NL1015715C2

NL1015715C2 - Werkwijze voor de bereiding van (schiffse basen van) alfa-alkyl-alfa-aminozuuramiden.

Info

Publication number: NL1015715C2
Application number: NL1015715A
Authority: NL
Inventors: Daniel Mink; Dominique Monique Char Callant; Anna Maria Cornelia Castelijns
Original assignee: Dsm Nv
Priority date: 2000-07-14
Filing date: 2000-07-14
Publication date: 2002-01-17
Also published as: US6603043B2; JP2002088039A; EP1172354B1; ATE296798T1; DE60111128D1; EP1172354A3; DE60111128T2; EP1172354A2; US20020072634A1

Description

5 WERKWIJZE VOOR DE BEREIDING VAN (SCHIFFSE BASEN VAN)

g-ALKYL-g-AMINOZUURAMIDEN

De uitvinding heeft betrekking op een 10 werkwijze voor de bereiding van een Schiffse base van een a-alkyl-g-aminozuuramide en een aldehyde, waarbij het overeenkomstige g-aminonitril in contact wordt gebracht met een base en het aldehyde en waarbij ervoor wordt gezorgd dat de reactanten een goed contact hebben 15 en op de bereiding van het overeenkomstige a-alkyl-a-aminozuuramide via hydrolyse van de aldus verkregen Schiffse base.

Verrassenderwijze is namelijk gebleken dat g-alkyl-α-aminozuuramiden en de Schiffse basen ervan 20 met aldehyden met de werkwijze volgens de uitvinding met hoge opbrengst en selectiviteit kunnen worden bereid, ook wanneer er water in het reactiemengsel aanwezig is. Dit is daarom zo verrassend omdat bekend is dat aminonitrillen in aanwezigheid van water retro-25 Strecker reacties ondergaan waarbij cyanide vrijkomt en dat aldehyden, bijvoorbeeld benzaldehyde, in tegenstelling tot ketonen, zeer snel reageren met het vrijkomende cyanide en ammoniak tot het overeenkomstige aminonitril, in het voorbeeld van benzaldehyde 30 fenylglycinenitril. Te verwachten was dan ook dat toepassing van aldehyden aanleiding zou geven tot de vorming van relatief grote hoeveelheden met het aldehyde corresponderend a-aminozuuramide, in het voorbeeld van benzaldehyde fenylglycineand.de, als 35 ongewenst bijproduct.

Uit GB-B-1548032 is weliswaar een dergelijke werkwijze bekend, waarin de omzetting van a-H-aminonitrillen met een keton en een base wordt - 2 - uitgevoerd. Gebleken is echter dat met deze reactie in de bereiding van α-alkyl-cc-aminozuuramiden geen of slechte omzetting wordt verkregen. Een werkwijze overeenkomstig de werkwijze volgens uitvinding bleek 5 overigens eveneens toepasbaar in geval van de bereiding van α-Η-α-aminozuuramiden uit de overeenkomstige α-Η-α-aminonitrillen.

Bij de werkwijze volgens de uitvinding wordt ervoor gezorgd dat de reactanten zo intensief 10 mogelijk met elkaar in contact komen. Dit kan bijvoorbeeld worden gerealiseerd door het reactiemengsel zodanig te roeren dat de reactiecomponenten goed gemengd zijn en er dus geen ontmenging plaatsvindt, al dan niet in aanwezigheid van 15 een faseoverdracht-katalysator. Bij voorkeur wordt de reactie uitgevoerd in aanwezigheid van een oplosmiddel, waarbij ervoor gezorgd wordt dat de reactie volledig of in belangrijke mate plaatsvindt in een homogene fase. Dit kan men, zoals algemeen bekend, bijvoorbeeld 20 bereiken door de keuze van het oplosmiddel en de hoeveelheid daarvan ten opzichte van de reactanten. Geschikte oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld alcoholen, glycolen, ethers of andere polaire organische oplosmiddelen, bijvoorbeeld dimethylformamide (DMF), 25 acetonitril of hexamethylfosfortriamide (HMPTA) . Bij voorkeur wordt methanol, of ethanol toegepast.

