JP2000219683A - Ｎ―カルバモイル保護基を有する化合物の脱カルバモイル化法、新規無水カルボン酸およびそれらの使用 - Google Patents

Ｎ―カルバモイル保護基を有する化合物の脱カルバモイル化法、新規無水カルボン酸およびそれらの使用

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コレ エレーヌ
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ミオン ルイ
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タヤーデ ジャック
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ローベルト バーレンシェー エルンスト
Guenter Knaup
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 カルバモイル保護基の脱離方法の開発。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： 【化１】 のＮ−カルバモイル保護基を有する化合物を一般式（Ｉ
Ｉ）： ＮｘＯｙ ＩＩ． の窒素酸化物を用いて脱カルバモイル化する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化３】
【０００３】のＮ−カルバモイル保護基を有する化合物
を、一般式（ＩＩ）： ＮｘＯｙ ＩＩ． の窒素酸化物で脱カルバモイル化する方法に関する。
【０００４】さらに本発明は、一般式（ＩＩＩ）：
【０００５】
【化４】
【０００６】の新規生成物とその酸付加塩、およびそれ
らの使用に関する。
【０００７】アミン、特にアミノ酸およびペプチドは、
生物学的に活性な化合物を合成するための重要な基質で
ある。さらに、これらの化合物はキラル分子であること
が多く、出来る限り純粋なエナンチオマーの化合物を取
り扱うことが大変望ましい。アミノ酸およびペプチドの
ようなアミノ基を含む化合物を、できるだけ立体構造を
保持するやり方で合成または反応できる方法が常に求め
られている。特に、保護基を導入または脱離するための
方法が必要とされている。
【０００８】また、エナンチオマー量の多いＮ−カルバ
モイルアミノ酸は、ラセミ化ヒダントインによる酵素的
な切断により、非常に容易に合成できる（ＤＥ１９５２
９２１１.１）。カルバモイル基は、たとえば第１級ア
ミンまたは第２級アミンをシアネートと反応させること
により、比較的容易に導入することが可能なＮ−保護基
である。この方法は他の保護基、たとえばベンジルオキ
シカルボニル（Ｚ）またはtert-ブチルオキシカルボニ
ル（Boc）と比較すると、比較的安価で簡易であるにも
かかわらず、カルバモイル基はこれまでほとんど使用さ
れることがなかった。その理由は、脱離に、亜硝酸ナト
リウムおよび塩酸のような、ＮＯ＋供与体によるニトロ
ソ化（nitrosation）またはカルバモイレースによるニ
トロソ化のいずれかを利用しなければならなかったから
である（ＰＣＴ／ＥＰ９６／０２７８２）。
【０００９】特により複雑な分子を使用した場合、最初
の方法において多くの副反応が生じ、多量の塩が生成す
ることが予想される。酵素的な脱離の場合には基質の構
造が厳しく制限されて、時には対応する酵素が接近さえ
できない。
【００１０】ＵＳ５７７７０７６には、Ｎ−カルバモイ
ルアミノ酸が溶液中で気体ＮＯおよび酸素と反応して無
水Ｎ−カルボン酸を生じると記載されている。この反応
では副産物として、窒素および水のみが生成される。こ
の反応を水溶液中で実施すると、少量の遊離アミノ酸を
生成する。
【００１１】それゆえ、本発明の課題は、簡易で広範囲
に適用できかつ安価な、カルバモイル保護基の脱離方法
を開発することである。
【００１２】この課題は、請求項１に記載した特徴を有
する方法により、達成できる。請求項２から１０までは
本方法の有利な実施態様である。
【００１３】請求項１１〜１３において、まず、この方
法で合成できる本発明の化合物を保護し、請求項１４お
よび１５では、その有利な使用について保護する。
【００１４】一般式（Ｉ）：
【００１５】
【化５】
【００１６】[式中、Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニ
ル、（Ｃ6〜Ｃ18）−アリール、（Ｃ7〜Ｃ19）−アラル
キル、（Ｃ3〜Ｃ18）−ヘテロアリール、（Ｃ4〜Ｃ19）
−ヘテロアラルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−（Ｃ6
