PL166949B1 - Sposób wytwarzania 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny PL - Google Patents
Sposób wytwarzania 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny PLInfo
- Publication number
- PL166949B1 PL166949B1 PL92293510A PL29351092A PL166949B1 PL 166949 B1 PL166949 B1 PL 166949B1 PL 92293510 A PL92293510 A PL 92293510A PL 29351092 A PL29351092 A PL 29351092A PL 166949 B1 PL166949 B1 PL 166949B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- tetrahydroacridine
- acid
- xylenes
- amino
- tacrine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania 9-ami- no-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 2-aminobenzonitryl i cy- kloheksanon w obecnosci kwasnego kataliza- tora, takiego jak monowodzian kwasu p-tolu- enosulfonowego, kwas metanosulfonowy lub kwas siarkowy w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmujacej ksyleny, toluen, aromaty- czne etery, takie jak anizol i dimetoksybenzen, oraz chlorowcowane zwiazki aromatyczne, takie jak chlorobenzen i dichlorobenzen i ewentualnie produkt przeprowadza sie w chlorowodorek. WZÓR 1 PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny, o wzorze 1, na drodze reakcji 2-aminobenzonitrylu o wzorze 2 i cykloheksanonu. Wolną zasadę można łatwo przekształcić w chlorowodorek, znany jako takryna, na drodze reakcji z kwasem solnym.
Takryna jak wykazano dotychczas ma potencjalne zastosowanie do leczenia różnych dysfunkcji pamięci charakteryzujących się obniżeniem frakcji cholinergicznych, takich jak choroba Alzheimera.
Wytwarzanie takryny i jej pochodnych jest dobrze znane. Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 5, 1948, str. 737-38 opisuje syntezę tetrahydroakrydonów z zastosowaniem kwasu p-toluenosulfonowego według reakcji przedstawionej na schemacie.
J. Bielavsky w Collection Czechoslov. Chem. Commnn. vol. 42, 1977, str. 2802-2808 opisuje wytwarzanie analogów takryny na drodze reakcji polegającej na degradacji amidów metodą Hofmann'a. W szczególności zastrzeżono tam korzystny sposób wytwarzanie takryny. Jednakże, sposób ten ma wydajność wynoszącą tylko około 65%. W Tetradedron Letters nr 20, 1963, str. 1277-81 opisano bezpośrednią syntezę aminochinolin z taktryną włącznie. Jednakże, sposób ten obejmuje zastosowanie chlorku cynku oraz ekstremalnie wysokich temperatur.
W Tetrahedron Letters nr 27, 1986, str. 5323-26 omówiono syntezę tetrahydroakrydyny z iminy z zastosowaniem 2 równoważników diizopropyloamidu (LDA) w tetrahydrofuranie. Jednakże, odnośnik ten nie omawia syntezy takryny.
W Synthesis, 1985, str. 547-8 opisano syntezę takryny z zastosowaniem pentatlenku fosforu z uzyskaniem tylko 30% wydajności.
E P O 311 303 A2 dotyczy sposobu wytwarzania 9-aminoakrydyn na drodze reakcji 2-aminonitrylu z ketonem w obecności kwasu z otrzymaniem ketaminy, którą poddaje się cyklizacji w obecności zasady.
Jest to proces dwuetapowy, mało korzystny z przemysłowego punktu widzenia ze względu na stosowane reagenty, substancje towarzyszące, koszty wytwarzania i prowadzenie reakcji, a także zanieczyszczanie środowiska.
Wyżej wymieniony opis EPO 311 303 A2 przedstawia także proces jednoetapowy. Jednakże w tym procesie użycie toksycznych reagentów, takich jak chlorek tytanu (IV) oraz trietyloaminy, ma poważne niedogodności.
166 949
EPO 268 871 dotyczy syntezy aminoakrydyn na drodze kondensacji/cyklizacji 2-aminobenzonitryli z ketonami z kwasami Lewisa. Jednakże wszystkie z wymienionych kwasów Lewisa wpływają szkodliwie na środowisko i muszą być unieszkodliwiane sposobem możliwym do przeprowadzenia na skalę przemysłową.
EPO 371 388 dotyczy podobnie jak EPO 311 303 dwuetapowego procesu wytwarzania aminoakrydyny i posiada wszystkie niedogodności związane z procesem dwuetapowym, które omówiono powyżej.
Żadna z wyżej wymienionych metod nie ma korzyści, które otrzymuje się sposobem według wynalazku w odniesieniu do wysokiej wydajności i czystości żądanego produktu.
Sposób wytwarzania 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny według wynalazku polega na tym, że poddaje się reakcji 2-aminobenzonitryl i cykloheksanon w obecności kwaśnego katalizatora, takiego jak monowodzian kwasu p-toluenosulfonowego, kwas metanosulfonowy lub kwas siarkowy w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej ksyleny, toluen, aromatyczne etery, takie jak anizol i dimetoksybenzen, oraz chlorowcowane związki aromatyczne, takie jak chlorobenzen i dichlorobenzen i ewentualnie produkt przeprowadza się w chlorowodorek.
Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się ksyleny, jako kwaśny katalizator stosuje się monowodzian kwasu p-toluenosulfonowego, a produkt w postaci wolnej zasady poddaje się konwersji w chlorowodorek na drodze reakcji wolnej zasady z kwasem solnym.
Korzyści sposobu według wynalazku są następujące:
1) łatwość prowadzenia sposobu w jednym etapie, który może być stosowany na skalę przemysłową do wytwarzania tego ważnego związku;
2) możliwość otrzymania takryny z wysoką wydajnością,
3) sposób ten jest bezpieczny w odniesieniu do środowiska ze względu na to, że nie obejmuje zastosowania toksycznych metali, takich jak cynk;
4) sposób przebiega w temperaturze poniżej 150°C, co ułatwia prowadzenie produkcji metodą okresową;
5) rozpuszczalniki ksylenowe są łatwe do odzyskania i zawracania, co ma wpływ na środowisko i koszty prowadzenia procesu;
6) proces ten prowadzi się łatwo bez użycia lotnych, gazowych odczynników lub wytwarzania takich produktów ubocznych, jak np. podczas prowadzenia procesu z zastosowaniem pentachlorku fosforu, albo amoniaku i bromu podczas degradacji amidów metodą Hoffmanna.
Wszystkie te korzyści świadczą o wyższości sposobu według wynalazku nad znanymi technologiami.
Taktrynę wytwarza się według poniżej opisanej reakcji.
Roztwór 2-aminobenzonitrylu w ksylenie razem z 0,02-0,05 równoważnikami monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego utrzymuje się, podczas mieszania, w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. W warunkach refluksu dodaje się cykloheksanon w ksylenie. Mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 8-12 h, chłodzi i dodaje 1,0-1,5 równoważnika monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszaninę utrzymuje się w stanie refluksu w czasie 3-7 h. Produkt, w postaci soli kwasu p-toluenosulfonowego, wydziela się przez filtrację. Po zalkalizowaniu otrzymanego produktu za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowaniu go dichlorometanem uzyskuje się żądany produkt, tj. takrynę w postaci wolnej zasady.
Sposób ten można prowadzić w wielu różnego rodzaju rozpuszczalnikach, takich jak węglowodory aromatyczne, chlorowcowane związki aromatyczne lub aromatyczne etery. Jako węglowodory aromatyczne stosuje się np. ksyleny, toluen mezytylen. Jako odpowiednie rozpuszczalniki chlorowcowane stosuje się, np. chlorobenzen, p-, m- lub o-dichlorobezeny oraz 2-,
3- lub 4-chlorotolueny. Jako aromatyczne etery stosuje się w tym sposobie anizol, p-, m- lub o-dimetoksybenzeny oraz 2-, 3- lub 4-metyloanizol. Korzystnym rozpuszczalnikiem są ksyleny w postaci mieszaniny p-, m- i o-izomerów.
Stosunek rozpuszczalnika od odczynników mieści się w zakresie od 5 : 1 do 15:1 stosunku objętościowego/wagowego /obj./wag./. Korzystny stosunek wynosi 10:1.
166 949
Kwaśny katalizator, stosowany do prowadzenia reakcji w jednym etapie, stanowi zasadniczo typ kwasu Bronsted'a. Jako odpowiednie kwaśne katalizatory stosuje się np. kwas p-toluenosulfonowy oraz jego wodziany, kwas metanosulfonowy i kwas siarkowy. Korzystnie stosuje się monowodzian kwasu p-toluenosulfonowego.
Stosunek katalizatora do odczynnika, tj. 2-aminobenzonitrylu, mieści się w zakresie 1,02-1,6 mola/mol, a korzystnie wynosi 1,02.
Sposób według wynalazku prowadzi się zasadniczo w temperaturze około 110-180°C. Korzystny zakres temperatury podczas prowadzenia tej syntezy wynosi 130-150°C, zwłaszcza około 145°C.
Reakcja zasadniczo kończy się w czasie około 10-15 h. Jednakże korzystny czas reakcji wynosi 11-12 h.
Poniższe przykłady ilustrują szczegółowo przedmiot wynalazku. Wszystkie części, proporcje stosunki i procenty podano, jeżeli nie zaznaczono inaczej, wagowo.
Przykład I. Wytwarzanie9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny.
Do trójszyjnej, okrągłodennej kolby o pojemności 200 ml, wyposażonej u góry w mieszało, aparat Dean-Stark'a oraz termometr, wprowadza się 6,67 g 2-aminobenzonitrylu, 66,7 ml ksylenów oraz 0,213 g monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego.
Podczas mieszania roztwór ogrzewa się, do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. W czasie 40 minut w warunkach refluksu wkrapla się 8,78 ml cyldoheksanonu w 8,8 ml ksylenów, przy czym usuwa się równocześnie wodę na drodze destylacji azeotropowej. Mieszaninę utrzymuje się w warunkach refluksu przez dalszych 10 h, po czym lekko chłodzi, dodaje dodatkową ilość 10,71 g monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego i utrzymuje w warunkach refluksu przez dalszych 5 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, surowy produkt wydziela się na drodze filtracji i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 20,4 g produktu w postaci stałej. Produkt ten w ilości 19 g ekstrahuje się 95 ml dichlorometanu i 38 ml 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Alkaliczną fazę wodną ekstrahuje się dodatkowo 47,5 ml dichlorometanu. Połączoną fazę organiczną przemywa się 75 ml wody. Roztwór miesza się z 0,56 g węgla aktywowanego oraz 11 g węglanu potasu, filtruje przez Celit i przemywa dichlorometanem. Przesącz odparowuje się na wyparce obrotowej. Otrzymuje się 9,7 g /ponad 93,4% wydajności/ żądanego produktu stanowiącego 9-amino1,2,3,4-tetrahydroakrydynę, w postaci stałej o czystości > 99% potwierdzonej analizą GC.
Przykład II. Konwersja wolnej zasady takryny do chlorowodorku takryny
W 50 ml 6 N kwasu solnego miesza się 10 g takryny w postaci wolnej zasady i ogrzewa aż do całkowitego rozpuszczenia substancji stałej. Gorący roztwór dekantuje się do czystej kolby i dodaje 50 ml acetonitrylu. Po ochłodzeniu, wytrąca się stały osad soli HCl takryny, którą wydziela się w temperaturze 0°C i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem z otrzymaniem 90% wydzielenia substancji stałej. Z 42 ml 3:1 (obj./obj.) acetonitrylu/wody rekrystalizuje się 7g soli HCl takryny. Po wytrąceniu stałego osadu, dodaje się dodatkowo 28 ml acetonitrylu w celu poprawienia zdolności mieszania. Stały produkt wydziela się w temperaturze 0°C i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 90% wydzielenia stałego produktu o czystości > 99,9% potwierdzonej analizą HPLC.