Als aldehyde wordt bij voorkeur een zodanig aldehyde toegepast dat er geen of slechts weinig ongewenste nevenreacties, bijvoorbeeld 30 aldolcondensatie, optreden. Bij voorkeur wordt een aromatisch aldehyde, in het bijzonder een al dan niet gesubstitueerd benzaldehyde, of een sterisch gehinderd aldehyde, bijvoorbeeld pivaldehyde, toegepast.

Geschikte substituenten voor het benzaldehyde zijn 35 bijvoorbeeld alkyl-of alkoxygroepen (1-5 C-atomen), halogenen (F, Cl, Br), of een nitrogroep.

miR7U

- 3 -

Voorbeelden van a-aminozuuramiden die bijzonder geschikt kunnen worden bereid met de werkwijze volgens de uitvinding zijn a-alkyl-a-aminozuuramiden waarbij alkyl bijvoorbeeld staat voor 5 een alkylgroep met 1-6 C-atomen, bij voorkeur methyl of ethyl, in het bijzonder α-alkyl-a-fenylglycineamiden en α,α'-dialkyl glyineamiden, meer in het bijzonder a-methyl-a-fenylglycineamide en a-ethyl-a-butylglycineamide.

10 De reactiecondities waarbij de werkwijze volgens de uitvinding wordt uitgevoerd zijn niet bijzonder kritisch. De reactieomstandigheden worden bij voorkeur zodanig gekozen dat er zo weinig mogelijk kans op een retro-Strecker reactie bestaat.

15 De keuze van de base is niet bijzonder kritisch. Geschikte basen die kunnen worden toegepast zijn bijvoorbeeld alkalimetaal-, aardalkalimetaal-, ammonium- of quaternaire ammoniumhydroxiden of-carbonaten. Bij voorkeur wordt NaOH of KOH toegepast, 20 bijvoorbeeld als een oplossing in water.

De temperatuur waarbij de Schiffse base bereiding plaatsvindt is niet bij zonder kritisch en ligt bijvoorbeeld tussen -10 en 100°C, bij voorkeur tussen 0 en 70°C, in het bijzonder tussen 10 en 40°C. De 25 druk waarbij de reactie wordt uitgevoerd is niet kritisch; uit praktische overwegingen wordt de reactie meestal bij atmosferische druk uitgevoerd.

De hoeveelheid toe te passen aldehyde wordt bij voorkeur groter dan 1 equivalent ten opzichte van 30 de hoeveelheid aminonitril gekozen, bij voorkeur tussen 1 en 2 equivalent. Grotere hoeveelheden zijn in principe wel mogelijk, maar bieden in de praktijk meestal geen voordeel.

De hoeveelheid toe te passen base kan 35 binnen wijde grenzen variëren en ligt bij voorkeur 5 a .

-ritussen 0,05 en 1 equivalent, in het bijzonder tussen 0,2 en 0,5 equivalent ten opzichte van de hoeveelheid aminonitril.

De volgorde van doseren van de reactanten 5 kan in principe vrij gekozen worden. Afhankelijk van de stabiliteit van het aminonitril, kan het voordeel hebben om het aminonitril te doseren aan de overige reagentia. Hierdoor wordt bereikt dat de concentratie aminonitril in het reactiemengsel zo laag mogelijk 10 wordt gehouden, waardoor de kans op een retro-Strecker reactie zo laag mogelijk wordt gehouden.

De verkregen Schiffse base van het a-alkyl-α-aminozuuramide en het aldehyde kan vervolgens desgewenst worden gehydrolyseerd. Dit kan bijvoorbeeld 15 worden uitgevoerd door de Schiffse bas<^ te laten reageren met water in aanwezigheid van een zuur, bijvoorbeeld een mineraal zuur, in het bijzonder zwavelzuur of zoutzuur. De hydrolyse kan in principe ook basisch worden uitgevoerd; dit heeft echter niet de 2 0 voorkeur.

De uitvinding zal verder worden toegelicht aan de hand van voorbeelden, zonder evenwel daardoor te worden beperkt.

25 Voorbeeld I

Aan een dubbelwandige glazen reactor, voorzien van mechanische roering, een doseertrechter, een onderaftap en een thermostaat werden 326 gram methanol en 426 gram benzaldehyde voorgelegd.

30 Vervolgens werd hieraan, onder roeren, 172 gram 25 gew. %-ige NaOH oplossing gedoseerd, waarbij de temperatuur steeg van 22°C naar 30°C. Onmiddellijk hierna werd, onder roeren, gestart met de dosering van 400 gram ruwe aminonitril (79,4 gew.% a-amino-a-35 methylfenylacetonitril en 19,2 gew.% acetofenon) 10 1^715 - 5 - afkomstig van een Strecker-reactie van acetofenon met ammoniak en blauwzuur. Totale doseertijd was 45 minuten. De temperatuur van het reactiemengsel werd gedurende de dosering (door koeling) op 35 - 38°C 5 gehouden.

Nadat alle aminonitril was gedoseerd werd 675 gram tolueen aan het reactiemengsel gedoseerd, waarna het reactiemengsel (onder roeren) werd opgewarmd tot 55°C. Vervolgens werd de roering stilgezet, waarna (bij 10 55°C) fasenscheiding plaatsvond. De waterige onderlaag werd afgescheiden en gerioleerd. Aan de organische fase werd 598 gram 10 gew.%-ige NaOH oplossing toegevoegd, waarna onder roeren het reactiemengsel werd opgewarmd tot 55°C. Vervolgens werd de roering stilgezet, waarna 15 fasenscheiding plaatsvond. De waterige onderlaag werd afgescheiden en gerioleerd.

Vervolgens werd (onder roeren) bij 55°C aan de organische fase, welke de Schiffse base bevat van a-amino-a-methylfenylaceetamide en benzaldehyde, 846 gram 20 water gevolgd door gec. zwavelzuur gedoseerd tot het reactiemengsel een pH = 2,1 had (benodigd: 116 gram zwavelzuur). Vervolgens werden de fasen gescheiden. De waterige onderlaag (1310 gram) werd m.b.v. HPLC geanalyseerd en bevatte 29 gew.% a-amino-a-25 methylfenylaceetamide.0.5 H2SO4. Daarnaast werden in slechts zeer geringe hoeveelheden ( 0,1 gew. %) de zwavelzure zouten van fenylglycinamide en fenylglycine aangetroffen. Het rendement van a-amino-a-methylfenylacetonitril naar a-amino-a-30 methylfenylaceetamide bedroeg ca. 82 %.

- 6 -

Vergelijkingsexperiment 1

Aan een dubbelwandige glazen reactor, voorzien van mechanische roering, een doseertrechter, een onderaftap en een thermostaat werden 326 gram 5 methanol en 220 gram aceton voorgelegd. Vervolgens werd hieraan, onder roeren, 172 gram 25%-ige NaOH-oplossing gedoseerd, waarbij de temperatuur steeg van 22°C naar 30°C. Onmiddellijk hierna werd onder roeren gestart met de dosering van 400 gram (ruwe) aminonitril (79,4 gew.% 10 oc-amino-oc-methylfenylacetonitril en 19,2 gew.% acetofenon). De doseertijd bedroeg 50 minuten. Tijdens de dosering steeg de temperatuur van het reactiemengsel van 30°C naar 40°C. Vervolgens vond gedurende 30 minuten nareactie plaats waarbij de temperatuur van het 15 reactiemengsel werd verhoogd naar 55°C.

