RU2076099C1 - Способ получения 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридина - Google Patents
Способ получения 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2076099C1 RU2076099C1 SU925010913A SU5010913A RU2076099C1 RU 2076099 C1 RU2076099 C1 RU 2076099C1 SU 925010913 A SU925010913 A SU 925010913A SU 5010913 A SU5010913 A SU 5010913A RU 2076099 C1 RU2076099 C1 RU 2076099C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- synthesis
- tacrine
- amino
- tetrahydroacridine
- toluenesulfonic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в медицине при лечении различных нарушений памяти. Сущность изобретения: 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридин. Реагент 1: циклогексанон. Реагент 2: 2-аминобензонитрил. Условия реакции: в среде ксилола в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты.
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридина формулы:
посредством взаимодействия 2-аминобензонитрила и циклогексанона в присутствии моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты в ксилолах. Свободное основание можно легко превратить в солянокислую соль, известную как такрин, путем взаимодействия с соляной кислотой.
посредством взаимодействия 2-аминобензонитрила и циклогексанона в присутствии моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты в ксилолах. Свободное основание можно легко превратить в солянокислую соль, известную как такрин, путем взаимодействия с соляной кислотой.
Показано, что такрин потенциально является полезным при лечении различных нарушений памяти, характеризуемых пониженной холинергической функцией, например болезни Al-zheimer's.
Изобретение включает в себя простой синтез такрина посредством взаимодействия 2-аминобензонитрила формулы:
с циклогексаноном в присутствии более I эквивалента моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты в ксилолах.
с циклогексаноном в присутствии более I эквивалента моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты в ксилолах.
Получение такрина и его производных хорошо известно. The jourrnal of Heterocyclic Chemistry, vd. 5, 1968, рр.737-39, описывает синтез тетрагидроакридонов с использованием п-толуолсульфоновой кислоты, согласно следующей редакции:
J. Bielavsky b Collection Czechoslov Chem. Cemmun. vol. N 42, 1977, рр. 2802-2808 описывает получение аналогов такрина посредством разложения амидов по Хофману. Этот способ, в частности, предложен в качестве выгодного способа получения такрина. Однако он дает выход лишь около 65%
Tetrahedron letters, No 20, 1963, рр.1277-81 описывает прямой синтез аминохинолинов, включая такрин. Однако этот способ включает использование хлорида цинка и чрезвычайно высоких температур.
J. Bielavsky b Collection Czechoslov Chem. Cemmun. vol. N 42, 1977, рр. 2802-2808 описывает получение аналогов такрина посредством разложения амидов по Хофману. Этот способ, в частности, предложен в качестве выгодного способа получения такрина. Однако он дает выход лишь около 65%
Tetrahedron letters, No 20, 1963, рр.1277-81 описывает прямой синтез аминохинолинов, включая такрин. Однако этот способ включает использование хлорида цинка и чрезвычайно высоких температур.
Tetrahedron Letters, No 27, 1986, рр.5323-26 описывает синтез тетрагидроакридина из амина с использованием 2,0 эквивалентов диизопропиламида лития (ЛДА) в тетрагидрофуране. Эта ссылка, однако, не описывает синтеза такрина.
Synthesis 1985, рр.547-8 описывает синтез такрина с выходом, составляющим лишь 30% при использовании пятиокиси фосфора.
Ни один из процитированных выше способов не имеет преимуществ изобретения, которое позволяет получить хороший выход и высокую чистоту продукта.
Некоторые из преимуществ этого нового способа включают следующее:
удобство одностадийного процесса, который можно использовать для промышленного получения этого важного соединения;
возможность получения такрина с высоким выходом;
процесс экологически безопасен, поскольку не включает в себя использование токсичных металлов, например цинка;
процесс проводят при температуре, составляющей менее 150oС, его можно удобным образом осуществлять в виде периодического процесса производства;
ксилолы, применяемые в качестве растворителей, легко выделяются и рециркулируют, что вносит свой вклад в стоимость и эффективность процесса;
способ легко управляем при отсутствии летучих газообразных реагентов или получаемых побочных продуктов как, например, в способе, использующем оксихлорид фосфора или аммиак и бром в разложении амидов по Хофману. Все эти преимущества делают предлагаемый способ усовершенствованным по сравнению с известными способами.
