FI97542C - Uusi menetelmä 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridiinien valmistamiseksi - Google Patents
Uusi menetelmä 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridiinien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI97542C FI97542C FI920675A FI920675A FI97542C FI 97542 C FI97542 C FI 97542C FI 920675 A FI920675 A FI 920675A FI 920675 A FI920675 A FI 920675A FI 97542 C FI97542 C FI 97542C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tacrine
- amino
- preparation
- synthesis
- xylenes
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
97542
Uusi menetelmä 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridiinien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uutta menetelmää 9-amino-5 1,2,3,4-tetrahydroakridiinien valmistamiseksi, joiden kaa va on: NH2 10 II Jk JL ) antamalla 2-aminobentsonitriilin ja sykloheksanonin reagoida p-tolueenisulfonihappomonohydraatin läsnäollessa ksyleenissä. Vapaa emäs voidaan helposti muuttaa hydroklo-15 ridisuolaksi, tunnettu nimellä takriini, antamalla reaktion tapahtua kloorivetyhapon kanssa.
Takriinin on osoitettu olevan tehokkaan käyttökelpoinen hoidettaessa erilaisia muistin toimintahäiriöitä, joille on tyypillistä alentunut koliinivaikutuksinen toi-20 minta, kuten Alzheimerin sairautta.
Keksintö koskee takriinin helppoa synteesiä antamalla 2-aminobentsonitriilin, jonka kaava on: ,, „ cc • · · reagoida sykloheksanonin kanssa enemmän kuin yhden p-to-lueenisulfonihappomonohydraatti-ekvivalentin läsnäollessa 30 ksyleeneissä.
Takriinin ja sen johdannaisten valmistus on hyvin • · · tunnettua Journal of Hetereocyclic Chemistry, voi. 5, 1968, s. 737-39 esittää tetrahydroakridonien synteesin käyttämällä p-tolueenisulfonihappoa seuraavassa reaktios-35 sa; 2 97542
O
aCN TsOH
„ · Ö
Me NH2 10 OH' , s'v/Avn<As^
Me+ oOo
Me 20 J. Bielavsky julkaisussa Collection Czechoslov Chem. Commun., voi. 42, 1971, s. 2802-2808 esittää takriiniana-logien valmistuksen amidien Hofmann-degradaation avulla. Erityisesti sitä väitetään edulliseksi menetelmäksi tak-: ·* 25 riinin valmistamiseksi. Kuitenkin se antaa vain noin ‘•J/ 65 %:n saannon.
: Tetrahedron Letters, no. 20, 1963, s. 1277-81, • · · :*·.· esittää aminokinoliinien suoran synteesin takriini mukaan lukien. Kuitenkin tähän menetelmään sisältyy sinkkiklori-30 din ja erittäin korkeiden lämpötilojen käyttö.
Tetrahedron Letters, nro 27, 1986, s. 5323-26 esit- • · · tää tetrahydroakridiinin synteesin imiinistä käyttämällä 2,0 ekvivalenttia litiumdi-isopropyyliamidia (LDA) tetra-hydrofuraanissa. Tämä viite kuitenkaan ei esitä takriinin 35 synteesiä.
3 97542
Synthesis, 1985, s. 547-8 esittää takriinin synteesin ainoastaan 30 %:n saannoin käyttämällä fosforipentok-sidia.
Millään edellä siteeratuista valmistusmenetelmistä 5 ei ole tämän keksinnön etuja, joilla tuotetta saadaan suurin saannoin ja erittäin puhtaana.
Eräitä tämän uuden menetelmän etuja ovat: 1) Yksivaiheisen menetelmän mukavuus, jota voidaan käyttää tämän tärkeän yhdisteen kaupalliseen tuottamiseen; 10 2) kelpoisuus saada takriinia suurin saannoin; 3) menetelmä on ympäristölle turvallinen koska siihen ei sisälly toksisten metallien, kuten sinkin käyttöä; 4) menetelmä suoritetaan lämpötilan ollessa korkeintaan 150 °C, mikä voidaan toteuttaa sopivasti panos- 15 prosessina.