Daarna werd 672 gram tolueen aan het reactiemengsel gedoseerd en het reactiemengsel 15 minuten bij 55°C geroerd. Vervolgens werd de roering stilgezet, waarna fasenscheiding plaatsvond. De 20 waterige onderlaag werd afgescheiden en gerioleerd. Vervolgens werd aan de organische fase 598 gram 10 gew.%-ige NaOH-oplossing gedoseerd, waarna onder roeren het reactiemengsel werd opgewarmd tot 55°C. Vervolgens werd de roering gestopt en vond 25 fasenscheiding plaats. De waterige onderlaag werd afgescheiden en gerioleerd. Vervolgens werd (onder roeren) bij 55°C 850 gram water gevolgd door gec. zwavelzuur gedoseerd tot het reactiemengsel een pH=2,06 had (benodigd: 54 gram zwavelzuur). Daarna werden de 30 fasen gescheiden. De waterige onderlaag (1007 gram) werd m.b.v. HPLC geanalyseerd en bevatte 0,3 gew.% a- 1015715 - 7 - amino-a-methylfenylaceetamide.O,5 i^SO^ Het rendement van a-amino-a-methylfenylacetonitril naar a-amino-a-methylfenylaceetamide bedroeg ca. 0,7%.

5 Vergelijkingsexperiment 2

Aan een dubbelwandige glazen reactor, voorzien van mechanische roering, een druppeltrechter, een onderaftap en een thermostaat werden 672 gram tolueen en 426 gram benzaldehyde voorgelegd. Vervolgens 10 werd hieraan, onder roeren, 172 gram 25%-ige NaOH- oplossing gedoseerd, waarbij de temperatuur steeg naar 30°C. Onmiddellijk hierna werd onder roeren gestart met de dosering van 400 gram (ruwe) aminonitril (79,4 gew.% a-amino-a-methylfenylacetonitril en 19,2 gew.% 15 acetofenon). De doseertijd bedroeg 45 minuten. Tijdens de dosering steeg de temperatuur van het reactiemengsel van 30°C naar 40°C. Vervolgens vond gedurende 30 minuten nareactie plaats waarbij de temperatuur van het reactiemengsel werd verhoogd naar 55°C.

20 Vervolgens werd de roering stilgezet, waarna fasenscheiding plaatsvond. De waterige onderlaag werd afgescheiden en gerioleerd. Vervolgens werd aan de organische fase 598 gram 10 gew.%-ige NaOH oplossing gedoseerd, waarna onder roeren het reactiemengsel wordt 25 opgewarmd tot 55°C. Vervolgens wordt de roering gestopt en vindt fasenscheiding plaats. De waterige onderlaag werd afgescheiden en gerioleerd. Vervolgens werd (onder roeren) bij 55°C 700 gram water gevolgd door gec. zwavelzuur gedoseerd tot het reactiemengsel een pH = 30 2,01 had (benodigd: 72 gram zwavelzuur). Daarna werden de fasen gescheiden. De waterige onderlaag (839 gram) é U i -M ? - 8 - werd m.b.v. HPLC geanalyseerd en bevatte 6,5 gew.% a-amino-a-methylfenylaceetamide.O,5 H2SO4. Daarnaast bevatte deze waterlaag 0,16 gew.% van het zwavelzure zout van fenylglycine amide. Het rendement van a-amino-5 α-methylfenylacetonitril naar a-amino-cc-methylfenylaceetamide bedroeg ca. 11,8%.