удобство одностадийного процесса, который можно использовать для промышленного получения этого важного соединения;
возможность получения такрина с высоким выходом;
процесс экологически безопасен, поскольку не включает в себя использование токсичных металлов, например цинка;
процесс проводят при температуре, составляющей менее 150oС, его можно удобным образом осуществлять в виде периодического процесса производства;
ксилолы, применяемые в качестве растворителей, легко выделяются и рециркулируют, что вносит свой вклад в стоимость и эффективность процесса;
способ легко управляем при отсутствии летучих газообразных реагентов или получаемых побочных продуктов как, например, в способе, использующем оксихлорид фосфора или аммиак и бром в разложении амидов по Хофману. Все эти преимущества делают предлагаемый способ усовершенствованным по сравнению с известными способами.
Такрин получают в соответствии со следующей реакцией.
Раствор 2-аминобензонитрила в ксилолах в присутствии 0,02-0,05 эквивалента моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты нагревают до кипения при перемешивании. При кипении добавляют циклогексанон в ксилолах. Смесь кипятят в течение 8-12 ч, охлаждают и добавляют еще 1,0-1,5 эквивалента моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты. Смесь нагревают до температуры рефлюкса кипения в течение 3-7 ч. Продукт в виде соли п-толуолсульфоновой кислоты отделяют фильтрованием. Перевод этого продукта в основание водным гидроксидом натрия и экстракция хлористым метиленом дают желаемый продукт, такрин в виде свободного основания.
Процесс можно осуществлять в ряде различных типов растворителей, например в ароматических углеводородах, галогенированных ароматических углеводородах или ароматических эфирах. Примерами ароматических углеводородов являются ксилолы, толуол и мезитилен. Примерами подходящих галогенированных растворителей являются хлорбензол, п-, и- или о-дихлорбензолы и 2-, 3- или 4-хлортолуолы. Ароматические эфиры, которые можно использовать в этом процессе, включают анизол, п-, м- или о-диметоксибензолы и 2-, 3- или 4- метиланизол. Предпочтительным растворителем являются ксилолы в виде смеси п-, м- и о-изомеров.
Соотношение между растворителем и реагентами находится в пределах 5:1 до 15:1 объем/вес. Предпочтительное соотношение составляет 10:1.
Для проведения реакции в одну стадию используют кислотный катализатор, и обычно используемый тип представляет собой кислоту Брэнстеда. Примеры кислотных катализаторов, которые можно использовать, включают п-толуолсульфоновую кислоту и ее гидраты, метансульфоновую кислоту и серную кислоту. Предпочтительным является моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты.
Отношение между катализатором и реагентом, 2-аминобензонитрилом составляет 1,02-1,6 моль/моль. Предпочтительным отношением является 1,02.
Синтез изобретения обычно осуществляют при 110-180oС. Предпочтительной областью температур для осуществления синтеза является 130-150oС, особенно около 145oС.
Реакция обычно занимает 10-15 ч до завершения. Однако предпочтительная продолжительность реакции составляет 11-12 ч.
Изобретение более подробно описывается в следующем примере, в котором части, количества, соотношения и проценты даны в расчете на вес, если не указано особо.
Пример 1. Синтез 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридина.
В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 200 мл, снабженную подвесной мешалкой, насадкой Дина Старка и термометром, загружали 6,67 г 2-аминобензонитрила, 66,7 мл ксилолов и 0,213 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты. Перемешиваемый раствор нагревали до кипения. При кипении по каплям за 40 мин добавляли раствор 8,78 мл циклогексанона и 8,8 мл ксилолов при одновременном удалении воды посредством азеотропной отгонки. Смеси кипятили еще 10 ч, затем немного охлаждали и добавляли еще 10,71 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и смесь кипятили еще 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры сырой продукт выделяли фильтрованием и высушиванием в вакууме с получением 20,4 г твердого вещества. 19 г этого вещества разделяли между 95 мл хлористого метилена и 38 мл 5%-ного водного гидроксида натрия. Содержащую основание водную фазу экстрагировали еще 47,5 мл хлористого метилена и смешанную органическую фазу промывали 75 мл воды. Раствор перемешивали с 0,56 г активированного древесного угля и 11 г карбоната кальция, фильтровали через целит, промывали хлористым метиленом и фильтрат концентрировали на роторном испарителе, получая 9,7 г (93,4% суммарный выход) целевого продукта 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридина в виде твердого вещества, имеющего чистоту более 99% в соответствии с газохроматографическим анализом.
Пример 2. Превращение свободного основания такрина в гидрохлорид такрина.
Такрин (свободное основание, 10 г) в 6 н. соляной кислоте (50 мл) перемешивают и нагревают до тех пор, пока не растворится все твердое вещество. Горячий раствор сливают декантацией в чистую колбу, и добавляют ацетонитрил (50 мл). Солянокислая соль такрина осаждается при охлаждении, и это твердое вещество отделяют при 0oС и высушивают в вакууме, получая 90% выход твердого вещества.
Солянокислую соль такрина (7 г) перекристаллизовывают из смеси 3:1 (об/об)ацетонитрил/вода (42 мл). После того, как твердое вещество осадилось, добавляют больше ацетонитрила, чтобы сделать суспензию более перемешиваемой. Твердое вещество отделяют при 0oС и высушивают в вакууме, получая 90%-ный выход твердого вещества (чистота более 99,9% в соответствии с данными высокоэффективной жидкостной хроматографии).
Claims (1)
- Способ получения 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридина взаимодействием циклогексанона с аминопроизводным бензонитрила в присутствии кислотного катализатора в растворителе, отличающийся тем, что в качестве производного бензонитрила используют 2-аминобензонитрил и процесс ведут в среде ксилола в присутствии моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/656,389 US5155226A (en) | 1991-02-19 | 1991-02-19 | Method for the preparation of 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine |
US656.389 | 1991-02-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2076099C1 true RU2076099C1 (ru) | 1997-03-27 |
Family
ID=24632830
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU925010913A RU2076099C1 (ru) | 1991-02-19 | 1992-02-18 | Способ получения 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридина |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5155226A (ru) |
EP (1) | EP0500006B1 (ru) |
JP (1) | JP2782698B2 (ru) |
AR (1) | AR248132A1 (ru) |
AT (1) | ATE144980T1 (ru) |
AU (1) | AU639656B2 (ru) |
BR (1) | BR9200524A (ru) |
CA (1) | CA2061422A1 (ru) |
CZ (1) | CZ280649B6 (ru) |
DE (1) | DE69214974T2 (ru) |
DK (1) | DK0500006T3 (ru) |
ES (1) | ES2095338T3 (ru) |
FI (1) | FI97542C (ru) |
GR (1) | GR3021687T3 (ru) |
HU (1) | HU212942B (ru) |
IE (1) | IE76739B1 (ru) |
IL (1) | IL100970A (ru) |
MX (1) | MX9200672A (ru) |
NO (1) | NO178110C (ru) |
NZ (1) | NZ241624A (ru) |
PH (1) | PH29991A (ru) |
PL (1) | PL166949B1 (ru) |
RU (1) | RU2076099C1 (ru) |
ZA (1) | ZA921160B (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5053513A (en) * | 1990-03-29 | 1991-10-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Method of reducing a carbonyl containing acridine |
AU1067795A (en) * | 1993-11-26 | 1995-06-13 | Karla Lehmann | Use of lithium compounds in the treatment and prevention of alzheimer's disease |
WO1999021561A1 (en) * | 1997-10-29 | 1999-05-06 | Davis Bonnie M | Method for treatment of disorders of attention |
US20020177593A1 (en) * | 1998-09-30 | 2002-11-28 | Yuji Ishihara | Agents and crystals for improving excretory potency of urinary bladder |
KR100648869B1 (ko) | 1998-09-30 | 2007-02-28 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 방광 배출력 개선제 |
CN105503840B (zh) * | 2015-12-04 | 2019-02-01 | 广东工业大学 | 一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物及其应用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK569087A (da) * | 1986-10-31 | 1988-05-01 | Sumitomo Pharma | Quinolin-derivater, deres fremstilling og anvendelse |
IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
GB8827704D0 (en) * | 1988-11-28 | 1988-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New acridine derivatives & processes for their production |
FR2640508B1 (fr) * | 1988-12-19 | 1994-07-01 | Dietlin Francois | Nouvelles compositions et nouveaux produits pharmaceutiques assurant la regeneration de leucocytes et leur emploi pour le traitement du syndrome immuno-deficitaire |
-
1991
- 1991-02-19 US US07/656,389 patent/US5155226A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-02-06 PH PH43882A patent/PH29991A/en unknown
- 1992-02-17 AT AT92102594T patent/ATE144980T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-17 DE DE69214974T patent/DE69214974T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-17 IL IL10097092A patent/IL100970A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-17 NZ NZ241624A patent/NZ241624A/xx unknown
- 1992-02-17 ES ES92102594T patent/ES2095338T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-17 EP EP92102594A patent/EP0500006B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-17 AR AR92321794A patent/AR248132A1/es active
- 1992-02-17 DK DK92102594.6T patent/DK0500006T3/da active
- 1992-02-17 FI FI920675A patent/FI97542C/fi active
- 1992-02-17 PL PL92293510A patent/PL166949B1/pl unknown
- 1992-02-18 HU HU9200515A patent/HU212942B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-18 CA CA002061422A patent/CA2061422A1/en not_active Abandoned
- 1992-02-18 AU AU11073/92A patent/AU639656B2/en not_active Ceased
- 1992-02-18 NO NO920636A patent/NO178110C/no unknown
- 1992-02-18 IE IE920510A patent/IE76739B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-18 BR BR929200524A patent/BR9200524A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-02-18 CZ CS92477A patent/CZ280649B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-02-18 RU SU925010913A patent/RU2076099C1/ru active
- 1992-02-18 ZA ZA921160A patent/ZA921160B/xx unknown
- 1992-02-18 JP JP4029865A patent/JP2782698B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-18 MX MX9200672A patent/MX9200672A/es unknown
-
1996
- 1996-11-15 GR GR960403066T patent/GR3021687T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J.Heterocyclie Chem. V.5.- 1968, р.737 - 739. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5068413A (en) | Process for the preparation of cyclic amino acids and intermediates useful in the process | |
RU2076099C1 (ru) | Способ получения 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридина | |
RU2074854C1 (ru) | Способ получения производных амидоксима о-(2-гидрокси-3-пиперидино-1-пропил)-никотиновой кислоты и их солей (варианты), чистое кристаллическое основание амидоксима о-(2-гидрокси-3-пиперидино-1-пропил)-никотиновой кислоты | |
Wright Jr et al. | Central nervous system depressants. IV. 2-Aminoalkyl-1, 2-dihyro-3H-imidazo [1, 5-a] indol-3-ones | |
US6576764B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
US5395945A (en) | Synthesis of 3,3-dinitroazetidine | |
RU2051144C1 (ru) | Способ получения метилового эфира n-фенил-n-метоксиацетил-d,l-аланина или его алкильных производных | |
CA2054821C (en) | Process for the production of 3-aminocrotononitrile | |
JPS6183163A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
Krapcho et al. | Synthesis and rearrangements of dihydro-1, 4-oxazepine and dihydro-1, 4-thiazepine derivatives | |
US6284913B1 (en) | Selective hydrogenation of a C3-C5 alkyl alchol | |
EP0090203B1 (en) | Process for preparing p.chlorophenoxyacetyl-piperonylpiperazine | |
KR860001568B1 (ko) | 선택적 설폰화 방법에 의한 페닐렌디아민 유도체의 제조 방법 | |
US4540786A (en) | Preparation of 2-chloro-3-cyano-quinolines | |
US3268586A (en) | Armnophenyl cycloalkyl ketones | |
KR100207247B1 (ko) | 아닐리노푸 마르산염의 제조 방법 | |
SU1293179A1 (ru) | Способ получени 1,2-бис-(3,5-диоксопиперазин-1-ил)-алканов | |
US4229375A (en) | 1-Aminomethyltricyclo[4.3.1.12,5 ]undecane and acid-addition salts thereof | |
US3937703A (en) | Preparation of rdx | |
Mack et al. | A novel 3 (2H)-furanone-2 (5H)-furanone rearrangement | |
EP0345712B1 (en) | Pyrrolizine derivate and its manufacture | |
JPS588388B2 (ja) | ジベンズアミドルイノ セイゾウホウホウ | |
CA1274828A (en) | Triazolo(1,5-c) pyrimidines as bronchodilating agents | |
RU2285694C1 (ru) | Способ получения n-замещенных имидов дифеновой кислоты | |
JPH0578550B2 (ru) |