5) liuotin-ksyleenit ovat helposti saatavissa takaisin ja kierrätettävissä uudelleen, mikä myötävaikuttaa edullisesti menetelmän hintaan ja ympäristöystävällisyyteen; ja 20 6) menetelmä on helposti toteutettavissa ilman haihtuvia kaasumaisia reagensseja tai sivutuotteita, joita muodostuu, esimerkiksi menetelmässä, jossa käytetään fos-forioksikloridia tai ammoniakkia ja bromia amidien Hoffmann 'in degradaation yhteydessä. Kaikki nämä edut tekevät : “ 25 tämän menetelmän alan aikaisempia menetelmiä paremmaksi, i,·.· Takriinia valmistetaan seuraavan reaktion mukaises- : : ti: • t
Liuos, jossa on 2-aminobentsonitriiliä ksyleeneissä ja 0,02 - 0,05 ekvivalenttia p-tolueenisulfonihappomono- 30 hydraattia, kuumennetaan sekoittaen palautusjäähdytettä väksi. Palautusjäähdyttäen lisätään ksyleeneissä olevaa • · · sykloheksanonia. Seosta palautusjäähdytetään 8-12 tuntia, jäähdytetään ja lisätään toiset 1,0 - 1,5 ekvivalenttia p-tolueenisulfonihappomonohydraattia. Seosta lämmite- 35 tään palautusjäähdyttäen 3-7 tuntia. Tuote, p-tolueeni- 4 97542 sulfonihapposuolana, eristetään suodattamalla. Tekemällä tämä tuote emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uuttamalla dikloorimetaanilla saadaan haluttua tuotetta, takriinia, vapaana emäksenä.
5 Menetelmä voidaan suorittaa useissa erityyppisissä liuottimissa kuten aromaattisissa hiilivedyissä, haloge-noiduissa aromaattisissa hiilivedyissä tai aromaattisissa eettereissä. Esimerkkejä aromaattisista hiilivedyistä ovat ksyleenit, tolueeni ja mesityleeni. Esimerkkejä sopivista 10 halogenoiduista liuottimista ovat klooribentseeni, p-, m-tai o-diklooribentseenit ja 2-, 3- tai 4-klooritolueenit. Aromaattisia eettereitä, joita voidaan käyttää tässä menetelmässä, ovat anisoli, p-, m-, tai o-dimetoksibentseenit ja 2-, 3- tai 4-metyylianisoli. Keksinnön mukaisesti 15 liuottimena ovat ksyleenit, p-, m-, ja o-isomeerien seoksena .
Liuottimen suhde reagensseihin, tilavuus/paino (v/w), on rajoissa 5:1 - 15:1. Edullisesti suhde on 10:1.
Happokatalyyttiä käytetään reaktion suorittamiseksi 20 yhdessä vaiheessa ja tavallisesti käytettävä tyyppi on Bronsted-happo. Esimerkkejä happokatalyyteistä, joita voidaan käyttää, ovat p-tolueenisulfonihappo ja sen hydraa-tit, metaanisulfonihappo ja rikkihappo. Keksinnön mukaisesti käytetään p-tolueenisulfonihappomonohydraattia. j ·· 25 Katalyytin suhde reagenssiin, 2-aminobentsonitrii- : liin, on rajoissa 1,02 - 1,6 moolia/mooli. Edullisesti suhde on 1,02.
.’. · Keksinnön synteesi suoritetaan tavallisesti lämpö- tilan ollessa noin 110°C - noin 180 °C. Edullinen lämpöti- • · * 30 la-alue synteesin suorittamiseksi on noin 130 °C - noin . 150 °C, erityisesti noin 145 eC.