Voorbeeld II

Aan een rondbodemkolf van 100 ml, voorzien 10 van een mechanische roering en een doseertrechter werden achtereenvolgens 20,2 gram methanol, 6,7 gram benzaldehyde en 3,4 gram 25 gew.%-ige waterige NaOH oplossing voorgelegd. Onmiddellijk hierna werd onder roeren bij kamertemperatuur 10,1 gram ruwe aminonitril 15 (74,3 gew.% 3-amino-3-cyano-heptaan en 19,4 gew.% 3- heptanon), afkomstig van een Strecker-reactie van 3-heptanon met ammoniak en blauwzuur, gedoseerd. De doseertijd bedraagt 3,5 uur. Het reactiemengsel vormde een homogene fase. Het reactiemengsel werd vervolgens 20 nog 13,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd het reactiemengsel m.b.v. HPLC geanalyseerd en bleek 28,8 gew.% te bevatten van de schiffse base van benzaldehyde met 2-amino-2-ethyl-hexaanzuuramide. Het rendement bedroeg 88%.

25 30 ά - v ;

Claims

1. Werkwijze voor de bereiding van een Schiffse base van een a-alkyl-a-aminozuuramide en een aldehyde, 5 waarbij het overeenkomstige a-aminonitril in contact wordt gebracht met een base en het aldehyde en waarbij er voor wordt gezorgd dat de reactanten een goed contact hebben.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de 10 verkregen Schiffse base wordt gehydrolyseerd tot het a-alkyl-a-aminozuuramide en het aldehyde.

3. Werkwij ze volgens conclusie 1 of 2, waarbij alkyl staat voor methyl of ethyl.

4. Werkwijze volgens conclusie 3, waarbij het a- 15 alkyl-a-amino zuur ami de α-methyl-a-fenyl glycine is.

5. Werkwijze volgens conclusie 3, waarbij het a-alkyl-a-ami no zuurami de 2 -amino-2 -ethy1-hexaanzuuramide is.

6. Werkwijze volgens een der conclusies 1-5, waarbij als aldehyde een al dan niet gesubstitueerd benzaldehyde wordt toegepast.

7. Werkwijze volgens een der conclusies 1-6, waarin de reactie wordt uitgevoerd in een praktisch 25 homogeen gemengde fase welke wordt verkregen door toepassing van een oplosmiddel.

8. Werkwijze volgens conclusie 7, waarin als oplosmiddel methanol of ethanol wordt toegepast.

9. Werkwijze volgens een der conclusies 1-8, waarin 30 als base NaOH of KOH wordt toegepast. SAMENWERKINGSVERDRAG (PCT) RAPPORT BETREFFENDE NIEUWHEIDSONDERZOEK VAN INTERNATIONAAL TYPE IDENTIFICATIE VAN DE NATIONALE AANVRAGE KENMERK VAN DE AANVRAGER OF VAN DE GEMACHTIGDE 4271 NL Nederlands aanvraag nr. Indieningsdatum 1015715__14 iuli 2000_ .. Ingeroepen voorrangsdatum Aanvrager (Naam) DSM N.V. Datum van het verzoek voor een onderzoek van Door de Instantie voor Internationaal Onderzoek (ISA) aan internationaal type het verzoek voor een onderzoek van internationaal type toegekend nr. __SN 35457 NL_ I. CLASSIFICATIE VAN HET ONDERWERP (bij toepassing van verschillende classificaties, alle dassHicatiesymbolen opgeven) Volgens de internationale classificatie (IPC) lnt.CI.7: C07C249/02 II. ONDERZOCHTE GEBIEDEN VAN DE TECHNIEK Onderzochte minimum documentatie Classificatiesysteem ___Classlficatiesymbolen_ lnt.CI.7: C07C ----Onderzochte andere documentatie daivde minimum documentatie, voor zover dergelijke documenten in de onderzochte gebieden zijn ===== -opgenonau------------------- -__^_JirZZ~IZZlZZ—T " 'ZT ""........... III. □ GEEN ONDERZOEK MOGELUK VOOR BEPAALDE CONCLUSIES (opmerkingen op aanvulfingsblad) IV. □GEBREK AAN EENHEID VAN UITVINDING (opmerkingen op aanvullingsblad) /(Γ Form PCT/ISA 201 a (11/2000)