ故に沈澱物を生じ、そ
の後にこの沈澱物は、濾過によって除去することができ
る。
更に、オキサジリジンは、溶液からの単離なしに、酸加
水分解によって相応するN−ヒドロキシ−α−アミノ酸
アミドに変換することができる。この加水分解は、アミ
ド基の加水分解を回避するために注意深〈実施しなけれ
ばならない。その理由は、さらに加水分解で形成される
ヒドロキシアミノ酸は余り安定性ではなく、かつ部分的
な脱カルボキシル化が酸性媒体中で起こり、このことに
より著しい損失を招きうるからである。酸加水分解は、
゛温和な酸性媒体中で実施されなければならない。加水
分解は、例えば適当な方法でヒドロキシルアミン塩酸塩
(NH2OH、HCl2)、弱酸性反応化合物゛を用い
て行なうことができ、この化合物の001モル溶液のp
Hは25+3で3.4に達する。同様の酸度を有する他
の酸化合物も使用することができる。
水分解によって相応するN−ヒドロキシ−α−アミノ酸
アミドに変換することができる。この加水分解は、アミ
ド基の加水分解を回避するために注意深〈実施しなけれ
ばならない。その理由は、さらに加水分解で形成される
ヒドロキシアミノ酸は余り安定性ではなく、かつ部分的
な脱カルボキシル化が酸性媒体中で起こり、このことに
より著しい損失を招きうるからである。酸加水分解は、
゛温和な酸性媒体中で実施されなければならない。加水
分解は、例えば適当な方法でヒドロキシルアミン塩酸塩
(NH2OH、HCl2)、弱酸性反応化合物゛を用い
て行なうことができ、この化合物の001モル溶液のp
Hは25+3で3.4に達する。同様の酸度を有する他
の酸化合物も使用することができる。
有利に使用することができるヒドロキシルアミン塩酸塩
は、ジクロロメタンのような中性溶剤中で余り可溶性で
はなく、アルコール中、殊にメタノール中で極めて可溶
性であり(25℃で、17.59/l O09)、それ
故に加水分解はアルコール中、特に有利にメタノール性
媒体中で有利に行なわれる。ジクロロメタン中のオキサ
ジリジン溶液は、蒸発させることができ、残留物は、例
えばメタノール中に導入させることができるが、例えば
メタノールをジクロロメタン中の溶液に添加゛すること
もできる。加水分解は、アルコール−ジクロロメタン混
合物の場合よりもアルコール性媒体中で迅速に進行し、
したがって蒸発およびアルコール中への導入は、好まし
い。
は、ジクロロメタンのような中性溶剤中で余り可溶性で
はなく、アルコール中、殊にメタノール中で極めて可溶
性であり(25℃で、17.59/l O09)、それ
故に加水分解はアルコール中、特に有利にメタノール性
媒体中で有利に行なわれる。ジクロロメタン中のオキサ
ジリジン溶液は、蒸発させることができ、残留物は、例
えばメタノール中に導入させることができるが、例えば
メタノールをジクロロメタン中の溶液に添加゛すること
もできる。加水分解は、アルコール−ジクロロメタン混
合物の場合よりもアルコール性媒体中で迅速に進行し、
したがって蒸発およびアルコール中への導入は、好まし
い。
アルコール中またはアルコールと非極性溶剤または僅か
に極性の溶剤、例えばジクロロメタンとの混合物中のオ
キサジリジンの溶液には、例えばヒドロキシルアミン塩
酸塩が添加され、オキサジリジンが加水分解されるまで
環境温度で撹拌され、この場合には、通常数時間が取ら
れる。更に、中性溶剤、例えばエーテルが添加され、N
−ヒドロキシ−α−アミノ酸アミドがHCQ塩として沈
澱され、さらにこのHCQ塩は、分離、例えば濾過によ
って回収することができる。
に極性の溶剤、例えばジクロロメタンとの混合物中のオ
キサジリジンの溶液には、例えばヒドロキシルアミン塩
酸塩が添加され、オキサジリジンが加水分解されるまで
環境温度で撹拌され、この場合には、通常数時間が取ら
れる。更に、中性溶剤、例えばエーテルが添加され、N
−ヒドロキシ−α−アミノ酸アミドがHCQ塩として沈
澱され、さらにこのHCQ塩は、分離、例えば濾過によ
って回収することができる。
N−ヒドロキシ−α−アミノ酸アミドの製造の前記した
構成は、本発明をより良く理解してもらうために記載し
たにすぎない。しかし、本発明は、前記構成に限定され
るものではなく、本発明が、本発明による方法の工程:
(1)シッフ塩基へのび一アミノ酸アミドおよび芳香族
アルデヒドの変換、(2)オキサジリジンへのシッフ塩
基の酸化、(3)N−ヒドロキシ−σ−アミノ酸アミド
へのオキサジリジンの変換を実施することができる全て
の構成を有することは、明らかである。
構成は、本発明をより良く理解してもらうために記載し
たにすぎない。しかし、本発明は、前記構成に限定され
るものではなく、本発明が、本発明による方法の工程:
(1)シッフ塩基へのび一アミノ酸アミドおよび芳香族
アルデヒドの変換、(2)オキサジリジンへのシッフ塩
基の酸化、(3)N−ヒドロキシ−σ−アミノ酸アミド
へのオキサジリジンの変換を実施することができる全て
の構成を有することは、明らかである。
本発明によるN−ヒドロキシ−α−アミノ酸アミドは、
相応する酸、エステルおよび他の誘導体に変換すること
ができる。
相応する酸、エステルおよび他の誘導体に変換すること
ができる。
相応するN−ヒドロキシ−α−アミノ酸へノ本明細書中
で記載したアミドの加水分解は、例えばオランダ国特許
出願公開第8403093号明細書の記載と同様にして
、特に有利に酵素的にアミド加水分解を用いて行なうこ
とができるこの酵素的加水分解を完結させる場合には、
残りの酵素は、例えば遠心分離によって除去され、その
後に十分に純粋なN−ヒドロキシ−α−アミノ酸は、例
えば溶液を蒸発させることによって回収することができ
る。このことに比較して、酸を用いる本明細書中で記載
したアミドの加水分解は、環境に対して重大な負荷を生
じる。酵素的加水分解の別の重要な利点は、この酵素的
加水分解はpH6〜10で行なうことができることにあ
る。N−ヒドロキシ−α−アミノ酸は、酸性媒体中で中
位でのみ安定性であり、同じpHで相応するα−アアミ
酸程には、殆ど安定ttではない。N−ヒドロキシ−α
−アミノ酸は、酸性媒体中で、特に酸加水分解で必要と
されるような加熱を施こした場合には、容易に脱カルボ
キシル化される。
で記載したアミドの加水分解は、例えばオランダ国特許
出願公開第8403093号明細書の記載と同様にして
、特に有利に酵素的にアミド加水分解を用いて行なうこ
とができるこの酵素的加水分解を完結させる場合には、
残りの酵素は、例えば遠心分離によって除去され、その
後に十分に純粋なN−ヒドロキシ−α−アミノ酸は、例
えば溶液を蒸発させることによって回収することができ
る。このことに比較して、酸を用いる本明細書中で記載
したアミドの加水分解は、環境に対して重大な負荷を生
じる。酵素的加水分解の別の重要な利点は、この酵素的
加水分解はpH6〜10で行なうことができることにあ
る。N−ヒドロキシ−α−アミノ酸は、酸性媒体中で中
位でのみ安定性であり、同じpHで相応するα−アアミ
酸程には、殆ど安定ttではない。N−ヒドロキシ−α
−アミノ酸は、酸性媒体中で、特に酸加水分解で必要と
されるような加熱を施こした場合には、容易に脱カルボ
キシル化される。
N−ヒドロキシ−α−アミノ酸は、本発明によれば、公
知方法でエステルまたは他の誘導体に変換することがで
きる。
知方法でエステルまたは他の誘導体に変換することがで
きる。
N−ヒドロキシ−α−アミノ酸またはその誘導体は、本
発明によれば、N−ヒドロキシペフチド、オッテンハイ
ム(Olenheim)およびヘルシャイト(Hers
cheid) (上記引用文献参照)による文献でも討
論されている1群の化合物の製造に使用することができ
る。
発明によれば、N−ヒドロキシペフチド、オッテンハイ
ム(Olenheim)およびヘルシャイト(Hers
cheid) (上記引用文献参照)による文献でも討
論されている1群の化合物の製造に使用することができ
る。
実施例
実施例には、1つまたはそれ以上の他の立体異性体によ
って汚染されていないかまたは殆ど汚染されていない立
体異性体を製造する方法が記載されている。勿論、本発
明は、これらの実施例に限定されるものではなく、他の
立体異性体および立体異性体混合物の双方を有する。本
発明は、いずれにせよ実施例に限定されるものではない
。
って汚染されていないかまたは殆ど汚染されていない立
体異性体を製造する方法が記載されている。勿論、本発
明は、これらの実施例に限定されるものではなく、他の
立体異性体および立体異性体混合物の双方を有する。本
発明は、いずれにせよ実施例に限定されるものではない
。
例 1
a)D−バリンアミド12.5g(0,11モル)を撹
拌しながら40°Cに温和に加熱しながら水中の10重
量%の溶液に溶解した。pHをINKOHの添加によっ
て少なくとも11に調節した。次に、アニスアルデヒド
(4−メトキンベンズアルデヒド) 16.5g(0
,12モル)を撹拌しながら約15分間に亘って滴加し
た。この混合物を室温に冷却し、撹拌を約2時間連続さ
せた。次に、D−バリンアミドおよびアニスアルデヒド
の沈澱したシッフ塩基を濾過によって除去し、水で洗浄
し、アニスアルデヒド残留物を除去し、かつ乾燥した。
拌しながら40°Cに温和に加熱しながら水中の10重
量%の溶液に溶解した。pHをINKOHの添加によっ
て少なくとも11に調節した。次に、アニスアルデヒド
(4−メトキンベンズアルデヒド) 16.5g(0
,12モル)を撹拌しながら約15分間に亘って滴加し
た。この混合物を室温に冷却し、撹拌を約2時間連続さ
せた。次に、D−バリンアミドおよびアニスアルデヒド
の沈澱したシッフ塩基を濾過によって除去し、水で洗浄
し、アニスアルデヒド残留物を除去し、かつ乾燥した。
櫨率は、殆ど定量的であった(98%)。
b)la)により得られたD−バリンおよびアニスアル
デヒドのシップ塩基23.4g(0,1モル)を撹拌し
ながら無水ジクロロメタン130mQ中に溶解した。こ
の溶液を水浴中で5°Cまたはそれ以下に冷却した。次
に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸20.69(0,
12モル)を撹拌しなから5°Cまたはそれ以下に冷却
した溶液に添加した。撹拌を連続させ、温度を室温に昇
温させ、その後に撹拌をさらに4時間連続させた。室温
で約0.5時間の撹拌後、混合物はメタ−クロロペルオ
キシ安息香酸の結晶化の結果として濁っていた。形成さ
れた全てのメタ−クロロペルオキシ安息香酸が結晶化す
るような反応の後、反応混合物を濾過し、濾過した溶液
を乾燥するまで蒸発させた。
デヒドのシップ塩基23.4g(0,1モル)を撹拌し
ながら無水ジクロロメタン130mQ中に溶解した。こ
の溶液を水浴中で5°Cまたはそれ以下に冷却した。次
に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸20.69(0,
12モル)を撹拌しなから5°Cまたはそれ以下に冷却
した溶液に添加した。撹拌を連続させ、温度を室温に昇
温させ、その後に撹拌をさらに4時間連続させた。室温
で約0.5時間の撹拌後、混合物はメタ−クロロペルオ
キシ安息香酸の結晶化の結果として濁っていた。形成さ
れた全てのメタ−クロロペルオキシ安息香酸が結晶化す
るような反応の後、反応混合物を濾過し、濾過した溶液
を乾燥するまで蒸発させた。
c)lb)により得られた蒸発残留物をメタノール15
0m(2に溶解した。撹拌しながら、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩7.09(0,10モル)をこの溶液に1回に
つき少量部分で徐々に添加し、その後に撹拌を室温でさ
らに3時間連続させた。次に、こうして得られた反応混
合物をジエチルエーテルlQに滴加した。D−N−ヒド
ロキシバリンアミド、HCQの白色沈澱物が形成され、
これを濾過によって除去し、かつ乾燥した。収量: l
2.89(76%)。
0m(2に溶解した。撹拌しながら、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩7.09(0,10モル)をこの溶液に1回に
つき少量部分で徐々に添加し、その後に撹拌を室温でさ
らに3時間連続させた。次に、こうして得られた反応混
合物をジエチルエーテルlQに滴加した。D−N−ヒド
ロキシバリンアミド、HCQの白色沈澱物が形成され、
