JPH021446A - Ｎ‐ヒドロキシ‐α‐アミノ酸およびその誘導体の製造法、ならびにこうして得られた化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、Ｎ−ヒドロキシ−α−アミノ酸およびその誘
導体を、ａ−アミノ酸誘導体を芳香族アルデヒドと反応
させ、シッフ塩基を形成し、このシッフ塩基をオキサジ
リジンに酸化し、このオキサジリジンを相応するＮ−ヒ
ドロキシ−ａ−アミノ酸誘導体に変換し、かつ必要に応
じてこの誘導体を酸または異なる誘導体に変換すること
によって製造する方法に関する。

従来の技術 Ｎ−ヒドロキシ−ａ−アミノ酸およびその誘導体、例え
ばエステル、アミド等、ならびにこのような化合物を形
成ブロックとして含有するペプチドは、ますます重要に
なっている。このようなペプチドは、１個またはそれ以
上のα−アミノ酸からなるペプチド中のＮ−Ｈ結合を酸
化する場合には、得ることができない。当該ペプチドは
、Ｎ−ヒドロキシ−ｌ−アミノ酸誘導体を１個またはそ
れ以上のσ−アミノ酸にカップリングすることによって
のみ得ることができる。

Ｎ−ヒドロキシ−α−アミノ酸および／またはその誘導
体ならびにそのペプチドは、通常生物活性、ならびに多
くの場合に抗微生物活性およ・び／または抗腫瘍活性を
有する。ビューラー（ＥＢｕｅｈｌｅｒ）およびブラウ
ン（Ｇ、　Ｂ、　Ｂｒｏｗｎ）著、ザ・ジャーナル・オ
ブ・ズイ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、
Ｃｈｅｍ、）３２　（１９６７）２６５には、幾つかの
Ｎ−ヒドロキシアミノ酸は微生物発酵で得られる幾つか
の抗生物質の成分であることが記載されており、前記著
者は、天然に生じるペプチドから得られる若干のＮ−ヒ
ドロキシ−ａ−アミノ酸を挙げている。

Ｎ−ヒドロキシ−〇−アミノ酸およびその誘導体のため
の多数の合成反応は、公知である。１つの代表例は、刊
行物ケミカル・レビュー（Ｃｈｅｍ、Ｒｅｖ、）８６　
（１９８６）６９７〜．７０７のバリー・オッテンハイ
ム（Ｈａｒｒｙ　Ｃ，Ｊ、Ｏｔｔｅｎｈｅｙｍ）および
ヤコブス・ヘルシャイト（Ｊａｃｏｂｕｓ　Ｄ、Ｎ、Ｈ
ｅｒｓｃｈｅｉｄ）著の“有機化学におけるＮ−ヒドロ
キシ−ａ−アミノ酸（Ｎ　−ｈｙｄｒｏｘｙ−ａｌｐｈ
ａ−ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄｓ　ｉｎ　ｏｒｇａｎｉｃ　
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）′に記載されている。先の刊行物
、ティユイス（Ｍ、Ｗ、Ｔｉｊｈｕｉｓ）、ヘルシャイ
ト（Ｊ、Ｄ、Ｍ、Ｈｅｒｓｃｈｅｉｄ）およびオッデン
ハイム（Ｈ，Ｃ，Ｊ、Ｏｔｔｅｎｈｅｙｍ）著、ジンチ
ーズイス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　ｌ　９８０．８９０
には、先に記載された合成反応は、時間を消費し、収量
が少なくかつ使用が限定されていることが指摘されてい
る。

α−アミノ酸および誘導された化合物のび炭素原子は、
殆ど常に不斉炭素原子である。前記炭素原子が非対称で
ない唯一の場合は、例えばグリシン（アミノ酢酷）の場
合のような２個の等しい原子または基が結合されている
場合である。他の全ての場合には、α−アミノ酸、Ｎ−
ヒドロキシ−α−アミノ酸およびその誘導体の立体異性
体である。

＠配化合物は、特に例えば抗生物質または腫瘍の拡大を
阻止する薬剤として生物学的目的に使用すべき場合には
著しく重要であるけれども前記刊行物には、前記化合物
の純粋または実質的に純粋の立体異性体の製造について
討論されていないかまたは殆ど討論されていない。前記
の重要事項は、過去１０年間に実現されなかった。この
場合、受容体は、１つの役割を演じるものと思われる。

Ｎ−ヒドロキン−α−アミノ酸またはその誘導体に関し
て示唆された多数の合成反応の中で、ンソフ塩基への芳
香族アルデヒドを用いてのアミノ酸エステルの変換、オ
キサジリジンへのシップ塩基の酸化およびＮ−ヒドロキ
シ−α−アミノ酸またはそのエステルへのオキサジリジ
ンの変換から構成されている合成反応が存在する。

この合成反応は、刊行物ポロンスキー（Ｔ、Ｐｏ１ｏｎ
ｓｋｉ）およびキミアク（Ａ、Ｃｈｉｍｉａｋ）著、′
オキシデーション・オブ・アミン・アシッド・エステル
ズ・イントウー・エヌーヒドロキシアミン・アンツズ′
デリバティブズ（Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｍｉｎ
Ｏａｃｔｄ　ｅｓｔｅｒｓ　１ｎｔｏ　Ｎ−ｈｙｄｒｏ
ｘｙａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ　ｄｅｒｉｖａｔ　１ｖｅｓ
）”　；テ１ゝラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　ｌ　９７４．２４５３〜
２４５６の記載から公知である。しかし、この刊行物に
は、異なる反応を実施する方法は全く記載されていない
かまたは不完全な記載のみが存在するＮ−ヒドロキシア
ミノ酸の場合には明らかに重要であるにも拘らず、今や
１４年経った前記刊行物以来、このことについては、明
らかに注意が払われなかった。前記刊行物によれば、芳
香族アルデヒドを用いてのアミノ酸エステルの変換は、
このエステルの塩酸塩を使用することにより行なわれる
。芳香族アルデヒドを用いてのシッフ塩基への変換のた
めには、ＮＨ２，ＨＣｌ２基は、その場でＮＨ２基に変
換され、かつ反応式によれば、これはトリエチルアミン
を用いて行なわれる。反応条件についての他の条件は、
不足している。この場合、ンッフ塩基は、ベルオキン酢
酸で酸化され、オキサジリジンを形成する。

オキサジリジンは、第１に実質的に同様に、エモンズ（
Ｗ、Ｄ、Ｅｍｍｏｎｓ）著、ザ・ジャーナル・才ブ・ズ
イ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ　ィ　−　　（
Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）７　８　　　（１９５
６）　　、６２０８および７９　（１９５７）、５７３
９ならびにホーナー（Ｌ、Ｈｏｒｎｅｒ）およびユルゲ
ンス（ＥＢｕｒｇｅｎｓ）著、ヒエミッンエ・ベリヒテ
（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、）９０　（１９５７）、２１８４
に記載されており、これらの刊行物中では、このオキサ
シリ・ジンはオキサシランと呼称されている。

オキサジリジンは、高度に反応性の化合物であり、ポロ
ンスキー（Ｔ、Ｐｏ１ｏｎｓｋｉ）およびキミアク（Ａ
、Ｃｈｉｍｉａｋ）　（上記引用文献参照）によればア
ミノ酸エステルをアニスアルデヒドで変換しかつ生じる
シッフ塩基を酸化することによりオキサジリジンが生じ
、これは酸に対して著しく敏感であることが述べられて
いる。塩酸と一緒に加熱した場合には、オキサジリジン
はＮ−ヒドロキシアミノ酸を生じる。アミノ酸エステル
の塩酸塩を使用する場合には、得られる収率は、常に５
０％未満であり、多くの場合には、焼く３０％である。

相応する酸の代わりにエステルを得るためには、オキサ
ジリジン環は、極めて温和な条件下で開環されなければ
ならない。

本出願人によって確立された前記方法の別の欠点は、芳
香族アルデヒドを用いてのアミノ酸エステルの変換を水
の完全な不在下で実施しなければならないことにある。

それというのも、さもなければエステルは、少なくとも
部分的に加水分解し、相応する酸に変わってしまうから
である。この酸は、芳香族アルデヒドと反応しないかま
たは殆ど反応せず、シッフ塩基を形成する。それ故に、
変換は、水を含有しない有機溶剤中で行わなければなら
ない。水はアミノ酸エステルと芳香族アルデヒドとの反
応の際に生じるので、この水は、反応混合物から、例え
ば蒸留によって連続的に除去しなければならない既に上
記に説明したように、場合により立体異性体を有する生
物活性化合物の場合には、他の場合による立体異性体を
をできるだけ含有しないように望ましい生物活性を有す
る立体異性体を製造することができるようでなければな
らない。幾つかの場合には、１つまｔ；はそれ以上の立
体異性体は極めて有害でありかつ極めて望ましくない副
作用を導きうろことが判明した。

最高の場合には、他の立体異性体は有害ではなく、この
場合この立体異性体は、生物活性化合物中で望ましくな
いバラストを構成する。それ故に、Ｎ−ヒドロキシ−α
−アミノ酸および／またはその誘導体を純粋または実質
的に純粋の立体異性体として得ることができることは望
ましい。ａ−アミノ酸エステルの純粋の立体異性体は、
α−アミノ酸の純粋の立体異性体を使用する場合には、
得るのが困難である。

発明を達成するための手段 ところで、Ｎ−ヒドロキシ−α−アミノ酸は、ａ−アミ
ノ酸アミドと、芳香族アルデヒド、例えばベンズアルデ
ヒド、有利にバラ置換ベンズアルデヒド、例えばアニス
アルデヒドとを反応させ、相応するシッフ塩基に変え、
このシッフ塩基を相応するオキサジリジンに酸化し、か
つこのオキサジリジンをＮ−ヒドロキシ−α−アミノ酸
アミドに変換することによって容易に良好な収率で得る
ことができることが判明した。必要に応じて、こうして
得られたＮ−ヒドロキシ−σ−アミノ酸アミドは、例え
ばモノ−Ｎ−ヒドロキシジペプチドのようなペプチドを
含めて相応する酸またはその異なる誘導体に変換するこ
とができる。

詳細には、本発明は、−数式： で示される化合物、および相応する酸、エステルおよび
他の誘導体に関し、ならびに該化合物を、−数式： で示される化合物を使用することにより製造する方法に
関し、但し、上記式中、Ｒ１はＨＪＪｉ［子、置換また
は非置換の非環式または環式アルキル基、または置換ま
たは非置換アリール基を表わし、Ｒ２はＨ［子、置換ま
たは非置換の非環式または環式アルキル基、または置換
または非置換アリール基を表わし、この場合Ｒ１および
／またはＲ２によって表わされた基中の置換基は、処理
条件下で酸化されていないかまたは保護基の導入によっ
て処理条件下で反応から保護することができるものとす
る。

例えば、Ｒ１および／またはＲ２によって表わされたア
ルキル基またはアリール基を１個またはそれ以上のチオ
ール基または第１または第２アミノ基によって置換する
場合には、これらの基は、保護されていなければならな
い。反応性基を保護することができる方法は、画工業界
でよく知られており、この場合にはこれ以上記載しない
ことにする。

有利には、Ｒ２は、水素原子を表わす。特に、有利には
、本発明は、Ｎ−ヒドロキシ−α−アミノ酸アミド、お
よび相応する酸、エステルおよび公知の天然に生じるア
ミノ酸、殊にニゲリシン、アラニン、バリン、ロイシン
、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリ
プトファン、セリン、トレオニン、システィン、チロシ
ン、アスパラギン、グルタミン、アスバラギン酸、グル
タミン酸、リンノ、アルギニンおよびヒスチジンから誘
導された他の誘導体に関する。これらの中、ただグリシ
ンは、対称α炭素原子を有する。本発明は、Ｎ−ヒドロ
キン−α＝ニアミノおよび他の天然に生じるα−アミノ
酸から誘導された核酸の誘導体のＬ形およびＤ形の双方
ならびにＬ形とＤ形との混合物を有する。勿論、このこ
とは、Ｎ−ヒドロキシ−α−アミノ酸および前記の天然
に生じるアミノ酸から誘導されていない誘導体にも適用
される。

本明細書中で討論したＮ−ヒドロキシ−α−アミノ酸は
、新規の化合物である。ブリンツコフ（Ｐｒｉｔｚｋｏ
ｗ）およびレスラー（Ｒ６ｓｌｅｒ）著、ユストゥス・
リービヒス・アナーレン・デア・ヒエミー（Ｌｉｅｂｉ
ｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、）７０３　（１９６７）　
６６〜６７には、α−ヒドロキシアミン−イソ酪酸アミ
ドおよび４−メチル−Ｉ−ヒドロキンルアミンシクロヘ
キサンカルポン酸アミドが記載されている。本出願人は
、プリッツコフ（Ｐｒｉｔｚｋｏｗ）およびレスラー（
Ｒｏｓｌｅｒ）によって記載された製造法は極めて限定
されてのみ使用されることが判明した。

本明細書中で討論した方法の第１工程、芳香族アルデヒ
ドを用いてのα−アミノ酸アミドの変換によるシッフ塩
基の形成、は、水性媒体中で行なうことができ、かつ実
質的に定量的な収量で生じる。このことに関連して、本
発明による方法は、ポロンスキー（Ｐｏ　１ｏｎｓｋ　
ｉ）およびヒミアク（Ｃｈｉｍｉａｋ）　（上記引用文
献参照）による前記方法とは極めて有利に区別される。

また、αアミノ酸アミドを反応成分として使用すること
により、α−アミノ酸アミドを純粋な立体異性体の形で
容易に得ることができるという利点が存在する。アミノ
酸アミドの立体異性体の混合物は、異性体の１つをアミ
ノペプチダーゼで加水分解する事によって分離すること
ができ、その後に残留するアミド異性体は、形成された
酸カラ分離することができる。次に、加水分解された異
性体を再びアミドに再変換することによってアミドの双
方の立体異性体は、純粋な形で得ることができる。この
ような方法は、例えば米国特許第３９７１７００号明細
書およびオランダ国特許出願公開第７５１３５５１号明
細書に記載されている。この方法の場合には、αアミノ
酸エステルの純粋な立体異性体を製造する場合よりもα
−アミノ酸アミドの純粋な立体異性体を製造する場合の
方が容易であり、この場合には、酸の純粋な立体異性体
を使用しなければならない。

α−アミノ酸の個々の立体異性体を、例えばこのような
酸の立体異性体と、塩基の立体異性体との混合物を変換
し、こうして形成された塩を選択的に結晶化し、かつ塩
の立体異性体を酸に変換することにより製造する多数の
方法は、公知である。酸をエステル化しなければならな
い場合には、この方法の場合に損失が生じ、多くの場合
に一定の程度のラセミ化も存在する。

このために、α−アミノ酸エステルの立体異性体の製造
は、α−アミノ酸アミドの立体異性体の製造の場合より
も時間を消費する方法でありさらに全ての変換反応中の
エステルの収量はアミドの場合よりも低い。α−アミノ
酸アミドは、α−アミノニトリルから極めて良好な収率
で得ることができ、前記方法でα−アミノ酸アミドは、
さらに容易に高い収率で個々の立体異性体に分離するこ
とができる。相応するＮヒドロキシ−α−アミノ酸アミ
ドへのα−アミノ酸アミドの立体異性体の変換は、本発
明によれば、既述したように極めて高い収率を生じると
思われるだけではなく、全くラセミ化もなしに起こる。

このことから、本出願人によって、本発明方法によりα
−アミノ酸アミドの立体異性体をＮヒドロキシ−α−ア
ミノ酸アミドに変換し、次いでこのＮ−ヒドロキシ−α
−アミノ酸アミドを水素でＰｄ／Ｃ触媒を用いて反対に
α−アミノ酸アミドに変換することが見い出されＩ；。

研究されたα−アミノ酸アミドおよびＮ−ヒドロキシ−
α−アミノ酸アミドの予想される立体異性体はエナンチ
オマーである。光学的活性は、純度の１つの測定値であ
る。

還元反応で得られたａ−アミノ酸アミドは、出発物質と
して使用されたａ−アミノ酸アミドと同じ比旋光度が存
在しているものと思われるこのことから、ラセミ化は全
く起こらなかったものと推断することができる。これは
、著しく有利なことである。それというのも、不斉炭素
原子それ自体を必要としない変換の場合であっても、ラ
セミ化は種々の変換を生じることが知られているからで
ある。

ａ−アミノ酸アミドと芳香族アルデヒドとの反応で形成
されたシッフ塩基は、水中で極めて不溶性である。この
変換を水性媒体中で行なう場合には、シップ塩基は沈澱
し、かつ濾過によって容易に回収することができる。上
記に既述したように、シップ塩基の収量′は、実質的に
定量的である。

更に、シップ塩基は、オキサジリジンに酸化される。こ
のシッフ塩基の酸化は、ｌ゛回回生キサシリジン得られ
た場合にはもはや進行しないような方法で行われなけれ
ばならない。当業者であれば、オキサジリジンを越えて
進行しないことを保証しながら、如何にして酸化を行な
うかを容易に決定することができる。有機ペルオキシ酸
、例えばペルオキシ酢酸、ペルオキシ安息香酸、クロロ
ペルオキシ安息香酸、モノペルオキシフタル酸等は、前
記目的に特に好適であるように思われた。高度に好適な
のは、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸である。この酸化
は、適当な方法でシップ塩基を水不含の有機溶剤中、例
えばジクロロメタン、環化されていてもよいエーテル、
例えばジオキサン、テトラヒドロフラン等中に溶解する
ことによって実施することができる。

ｍ−クロロペルオキシ安息香酸の使用は、利点を有する
。それというのも、このｍ−クロロペルオキシ安息香酸
はジクロロメタンのような溶剤に溶解されるからであり
、この場合には、シップ塩基も適当である。室温で有利
に行なわれる酸化は、有機溶剤中で可溶性であるオキサ
ジリジンおよび例えばジクロロメタン中で不溶性である
ｍ−クロロ安息香酸を生じ、それ故に沈澱物を生じ、そ
の後にこの沈澱物は、濾過によって除去することができ
る。

更に、オキサジリジンは、溶液からの単離なしに、酸加
水分解によって相応するＮ−ヒドロキシ−α−アミノ酸
アミドに変換することができる。この加水分解は、アミ
ド基の加水分解を回避するために注意深〈実施しなけれ
ばならない。その理由は、さらに加水分解で形成される
ヒドロキシアミノ酸は余り安定性ではなく、かつ部分的
な脱カルボキシル化が酸性媒体中で起こり、このことに
より著しい損失を招きうるからである。酸加水分解は、
゛温和な酸性媒体中で実施されなければならない。加水
分解は、例えば適当な方法でヒドロキシルアミン塩酸塩
（ＮＨ２ＯＨ、ＨＣｌ２）、弱酸性反応化合物゛を用い
て行なうことができ、この化合物の００１モル溶液のｐ
Ｈは２５＋３で３．４に達する。同様の酸度を有する他
の酸化合物も使用することができる。

有利に使用することができるヒドロキシルアミン塩酸塩
は、ジクロロメタンのような中性溶剤中で余り可溶性で
はなく、アルコール中、殊にメタノール中で極めて可溶
性であり（２５℃で、１７．５９／ｌ　Ｏ０９）、それ
故に加水分解はアルコール中、特に有利にメタノール性
媒体中で有利に行なわれる。ジクロロメタン中のオキサ
ジリジン溶液は、蒸発させることができ、残留物は、例
えばメタノール中に導入させることができるが、例えば
メタノールをジクロロメタン中の溶液に添加゛すること
もできる。加水分解は、アルコール−ジクロロメタン混
合物の場合よりもアルコール性媒体中で迅速に進行し、
したがって蒸発およびアルコール中への導入は、好まし
い。

アルコール中またはアルコールと非極性溶剤または僅か
に極性の溶剤、例えばジクロロメタンとの混合物中のオ
キサジリジンの溶液には、例えばヒドロキシルアミン塩
酸塩が添加され、オキサジリジンが加水分解されるまで
環境温度で撹拌され、この場合には、通常数時間が取ら
れる。更に、中性溶剤、例えばエーテルが添加され、Ｎ
−ヒドロキシ−α−アミノ酸アミドがＨＣＱ塩として沈
澱され、さらにこのＨＣＱ塩は、分離、例えば濾過によ
って回収することができる。

Ｎ−ヒドロキシ−α−アミノ酸アミドの製造の前記した
構成は、本発明をより良く理解してもらうために記載し
たにすぎない。しかし、本発明は、前記構成に限定され
るものではなく、本発明が、本発明による方法の工程：
（１）シッフ塩基へのび一アミノ酸アミドおよび芳香族
アルデヒドの変換、（２）オキサジリジンへのシッフ塩
基の酸化、（３）Ｎ−ヒドロキシ−σ−アミノ酸アミド
へのオキサジリジンの変換を実施することができる全て
の構成を有することは、明らかである。

本発明によるＮ−ヒドロキシ−α−アミノ酸アミドは、
相応する酸、エステルおよび他の誘導体に変換すること
ができる。

相応するＮ−ヒドロキシ−α−アミノ酸へノ本明細書中
で記載したアミドの加水分解は、例えばオランダ国特許
出願公開第８４０３０９３号明細書の記載と同様にして
、特に有利に酵素的にアミド加水分解を用いて行なうこ
とができるこの酵素的加水分解を完結させる場合には、
残りの酵素は、例えば遠心分離によって除去され、その
後に十分に純粋なＮ−ヒドロキシ−α−アミノ酸は、例
えば溶液を蒸発させることによって回収することができ
る。このことに比較して、酸を用いる本明細書中で記載
したアミドの加水分解は、環境に対して重大な負荷を生
じる。酵素的加水分解の別の重要な利点は、この酵素的
加水分解はｐＨ６〜１０で行なうことができることにあ
る。Ｎ−ヒドロキシ−α−アミノ酸は、酸性媒体中で中
位でのみ安定性であり、同じｐＨで相応するα−アアミ
酸程には、殆ど安定ｔｔではない。Ｎ−ヒドロキシ−α
−アミノ酸は、酸性媒体中で、特に酸加水分解で必要と
されるような加熱を施こした場合には、容易に脱カルボ
キシル化される。