166 949
WZÓR 1
WZÓR 2
166 949
SCHEMAT
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,00 zł.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny, znamienny tym, że poddaje się reakcji 2-aminobenzonitryl i cykloheksanon w obecności kwaśnego katalizatora, takiego jak monowodzian kwasu p-toluenosulfonowego, kwas metanosulfonowy lub kwas siarkowy w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej ksyleny, toluen,aromatyczne etery, takie jak anizol i dimetoksybenzen, oraz chlorowcowane związki aromatyczne, takie jak chlorobenzen i dichlorobenzen i ewentualnie produkt przeprowadza się w chlorowodorek.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się ksyleny.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwaśny katalizator stosuje się monowodzian kwasu p-toluenosulfonowego, a jako rozpuszczalnik stosuje się ksyleny.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że produkt w postaci wolnej zasady poddaje się konwersji w chlorowodorek na drodze reakcji zasady z kwasem solnym.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/656,389 US5155226A (en) | 1991-02-19 | 1991-02-19 | Method for the preparation of 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL293510A1 PL293510A1 (en) | 1992-10-19 |
PL166949B1 true PL166949B1 (pl) | 1995-07-31 |
Family
ID=24632830
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL92293510A PL166949B1 (pl) | 1991-02-19 | 1992-02-17 | Sposób wytwarzania 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny PL |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5155226A (pl) |
EP (1) | EP0500006B1 (pl) |
JP (1) | JP2782698B2 (pl) |
AR (1) | AR248132A1 (pl) |
AT (1) | ATE144980T1 (pl) |
AU (1) | AU639656B2 (pl) |
BR (1) | BR9200524A (pl) |
CA (1) | CA2061422A1 (pl) |
CZ (1) | CZ280649B6 (pl) |
DE (1) | DE69214974T2 (pl) |
DK (1) | DK0500006T3 (pl) |
ES (1) | ES2095338T3 (pl) |
FI (1) | FI97542C (pl) |
GR (1) | GR3021687T3 (pl) |
HU (1) | HU212942B (pl) |
IE (1) | IE76739B1 (pl) |
IL (1) | IL100970A (pl) |
MX (1) | MX9200672A (pl) |
NO (1) | NO178110C (pl) |
NZ (1) | NZ241624A (pl) |
PH (1) | PH29991A (pl) |
PL (1) | PL166949B1 (pl) |
RU (1) | RU2076099C1 (pl) |
ZA (1) | ZA921160B (pl) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5053513A (en) * | 1990-03-29 | 1991-10-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Method of reducing a carbonyl containing acridine |
AU1067795A (en) * | 1993-11-26 | 1995-06-13 | Karla Lehmann | Use of lithium compounds in the treatment and prevention of alzheimer's disease |
WO1999021561A1 (en) * | 1997-10-29 | 1999-05-06 | Davis Bonnie M | Method for treatment of disorders of attention |
US20020177593A1 (en) * | 1998-09-30 | 2002-11-28 | Yuji Ishihara | Agents and crystals for improving excretory potency of urinary bladder |
KR100648869B1 (ko) | 1998-09-30 | 2007-02-28 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 방광 배출력 개선제 |
CN105503840B (zh) * | 2015-12-04 | 2019-02-01 | 广东工业大学 | 一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物及其应用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK569087A (da) * | 1986-10-31 | 1988-05-01 | Sumitomo Pharma | Quinolin-derivater, deres fremstilling og anvendelse |
IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
GB8827704D0 (en) * | 1988-11-28 | 1988-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New acridine derivatives & processes for their production |
FR2640508B1 (fr) * | 1988-12-19 | 1994-07-01 | Dietlin Francois | Nouvelles compositions et nouveaux produits pharmaceutiques assurant la regeneration de leucocytes et leur emploi pour le traitement du syndrome immuno-deficitaire |
-
1991
- 1991-02-19 US US07/656,389 patent/US5155226A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-02-06 PH PH43882A patent/PH29991A/en unknown
- 1992-02-17 AT AT92102594T patent/ATE144980T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-17 DE DE69214974T patent/DE69214974T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-17 IL IL10097092A patent/IL100970A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-17 NZ NZ241624A patent/NZ241624A/xx unknown