これを濾過によって除去し、かつ乾燥した。収量: l
2.89(76%)。
[a]2G、−−73° (C−1,H2O)。
d)D−N−ヒドロキシバリンアミド、HCl28.4
gをメタノール100mβに溶解した。この溶液を炭素
触媒上の5%Pd(ヒドロキシバリンアミドに対してP
d5モル%)を有するパール(parr)装置に移し、
かつ水素で還元した。水素添加後に、Pd/C触媒を濾
過によって除去し、メタノール中の溶液を蒸発させた。
gをメタノール100mβに溶解した。この溶液を炭素
触媒上の5%Pd(ヒドロキシバリンアミドに対してP
d5モル%)を有するパール(parr)装置に移し、
かつ水素で還元した。水素添加後に、Pd/C触媒を濾
過によって除去し、メタノール中の溶液を蒸発させた。
水素添加した生成物の比旋光度は、D−バリンアミドH
CQの場合と同じ、すなわち−28,3°であるように
思われた。このことは、b)によりD−バリンアミド、
HCQからのD−N−ヒドロキシバリンアミド、HCQ
の製造は、ラセミ化なしに行なわれることを示す。
CQの場合と同じ、すなわち−28,3°であるように
思われた。このことは、b)によりD−バリンアミド、
HCQからのD−N−ヒドロキシバリンアミド、HCQ
の製造は、ラセミ化なしに行なわれることを示す。
例 2
a)D−7エニルグリシンアミドおよびアニスアルデヒ
ドのシップ塩基を例1の場合と同じ方法で得た。
ドのシップ塩基を例1の場合と同じ方法で得た。
b)D−7エニルグリシンアミドおよびアニスアルデヒ
ドのシップ塩基26.89(0,1モル)を無水ジクロ
ロ、メタン115m12中に溶解したこの溶液を水浴中
で0℃に冷却し、次いでメタ−クロロ安息香酸24.3
9(0,12モル)を撹拌しながら添加した。撹拌しな
がら、温度を室温に昇温させ、その後に撹拌をさらに4
時間連続させた。室温で約1/4時間の撹拌後、混合物
は、m−クロロ安息香酸の結晶化の結果として濁ってい
た。形成された全てのm−クロロ安息香酸が結晶化する
ような反応の後、反応混合物を濾過し、その後に濾過し
た溶液を乾燥するまで蒸発させた。
ドのシップ塩基26.89(0,1モル)を無水ジクロ
ロ、メタン115m12中に溶解したこの溶液を水浴中
で0℃に冷却し、次いでメタ−クロロ安息香酸24.3
9(0,12モル)を撹拌しながら添加した。撹拌しな
がら、温度を室温に昇温させ、その後に撹拌をさらに4
時間連続させた。室温で約1/4時間の撹拌後、混合物
は、m−クロロ安息香酸の結晶化の結果として濁ってい
た。形成された全てのm−クロロ安息香酸が結晶化する
ような反応の後、反応混合物を濾過し、その後に濾過し
た溶液を乾燥するまで蒸発させた。
c)2b)により得られた蒸発残留物をメタノフル15
0m12に溶解した。撹拌しながら、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩7.Og(0,10モル)をこの溶液に1回に
つき少量部分で徐々に添加し、その後にこの混合物を室
温でさらに5時間撹拌した。次に、こうして得られt;
反応混合物を撹拌しなからジエチルエーテル2Qに滴加
した。D−N−ヒドロキシフェニルグリシンアミドHC
Qの白色沈澱物が形成され、これを濾過によって除去し
、かつ乾燥した。収量:17゜69(85%)。
0m12に溶解した。撹拌しながら、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩7.Og(0,10モル)をこの溶液に1回に
つき少量部分で徐々に添加し、その後にこの混合物を室
温でさらに5時間撹拌した。次に、こうして得られt;
反応混合物を撹拌しなからジエチルエーテル2Qに滴加
した。D−N−ヒドロキシフェニルグリシンアミドHC
Qの白色沈澱物が形成され、これを濾過によって除去し
、かつ乾燥した。収量:17゜69(85%)。
[g]20o−−107,5° (c−1,MeOH)
。
。
d)D−N−ヒドロキシフェニルグリシンアミド、 H
C,、Q6−、3−9を水10mffに溶解し、その後
に水不含の炭酸ナトリウム2.12’9を撹拌しながら
この溶液に添加した。沈澱物が形成され、これを濾過に
よって除去し、2回水5. m Qで洗浄し、かつ乾燥
した。
C,、Q6−、3−9を水10mffに溶解し、その後
に水不含の炭酸ナトリウム2.12’9を撹拌しながら
この溶液に添加した。沈澱物が形成され、これを濾過に
よって除去し、2回水5. m Qで洗浄し、かつ乾燥
した。
収量:D−N−ヒドロキシフェニルグリシンアミド、H
2O−4・596 [a 12or3= −57,6° (c=l、MeO
H)NMR(DMSO) Δ・、dpm:4.32 (Ha’)、6.10(N−
H)、7.54(OH)、7.14/7.42(CON
H2,)、7.2〜・7.4(7!ニル)、J(Ha、
−NH)’=8H′z、J(NH,0H)=2Hz。
2O−4・596 [a 12or3= −57,6° (c=l、MeO
H)NMR(DMSO) Δ・、dpm:4.32 (Ha’)、6.10(N−
H)、7.54(OH)、7.14/7.42(CON
H2,)、7.2〜・7.4(7!ニル)、J(Ha、
−NH)’=8H′z、J(NH,0H)=2Hz。
a゛)本例のa)、b)およびC)の部分に記載の製造
法をD−フェニルグリシンアミドの代わりにL−フェニ
ルグリシンアミドを使用することにより繰り返した。こ
のことにより、[*]”。
法をD−フェニルグリシンアミドの代わりにL−フェニ
ルグリシンアミドを使用することにより繰り返した。こ
のことにより、[*]”。
=−107,5’ (c−1,MeOH)を有するL
−N−ヒドロキシフェニルグリシンアミF、HCQの同
じ収量が生じた。
−N−ヒドロキシフェニルグリシンアミF、HCQの同
じ収量が生じた。
例 3
例2の場合と同じ方法でD−7エニルアラニンアミドお
よびアニスアルデヒドのシッフ塩基ならびにL−フェニ
ルアラニンアミドおよびアニスアルデヒドのシッフ塩基
を2つの実験で得た。それぞれこれらの塩基の中、ジク
ロロメタン14OmQ中の21.0g(0,074モル
)の溶液を碍た。これらの溶液を水浴中でO′Cに冷却
し、その後にメタークロロベルオキシ安息香酸16.1
g(0,C19モル)を撹拌しながらそれぞれの溶液に
添加し、その後に温度を室温に昇温させるために停止さ
せた。10分後に既に沈澱物が形成を開始した溶液を4
.5時間撹拌し、その後に沈澱物を濾過によって除去し
た。この溶液を蒸発によって乾燥し、蒸発残留物をそれ
ぞれメタノールloOm(2に溶解し、その後にヒドロ
キシルアミン塩酸塩6.3gをそれぞれの溶液に添加し
た。室温で7時間の撹拌の後、ジエチルエーテル2Qを
それぞれの溶液に徐々に添加した。生じる沈澱物を濾過
によって除去し、かつ乾燥した。収量:D−N−ヒドロ
キシフェニルアラニンアミド、HCQl3.4g(86
%)およびL−N−ヒドロキシフェニルアラニンアミド
、HCQl 3.Og(83%)。
よびアニスアルデヒドのシッフ塩基ならびにL−フェニ
ルアラニンアミドおよびアニスアルデヒドのシッフ塩基
を2つの実験で得た。それぞれこれらの塩基の中、ジク
ロロメタン14OmQ中の21.0g(0,074モル
)の溶液を碍た。これらの溶液を水浴中でO′Cに冷却
し、その後にメタークロロベルオキシ安息香酸16.1
g(0,C19モル)を撹拌しながらそれぞれの溶液に
添加し、その後に温度を室温に昇温させるために停止さ
せた。10分後に既に沈澱物が形成を開始した溶液を4
.5時間撹拌し、その後に沈澱物を濾過によって除去し
た。この溶液を蒸発によって乾燥し、蒸発残留物をそれ
ぞれメタノールloOm(2に溶解し、その後にヒドロ
キシルアミン塩酸塩6.3gをそれぞれの溶液に添加し
た。室温で7時間の撹拌の後、ジエチルエーテル2Qを
それぞれの溶液に徐々に添加した。生じる沈澱物を濾過
によって除去し、かつ乾燥した。収量:D−N−ヒドロ
キシフェニルアラニンアミド、HCQl3.4g(86
%)およびL−N−ヒドロキシフェニルアラニンアミド
、HCQl 3.Og(83%)。
前記化合物6.7gを水10m12に溶解しかつ水不含
炭酸ナトリウム2.12gを添加することによって、D
−N−ヒドロキシフェニルアラニンアミド、8205.