Ｎ−ヒドロキシ−α−アミノ酸は、本発明によれば、公
知方法でエステルまたは他の誘導体に変換することがで
きる。

Ｎ−ヒドロキシ−α−アミノ酸またはその誘導体は、本
発明によれば、Ｎ−ヒドロキシペフチド、オッテンハイ
ム（Ｏｌｅｎｈｅｉｍ）およびヘルシャイト（Ｈｅｒｓ
ｃｈｅｉｄ）　（上記引用文献参照）による文献でも討
論されている１群の化合物の製造に使用することができ
る。

実施例 実施例には、１つまたはそれ以上の他の立体異性体によ
って汚染されていないかまたは殆ど汚染されていない立
体異性体を製造する方法が記載されている。勿論、本発
明は、これらの実施例に限定されるものではなく、他の
立体異性体および立体異性体混合物の双方を有する。本
発明は、いずれにせよ実施例に限定されるものではない
。

例　　１ ａ）Ｄ−バリンアミド１２．５ｇ（０，１１モル）を撹
拌しながら４０°Ｃに温和に加熱しながら水中の１０重
量％の溶液に溶解した。ｐＨをＩＮＫＯＨの添加によっ
て少なくとも１１に調節した。次に、アニスアルデヒド
（４−メトキンベンズアルデヒド）　　１６．５ｇ（０
，１２モル）を撹拌しながら約１５分間に亘って滴加し
た。この混合物を室温に冷却し、撹拌を約２時間連続さ
せた。次に、Ｄ−バリンアミドおよびアニスアルデヒド
の沈澱したシッフ塩基を濾過によって除去し、水で洗浄
し、アニスアルデヒド残留物を除去し、かつ乾燥した。

櫨率は、殆ど定量的であった（９８％）。

ｂ）ｌａ）により得られたＤ−バリンおよびアニスアル
デヒドのシップ塩基２３．４ｇ（０，１モル）を撹拌し
ながら無水ジクロロメタン１３０ｍＱ中に溶解した。こ
の溶液を水浴中で５°Ｃまたはそれ以下に冷却した。次
に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸２０．６９（０，
１２モル）を撹拌しなから５°Ｃまたはそれ以下に冷却
した溶液に添加した。撹拌を連続させ、温度を室温に昇
温させ、その後に撹拌をさらに４時間連続させた。室温
で約０．５時間の撹拌後、混合物はメタ−クロロペルオ
キシ安息香酸の結晶化の結果として濁っていた。形成さ
れた全てのメタ−クロロペルオキシ安息香酸が結晶化す
るような反応の後、反応混合物を濾過し、濾過した溶液
を乾燥するまで蒸発させた。

ｃ）ｌｂ）により得られた蒸発残留物をメタノール１５
０ｍ（２に溶解した。撹拌しながら、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩７．０９（０，１０モル）をこの溶液に１回に
つき少量部分で徐々に添加し、その後に撹拌を室温でさ
らに３時間連続させた。次に、こうして得られた反応混
合物をジエチルエーテルｌＱに滴加した。Ｄ−Ｎ−ヒド
ロキシバリンアミド、ＨＣＱの白色沈澱物が形成され、
これを濾過によって除去し、かつ乾燥した。収量：　ｌ
　２．８９（７６％）。

［ａ］２Ｇ、−−７３°　（Ｃ−１，Ｈ２Ｏ）。

ｄ）Ｄ−Ｎ−ヒドロキシバリンアミド、ＨＣｌ２８．４
ｇをメタノール１００ｍβに溶解した。この溶液を炭素
触媒上の５％Ｐｄ（ヒドロキシバリンアミドに対してＰ
ｄ５モル％）を有するパール（ｐａｒｒ）装置に移し、
かつ水素で還元した。水素添加後に、Ｐｄ／Ｃ触媒を濾
過によって除去し、メタノール中の溶液を蒸発させた。

水素添加した生成物の比旋光度は、Ｄ−バリンアミドＨ
ＣＱの場合と同じ、すなわち−２８，３°であるように
思われた。このことは、ｂ）によりＤ−バリンアミド、
ＨＣＱからのＤ−Ｎ−ヒドロキシバリンアミド、ＨＣＱ
の製造は、ラセミ化なしに行なわれることを示す。

例　　２ ａ）Ｄ−７エニルグリシンアミドおよびアニスアルデヒ
ドのシップ塩基を例１の場合と同じ方法で得た。

ｂ）Ｄ−７エニルグリシンアミドおよびアニスアルデヒ
ドのシップ塩基２６．８９（０，１モル）を無水ジクロ
ロ、メタン１１５ｍ１２中に溶解したこの溶液を水浴中
で０℃に冷却し、次いでメタ−クロロ安息香酸２４．３
９（０，１２モル）を撹拌しながら添加した。撹拌しな
がら、温度を室温に昇温させ、その後に撹拌をさらに４
時間連続させた。室温で約１／４時間の撹拌後、混合物
は、ｍ−クロロ安息香酸の結晶化の結果として濁ってい
た。形成された全てのｍ−クロロ安息香酸が結晶化する
ような反応の後、反応混合物を濾過し、その後に濾過し
た溶液を乾燥するまで蒸発させた。

ｃ）２ｂ）により得られた蒸発残留物をメタノフル１５
０ｍ１２に溶解した。撹拌しながら、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩７．Ｏｇ（０，１０モル）をこの溶液に１回に
つき少量部分で徐々に添加し、その後にこの混合物を室
温でさらに５時間撹拌した。次に、こうして得られｔ；
反応混合物を撹拌しなからジエチルエーテル２Ｑに滴加
した。Ｄ−Ｎ−ヒドロキシフェニルグリシンアミドＨＣ
Ｑの白色沈澱物が形成され、これを濾過によって除去し
、かつ乾燥した。収量：１７゜６９（８５％）。

［ｇ］２０ｏ−−１０７，５°　（ｃ−１，ＭｅＯＨ）
。

ｄ）Ｄ−Ｎ−ヒドロキシフェニルグリシンアミド、　Ｈ
Ｃ，、Ｑ６−、３−９を水１０ｍｆｆに溶解し、その後
に水不含の炭酸ナトリウム２．１２’９を撹拌しながら
この溶液に添加した。沈澱物が形成され、これを濾過に
よって除去し、２回水５．　ｍ　Ｑで洗浄し、かつ乾燥
した。

収量：Ｄ−Ｎ−ヒドロキシフェニルグリシンアミド、Ｈ
２Ｏ−４・５９６ ［ａ　１２ｏｒ３＝　−５７，６°　（ｃ＝ｌ、ＭｅＯ
Ｈ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） Δ・、ｄｐｍ：４．３２　（Ｈａ’）、６．１０（Ｎ−
Ｈ）、７．５４（ＯＨ）、７．１４／７．４２（ＣＯＮ
Ｈ２，）、７．２〜・７．４（７！ニル）、Ｊ（Ｈａ、
−ＮＨ）’＝８Ｈ′ｚ、Ｊ（ＮＨ，０Ｈ）＝２Ｈｚ。

ａ゛）本例のａ）、ｂ）およびＣ）の部分に記載の製造
法をＤ−フェニルグリシンアミドの代わりにＬ−フェニ
ルグリシンアミドを使用することにより繰り返した。こ
のことにより、［＊］”。

＝−１０７，５’　　（ｃ−１，ＭｅＯＨ）を有するＬ
−Ｎ−ヒドロキシフェニルグリシンアミＦ、ＨＣＱの同
じ収量が生じた。

例　　３ 例２の場合と同じ方法でＤ−７エニルアラニンアミドお
よびアニスアルデヒドのシッフ塩基ならびにＬ−フェニ
ルアラニンアミドおよびアニスアルデヒドのシッフ塩基
を２つの実験で得た。それぞれこれらの塩基の中、ジク
ロロメタン１４ＯｍＱ中の２１．０ｇ（０，０７４モル
）の溶液を碍た。これらの溶液を水浴中でＯ′Ｃに冷却
し、その後にメタークロロベルオキシ安息香酸１６．１
ｇ（０，Ｃ１９モル）を撹拌しながらそれぞれの溶液に
添加し、その後に温度を室温に昇温させるために停止さ
せた。１０分後に既に沈澱物が形成を開始した溶液を４
．５時間撹拌し、その後に沈澱物を濾過によって除去し
た。この溶液を蒸発によって乾燥し、蒸発残留物をそれ
ぞれメタノールｌｏＯｍ（２に溶解し、その後にヒドロ
キシルアミン塩酸塩６．３ｇをそれぞれの溶液に添加し
た。室温で７時間の撹拌の後、ジエチルエーテル２Ｑを
それぞれの溶液に徐々に添加した。生じる沈澱物を濾過
によって除去し、かつ乾燥した。収量：Ｄ−Ｎ−ヒドロ
キシフェニルアラニンアミド、ＨＣＱｌ３．４ｇ（８６
％）およびＬ−Ｎ−ヒドロキシフェニルアラニンアミド
、ＨＣＱｌ　３．Ｏｇ（８３％）。