〜Ｃ18）−アリール、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3
〜Ｃ19）−ヘテロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアル
キル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロ
アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルケニル、
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−（Ｃ 3〜Ｃ8）−シクロアルケ
ニル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルケニル−（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ8）−シクロアルキニル、（Ｃ1
〜Ｃ8）−アルキル−（Ｃ 6〜Ｃ8）−シクロアルキニル
または（Ｃ6〜Ｃ8）−シクロアルキニル−（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルキルであり、ここで前記の基はヘテロ原子、たと
えばＨａｌ、Ｎ、Ｐ、ＯまたはＳでモノ置換あるいはポ
リ置換されていてよいか、あるいは、ひとつまたはそれ
以上のＣＨ2基がヘテロ原子、たとえばＮ、Ｐ、Ｏまた
はＳで置換されていてもよく、またはＲ1が、結合した
窒素原子と共にアミノ酸を形成しているか、またはＲ1
が、結合した窒素原子と共にペプチドのＮ末端を形成し
ており、Ｒ2が水素またはＲ1である]で示されるＮ−カ
ルバモイル保護基を有する化合物の脱カルバモイル化の
ために、一般式（ＩＩ）： ＮｘＯｙ ＩＩ． [式中ｘが１でかつｙが１または２であってよく、また
はｘが２でかつｙが１、２または３であってよい]の窒
素酸化物を使用して、有利に流動相で気体−固体反応さ
せると、全く意外にも、有利な方法で一般式（Ｉ）の完
全な脱保護基誘導体が獲得できる。保護基を有する誘導
体（Ｉ）を、場合によって不活性ガス（Ｎ2、Ｈｅ、Ａ
ｒなど）の存在下に、前記の窒素酸化物気体からなる気
体流中へ導入することにより、溶液中での脱カルバモイ
ル化に必要とされる、高価な結晶化および乾燥を行わず
に、直接、最終生成物を獲得できる。それゆえ、この方
法は非常に容易に工場規模に移行でき、高収量の製造が
可能なので、製造物はより安価になる。一般式Ｉの化合
物の脱カルバモイル化によって得られたアミンは、酸付
加塩の形である。他の酸を添加しなければ、これらの酸
付加塩は有利に硝酸の塩、たとえば硝酸塩である。
【００１７】原則として、カルバモイル化合物の窒素原
子をニトロソ化できる全ての窒素酸化物ガスを脱カルバ
モイル化用の気体として使用できる。窒素酸化物、たと
えばＮＯ、さらにＮＯ2およびそのダイマーまたは混合
物が好適である。 ｘ＝１かつｙ＝２である一般式（Ｉ
Ｉ）の化合物が、この目的の使用に有利である。ｘ＝１
かつｙ＝１、またはｘ＝２かつｙ＝１である一般式（Ｉ
Ｉ）の化合物の気体は、ほぼ活性で、この反応は酸素の
存在により進行する。
【００１８】Ｎ−カルバモイルにより保護された第２級
または第１級アミノ基を有する全ての化合物がこの反応
に好適である。保護された第２級および第１級アミン、
ペプチドおよびアミノ酸が特に有利である。この反応に
関して、Ｎ,Ｎ’−ジカルバモイル−保護ジアミノ酸を
使用することも可能である。Ｎ,Ｎ’−ジカルバモイル
−Ｌ−リシンを使用すると、例えば、これまで別の方法
では合成できなかった、純粋な無水Ｌ−リシン−Ｎ−カ
ルボン酸が得られる。
【００１９】脱カルバモイル化を促進するのに、原則と
して、当業者に公知の添加物を全て、反応に混合でき
る。気体−固体反応において、液相が形成されない程度
の水を固体へ添加するのが有利である。使用する固体あ
たり、水を有利に０.５〜５０質量％、特に有利に５〜
２０質量％添加する。
【００２０】この反応をさらに促進させるのに、使用す
る固体あたり０.０１〜２０質量％、有利に０.１〜１０
質量％の酸、有利に有機カルボン酸、たとえば酢酸、プ
ロピオン酸またはブチル酸、ハロゲンカルボン酸、たと
えばモノクロロ酢酸、ジクロロ酢酸またはトリクロロ酢
酸、モノブロモ酢酸、ジブロモ酢酸またはトリブロモ酢
酸、モノフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸またはトリフル
オロ酢酸、有機スルホン酸、たとえばメタンスルホン酸
またはトルエンスルホン酸、または無機酸、たとえば塩
酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸を反応に添加でき
る。酸は液体（たとえば酢酸またはトリフルオロ酢酸）
として、または水溶液の形で直接添加してよい。水およ
び酸の両方を添加するのが特に有利である。
【００２１】脱カルバモイル化の温度は、一方では基質
の安定性に、他方では十分に迅速な反応が起こる温度に
依存して選択される。さらに、使用する一般式（ＩＩ）
の窒素酸化物の沸点を上回る温度でなければならない。
通常、反応中の温度は、−２０〜１５０℃、有利に１０
〜５０℃である。
【００２２】本発明は、一般式（ＩＩＩ）：
【００２３】
【化６】
【００２４】[式中、Ｒ2は前記と同様の意味であり、Ｒ
3およびＲ4は相互に独立してＨ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
ル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキ
ニル、（Ｃ6〜Ｃ18）−アリール、（Ｃ7〜Ｃ19）−アラ
ルキル、（Ｃ3〜Ｃ18）−ヘテロアリール、（Ｃ4〜
Ｃ19）−ヘテロアラルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−
（Ｃ6〜Ｃ18）−アリール、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−
（Ｃ3〜Ｃ19）−ヘテロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シク
ロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ8）−
シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ
1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルケニ
ル、（Ｃ 1〜Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロア
ルケニル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルケニル−（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ8）−シクロアルキニル、
（Ｃ 1〜Ｃ8）−アルキル−（Ｃ6〜Ｃ8）−シクロアルキ
ニルまたは（Ｃ6〜Ｃ8）−シクロアルキニル−（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルキルであり、ここで前記の基はヘテロ原
子、たとえばＨａｌ、Ｎ、Ｐ、ＯまたはＳでモノ置換ま
たはポリ置換されていてよいか、あるいは、ひとつまた
はそれ以上のＣＨ2基がヘテロ原子、たとえばＮ、Ｐ、
ＯまたはＳで置換されていてもよく、Ｙは（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルキルで任意にポリ置換されていてよい直鎖または
分枝鎖の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキレン基または（Ｃ7〜Ｃ
19）−アリールアルキレン基であり、ここで、前記の基
はヘテロ原子、たとえばＨａｌ、Ｎ、Ｐ、ＯまたはＳで
モノ置換またはポリ置換されていてよいか、あるいは、
ひとつまたはそれ以上のＣＨ2基がヘテロ原子、たとえ
ばＮ、Ｐ、ＯまたはＳで置換されていてよい]の新規生
成物およびその酸付加塩にも関する。
【００２５】一般式（ＩＩＩ）の特に有利な化合物は、
Ｒ2、Ｒ3またはＲ4が水素であり、Ｙが直鎖または分枝
鎖の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキレン基である。リシンを出発
物質として得られる一般式（ＩＩＩ）の化合物が特に有
利である。
【００２６】一般式（ＩＩＩ）の化合物およびその酸付
加塩は、分子間反応または分子内反応が速やかに誘起さ
れるため、従来の方法では合成できなかった（H.R. Kri
echeldorf, "α-Amino acid - N - Carboxy Anhydrides
and Related Heterocycles", Springer Verlag Berli
n, 1987, p.1〜51）。一方、この気体／固体方法におい
て、非常に穏やかな脱カルバモイル化条件を適用するこ
とにより、全く意外にも、所望の誘導体を獲得できる。
【００２７】一般式（ＩＩＩ）の化合物を本発明の方法
によりその酸付加塩の形で直接獲得でき、この場合、更
なる分子間または分子内反応は誘起されない。他の酸を
添加しなければ、その酸付加塩は有利に硝酸の塩、たと
えば硝酸塩である。
【００２８】この方法で合成出来る一般式（ＩＩＩ）の
化合物を、有機合成、有利にアミノ酸アミドおよびジペ
プチドのような生物学的に活性な化合物を合成するため
の中間体として有利に使用する。これらのＮ−カルボン
酸無水物は、さらにポリアミノ酸合成のための出発物質
として好適である。この重縮合は公知の方法により実施
できる（H. R. Kriecheldorf, "α- Amino acid - N -
Carboxy- Anhydridesand Related Heterocycles", Spri
nger Verlag Berlin, 1987, p.59〜132）。一般式（Ｉ
ＩＩ）の化合物は、それ自体で、場合によっては他の添
加物を添加して重合でき、また、他のアミノ酸のNCAと
反応してコポリマーを形成できる。
【００２９】本発明の方法を有利に実施出来る有機合成
分野は、Ｎ−カルバモイル−ペプチドからのカルバモイ
ル基の脱離である。これらは、例えばＰＣＴ／ＥＰ９６
／０２７８２の記載に従い、酵素架橋により容易に合成
できる。これらの化合物において、本発明により保護基
は、ペプチドアミノ結合が攻撃されることなく定量的に
脱離される。
【００３０】脱保護の方法を、エナンチオマー量の多い
基質がラセミ化することなく反応するように、穏やかな
条件下で進行させるのが特に有利である。
【００３１】本発明に関連して、アミノ酸とは、分子中
に少なくともひとつのカルボン酸基および少なくともひ
とつのアミノ基の両方を有する有機化合物を意味するも
のと理解される。これらの化合物は、有利に全てのタン
パク構成アミノ酸基である。しかしこれらの化合物に
は、非タンパク構成アミノ酸、たとえばα−アミノ−ア
ジピン酸、α−アミノ−ブチル酸、γ−アミノブチル
酸、アントラニル酸、ε−アミノ−カプロン酸、１−ア
ミノ−シクロヘキサンカルボン酸、１−アミノ−シクロ
ペンタンカルボン酸、α−アミノ−イソブチル酸、β−
アミノ−イソブチル酸、β−アラニン、アミノ−マロン
酸、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸、アゼチジ
ンカルボン酸、アジリシンカルボン酸、４−クロロ−フ
ェニルアラニン、α,γ−ジアミノ−ブチル酸、α,β−
ジアミノ−プロピオン酸、３,４−ジヒドロキシ−フェ
ニルアラニン、２,２−ジメチル−１,３−チアゾリシン
−４−カルボン酸、４−フルオロ−フェニルアラニン、
ホモシステイン、ホモセリン、δ−ヒドロキシリシン、
４−ヒドロキシ−フェニルグリシン、４−ヒドロキシ−
プロリン、３−ヒドロキシ−プロリン、イソセリン、イ
ソバリン、ランチオニン、２−ナフチルアラニン、ネオ
ペンチルグリシン、ノルロイシン、ノルバリン、オキシ
リシン、オルニチン、ピペコリン酸、ペニシラミン、フ
ェニルグリシン、ピコリン酸、β−フェニルセリン、ピ
リジラルアニン、キノキサリンカルボン酸、サルコシ
ン、チアゾリシン−４−カルボン酸およびtert−ロイシ
ンも含まれる。
【００３２】本発明に関連して、（Ｃ1〜Ｃ18）−アル
キル基とは、１〜１８個の飽和炭素原子を有する基を意
味するものと理解され、これは所望の分枝鎖を有しても
よい。このような基には、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの基があ
る。（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル基とは、すなわち１〜８個
の範囲の炭素原子を有すると定義された基である。
【００３３】（Ｃ2〜Ｃ18）−アルケニル基は、（Ｃ1〜
Ｃ18）−アルキル基で述べた特徴を有し、基内に少なく
ともひとつの二重結合を有する。
【００３４】（Ｃ2〜Ｃ18）−アルキニル基は、（Ｃ1〜
Ｃ18）−アルキル基で述べた特徴を有し、基内に少なく
ともひとつの三重結合を有する。
【００３５】（Ｃ6〜Ｃ18）−アリール基は、６〜１８
個の炭素原子を有する芳香族基を意味するものと理解さ
れる。これには、特に、フェニル、ナフチル、アンスリ
ル、フェナンスリルおよびビフェニル基のような化合物
が含まれる。
【００３６】（Ｃ7〜Ｃ19）−アラルキル基は、（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルキル基を介して分子と結合した（Ｃ6〜
Ｃ18）−アリール基である。
【００３７】本発明に関連して、（Ｃ3〜Ｃ18）−ヘテ
ロアリール基とは、環内に例えば窒素、酸素または硫黄
のようなヘテロ原子を含有し、３〜１８個の炭素原子か
ら成る、５、６または７員の芳香環システムを意味す
る。特に１−、２−または３−フリル、１−、２−また
は３−ピロリル、１−、２−または３−チエニル、１
−、２−、３−または４−ピリジル、２−、３−、４
−、５−、６−または７−インドリル、３−、４−また
は５−ピラゾリル、２−、４−または５−イミダゾリ
ル、アクリジニル、キノリニル、フェナンスリジニルま
たは２−、４−、５−または６−ピリミジニルを、この
ようなヘテロ芳香族と見なす。
【００３８】（Ｃ4〜Ｃ19）−ヘテロアラルキルとは、
（Ｃ7〜Ｃ19）−アラルキル基に対応する、ヘテロ芳香
族システムを意味するものと理解される。
【００３９】本発明に関連して、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロ
アルキル基とは、すなわち３〜８個の炭素原子を有する
環状アルキル基群に含まれる基を意味し、場合によって
は所望の分枝鎖を有する。このような群には、特に、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル基があ
る。
【００４０】（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルケニル基は、環
システム内にひとつまたはそれ以上の二重結合を有する
（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル基である。よって、（Ｃ
6〜Ｃ8）−シクロアルキニルは、環システム内にひとつ
の三重結合を有する（Ｃ6〜Ｃ8）−シクロアルキル基で
ある。
【００４１】Ｈａｌとは、フッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素を意味するものと理解される。
【００４２】”ヘテロ原子、例えばＮ、Ｐ、ＯまたはＳ
で置換される”という表現は、ひとつまたはそれ以上の
有機物由来の基、たとえばＲ1、あるいは水素原子が、
前記のヘテロ原子を介して、相応の置換基に任意に結合
できることを意味するものと理解される。
【００４３】記載された構造および式は、ひとつまたは
それ以上の光化学中心を有する場合に、個々のエナンチ
オマーおよび／またはジアステレオマーを表し、かつラ
セミ誘導体を表す。
【００４４】本発明に関連して、エナンチオマー量の多
い、という表現は、エナンチオマーがその対掌体との混
合物中に５０％より多くかつ１００％より少ない割合で
含有されることを意味していると理解される。
【００４５】以下の実施例において、本発明をより詳細
に説明する。
【００４６】１. Ｎ−カルバモイル−Ｌ−ロイシル−
グリシンの脱カルバモイル化 密閉した５０ｍｌフラスコ中の、水またはトリフルオロ
酢酸と場合により混合した固体のＮ−カルバモイル−Ｌ
−ロイシル−グリシンへ、不活性ガス雰囲気下に、シリ
ンジを使用して気体反応物（ＮＯ、ＮＯ2および酸素）
を添加する。３０分後、窒素を通し、得られた固体をＤ
ＭＳＯ中で1Ｈ−ＮＭＲスペクトルによって分析し、生
成物の特徴的なシグナルを８.１５ｐｐｍ（ＮＨ2基）お
よび８.８８ｐｐｍ（ＮＨ基）に確認し、出発物質の特
徴的シグナルを５.５５ｐｐｍ（ＮＨ2基）、６.１２お
よび８.２５ｐｐｍ（２つのＮＨ基）に確認した。
【００４７】実施例の結果を下の表に要約する：
【００４８】
【表１】
【００４９】２. Ｎ−カルバモイル−Ｌ−アラニル−
Ｌ−フェニルアラニンの脱カルバモイル化 実施例１と同様にして、Ｎ−カルバモイル−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−フェニルアラニン２０ｍｇをＮＯ１２ｍｌおよ
び酸素４.８ｍｌと反応させる。1Ｈ−ＮＭＲスペクトル
によると、得られた固体はＬ−アラニル−Ｌ−フェニル
アラニンヒドロニトレートを４０％含有する。
【００５０】３. Ｎ−カルバモイル−ベンジルアミン
の脱カルバモイル化 実施例１と同様にして、Ｎ−カルバモイル−ベンジルア
ミン２９ｍｇをＮＯ１２ｍｌおよび酸素４.８ｍｌと２
８℃で反応させる。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルによると、
定量的に変換物が獲得された。
【００５１】４. Ｎ,Ｎ’−ジカルバモイル−Ｌ−リシ
ンの脱カルバモイル化 実施例１と同様にして、Ｎ,Ｎ’−カルバモイル−Ｌ−
リシン２１.３ｍｇを、ＮＯ2７.５ｍｌおよび水６ｍｌ
と２８℃で反応させる。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルによる
と、得られた固体は、純粋な無水Ｌ−リシン−Ｎ−カル
ボン酸ヒドロニトレートから成る。
