HU212942B - Process for producing 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacrydine - Google Patents
Process for producing 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacrydine Download PDFInfo
- Publication number
- HU212942B HU212942B HU9200515A HU9200515A HU212942B HU 212942 B HU212942 B HU 212942B HU 9200515 A HU9200515 A HU 9200515A HU 9200515 A HU9200515 A HU 9200515A HU 212942 B HU212942 B HU 212942B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- process according
- tacrine
- amino
- xylenes
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás az (1) képletű 9-amino1.2.3.4- tetrahidro-akridin előállítására 2-amino-benzonitril és ciklohexanon reagáltatásával aromás oldószerben, egy Brönsted-sav jelenlétében. A szabad bázis formájában kapott vegyületet ismert módon hidrogénkloriddal reagáltatva hidrogén-klorid-sóvá alakíthatjuk, amely takrin néven ismert.
A takrinról ismert, hogy potenciálisan alkalmas olyan memória rendellenességek kezelésére, amelyek a kolinerg funkció csökkenésével járnak, ilyen például az Alzheimer-kór.
A találmány értelmében az (1) képletű 9-amino1.2.3.4- tetrahidro-akridint egyetlen lépésben úgy állítjuk elő, hogy a (2) képletű 2-amino-benzonitrilt (3) képletű ciklohexanonnal reagáltatjuk több mint 1 ekvivalens Brönsted-sav, például p-toluol-szulfonsav-monohidrát jelenlétében, aromás oldószerben, például xilolban.
A takrin és származékai előállítása ismert.
S. Singh és A. I. Meyers [J. Heterocyclic Chem. 5, 737-739 (1968) 2-(metil-amino)-benzonitriIt ciklohexanonnal reagáltatva tetrahidroakridin-só köztiterméket állítanak elő, amiből bázissal végzett kezeléssel
10-metil-l,2,3,4-tetrahidro-akridin-5-ont kapnak, az 1. reakcióvázlat szerint.
E közlemény alapján - amely szerint a metil-aminonitril és a ciklohexanon kondenzációs terméke az akridinon - az lett volna kézenfekvő, hogy az amino-nitril és a ciklohexanon kondenzációs termékeként a megfelelő tetrahidroakridinon keletkezik. Meglepő módon azonban a találmány szerinti eljárás terméke nem tetrahidroakridinon, hanem amino-tetrahidroakridin.
A T/53614 számon publikált magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a 9-amino-1,2,3,4tetrahidro-akridin köztiterméket többlépéses eljárással állítják elő, egy 2-amino-benzonitril-származékot ciklohexanonnal kondenzálnak, para-toluolszulfonsav (PTSA) jelenlétében, benzolban, és a kapott terméket lítium-diizopropil-amiddal ciklizálják, majd a terméket semlegesítik, a 2. reakcióvázlat szerint.
Ezzel szemben a találmány szerinti eljárásban egyetlen lépésben állítjuk elő a 9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridint a a 2-amino-benzonitril és ciklohexanon kondenzálásával para-toluolszulfonsav jelenlétében, aromás oldószerben, például xilolban, és nincs szükség a lítium-diizopropil-amid alkalmazására különálló ciklizációs lépésben, továbbá hiányzik a semlegesítés lépése is. Ezáltal a találmány szerinti eljárással a takrin magas hozammal, nagy tisztasággal állítható elő. Ezenkívül azzal, hogy elkerüljük a lítium-diizopropil-amid alkalmazását, költséget takarítunk meg, és kiküszöböljük a lítiumsók lebontásával és eltávolításával kapcsolatos környezetszennyezési problémákat is.
J. Bielavsky eljárása szerint a takrin-származékokat amidok Hofmann-féle lebontásával állítják elő [Collection Czechoslov Shem. Commun. 42, 2802-2808 (1977)]. Noha ez az eljárás a takrin előállításának előnyös módját jelenti, a hozam csak körülbelül 65%.
Más irodalmi helyről ismert továbbá az amino-kinolinok, így a takrin előállítása is közvetlenül szintézissel [Tetrahedron Letters, 20, 1277-1281 (1963)]. Ebben az eljárásban azonban cink-kloridot alkalmaznak, ami környezetvédelmi problémát jelent, és rendkívül magas hőmérsékleteket, ami energia-felhasználás szempontjából előnytelen.