4gおよび相応するし一化合物を製造し、これらは、そ
れぞれ−4,1°(D)および+4.3°(L)の比旋
光度を有した。(c=lSMeOH)。
炭酸ナトリウム2.12gを添加することによって、D
−N−ヒドロキシフェニルアラニンアミド、8205.
4gおよび相応するし一化合物を製造し、これらは、そ
れぞれ−4,1°(D)および+4.3°(L)の比旋
光度を有した。(c=lSMeOH)。
N M R(D M S○)
Δ、d pm : 2.62 (Hβ)、2.77(H
β)、3.45(Hα)、5.59(N−H)、7,4
1(OH)、7.01/7.15(CONH2)、7.
1〜7.3(フェニル) J(H7?l、Hβ 2)=14z。
β)、3.45(Hα)、5.59(N−H)、7,4
1(OH)、7.01/7.15(CONH2)、7.
1〜7.3(フェニル) J(H7?l、Hβ 2)=14z。
J(Hβ l、 Hα)=8Hz。
J(Hβ 2.Hα)〜5.5Hz。
J(Hα、 NH)−8,5Hz。
J(NH,0H)=3Hz 0
例 4〜8
前記例の記載と同様にして、L−N−ヒドロキンロイシ
ンアミド−HCl2をL−ロイシンアミド(例4)から
65%の収率で製造し、相応するNヒドロキシ化合物を
フェニルグリシンアミド(例5)と、フェニルアラニン
アミド(例6)と、バリンアミド(例7)とのラセミ混
合物から製造し jこ 。
ンアミド−HCl2をL−ロイシンアミド(例4)から
65%の収率で製造し、相応するNヒドロキシ化合物を
フェニルグリシンアミド(例5)と、フェニルアラニン
アミド(例6)と、バリンアミド(例7)とのラセミ混
合物から製造し jこ 。
同様にして、D−L−α−メチル−α−N−ヒドロキシ
−バリンアミド、HCQをアニスアルデヒドおよびa−
メチルバリンアミドのシップ塩基(ラセミ混合物)から
得た(例8)。
−バリンアミド、HCQをアニスアルデヒドおよびa−
メチルバリンアミドのシップ塩基(ラセミ混合物)から
得た(例8)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、N−ヒドロキシ−α−アミノ酸およびその誘導体を
、α−アミノ酸誘導体を芳香族アルデヒドと反応させ、
シッフ塩基を形成し、このシッフ塩基をオキサジリジン
に酸化し、このオキサジリジンを相応するN−ヒドロキ
シ−α−アミノ酸誘導体に変換し、かつ必要に応じてこ
の誘導体を酸または異なる誘導体に変換することによっ
て製造する方法において、α−アミノ酸アミドを出発物
質として使用することを特徴とする、N−ヒドロキシ−
α−アミノ酸およびその誘導体の製造法。 2、一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R_1はH原子、置換または非置換の非環式ま
たは環式アルキル基、または置換または非置換アリール
基を表わし、R_2はH原子、置換または非置換の非環
式または環式アルキル基、または置換または非置換アリ
ール基を表わし、この場合R_1および/またはR_2
によって表わされたアルキル基および/またはアリール
基中の置換基は、処理条件下で酸化されていないかまた
は保護基の導入によって処理条件下で反応から保護する
ことができる]で示される化合物を、次式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物に変換する、請求項1記載の方法。 3、芳香族アルデヒドを用いてのα−アミノ酸アミドの
変換を水性媒体中で行なう、請求項1または2に記載の
方法。 4、シッフ塩基を有機ペルオキシ酸で酸化する、請求項
1から3までのいずれか1項に記載の方法。 5、m−クロロペルオキシ安息香酸を使用する、請求項
4記載の方法。 6、N−ヒドロキシ−α−アミノ酸アミドへのオキサジ
リジンの変換をアルコール媒体中でヒドロキシルアミン
塩酸塩と一緒に行なう、請求項1から5までのいずれか
1項に記載の方法。 7、専らまたは実質的に専ら1つの立体異性体からなる
α−アミノ酸アミドを相応するN−ヒドロキシアミノ酸
アミドの純粋または実質的に純粋の異性体の製造に使用
する、請求項1から6までのいずれか1項に記載の方法
。 8、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R_1はH原子、置換または非置換の非環式ま
たは環式アルキル基、または置換または非置換アリール
基を表わし、R_2はH原子、置換または非置換の非環
式または環式アルキル基、または置換または非置換アリ
ール基を表わし、この場合R_1およびR_2は双方共
にメチル基を表わさない]で示される化合物。 9、R_1およびR_2の少なくとも1つは、水素原子
である、請求項8記載の化合物。10、天然に生じるア
ミノ酸のグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソ
ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトフ
ァン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、ア
スパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン
酸、リシン、アルギニンおよびヒスチジンから誘導され
た、請求項9記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL8800260A NL8800260A (nl) | 1988-02-04 | 1988-02-04 | Alpha-n-hydroxyaminozuren, amiden en andere derivaten daarvan. |
NL8800260 | 1988-02-04 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH021446A true JPH021446A (ja) | 1990-01-05 |
Family
ID=19851707
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1024080A Pending JPH021446A (ja) | 1988-02-04 | 1989-02-03 | N‐ヒドロキシ‐α‐アミノ酸およびその誘導体の製造法、ならびにこうして得られた化合物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5072041A (ja) |
EP (1) | EP0330247B1 (ja) |
JP (1) | JPH021446A (ja) |
AT (1) | ATE91280T1 (ja) |
DE (1) | DE68907420T2 (ja) |
NL (1) | NL8800260A (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5225604A (en) * | 1989-11-27 | 1993-07-06 | Neurosearch A/S | Hydroxycarbonyl derivatives and process for making the same |
US5838574A (en) * | 1995-10-11 | 1998-11-17 | R. R. Donnelley & Sons Company | System for controlling feeders of a package assembly apparatus |
NL1015715C2 (nl) * | 2000-07-14 | 2002-01-17 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van (schiffse basen van) alfa-alkyl-alfa-aminozuuramiden. |
DE102011006686A1 (de) | 2010-04-16 | 2011-12-29 | Basf Se | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Hydroxylaminen und/oder deren Salzen |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3064007A (en) * | 1962-11-13 | Process for the production of | ||
NL187110C (nl) * | 1976-11-10 | 1991-06-03 | Stamicarbon | Werkwijze voor het scheiden van een mengsel van een optisch aktief fenylglycine-amide en een optisch aktief fenylglycine. |
NL8501093A (nl) * | 1985-04-12 | 1986-11-03 | Stamicarbon | Werkwijze voor het racemiseren van een optisch aktief n- benzylideenaminozuuramide. |
-
1988
- 1988-02-04 NL NL8800260A patent/NL8800260A/nl not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-01-31 EP EP89200193A patent/EP0330247B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-31 DE DE89200193T patent/DE68907420T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-31 AT AT89200193T patent/ATE91280T1/de active
- 1989-02-03 JP JP1024080A patent/JPH021446A/ja active Pending
- 1989-11-01 US US07/429,976 patent/US5072041A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-09-20 US US07/586,398 patent/US5101036A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE91280T1 (de) | 1993-07-15 |
EP0330247A1 (en) | 1989-08-30 |
NL8800260A (nl) | 1989-09-01 |
DE68907420T2 (de) | 1994-02-17 |
DE68907420D1 (de) | 1993-08-12 |
EP0330247B1 (en) | 1993-07-07 |
US5072041A (en) | 1991-12-10 |
US5101036A (en) | 1992-03-31 |
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