前記化合物６．７ｇを水１０ｍ１２に溶解しかつ水不含
炭酸ナトリウム２．１２ｇを添加することによって、Ｄ
−Ｎ−ヒドロキシフェニルアラニンアミド、８２０５．
４ｇおよび相応するし一化合物を製造し、これらは、そ
れぞれ−４，１°（Ｄ）および＋４．３°（Ｌ）の比旋
光度を有した。（ｃ＝ｌＳＭｅＯＨ）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ○） Δ、ｄ　ｐｍ　：　２．６２　（Ｈβ）、２．７７（Ｈ
β）、３．４５（Ｈα）、５．５９（Ｎ−Ｈ）、７，４
１（ＯＨ）、７．０１／７．１５（ＣＯＮＨ２）、７．
１〜７．３（フェニル） Ｊ（Ｈ７？ｌ、Ｈβ　２）＝１４ｚ。

Ｊ（Ｈβ　ｌ、　　Ｈα）＝８Ｈｚ。

Ｊ（Ｈβ　２．Ｈα）〜５．５Ｈｚ。

Ｊ（Ｈα、　　ＮＨ）−８，５Ｈｚ。

Ｊ（ＮＨ，０Ｈ）＝３Ｈｚ　０ 例　　４〜８ 前記例の記載と同様にして、Ｌ−Ｎ−ヒドロキンロイシ
ンアミド−ＨＣｌ２をＬ−ロイシンアミド（例４）から
６５％の収率で製造し、相応するＮヒドロキシ化合物を
フェニルグリシンアミド（例５）と、フェニルアラニン
アミド（例６）と、バリンアミド（例７）とのラセミ混
合物から製造し　ｊこ　。

同様にして、Ｄ−Ｌ−α−メチル−α−Ｎ−ヒドロキシ
−バリンアミド、ＨＣＱをアニスアルデヒドおよびａ−
メチルバリンアミドのシップ塩基（ラセミ混合物）から
得た（例８）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、Ｎ−ヒドロキシ−α−アミノ酸およびその誘導体を
   、α−アミノ酸誘導体を芳香族アルデヒドと反応させ、
   シッフ塩基を形成し、このシッフ塩基をオキサジリジン
   に酸化し、このオキサジリジンを相応するＮ−ヒドロキ
   シ−α−アミノ酸誘導体に変換し、かつ必要に応じてこ
   の誘導体を酸または異なる誘導体に変換することによっ
   て製造する方法において、α−アミノ酸アミドを出発物
   質として使用することを特徴とする、Ｎ−ヒドロキシ−
   α−アミノ酸およびその誘導体の製造法。 ２、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１はＨ原子、置換または非置換の非環式ま
   たは環式アルキル基、または置換または非置換アリール
   基を表わし、Ｒ＿２はＨ原子、置換または非置換の非環
   式または環式アルキル基、または置換または非置換アリ
   ール基を表わし、この場合Ｒ＿１および／またはＲ＿２
   によって表わされたアルキル基および／またはアリール
   基中の置換基は、処理条件下で酸化されていないかまた
   は保護基の導入によって処理条件下で反応から保護する
   ことができる］で示される化合物を、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物に変換する、請求項１記載の方法。 ３、芳香族アルデヒドを用いてのα−アミノ酸アミドの
   変換を水性媒体中で行なう、請求項１または２に記載の
   方法。 ４、シッフ塩基を有機ペルオキシ酸で酸化する、請求項
   １から３までのいずれか１項に記載の方法。 ５、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸を使用する、請求項
   ４記載の方法。 ６、Ｎ−ヒドロキシ−α−アミノ酸アミドへのオキサジ
   リジンの変換をアルコール媒体中でヒドロキシルアミン
   塩酸塩と一緒に行なう、請求項１から５までのいずれか
   １項に記載の方法。 ７、専らまたは実質的に専ら１つの立体異性体からなる
   α−アミノ酸アミドを相応するＮ−ヒドロキシアミノ酸
   アミドの純粋または実質的に純粋の異性体の製造に使用
   する、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法
   。 ８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１はＨ原子、置換または非置換の非環式ま
   たは環式アルキル基、または置換または非置換アリール
   基を表わし、Ｒ＿２はＨ原子、置換または非置換の非環
   式または環式アルキル基、または置換または非置換アリ
   ール基を表わし、この場合Ｒ＿１およびＲ＿２は双方共
   にメチル基を表わさない］で示される化合物。 ９、Ｒ＿１およびＲ＿２の少なくとも１つは、水素原子
   である、請求項８記載の化合物。１０、天然に生じるア
   ミノ酸のグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソ
   ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトフ
   ァン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、ア
   スパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン
   酸、リシン、アルギニンおよびヒスチジンから誘導され
   た、請求項９記載の化合物。