【００５２】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルイ ミオン フランス国 モンペリエ リュ ダルコ 447 (72)発明者 ジャック タヤーデ フランス国 カステルノー ル レ リュ エス エラブレ ロティスマン ル ヴ ェル プレ クラピエ ９ (72)発明者 オーギュスト コンメイラス フランス国 クラピエ エンパス デ エ コーレ ナンバー ６ (72)発明者 エルンスト ローベルト バーレンシェー アメリカ合衆国 ニュージャージー スコ ッチ プレインズ ドナミー グレン 1171 (72)発明者 ギュンター クナウプ ドイツ連邦共和国 ブルーフケーベル フ リートホーフシュトラーセ ８

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 [式中、Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）
    −アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ6〜Ｃ
    18）−アリール、（Ｃ7〜Ｃ19）−アラルキル、（Ｃ3〜
    Ｃ18）−ヘテロアリール、（Ｃ4〜Ｃ19）−ヘテロアラ
    ルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル−（Ｃ6〜Ｃ18）−アリ
    ール、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ19）−ヘテ
    ロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ1〜
    Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、
    （Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
    ル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ1〜Ｃ8）−
    アルキル−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ3〜
    Ｃ8）−シクロアルケニル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
    （Ｃ6〜Ｃ8）−シクロアルキニル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
    キル−（Ｃ 6〜Ｃ8）−シクロアルキニルまたは（Ｃ6〜
    Ｃ8）−シクロアルキニル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルで
    あり、ここで前記の基はヘテロ原子、たとえばＨａｌ、
    Ｎ、Ｐ、ＯまたはＳでモノ置換あるいはポリ置換されて
    いてよいか、あるいは、ひとつまたはそれ以上のＣＨ2
    基がヘテロ原子、たとえばＮ、Ｐ、ＯまたはＳで置換さ
    れていてよく、またはＲ1が、結合した窒素原子と共に
    アミノ酸を形成しているか、またはＲ1が、結合した窒
    素原子と共にペプチドのＮ末端を形成しており、Ｒ2が
    水素またはＲ1である]の、Ｎ−カルバモイル保護基を有
    する化合物を、一般式（ＩＩ）： ＮｘＯｙ ＩＩ． [式中ｘが１でかつｙが１または２であってよいか、ま
    たはｘが２でかつｙが１、２または３であってよい]の
    窒素酸化物を使用して脱カルバモイル化する方法におい
    て、反応を、気体−固体反応として、有利に流動層中で
    実施する、Ｎ−カルバモイル保護基を有する化合物の窒
    素酸化物による脱カルバモイル化法。
  2. 【請求項２】 一般式（ＩＩ）の化合物において、ｘ＝
    １かつｙ＝２である、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 一般式（ＩＩ）の化合物において、ｘ＝
    １かつｙ＝１であり、かつ酸素をさらに使用する、請求
    項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 一般式（ＩＩ）の化合物において、ｘ＝
    ２かつｙ＝１であり、かつ酸素をさらに使用する、請求
    項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 一般式（Ｉ）の化合物として、Ｎ−カル
    バモイル保護基を有するペプチドまたはＮ−カルバモイ
    ル保護基を有するアミノ酸を使用する、請求項１から４
    までのいずれか１項記載の方法。
  6. 【請求項６】 一般式（Ｉ）の化合物として、Ｎ,Ｎ’
    −ジカルバモイル−保護ジアミノカルボン酸を使用す
    る、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
  7. 【請求項７】 一般式（Ｉ）の化合物として、Ｎ,Ｎ’
    −ジカルバモイル−リシンを使用する、請求項６記載の
    方法。
  8. 【請求項８】 使用する固体あたり、水０.５〜５０質
    量％を反応に添加する、請求項１から７までのいずれか
    １項記載の方法。
  9. 【請求項９】 使用する固体あたり、酸０.０１〜２０
    質量％を反応に添加する、請求項１から８までのいずれ
    か１項記載の方法。
  10. 【請求項１０】 反応を温度−２０〜１５０℃で実施す
    る、請求項１から９までのいずれか１項記載の方法。
  11. 【請求項１１】 一般式（ＩＩＩ）： 【化２】 [式中、Ｒ2は前記と同様の意味であり、Ｒ3およびＲ4は
    相互に独立してＨ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2〜
    Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ6
    〜Ｃ18）−アリール、（Ｃ7〜Ｃ19）−アラルキル、
    （Ｃ3〜Ｃ18）−ヘテロアリール、（Ｃ4〜Ｃ19）−ヘテ
    ロアラルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−（Ｃ6〜
    Ｃ18）−アリール、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3〜
    Ｃ19）−ヘテロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキ
    ル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロア
    ルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）
    −アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ 1
    〜Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルケニ
    ル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルケニル−（Ｃ1〜Ｃ8）−
    アルキル、（Ｃ6〜Ｃ8）−シクロアルキニル、（Ｃ 1〜
    Ｃ8）−アルキル−（Ｃ6〜Ｃ8）−シクロアルキニルま
    たは（Ｃ6〜Ｃ8）−シクロアルキニル−（Ｃ1〜Ｃ8）−
    アルキルであり、ここで前記の基はヘテロ原子、たとえ
    ばＨａｌ、Ｎ、Ｐ、ＯまたはＳでモノ置換またはポリ置
    換されていてよいか、ひとつまたはそれ以上のＣＨ2基
    がヘテロ原子、たとえばＮ、Ｐ、ＯまたはＳで置換され
    ていてもよく、Ｙは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルで任意にポ
    リ置換されてよい直鎖または分枝鎖の（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
    ルキレン基または（Ｃ7〜Ｃ19）−アリールアルキレン
    基であり、ここで、前記の基はヘテロ原子、たとえばＨ
    ａｌ、Ｎ、Ｐ、ＯまたはＳでモノ置換またはポリ置換さ
    れていてよいか、あるいは、ひとつまたはそれ以上のＣ
    Ｈ 2基がヘテロ原子、たとえばＮ、Ｐ、ＯまたはＳで置
    換されていてよい]の化合物またはその酸付加塩。
  12. 【請求項１２】 Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がＨであり、Ｙが
    直鎖または分枝鎖の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキレン基であ
    る、請求項１１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 リシンを出発物質として獲得する、請
    求項１２記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 生物学的に活性な化合物を合成するた
    めの請求項１１記載の化合物の使用。
  15. 【請求項１５】 ポリアミノ酸合成法への請求項１１記
    載の化合物の使用。
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