A WO 91/01974 számon publikált nemzetközi szabadalmi leírásban is utalnak a 9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-akridin előállítására 2-amino-benzonitril és ciklohexanon reagáltatásával a leírás 17. oldalán a 10. köztitermékkel kapcsolatban. A reakciót cink-klorid jelenlétében hajtják végre, ezért mindazok a hátrányok jelentkeznek, amelyek a kondenzálás és ciklizálás lejátszatására alkalmazott e környezetkárosító só alkalmazásából erednek, és amelyeket a fent idézett eljárással kapcsolatban már említettünk.
A tetrahidroakridint iminből kiindulva is elő lehet állítani 2,0 ekvivalens lítium-diizopropil-amid (LDA) alkalmazásával tetrahidrofuránban [Tetrahedron Letters, 27,5323-5326 (1986)]. Ezen az irodalmi helyen azonban nem ismertetik közelebbről a takrin szintézisét.
További eljárás szerint a takrint foszfor-pentoxid alkalmazásával állítják elő, de a hozam csak 30% [Synthesis, 547-548 (1985)].
Egyetlen fent ismertetett eljárással sem állítható elő a takrin olyan magas hozammal és nagy tisztasággal, mint a találmány szerinti eljárással. A találmány szerinti új eljárás előnyeit az alábbiakban foglalhatjuk össze:
1. az eljárás egyetlen lépésből áll, amely alkalmas ennek a jelentős vegyületnek az ipari méretű előállítására:
2. a takrin magas hozammal állítható elő;
3. az eljárás környezetvédelmi szempontból biztonságos, mivel nem alkalmazunk benne toxikus fémeket, például cinket;
4. az eljárást 150 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten hajthatjuk végre, amelyet szakaszos eljárásként egyszerűen kivitelezhetünk;
5. az oldószerként alkalmazott xilolok könnyen viszszanyerhetők és visszavezethetők a folyamatba, ezáltal az eljárás környezetvédelmi szempontból hatékony és a költségei alacsonyak; és
6. az eljárás könnyen kivitelezhető, mivel nem alkalmazunk benne gázhalmazállapotú, illékony reagenseket, illetve nem keletkeznek benne ilyen melléktermékek, mint például a foszfor-oxi-klofidot alkalmazó eljárásban, vagy a Hofmann-féle amidlebontásban, amelyben ammónia és bróm szabadul fel. A fenti előnyöket tekintve a találmány szerinti eljárás előnyösebb, mint a technika állásából ismert eljárások.
A találmány egy előnyös kiviteli módja szerint a takrint a következő módon állítjuk elő.
A 2-amino-benzonitril xilolokkal készült oldatát
0,02-0,05 ekvivalens p-toluol-szulfonsav-monohidrát jelenlétében visszafolyató hűtő alatt keverjük. A viszszafolyatás közben hozzáadjuk a xilolok és a ciklohexanon elegyét. A reakcióelegyet 8-12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és további 1,0-1,5 ekvivalens p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk hozzá. Az elegyet 3-7 órán keresztül
HU 212 942 Β visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A p-toluol-szulfonsav-só formájában kapott terméket szűréssel izoláljuk. A termékből vizes nátrium-hidroxid-oldattal való lúgosítással és diklór-metánnal való extrakcióval kapjuk a takrint, mint kívánt terméket, szabad bázis formájában.
A találmány szerinti eljárás különböző aromás oldószerekben kivitelezhető, például aromás szénhidrogénekben, halogénezett aromás vegyületekben vagy aromás éterekben. Az aromás szénhidrogének például xilolok, toluol vagy mezitilén lehetnek. Halogénezett oldószerként például klór-benzolt, p-, m- vagy o-diklór-benzolt és 2-, 3- vagy 4-klór-toluolat használhatunk. Az aromás éterek például anizol, p-, m- vagy o-dimetoxi-benzol vagy 2-, 3- vagy 4-metil-anizol lehetnek. Előnyös oldószerek a xilolok, például p-, m- és o-izomerek elegyeként.
Az oldószerek aránya a reaktánsokhoz viszonyítva 5:1-15:1 térfogat/tömeg lehet. Előnyös arány a 10:1.
Az egylépéses reakció lejátszatására egy Brönstedféle savat alkalmazunk, például p-toluol-szulfonsavat vagy annak hidrátjait, metánszulfonsavat vagy kénsavat. Előnyösen p-toluol-szulfonsav-monohidrátot alkalmazunk.
A katalizátor aránya a 2-amino-benzonitril reaktánshoz viszonyítva 1,02-1,6 mól/mól, előnyösen 1,02 mól/mól.
A reakciót általában 110 °C és 180 ’C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. A hőmérséklettartomány előnyösen 130 °C-150 ’C, különösen, 145 ’C.
A reakció általában 10-15 óra alatt tökéletesen végbemegy. Az előnyös reakcióidő azonban 11-12 óra.
A találmány szerinti eljárást - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal szemléltetjük. A példákban a részek, arányok és százalékok - hacsak azt másképp nem jelöljük — a tömegre vonatkoznak.
1. példa
9-Amino-l,2,3,4-tetrahidro-akridin előállítása
Keverővei, Dean-Stark féle csapdával és hőmérővel felszerelt 200 ml-es háromnyakú gömblombikba 6,62 g 2-amino-benzonitrilt, 66,7 ml xilolt és 0,213 g p-toluol-szulfonsav-monohidrátot mérünk. A kevert oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A visszafolyató hűtő alatt való forralás közben 40 perc alatt, cseppenként hozzáadjuk 8,78 ml ciklohexánon 8,8 ml xilollal készült oldatát, miközben a keletkezett vizet azeotrópos desztillációval eltávolítjuk. Az elegyet 10 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd kissé lehűtjük, újabb 10,71 g p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk hozzá, és az elegyet 5 órán keresztül viszszafolyató hűtő alatt tovább forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a nyersterméket szűréssel elválasztjuk, és vákuumban szárítjuk. 20,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, szilárd anyag formájában. A kapott anyagból 19 g-ot 95 ml diklór-metán és 38 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat között megosztunk. A vizes fázist 47,5 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat 75 ml vízzel mossuk. Az oldatot 0,56 g aktív csontszénnel és 11 g kálium-karbonáttal keverjük, celiten átszűrjük, diklórmetánnal öblítjük, és a szűrletet rotációs bepárlóban koncentráljuk. 9,7 g (93,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, szilárd anyag formájában, amelynek tisztasága gázkromatográfiás analízis szerint 99%-nál nagyobb. A termék IR-spektruma az 1. ábrán látható.
2. példa
Szabad bázis formában lévő takrin átalakítása takrin-hidrogén-klorid-sóvá g szabad bázis formában lévő takrint 50 ml 6 n sósavoldattal keverünk és addig melegítjük, amíg az összes szilárd anyag oldódik. A forró oldatot tiszta lombikba dekantáljuk, és hozzáadunk 50 ml acetonitrilt. A takrin-hidrogén-klorid-só hűtés közben csapadék formájában kiválik, a csapadékot 0 ’C-on elválasztjuk, és vákuumban szárítjuk. 90% szilárd anyagot nyerünk vissza.
g takrin-hidrogén-klorid-sót 42 ml 3:1 térfogatarányú acetonitril-víz elegyből átkristályosítjuk. A szilárd anyag kiválása után újabb 28 ml acetonitrilt adunk hozzá, és ezzel a szuszpenziót jobban keverhetővé tesszük. A szilárd anyagot 0 ’C-on elválasztjuk, és vákuumban szárítjuk. 90% hozammal kapjuk a cím szerinti szilárd terméket, amelynek tisztasága nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint 99,9%nál nagyobb. Olvadáspontja: 280,5-284,5 ’C.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás 9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-akridin előállítására 2-amino-benzonitril ciklohexanonnal történő reagáltatásával, aromás oldószerben, azzal jellemezve, hogy a reakciót egyetlen lépésben hajtjuk végre egy Brönsted-sav jelenlétében, amelynek aránya a 2-amino-benzonitrilhez viszonyítva 1,02-1,6:1 mol/mol.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként xilolokat, toluolt, aromás étereket, így anizolt és dimetoxi-benzolt vagy halogénezett aromás vegyületeket, így klór-benzolt vagy diklór-benzolt alkalmazunk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként xilolokat alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Brönsted-savként p-toluol-szulfonsav-monohidrátot, metánszulfonsavat vagy kénsavat alkalmazunk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Brönsted-savként p-toluol-szulfonsav-monohidrátot és oldószerként xilolokat alkalmazunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szabad bázis formájában kapott terméket hidrogén-kloriddal reagáltatva hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/656,389 US5155226A (en) | 1991-02-19 | 1991-02-19 | Method for the preparation of 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9200515D0 HU9200515D0 (en) | 1992-05-28 |
| HUT64032A HUT64032A (en) | 1993-11-29 |
| HU212942B true HU212942B (en) | 1996-12-30 |
Family
ID=24632830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9200515A HU212942B (en) | 1991-02-19 | 1992-02-18 | Process for producing 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacrydine |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5155226A (hu) |
| EP (1) | EP0500006B1 (hu) |
| JP (1) | JP2782698B2 (hu) |
| AR (1) | AR248132A1 (hu) |
| AT (1) | ATE144980T1 (hu) |
| AU (1) | AU639656B2 (hu) |
| BR (1) | BR9200524A (hu) |
| CA (1) | CA2061422A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ280649B6 (hu) |
| DE (1) | DE69214974T2 (hu) |
| DK (1) | DK0500006T3 (hu) |
| ES (1) | ES2095338T3 (hu) |
| FI (1) | FI97542C (hu) |
| GR (1) | GR3021687T3 (hu) |
| HU (1) | HU212942B (hu) |
| IE (1) | IE76739B1 (hu) |
| IL (1) | IL100970A (hu) |
| MX (1) | MX9200672A (hu) |
| NO (1) | NO178110C (hu) |
| NZ (1) | NZ241624A (hu) |
| PH (1) | PH29991A (hu) |
| PL (1) | PL166949B1 (hu) |
| RU (1) | RU2076099C1 (hu) |
| ZA (1) | ZA921160B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5053513A (en) * | 1990-03-29 | 1991-10-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Method of reducing a carbonyl containing acridine |
| AU1067795A (en) * | 1993-11-26 | 1995-06-13 | Karla Lehmann | Use of lithium compounds in the treatment and prevention of alzheimer's disease |
| WO1999021561A1 (en) * | 1997-10-29 | 1999-05-06 | Davis Bonnie M | Method for treatment of disorders of attention |
| US20020177593A1 (en) * | 1998-09-30 | 2002-11-28 | Yuji Ishihara | Agents and crystals for improving excretory potency of urinary bladder |
| KR100648869B1 (ko) | 1998-09-30 | 2007-02-28 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 방광 배출력 개선제 |
| CN105503840B (zh) * | 2015-12-04 | 2019-02-01 | 广东工业大学 | 一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物及其应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK569087A (da) * | 1986-10-31 | 1988-05-01 | Sumitomo Pharma | Quinolin-derivater, deres fremstilling og anvendelse |
| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
| GB8827704D0 (en) * | 1988-11-28 | 1988-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New acridine derivatives & processes for their production |
| FR2640508B1 (fr) * | 1988-12-19 | 1994-07-01 | Dietlin Francois | Nouvelles compositions et nouveaux produits pharmaceutiques assurant la regeneration de leucocytes et leur emploi pour le traitement du syndrome immuno-deficitaire |
-
1991
- 1991-02-19 US US07/656,389 patent/US5155226A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-02-06 PH PH43882A patent/PH29991A/en unknown
- 1992-02-17 AT AT92102594T patent/ATE144980T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-17 DE DE69214974T patent/DE69214974T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-17 IL IL10097092A patent/IL100970A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-17 NZ NZ241624A patent/NZ241624A/xx unknown
- 1992-02-17 ES ES92102594T patent/ES2095338T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-17 EP EP92102594A patent/EP0500006B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-17 AR AR92321794A patent/AR248132A1/es active
- 1992-02-17 DK DK92102594.6T patent/DK0500006T3/da active
- 1992-02-17 FI FI920675A patent/FI97542C/fi active
- 1992-02-17 PL PL92293510A patent/PL166949B1/pl unknown
- 1992-02-18 HU HU9200515A patent/HU212942B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-18 CA CA002061422A patent/CA2061422A1/en not_active Abandoned
- 1992-02-18 AU AU11073/92A patent/AU639656B2/en not_active Ceased
- 1992-02-18 NO NO920636A patent/NO178110C/no unknown
- 1992-02-18 IE IE920510A patent/IE76739B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-18 BR BR929200524A patent/BR9200524A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-02-18 CZ CS92477A patent/CZ280649B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-02-18 RU SU925010913A patent/RU2076099C1/ru active
- 1992-02-18 ZA ZA921160A patent/ZA921160B/xx unknown
- 1992-02-18 JP JP4029865A patent/JP2782698B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-18 MX MX9200672A patent/MX9200672A/es unknown
-
1996
- 1996-11-15 GR GR960403066T patent/GR3021687T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU212942B (en) | Process for producing 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacrydine | |
| JP2004500324A (ja) | ピペラジン環含有化合物の新規の合成及び結晶化 | |
| Schroeder et al. | Triazines. XIV. The Extension of the Pinner Synthesis of Monohydroxy-s-triazines to the Aliphatic Series. 2, 4-Dimethyl-s-triazine1-3 | |
| Wright Jr et al. | Central nervous system depressants. IV. 2-Aminoalkyl-1, 2-dihyro-3H-imidazo [1, 5-a] indol-3-ones | |
| EP1758867B1 (en) | Process for preparing oxcarbazepine | |
| US6576764B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| KR0169746B1 (ko) | 베반톨올 히드로클로라이드의 제조방법 | |
| Carney et al. | Investigations in Heterocycles. XVIII. The Synthesis of 1, 2-Disubstituted 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-4-quinazolinethiones1 | |
| US6680388B2 (en) | Method for preparing substituted 5-amino-N-phenyl-1,2,4-triazole-3-sulfonamides | |
| IE76463B1 (en) | A method of reducing a carbonyl containing acridine | |
| Rosowsky et al. | Quinazolines. I. Formation of a Guanidinoquinazoline during the Three-Component Synthesis of a 4, 6-Diamino-1-aryl-1, 2-dihydro-s-triazine1 | |
| EP2835368B1 (en) | Process for Isolation of Monophenolic-Bisaryl Triazines | |
| US3978046A (en) | Preparation of octahydro-1,3,5,7-tetraalkanoyl-1,3,5,7-tetrazocines | |
| US3296259A (en) | 3, 4-dihydro-4-hydroxy-2h-1, 3-benzoxazin-2-ones and a process for their preparation | |
| Csányi et al. | Synthesis of a new tricyclic heteroaromatic ring system: Pyridazo [3, 2-b] quinazoline | |
| RU2106349C1 (ru) | Способ получения феникаберана | |
| AU4357700A (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| Masaki et al. | Reaction of 3, 4, 5, 6-Tetrahydro-2H-azepin-7-ol Hydrogen Sulfate with Nucleophilic Reagents | |
| JPH0386869A (ja) | キナゾリン誘導体の製造法 | |
| WO1987004432A1 (en) | Preparation of 3-dimethylamino-7-methyl-1,2,4-benzotriazine-1-oxide and azapropazone | |
| Al H | SAAAAAA SAAAAA SAAAS | |
| HU184472B (en) | Improved process for preparing n-/3,4,5-trimethoxy-benzoyl/-morpholine | |
| HU186122B (en) | Process for producing 3,3-diphenyl-1-methyil-propylamine derivatives and acid additional salts thereof | |
| JPS5950677B2 (ja) | ビス（ε−カプロラクチム）二塩化第二スズの製法 | |
| JPS59148755A (ja) | ベンズアゼピン類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INCORPORATED, US |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |