CZ280649B6 - Způsob přípravy 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridinu - Google Patents
Způsob přípravy 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280649B6 CZ280649B6 CS92477A CS47792A CZ280649B6 CZ 280649 B6 CZ280649 B6 CZ 280649B6 CS 92477 A CS92477 A CS 92477A CS 47792 A CS47792 A CS 47792A CZ 280649 B6 CZ280649 B6 CZ 280649B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- tetrahydroacridine
- xylenes
- amino
- hydrochloride salt
- Prior art date
Links
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical group O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 9
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims abstract description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N veratrole Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 abstract description 12
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RXBYRTSOWREATF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroacridine Chemical class C1=CC=C2C=C(CCCC3)C3=NC2=C1 RXBYRTSOWREATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C([NH3+])=C(CCCC3)C3=NC2=C1 ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHBQPCCCRFSCAX-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OC)C=C1 OHBQPCCCRFSCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N 1-Methoxy-4-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1 CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 4-Chlorotoluene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1 NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229960003565 tacrine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1 DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1 ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSIGJGFTADMDOB-UHFFFAOYSA-N 1-Methoxy-3-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C)=C1 OSIGJGFTADMDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Cl IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSOUNOBYRMOXQQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1 OSOUNOBYRMOXQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTFKRVXLBCAIOZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylanisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1C DTFKRVXLBCAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077398 4-methyl anisole Drugs 0.000 description 1
- FXJVNINSOKCNJP-UHFFFAOYSA-M 4-methylbenzenesulfinate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])=O)C=C1 FXJVNINSOKCNJP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006470 amide elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940058934 aminoquinoline antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 150000005010 aminoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin I se připravuje tak, že se 2-aminobenzonitril II nechá reagovat s cyklohexanonem III v přítomnosti kyselého katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle. Získaná volná báze se může přeměnit v hydrochloridovou sůl reakcí s kyselinou chlorovodíkovou. Vhodným rozpouštědlem jsou xyleny, toluen, aromatické ethery a halogenované aromatické uhlovodíky. Vhodným kyselým katalyzátorem je monohydrát kyseliny p-toluensulfonové nebo kyselina methansulfonová nebo kyselina sírová. Hydrochloridová sůl 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridinu, zvaná takrin, se ukázala být vhodným lékem pro léčení různých poruch paměti způsobených sníženou cholinergickou funkcí, jako je Alzheimerova nemoc.ŕ
Description
Způsob přípravy 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridinu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridinu reakcí 2-aminobenzonitrilu s cyklohexanonem. Získaná volná báze se popřípadě převede na hydrochloridovou sůl, známou jako takrin. Tento takrin představuje potenciálně vhodné léčivo pro léčení různých paměťových dysfunkcí charakterizovaných poklesem cholinergní funkce, jako je například Alzheimerova nemoc.
Dosavadní stav techniky
Postup přípravy takrinu, neboli hydrochloridové soli 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridinu, je z dosavadního stavu techniky velice dobře znám.
Například v publikaci Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 5, 1968, str. 737 až 739, se popisuje postup syntézy tetrahydroakridinů, při kterém se používá kyselina p-toluensulfonová,
| přičemž | tento reakční | postup je možno znázornit následujícím způ- | |
| sobem: | XCN | 0 A | |
| I 7 | + | J | |
| ^NH 1 | |||
| 1 Me |
TsOH
11Ο °C
---►
V publikaci J. Bielavsky, Collection Czechoslov. Chem. Commun. Vol. 42. 1977, str. 2802 až 2808 se popisuje příprava analogů takrinu Hofmanovým štěpením amidů. O tomto postupu se zde uvádí, že je zejména výhodný pro přípravu takrinu. Ovšem výtěžek tohoto postupu je malý a činí přibližně 65 %.
-1CZ 280649 B6
V publikaci Tetrahedron Letters, No. 20, 1963, str. 1277 až 1281 se popisuje přímá syntéza aminochinolinů, včetně takrinu. Ovšem při této metodě se používá chlorid zinečnatý a extrémně vysoké teploty.
V publikaci Tetrahedron Letters, No. 27, 1986, str. 5323 až 5326 se popisuje syntetický postup přípravy tetrahydroakridinu z iminu za použití 2,0 ekvivalentů lithiumdiisopropylamidu (LDA) v tetrahydrofuranu. V této publikaci se ale neuvádí žádná syntéza takrinu.
V publikaci Synthesis, 1985, str. 547 až 548 se uvádí syntetický postup přípravy takrinu za použití oxidu fosforečného, přičemž ovšem výtěžek reakce činí pouze 30 %.
Podstata vynálezu
Postup podle uvedeného vynálezu odstraňuje nedostatky postupů podle dosavadního stavu techniky, přičemž se při jeho provádění dosahuje vysokých výtěžků a získá se produkt o vysoké čistotě.
Podstata postupu přípravy 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridinu vzorce I
a jeho hydrochloridu spočívá podle uvedeného vynálezu v tom, že se do reakce uvádí 2-aminobenzonitril vzorce II
s cyklohexanonem v přítomnosti kyselého katalyzátoru vybraného ze skupiny zahrnující monohydrát kyseliny p-toluensulfonové, kyselinu methansulfonovou a kyselinu sírovou, v přítomnosti vhodného rozpouštědla vybraného ze skupiny zahrnující xyleny, toluen, aromatické ethery, jako je anisol a dimethoxybenzen, a halogenované aromatické uhlovodíky, jako je chlorbenzen a dichlorbenzen, přičemž potom popřípadě následuje převedení tohoto produktu na hydrochloridovou sůl.
Ve výhodném provedení podle vynálezu se jako rozpouštědla použije xylenů.
-2CZ 280649 B6
Podle dalšího výhodného provedení podle vynálezu se jako kyselého katalyzátoru použije monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a jako rozpouštědla se použije xylenů.
Získaný produkt ve formě volné báze se ve výhodném provedení podle vynálezu převede na hydrochloridovou sůl reakcí této volné báze s kyselinou chlorovodíkovou.
Mezi některé z výhod postupu podle uvedeného vynálezu patří:
- Výhodnost jednostupňového postupu, což je možno využít pro průmyslový postup výroby tohoto důležitého produktu.
- Možnost získat takrin ve vysokém výtěžku.
- Postup podle vynálezu je bezpečný z hlediska ochrany životního prostředí, protože se při něm nepoužívají toxické kovy, jako je například zinek.
Postup podle vynálezu se provádí při teplotě nižší než 150 °C, takže je možno jej provádět šaržovitým způsobem.
- Xyleny použité jako rozpouštědlo je možno snadno zachycovat, regenerovat a znovu recyklovat do procesu, což přispívá ke snížení provozních nákladů a zefektivnění procesu, z čehož vyplývají i výhody týkající se účinné ochrany životního prostředí.
- Postup podle vynálezu je snadno proveditelný, protože se při něm nepoužívá žádných těkavých plynných reakčních složek ani při něm nevznikají žádné podobné látky jako vedlejší produkty, jako je tomu například při metodě pracující s oxychloridem fosforečným nebo s amoniakem a bromem při procesu na bázi Hofmannova štěpení.
Všechny tyto výhody znamenají, že postup podle vynálezu představuje značný pokrok v porovnání s dosavadním stavem techniky.
Konkrétně je možno uvést, že se při provádění postupu podle uvedeného vynálezu postupuje tak, že se roztok 2-aminobenzonitrilu v xylenech společně s 0,02 až 0,05 ekvivalentu monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem za míchání. Při tomto varu roztoku pod zpětným chladičem se přidá cyklohexanon v xylenech. Takto získaná směs se zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 8 až 12 hodin, potom se ochladí a přidá se další podíl 1,0 až 1,5 ekvivalentu monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové. Tato směs se potom zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 až 7 hodin. Takto získaný produkt, který je ve formě soli s kyselinou p-toluensulfonovou, se potom oddělí filtrací. Zalkalizováním tohoto produktu vodným roztokem hydroxidu sodného a následnou extrakcí dichlormethanem se získá požadovaný produkt, to znamená takrin ve formě volné báze.
Postup podle uvedeného vynálezu je možno provádět za použití celé řady nejrůznějších rozpouštědel, jako jsou například aromatické uhlovodíky, halogenované aromatické uhlovodíky nebo aromatické ethery. Jako příklad aromatických uhlovodíků je možno uvést
-3CZ 280649 B6 xyleny, toluen a mesitylen. Jako příklad vhodných halogenovaných uhlovodíků je možno uvést chlorbenzen, p-dichlorbenzen, m-dichlorbenzen, o-dichlorbenzen, 2-chlortoluen, 3-chlortoluen nebo 4-chlortoluen. Jako příklad aromatických etherů, kterých je možno také použít při provádění postupu podle vynálezu, je možno uvést anisol, p-dimethoxybenzen, m-dimethoxybenzen, o-dimethoxybenzen, 2-methylanisol, 3-methylanisol a 4-methylanisol. Výhodným rozpouštědlem jsou xyleny, jako například směs p-isomeru, m-isomeru a o-isomeru.
Poměr množství rozpouštědla k množství reakčních složek se pohybuje v rozmezí od 5:1 do 15:1 (obj./hmotnost). Ve výhodném provedení je tento poměr 10:1.
Kyselého katalyzátoru se používá k urychlení reakce prováděné v jednostupňovém procesu, přičemž obvykle používaným typem kyselého katalyzátoru je Bronstedova kyselina. Jako příklad kyselin, kterých je možno použít jako kyselých katalyzátorů podle vynálezu, je možno uvést kyselinu p-toluensulfonovou a její hydráty, kyselinu methansulfonovou a kyselinu sírovou. Výhodným katalyzátorem je v tomto postupu podle vynálezu monohydrát kyseliny p-toluensulfonové.
Poměr množství katalyzátoru k množství 2-aminobenzonitrilu se může pohybovat v rozmezí od 1,02 do 1,6 molu/mol. Ve výhodném provedení se používá poměru 1,02 molu/mol.
Syntetický postup podle uvedeného vynálezu se obvykle provádí při teplotě přibližně od 110 °C do asi 180 °C. Ve výhodném provedení se k provedení této syntézy používá teploty v rozmezí od asi 130 °C do asi 150 ’C, zejména je výhodná teplota přibližně 145 C.
K úplnému proběhnutí této shora uvedené reakce je zapotřebí reakční interval v rozmezí od 10 do 15 hodin. Ovšem ve výhodném provedení se používá reakčního intervalu v rozmezí od 11 do 12 hodin.
Příklady provedení vynálezu
Postup podle uvedeného vynálezu bude blíže objasněn s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu. V těchto příkladech jsou všechny díly, poměry a procenta hmot., pokud není v konkrétním případě výslovně uvedeno jinak.
Příklad 1
Postup přípravy 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridinu.
Podle tohoto provedení bylo do tříhrdlové nádobky s kulatým dnem a o objemu 200 mililitrů, která byla opatřena shora poháněným míchadlem, Dean-Stárkovým zachycovačem a teploměrem, vloženo 6,67 gramu 2-aminobenzonitrilu, 66,7 mililitrů xylenů a 0,213 gramu monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny. Tento roztok byl potom za míchání zahřát na teplotu varu pod zpětným chladičem. Při této teplotě varu pod zpětným chladičem byl potom po kapkách
-4CZ 280649 B6 přidáván roztok 8,78 mililitru cyklohexanonu v 8,8 mililitru xylenů, což probíhalo po dobu 40 minut za současného odstraňování vody azeotropickou destilací. Získaná směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 10 hodin, potom byla mírně ochlazena a nakonec byl přidán další podíl 10,71 gramu monohydridu p-toluensulfonové kyseliny a tato směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 5 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byl surový produkt oddělen filtrací a usušen za použití vakua, čímž bylo získáno 20,4 gramu pevného produktu. V dalším postupu bylo 19 gramů tohoto produktu rozděleno mezi 95 mililitrů dichlormethanu a 38 mililitrů 5% vodného roztoku hydroxidu sodného. Bazická vodná fáze byla potom extrahována dalším podílem 47,5 mililitru dichlormethanu a spojené organické fáze byly promyty 75 mililitry vody. Získaný roztok byl promícháván společně s 0,56 gramu aktivního uhlí a 11 gramy uhličitanu draselného, potom byl zfiltrován přes celit, produkt byl opláchnut dichlormethanem a filtrát byl zkoncentrován v rotačním odpařováku, čímž bylo připraveno 9,7 gramu požadovaného produktu (celkový výtěžek 93,4 %), tzn. 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridinu, ve formě pevné látky o čistotě vyšší než 99 % (zjištěno metodou plynové chromatograf ie) .
Příklad 2
Postup převedení volné báze takrinu na hydrochloridovou sůl.
Podle tohoto postupu byl takrin (ve formě volné báze, v množství 10 gramů) v 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (50 mililitrů) promícháván a zahříván tak dlouho, dokud se všechny pevné složky nerozpustily. Horký roztok byl potom dekantován do čisté nádoby, potom bylo přidáno 50 mililitrů acetonitrilu. Po ochlazení se vysrážela hydrochloridová sůl takrinu a tato pevná látka byla oddělena při teplotě 0 C a usušena za použití vakua, čímž byla získána pevná látka ve výtěžku 90 %.
V dalším postupu byla hydrochloridová sůl takrinu (v množství 7 gramů) rekrystalována ze směsi acetonitrilu a vody v objemovém poměru 3:1 (v množství 42 mililitrů). Po vysrážení pevné látky byl přidán další podíl acetonitrilu (28 mililitrů), aby bylo možno suspenzi lépe míchat. Získaná pevná látka byla isolována při teplotě 0 ’C, potom byla usušena za použití vakua, čímž byl získán produkt s výtěžkem 90 %, (čistota vyšší než 99,9 %, zjištěno metodou vysokotlaké kapalinové chromatografie).
Claims (4)
1. Způsob přípravy 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridinu vzorce I a jeho hydrochloridu, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí 2-aminobenzonitril vzorce II (Π) s cyklohexanonem v přítomnosti kyselého katalyzátoru vybraného ze skupiny zahrnující monohydrát kyseliny p-toluensulfonové, kyselinu methansulfonovou a kyselinu sírovou, v přítomnosti vhodného rozpouštědla vybraného ze skupiny zahrnující xyleny, toluen, aromatické ethery, jako je anisol a dimethoxybenzen, a halogenované aromatické uhlovodíky, jako je chlorbenzen a dichlorbenzen, přičemž potom popřípadě následuje převedení tohoto produktu na hydrochloridovou sůl.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako rozpouštědla se použije xylenů.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako kyselého katalyzátoru se použije monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a jako rozpouštědla se použije xylenů.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se produkt ve formě volné báze převede na hydrochloridovou sůl reakcí této volné báze s kyselinou chlorovodíkovou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/656,389 US5155226A (en) | 1991-02-19 | 1991-02-19 | Method for the preparation of 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS47792A3 CS47792A3 (en) | 1992-09-16 |
| CZ280649B6 true CZ280649B6 (cs) | 1996-03-13 |
Family
ID=24632830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS92477A CZ280649B6 (cs) | 1991-02-19 | 1992-02-18 | Způsob přípravy 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridinu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5155226A (cs) |
| EP (1) | EP0500006B1 (cs) |
| JP (1) | JP2782698B2 (cs) |
| AR (1) | AR248132A1 (cs) |
| AT (1) | ATE144980T1 (cs) |
| AU (1) | AU639656B2 (cs) |
| BR (1) | BR9200524A (cs) |
| CA (1) | CA2061422A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ280649B6 (cs) |
| DE (1) | DE69214974T2 (cs) |
| DK (1) | DK0500006T3 (cs) |
| ES (1) | ES2095338T3 (cs) |
| FI (1) | FI97542C (cs) |
| GR (1) | GR3021687T3 (cs) |
| HU (1) | HU212942B (cs) |
| IE (1) | IE76739B1 (cs) |
| IL (1) | IL100970A (cs) |
| MX (1) | MX9200672A (cs) |
| NO (1) | NO178110C (cs) |
| NZ (1) | NZ241624A (cs) |
| PH (1) | PH29991A (cs) |
| PL (1) | PL166949B1 (cs) |
| RU (1) | RU2076099C1 (cs) |
| ZA (1) | ZA921160B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5053513A (en) * | 1990-03-29 | 1991-10-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Method of reducing a carbonyl containing acridine |
| AU1067795A (en) * | 1993-11-26 | 1995-06-13 | Karla Lehmann | Use of lithium compounds in the treatment and prevention of alzheimer's disease |
| AU1282099A (en) * | 1997-10-29 | 1999-05-17 | Bonnie M. Davis | Method for treatment of disorders of attention |
| KR100639543B1 (ko) | 1998-09-30 | 2006-10-31 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 방광 배출력 개선제 |
| US20020177593A1 (en) * | 1998-09-30 | 2002-11-28 | Yuji Ishihara | Agents and crystals for improving excretory potency of urinary bladder |
| CN105503840B (zh) * | 2015-12-04 | 2019-02-01 | 广东工业大学 | 一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物及其应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK569087A (da) * | 1986-10-31 | 1988-05-01 | Sumitomo Pharma | Quinolin-derivater, deres fremstilling og anvendelse |
| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
| GB8827704D0 (en) * | 1988-11-28 | 1988-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New acridine derivatives & processes for their production |
| FR2640508B1 (fr) * | 1988-12-19 | 1994-07-01 | Dietlin Francois | Nouvelles compositions et nouveaux produits pharmaceutiques assurant la regeneration de leucocytes et leur emploi pour le traitement du syndrome immuno-deficitaire |
-
1991
- 1991-02-19 US US07/656,389 patent/US5155226A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-02-06 PH PH43882A patent/PH29991A/en unknown
- 1992-02-17 FI FI920675A patent/FI97542C/fi active
- 1992-02-17 IL IL10097092A patent/IL100970A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-17 ES ES92102594T patent/ES2095338T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-17 DE DE69214974T patent/DE69214974T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-17 EP EP92102594A patent/EP0500006B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-17 AR AR92321794A patent/AR248132A1/es active
- 1992-02-17 NZ NZ241624A patent/NZ241624A/xx unknown
- 1992-02-17 PL PL92293510A patent/PL166949B1/pl unknown
- 1992-02-17 AT AT92102594T patent/ATE144980T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-17 DK DK92102594.6T patent/DK0500006T3/da active
- 1992-02-18 HU HU9200515A patent/HU212942B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-18 CZ CS92477A patent/CZ280649B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-02-18 MX MX9200672A patent/MX9200672A/es unknown
- 1992-02-18 RU SU925010913A patent/RU2076099C1/ru active
- 1992-02-18 ZA ZA921160A patent/ZA921160B/xx unknown
- 1992-02-18 CA CA002061422A patent/CA2061422A1/en not_active Abandoned
- 1992-02-18 NO NO920636A patent/NO178110C/no unknown
- 1992-02-18 JP JP4029865A patent/JP2782698B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-18 BR BR929200524A patent/BR9200524A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-02-18 IE IE920510A patent/IE76739B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-18 AU AU11073/92A patent/AU639656B2/en not_active Ceased
-
1996
- 1996-11-15 GR GR960403066T patent/GR3021687T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0259371B1 (en) | Preparation of 3-dimethylamino-7-methyl-1,2,4-benzotriazine-1-oxide and azapropazone | |
| WO2011104723A2 (en) | Acid addition salts of ivabradine and preparation thereof | |
| CZ280649B6 (cs) | Způsob přípravy 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridinu | |
| Wright Jr et al. | Central nervous system depressants. IV. 2-Aminoalkyl-1, 2-dihyro-3H-imidazo [1, 5-a] indol-3-ones | |
| US5110946A (en) | Preparation of 4-chloro-3-sulphamoyl-n-(2,3-dihydro-2-methyl-1h-indol-1-yl)-benzamide from 2,3-dihydro-2-methyl-1h-indole and hydroxylamine-o-sulphonic acid | |
| EP0449172B1 (en) | A method of reducing a carbonyl containing acridine | |
| EP1458692B1 (en) | A new and efficient process for the preparation of lamotrigine and related 3,5-diamino-6-substituted-1,2,4-triazines | |
| EP1758867B1 (en) | Process for preparing oxcarbazepine | |
| Pazdera et al. | 4-Substituted 2-nitrophenylguanidines I. Synthesis and cyclization of 4-substituted 2-nitrophenylguanidines | |
| KR20090116753A (ko) | 3-메틸-4-페닐이속사졸로〔3,4-ｄ〕피리다진-7(6Ｈ)-온의 신규한 제조 방법 | |
| FI82239B (fi) | Framstaellning av aminderivat. | |
| US5696290A (en) | Synthesis of penta-substituted guanidines | |
| KR20010102956A (ko) | 폴리할로겐화 파라트리플루오로메틸아닐린의 제조 방법 | |
| US20030162975A1 (en) | Method for preparing substituted 5-amino-n-phenyl-1,2,4-triazole-3-sulfonamides | |
| CURRAN et al. | Pteridine Chemistry. VIII. The Cyanoethylation of Some Hydroxypteridines | |
| CZ2019458A3 (cs) | Způsob přípravy bictegraviru a pevná forma bictegraviru | |
| GB2027705A (en) | Preparation of 2-substituted- semicarbazones and carbalkoxy hydrazones | |
| JP2003040823A (ja) | フロログルシド類の製造方法 | |
| US20060194967A1 (en) | Process for the preparation of Fenoldopam Mesylate | |
| JPS61140565A (ja) | Ｎ‐置換したベンゾ［ｃ，ｄ］インドール‐２‐オンの製造法 | |
| GB2034709A (en) | Preparing 2-phenyl-s- triazolo[5,1-a]isoquinoline Derivatives | |
| EA032040B1 (ru) | Способ получения варденафила и его солей | |
| CS256044B1 (cs) | Způsob výroby cyklohexyl benzylkyanidu | |
| PL136596B2 (en) | Process for preparing novel 2,7-dibromo-10-carboxymethyl-acridone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000218 |