- 1992-02-17 ES ES92102594T patent/ES2095338T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-17 EP EP92102594A patent/EP0500006B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-17 AR AR92321794A patent/AR248132A1/es active
- 1992-02-17 DK DK92102594.6T patent/DK0500006T3/da active
- 1992-02-17 FI FI920675A patent/FI97542C/fi active
- 1992-02-17 PL PL92293510A patent/PL166949B1/pl unknown
- 1992-02-18 HU HU9200515A patent/HU212942B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-18 CA CA002061422A patent/CA2061422A1/en not_active Abandoned
- 1992-02-18 AU AU11073/92A patent/AU639656B2/en not_active Ceased
- 1992-02-18 NO NO920636A patent/NO178110C/no unknown
- 1992-02-18 IE IE920510A patent/IE76739B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-18 BR BR929200524A patent/BR9200524A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-02-18 CZ CS92477A patent/CZ280649B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-02-18 RU SU925010913A patent/RU2076099C1/ru active
- 1992-02-18 ZA ZA921160A patent/ZA921160B/xx unknown
- 1992-02-18 JP JP4029865A patent/JP2782698B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-18 MX MX9200672A patent/MX9200672A/es unknown
-
1996
- 1996-11-15 GR GR960403066T patent/GR3021687T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL166949B1 (pl) | Sposób wytwarzania 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny PL | |
Wright Jr et al. | Central nervous system depressants. IV. 2-Aminoalkyl-1, 2-dihyro-3H-imidazo [1, 5-a] indol-3-ones | |
EP1758867B1 (en) | Process for preparing oxcarbazepine | |
Hirao et al. | STUDIES ON THE SYNTHESIS OF QUINOLINE COMPOUNDS I.: Syntheses of 3, 3'-Dicarboxy-1, 1'-diethyl-4, 4'-dioxo-1, 1'-, 4, 4'-tetrahydrobiquinolines | |
US5053513A (en) | Method of reducing a carbonyl containing acridine | |
CN116134023A (zh) | 制备氨基呋喃的方法 | |
Fadda et al. | Utility of activated nitriles in the synthesis of isoquinoline derivatives | |
US6245908B1 (en) | Process for preparing carbamazepine from iminostilbene | |
EP1186596B1 (en) | Process for the production of 2-pyridylpyridine derivatives | |
Krapcho et al. | Synthesis and rearrangements of dihydro-1, 4-oxazepine and dihydro-1, 4-thiazepine derivatives | |
GB1571742A (en) | Process for the preparation of isoindolinone derivatives | |
US20030162975A1 (en) | Method for preparing substituted 5-amino-n-phenyl-1,2,4-triazole-3-sulfonamides | |
Davis et al. | The chemistry of 2, 1-benzisothiazoles. VIII. Tautomerism of 2, 1-Benzisothiazolin-3-one and the preparation of N-and O-alkylated derivatives | |
US3468896A (en) | Method of preparing 2-pyridinealdoxime methochloride | |
Mataka et al. | Preparation of 1, 2, 3-Naphthalenetriamine, 1, 2, 5, 6-and 1, 2, 7, 8-Naphthalenetetramine, and 5, 6, 7, 8-Quinolinetetramine and-Isoquinolinetertramine by Reduction of the Fused 1, 2, 5-Thiadiazole Ring. | |
KR790001482B1 (ko) | 페노티아진 유도체의 제조방법 | |
JPH0386869A (ja) | キナゾリン誘導体の製造法 | |
Tanimoto et al. | Preparation of 3-Aryl-2H-1, 2, 4-benzothiadiazine 1, 1-Dioxides by the Reaction of o-Aminobenzenesulfonamide with Aromatic Carboxylic Acid Derivatives | |
PL164340B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazyny PL PL | |
JPS6126540B2 (pl) | ||
CN116209656A (zh) | 制备羰基氨基呋喃的方法 | |
RU2285694C1 (ru) | Способ получения n-замещенных имидов дифеновой кислоты | |
IL24097A (en) | The N-oxide-3-amino-pyrazinoic acid compounds and their esters, amides and hydrazides, and processes for their production | |
Gucky et al. | Synthesis of the new series of novel heterocyclic skeleton isoxazolo [4, 5-e] 1, 2, 4-triazines and new series of the pyrazolo [4, 3-e] 1, 2, 4-triazines | |
Scheffer et al. | Photochemistry of 11, 12‐bis (Aminomethyl)‐9, 10‐dihydro‐9, 10‐ethenoanthracene in Solution and in the Solid State |