• · · « · ·
Reaktio kestää yleensä täydellisesti tapahtuakseen noin 10 - 15 tuntia. Kuitenkin edullinen reaktioaika on 11 - 12 tuntia.
ti 5 97542
Keksintöä selostetaan yksityiskohtaisemmin seuraa-vissa esimerkeissä, joissa kaikki osat, suhteet, määrät ja prosentit ovat ilmoitettu painon mukaan ellei toisin ole mainittu.
5 Esimerkki 1 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridiinin synteesi 200 ml: n 3-kaulaiseen, pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu yläpuolisella sekoittajalla, Dean-Stark-hajulukolla ja lämpömittarilla, pantiin 6,67 g 10 2-aminobentsonitriiliä, 66,7 ml ksyleenejä ja 0,213 g p-tolueenisulfonihappomonohydraattia. Sekoitettu liuos lämmitettiin kiehuvaksi. Palautusjäähdyttäen 40 minuutin aikana lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 8,78 ml sykloheksanonia 8,8 mltssa ksyleenejä poistamalla samanai-15 kaisesti vettä aseotrooppisen tislauksen avulla. Seosta kiehutettiin palautusjäähdyttäen toiset 10 tuntia, sitten jäähdytettiin lievästi, ja lisättiin 10,71 g p-tolueeni-sulfonihappomonohydraattia ja seosta kiehutettiin palautus jäähdyttäen vielä 5 tuntia. Huoneenlämpötilaan jäähdyt-20 tämisen jälkeen raaka tuote eristettiin suodattamalla ja kuivaamalla vakuumissa, jolloin saatiin 20,4 grammaa kiinteätä ainetta. 19 g tätä ainetta jaettiin 95 ml:aan di-kloorimetaania ja 38 ml:aan 5-%:sta natriumhydroksidin vesiliuosta. Emäksinen vesifaasi uutettiin toisella 47,5 : ** 25 ml:n erällä dikloorimetaania ja yhdistetty orgaaninen faa- *.i.: si pestiin 75 ml:lla vettä. Liuosta sekoitettiin 0,56 g:n : _ ’ kanssa aktiivihiiltä ja 11 g:n kanssa kaliumkarbonaattia, suodatettiin Celite'n läpi, huuhdeltiin dikloorimetaanin ·*·*: kanssa ja suodos väkevöitettiin pyörivässä haihduttimessa, * 30 jolloin saatiin 9,7 g (kokonaissaanto 93,4 %) haluttua . tuotetta, 9-amino-l, 2,3,4-tetrahydroakridiinia, kiinteänä • · · aineena, joka on >99 %:sen puhdasta GC-analyysin perusteella.
6 97542
Esimerkki 2
Vapaan takriiniemäksen muuttaminen takriinihydro- kloridiksi
Takriinia (vapaata emästä, 10 g) sekoitetaan 6-N.
5 kloorivetyhapossa (50 ml) ja lämmitetään kunnes kaikki kiinteä aines liukenee. Kuuma liuos dekantoidaan puhtaaseen pulloon ja lisätään asetonitriiliä (50 ml). Takriinin HCl-suola saostuu jäähdytettäessä ja tämä kiinteä aine eristetään 0 °C:ssa ja kuivataan vakuumissa, jolloin saa-10 daan 90 %:n saannoin kiinteätä ainetta.
Takriini-HCl-suola (7 g) kiteytetään uudelleen ase-tonitriili/vesiseoksesta 3:1 (til./til.) (42 ml). Kiinteän aineen saostuttua lisätään lisää asetonitriiliä (28 ml) lietteen tekemiseksi paremmin sekoitettavaksi. Kiinteä 15 aine eristetään 0 °C:ssa ja kuivataan vakuumissa, jolloin saadaan 90 %:n saannoin kiinteätä ainetta (>99,9 %:n puhdasta HPLC-analyysin perusteella).
• · I
• · 1 • i1 • »« • t « · i '«· • p i 9 · · 9 91 • tl · 1 * · f • · ·
Claims (2)
1. Menetelmä 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-amino- 5 bentsonitriilin ja sykloheksanonin annetaan reagoida p-tolueenisulfonihappomonohydraatin läsnäollessa ksyleeneis-sä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vapaa emästuote muutetaan 10 hydrokloridisuolaksi antamalla vapaan emäksen reagoida kloorivetyhapon kanssa. • * * • » · « · · i»· ·«« 9 · • · • · • * ( t t « « · · 97542
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/656,389 US5155226A (en) | 1991-02-19 | 1991-02-19 | Method for the preparation of 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine |
| US65638991 | 1991-02-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI920675A0 FI920675A0 (fi) | 1992-02-17 |
| FI920675A FI920675A (fi) | 1992-08-20 |
| FI97542B FI97542B (fi) | 1996-09-30 |
| FI97542C true FI97542C (fi) | 1997-01-10 |
Family
ID=24632830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI920675A FI97542C (fi) | 1991-02-19 | 1992-02-17 | Uusi menetelmä 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridiinien valmistamiseksi |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5155226A (fi) |
| EP (1) | EP0500006B1 (fi) |
| JP (1) | JP2782698B2 (fi) |
| AR (1) | AR248132A1 (fi) |
| AT (1) | ATE144980T1 (fi) |
| AU (1) | AU639656B2 (fi) |
| BR (1) | BR9200524A (fi) |
| CA (1) | CA2061422A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ280649B6 (fi) |
| DE (1) | DE69214974T2 (fi) |
| DK (1) | DK0500006T3 (fi) |
| ES (1) | ES2095338T3 (fi) |
| FI (1) | FI97542C (fi) |
| GR (1) | GR3021687T3 (fi) |
| HU (1) | HU212942B (fi) |
| IE (1) | IE76739B1 (fi) |
| IL (1) | IL100970A (fi) |
| MX (1) | MX9200672A (fi) |
| NO (1) | NO178110C (fi) |
| NZ (1) | NZ241624A (fi) |
| PH (1) | PH29991A (fi) |
| PL (1) | PL166949B1 (fi) |
| RU (1) | RU2076099C1 (fi) |
| ZA (1) | ZA921160B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5053513A (en) * | 1990-03-29 | 1991-10-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Method of reducing a carbonyl containing acridine |
| AU1067795A (en) * | 1993-11-26 | 1995-06-13 | Karla Lehmann | Use of lithium compounds in the treatment and prevention of alzheimer's disease |
| WO1999021561A1 (en) * | 1997-10-29 | 1999-05-06 | Davis Bonnie M | Method for treatment of disorders of attention |
| US20020177593A1 (en) * | 1998-09-30 | 2002-11-28 | Yuji Ishihara | Agents and crystals for improving excretory potency of urinary bladder |
| KR100648869B1 (ko) | 1998-09-30 | 2007-02-28 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 방광 배출력 개선제 |
| CN105503840B (zh) * | 2015-12-04 | 2019-02-01 | 广东工业大学 | 一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物及其应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK569087A (da) * | 1986-10-31 | 1988-05-01 | Sumitomo Pharma | Quinolin-derivater, deres fremstilling og anvendelse |
| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
| GB8827704D0 (en) * | 1988-11-28 | 1988-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New acridine derivatives & processes for their production |
| FR2640508B1 (fr) * | 1988-12-19 | 1994-07-01 | Dietlin Francois | Nouvelles compositions et nouveaux produits pharmaceutiques assurant la regeneration de leucocytes et leur emploi pour le traitement du syndrome immuno-deficitaire |
-
1991
- 1991-02-19 US US07/656,389 patent/US5155226A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-02-06 PH PH43882A patent/PH29991A/en unknown
- 1992-02-17 AT AT92102594T patent/ATE144980T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-17 DE DE69214974T patent/DE69214974T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-17 IL IL10097092A patent/IL100970A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-17 NZ NZ241624A patent/NZ241624A/xx unknown
- 1992-02-17 ES ES92102594T patent/ES2095338T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-17 EP EP92102594A patent/EP0500006B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-17 AR AR92321794A patent/AR248132A1/es active
- 1992-02-17 DK DK92102594.6T patent/DK0500006T3/da active
- 1992-02-17 FI FI920675A patent/FI97542C/fi active
- 1992-02-17 PL PL92293510A patent/PL166949B1/pl unknown
- 1992-02-18 HU HU9200515A patent/HU212942B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-18 CA CA002061422A patent/CA2061422A1/en not_active Abandoned
- 1992-02-18 AU AU11073/92A patent/AU639656B2/en not_active Ceased
- 1992-02-18 NO NO920636A patent/NO178110C/no unknown
- 1992-02-18 IE IE920510A patent/IE76739B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-18 BR BR929200524A patent/BR9200524A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-02-18 CZ CS92477A patent/CZ280649B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-02-18 RU SU925010913A patent/RU2076099C1/ru active
- 1992-02-18 ZA ZA921160A patent/ZA921160B/xx unknown
- 1992-02-18 JP JP4029865A patent/JP2782698B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-18 MX MX9200672A patent/MX9200672A/es unknown
-
1996
- 1996-11-15 GR GR960403066T patent/GR3021687T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI97542C (fi) | Uusi menetelmä 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridiinien valmistamiseksi | |
| EP0259371B1 (en) | Preparation of 3-dimethylamino-7-methyl-1,2,4-benzotriazine-1-oxide and azapropazone | |
| EP0406386B1 (en) | Improved process for the preparation of amidoxime derivatives | |
| CN102180877B (zh) | 一种咪唑并菲咯啉类化合物的合成工艺 | |
| Wright Jr et al. | Central nervous system depressants. IV. 2-Aminoalkyl-1, 2-dihyro-3H-imidazo [1, 5-a] indol-3-ones | |
| EP1758867B1 (en) | Process for preparing oxcarbazepine | |
| Krapcho et al. | Synthesis and rearrangements of dihydro-1, 4-oxazepine and dihydro-1, 4-thiazepine derivatives | |
| IE76463B1 (en) | A method of reducing a carbonyl containing acridine | |
| Fadda et al. | Utility of activated nitriles in the synthesis of isoquinoline derivatives | |
| Hashida et al. | Preparation and reactions of isocyano‐1, 3, 5‐triazines | |
| FI82239B (fi) | Framstaellning av aminderivat. | |
| Crowther et al. | 121. Synthetic antimalarials. Part XXV. Some 4-arylguanidino-2-and-6-dialkylaminoalkylaminopyrimidines | |
| JP2012523392A (ja) | ピリミジン誘導体の調製プロセス | |
| US4540786A (en) | Preparation of 2-chloro-3-cyano-quinolines | |
| EP0143768A1 (en) | Preparation of ortho-(alkylthiomethyl) anilines by catalytic sulfilimine rearrangement | |
| DE1445775A1 (de) | Verfahren zur Herstellung basisch alkylierter Bisnaphthalimide | |
| Avendano et al. | 2, 4, 4‐trisubstituted 5‐amino‐4h‐imidazoles. A new synthetic approach and reactivity | |
| Kadry et al. | Studies on 5‐arylidene‐3‐phenyl‐2‐methylmercaptohydantoins | |
| US20020165238A1 (en) | Methods for the preparation of mirtazapine intermediates | |
| JP4521090B2 (ja) | １，１，１−トリフルオロ−２−アミノアルカンの製造方法 | |
| RU2285694C1 (ru) | Способ получения n-замещенных имидов дифеновой кислоты | |
| Salvador et al. | Spirocyclic tetrahydropyrimidines derived from pentaerythritol | |
| DK144999B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-arylquinazolin-2(1h)oner | |
| Björk et al. | 4-Substituted 1-(2-methylphenyl) thieno [2, 3-c]-1, 5-naphthyridines as possible reversible inhibitors of gastric H+, K+-ATPase | |
| NEELAKANTAN | Biguanide Derivatives of γ-Pyridones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |