EA032040B1 - Способ получения варденафила и его солей - Google Patents
Способ получения варденафила и его солей Download PDFInfo
- Publication number
- EA032040B1 EA032040B1 EA201600466A EA201600466A EA032040B1 EA 032040 B1 EA032040 B1 EA 032040B1 EA 201600466 A EA201600466 A EA 201600466A EA 201600466 A EA201600466 A EA 201600466A EA 032040 B1 EA032040 B1 EA 032040B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- vardenafil
- monohydrochloride
- water
- base
- producing
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Метод синтеза основания варденафила в безводных условиях путем хлорсульфонирования 2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-пропил-iH-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-она в смеси тионилхлорида и хлорсульфоновой кислоты с последующим амидированием продукта, хлорида 4-этокси-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфоновой кислоты N-этилпиперазином в апротонном растворителе в присутствии неорганического основания и способ конверсии продукта, основания варденафила, с получением варденафила моногидрохлорида тригидрата, имеющего точку плавления 234°С, путем контактирования с водой безводной модификации V варденафила моногидрохлорида в органическом растворителе. Предметом изобретения являются также безводная модификация V варденафила моногидрохлорида и ее применение для получения тригидрата варденафила моногидрохлорида, имеющего температуру плавления 234°С.
Description
Объектом изобретения является способ получения варденафила и его моногидрохлорида тригидрата, лекарственного препарата, используемого для лечения эректильной дисфункции.
Варденафил (2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1 -сульфонил)-фенил] -5 -метил-7-пропил-3Н-имидазо|5.1-Г||1.2.4|триазин-4-он) является известным сильным ингибитором фосфодиэстеразы, действующей на циклический 3',5'-гуанозинмонофосфат (cGMP-PDE), и используется в здравоохранении, в частности в лечении эректильной дисфункции.
Варденафил и способ его синтеза были описаны в патентной заявке WO 99/24433. Заявка раскрывает способ синтеза варденафила, включающий в себя сульфохлорирование имидазотриазинона (2-(2-этокси-фенил)-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-Г][1,2,4]триазин-4-она) избытком хлорсульфоновой кислоты с последующим разложением непрореагировавшей кислоты смесью льда с водой. Продукт этой реакции, сульфохлорид имидазотриазинона (хлорид 4-этокси-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4дигидроимидазо[5,1-Г][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфоновой кислоты), выделяют в твердой форме с выходом 91%. На следующем этапе сульфохлорид имидазотриазинона амидируют N-этилпиперазином в хлористом метилене. Варденафил основание (2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-Г][1,2,4]триазин-4-он) синтезируется с выходом 66%.
В патентной заявке WO 2002/50076 авторы сообщают, что сульфохлорид имидазотриазинона является промежуточным продуктом, чувствительным к гидролизу, и предлагают другой путь синтеза варденафила, в котором во время синтеза сульфохлорида имидазотриазинона и его последующего амидирования не используется вода. Способ основан на сульфировании имидазотриазинона избытком концентрированной серной кислоты. Полученную имидазотриазинон-сульфоновую кислоту (4-этокси-3-(5-метил-4оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-Г][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфоновую кислоту) отделяют от реакционной смеси кристаллизацией в воде с выходом примерно 80%. На следующем этапе высушенную имидазотриазинон-сульфоновую кислоту хлорируют тионилхлоридом в присутствии каталитического количества диметилформамида, получая сульфохлорид имидазотриазинона. Избыток тионилхлорида удаляют отгонкой, а оставшуюся смесь амидируют N-этилпиперазином в варденафил основание. Общий выход процессов хлорирования и амидирования примерно 93%.
Препарат сравнения Levitra® фирмы Байер Фарма содержит варденафил в форме гидратированной соли, т.е. моногидрохлорида тригидрата, поэтому с коммерческой точки зрения особое значение имеет именно способ синтеза указанного моногидрохлорида гидрата.
В патентной заявке WO 99/24433 кроме варденафила основания представлены его соли и гидраты. В частности, раскрыты варденафила моногидрохлорид, варденафила дигидрохлорид и варденафила моногидрохлорида тригидрат.
Патентная заявка WO 99/24433 раскрывает общий способ получения варденафила моногидрохлорида тригидрата кристаллизацией варденафила основания из смеси органического растворителя и водной хлористоводородной кислоты и сообщает, что точка плавления этого соединения - 218°C.
Авторы патентной заявки WO 2004/006894 сообщают, что варденафила гидрохлорид существует в четырех разных полиморфных формах, которые они называют безводными модификациями, имеющих следующие точки плавления: I с точкой плавления 217°C, модификация II с точкой плавления 190°C, модификация III с точкой плавления 183-186°C и модификация IV с температурой фазового перехода 166°C. Также раскрыт способ получения варденафила моногидрохлорида тригидрата в процессе получения лекарственной формы путем контакта смесей приготавливаемой лекарственной форма или готовых таблеток, содержащих любую смесь вышеуказанных безводных модификаций или, в качестве варианта, варденафила моногидрохлорида тригидрат с влажным газом.
В патентной заявке WO 2002/50076 был раскрыт способ получения кристаллического варденафила моногидрохлорида тригидрата в реакции концентрированной хлористоводородной кислоты с варденафилом основанием в смеси ацетон-вода в объемном отношении 12:1 с последующей его кристаллизацией путем охлаждения раствора и внесения в него затравки. Полученный варденафила моногидрохлорида тригидрат имел точку плавления 192°C.
Несколько способов синтеза варденафила моногидрохлорида тригидрата описаны в патентной заявке WO 2013/075680:
способ, основанный на осаждении в воде путем изменения рН водного раствора варденафила дигидрохлорида;
способ, основанный на осаждении в воде путем изменения рН водного раствора натриевой соли варденафила;
способ, основанный на перекристаллизации из воды;
способ, основанный на перекристаллизации из раствора ацетон-вода (10:1);
способ, основанный на кристаллизации из раствора ацетон-вода (15:1) из варденафила основания и концентрированной хлористоводородной кислоты.
Варденафила моногидрохлорида тригидраты, полученные любым из этих способов, согласно патентной заявке WO 2004/006894 характеризовались идентичными дифрактограммами порошка, а их точки плавления находились в диапазоне 193-198°C (фиг. 8, табл. 8).
- 1 032040
Сущностью настоящего изобретения является способ синтеза варденафила основания в безводных условиях, что устраняет риск образования нежелательной имидазотриазинон-сульфоновой кислоты и повышает чистоту и выход конечного продукта.
Согласно способу по настоящему изобретению варденафил основание синтезируют в двух химических реакциях, в то время как воду не вносят до окончания последней реакции и добавляют вещества, удаляющие любые следы воды.
В осуществлении настоящего изобретения первой реакцией является сульфохлорирование имидазотриазинона хлорсульфоновой кислотой в хлорирующем растворителе, например тионилхлориде. В противоположность известным до настоящего времени способам сульфохлорирования имидазотриазинона хлорсульфоновой кислотой при низких температурах предпочтительным осуществлением настоящего изобретения является проведение реакции под обратным холодильником при точке кипения растворителя (т.е. примерно 75°C). Повышенная температура ускоряет реакцию, значительно уменьшая время на нее, до примерно 1,5 ч, без какого-либо влияния на синтезируемое соединение. Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является использование имидазотриазинона, хлорсульфоновой кислоты и тионилхлорида в молярном отношении 1:2,7:11.
Согласно осуществлению изобретения растворитель, тионилхлорид, после окончания реакции можно легко удалить отгонкой в вакууме. Из остатка, содержащего сульфохлорид имидазотриазинона, следы тионилхлорида и воды удаляют дополнительной отгонкой с апротонными растворителями. Согласно способу по настоящему изобретению используемыми апротонными растворителями являются ароматические углеводороды и эфиры, предпочтительно толуол и метилтетрагидрофуран или их смеси.
Другим аспектом изобретения является использование на втором этапе синтеза варденафила основания, т.е. при амидировании сульфохлорида имидазотриазинона N-этилпиперазином, неорганической основания. В способе по настоящему изобретению предпочтительно используются карбонаты щелочных металлов, особенно предпочтительно - безводный карбонат натрия в твердой форме. Безводный карбонат натрия является мягким алкилирующим агентом, не приводящим к разложению сульфохлорида имидазотриазинона, однако он хорошо связывает остатки непрореагировавших хлорсульфоновой кислоты, тионилхлорида, кислых продуктов их разложения и побочных продуктов реакции.
В осуществлении настоящего изобретения сульфохлорид имидазотриазинона, выделенный из реакционной смеси, после отгонки растворителя подвергают эмульгированию в апротонном растворителе, предпочтительно в толуоле, а затем добавляют безводный карбонат натрия. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1-2 ч для нейтрализации кислых остатков реакции сульфохлорирования. Только после этого в реакционную смесь добавляют амидирующий агент (N-этилпиперазин). Во время процесса амидирования суспензия безводного карбоната натрия остается безводной и связывает образующийся побочный продукт, хлористый водород. В одном из осуществлений настоящего изобретения предпочтительным является проведение процесса амидирования под обратным холодильником при температуре 70-100°C, пока конверсия сульфохлорида имидазотриазинона не превысит 99%. Предпочитаемым вариантом осуществления настоящего изобретения является использование избытка 2,5 моль N-этилпиперазина и 5,7 моль неорганического основания на каждый моль исходного имидазотриазинона.
Предпочтительный аспект настоящего изобретения представлен на схеме 1.
Схема 1
н3с^
Имидазотриазинон Сульфохлорид Варденафил основание имидазотриазинона
Согласно способу по настоящему изобретению варденафил основание может синтезироваться в виде раствора в растворителе, который затем промывают водой, а варденафил экстрагируют водным раствором хлористоводородной кислоты в форме варденафила дигидрохлорида и преобразуют в воде в натриевую соль варденафила. Наконец, после изменения рН до 9,0-9,5, он кристаллизуется в форме варденафила основания.
Варденафил основание, синтезированный согласно способу по настоящему изобретению, является достаточно чистым для непосредственного использования в производстве фармацевтически приемлемых солей с кислотами.
- 2 032040
Объектом настоящего изобретения является также способ получения гидрохлоридов варденафила, в частности варденафила моногидрохлорида тригидрата с высокой стабильностью и более высокой точкой плавления (234°C) по сравнению с варденафила моногидрохлорида тригидратом, синтезируемым способами, известными до настоящего времени. Оба варденафила моногидрохлорида тригидрата характеризуются идентичными дифрактограммами порошка (показаны на фиг. 1 и 4), но имеют различные точки плавления (фиг. 2 и 5).
Сущностью настоящего изобретения является способ получения варденафила моногидрохлорида тригидрата с точкой плавления 234°C, основанный на контакте специфической кристаллической безводной формы варденафила моногидрохлорида с водой в органическом растворителе. Согласно способу по настоящему изобретению специфической кристаллической формой, используемой для получения варденафила моногидрохлорида тригидрата с точкой плавления 234°C, является безводная модификация V варденафила моногидрохлорида (безводная модификация V).
Согласно способу по настоящему изобретению варденафила моногидрохлорида тригидрат с высокой точкой плавления получают путем растворения варденафила основания в органическом растворителе, предпочтительно в растворителе, смешивающемся с водой, добавления эквимолярного количества концентрированной хлористоводородной кислоты и осаждения кристаллической безводной модификации V путем частичного выпаривания и/или охлаждения растворителя. В суспензию безводной модификации V добавляют воду и смесь перемешивают в течение нескольких часов. Полученную суспензию варденафила моногидрохлорида тригидрата отфильтровывают, промывают органическим растворителем и высушивают в вакууме.
Предпочтительным осуществлением настоящего изобретения является использование в качестве растворителя ацетона.
Поскольку количество вносимой в процесс воды является ключевым параметром изобретения, варденафил основание не может содержать более 1,0% воды, а ацетон не может содержать более 0,4% воды.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения варденафил основание с содержанием воды менее 1,0% растворяют в ацетоне при температуре 40-45°C, при величине молярного отношения варденафила основания к ацетону в пределах между 1:140 и 1:150, добавляют эквимолярное количество концентрированной хлористоводородной кислоты, выпаривают 1/3 растворителя, после чего суспензию кристаллической безводной модификации V охлаждают до 0-5°C и перемешивают в течение 2 ч.
Суспензию кристаллической безводной модификации V преобразуют в варденафила моногидрохлорида тригидрат с точкой плавления 234°C, добавляя воду и перемешивая в течение нескольких часов. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения воду добавляют к ацетоновой суспензии в таком количестве, чтобы молярное отношение варденафила основания, используемого для приготовления суспензии кристаллической безводной модификации V, и воды находилось в пределах между 1:5,3 и 1:6,8, после чего суспензию с добавленной водой оставляют на 4-12 ч при температуре 05°C. Осадок варденафила моногидрохлорида тригидрата промывают ацетоном и высушивают в вакууме при температуре не более 35°C.
Предпочтительный аспект изобретения представлен на схеме 2.
Схема 2
Н3СГ Н3С Н3СГ
Варденафил основание Безводная модификация V Варденафила варденафила моногидрохлорида тригидрат, моногидрохлорида т. п. 234 °C
Кристаллическая безводная модификация V моногидрохлорида характеризуется диаграммой рентгеновской дифракции порошка, представленной на фиг. 3, и точкой плавления 234°C. Безводный варденафила моногидрохлорид кристаллической модификации V в кристаллической форме характеризуется следующим набором положений пиков на дифрактограмме порошка, описанных межплоскостным расстоянием d (А) и углами дифракции 2Θ (°) рентгеновских лучей CuK-альфа (1,5418740 А)
- 3 032040
d(A) | 2Θ (°) |
9,444 | 9,37 |
8,527 | 10,37 |
7,386 | 11,98 |
6,756 | 13,11 |
5,554 | 15,96 |
5,185 | 17,10 |
4,895 | 18,12 |
4,498 | 19,74 |
4,263 | 20,84 |
4,079 | 21,79 |
3,367 | 26,45 |
3,237 | 27,54 |
3,148 | 28,61 |
В осуществлении настоящего изобретения безводную модификацию V получают путем растворения варденафила основания в смешивающемся с водой органическом растворителе, предпочтительно в ацетоне, с последующим добавлением эквимолярного количества концентрированной хлористоводородной кислоты. Кристаллизацию безводной модификации V вызывают путем увеличения концентрации раствора и/или снижения его температуры. Суспензию отфильтровывают, промывают органическим растворителем и высушивают в вакууме при температуре 30-35°C.
Кристаллическая безводная модификации V варденафила моногидрохлорида является полезным промежуточным продуктом для синтеза варденафила моногидрохлорида тригидрата с точкой плавления 234°C.
В одном из осуществлений настоящего изобретения варденафила моногидрохлорида тригидрат с точкой плавления 234°C можно получить суспендированием кристаллической безводной модификации V варденафила моногидрохлорида, содержащего менее 1% воды, в смешивающемся с водой органическом растворителе, добавлением воды и перемешиванием в течение нескольких часов.
В предпочтительном осуществлении настоящего изобретения безводную модификацию V суспендируют в ацетоне при молярном отношении безводной модификации V к ацетону между 1:90 и 1:100, затем добавляют воду при предпочтительном молярном отношении безводной модификации V к воде от 1:5,3 до 1:6,8 и перемешивают 4-12 ч при температуре 0-5°C. Осадок варденафила моногидрохлорида тригидрата промывают ацетоном и высушивают в вакууме при температуре 30-35°C.
Способ по настоящему изобретению позволяет эффективно синтезировать варденафил основание с выходом, увеличенным на 20-35% по сравнению со способами, известными до настоящего времени. Эффективность значительно увеличивается за счет сокращения времени реакций в результате проведения реакции под обратным холодильником. На ключевом этапе синтеза варденафила основания можно уменьшить использование хлорирующего агента, хлорсульфоновой кислоты, до почти стехиометрических количеств. Хлорирующий растворитель, используемый на этом этапе синтеза, можно легко удалить из реакционной среды отгонкой и использовать повторно.
Важным аспектом настоящего изобретения является устранение водных потерь, которые в способах, известных до настоящего времени, в значительном количестве возникают на этапе выделения имидазотриазинон-сульфоновой кислоты или сульфохлорида имидазотриазинона.
Требования, установленные Международной конференцией по гармонизации (ICH) в отношении фармацевтических веществ для использования человеком, заставляют искать новые и более эффективные способы снижения примесей в действующих веществах. Процесс по настоящему изобретению удовлетворяет этим требованиям, поскольку он позволяет синтезировать варденафил основание с содержанием действующего вещества более 99,7% и содержанием любой отдельной примеси менее 0,10%. Варденафил основание такой чистоты без дополнительной очистки пригоден для непосредственного использования в производстве фармацевтически приемлемой соли с кислотой.
Согласно способу по настоящему изобретению из варденафила основания такой чистоты можно синтезировать варденафила моногидрохлорида тригидрат с точно определенными физическими показателями, используя новую безводную модификацию V варденафила моногидрохлорида. Строгое соблюдение режима процесса согласно способу по настоящему изобретению позволяет получить варденафила моногидрохлорида тригидрат с точкой плавления 234°C в виде чистого продукта, без примеси других полиморфных форм.
- 4 032040
Описание чертежей
На фиг. 1 представлена XRPD (рентгеновская дифрактограмма порошка) варденафила моногидрохлорида тригидрата, полученного в примере 3;
на фиг. 2 - DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия) варденафила моногидрохлорида тригидрата, полученного в примере 3;
на фиг. 3 - XRPD безводной модификации V варденафила моногидрохлорида, полученная в примере 4;
на фиг. 4 - XRPD варденафила моногидрохлорида тригидрата, полученного в примере 4;
на фиг. 5 - DSC варденафила моногидрохлорида тригидрата, полученного в примере 4. Аналитические методы.
Чистоту полученного варденафила основания определяли методом СВЭЖХ, выполняемым на жидкостном хроматографе, пригодном для сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии. Колонка была заполнена С18 с размером частиц 1,8 мкм, градиентное элюирование.
Диаграммы рентгеновской дифракции порошка были получены на PANalytical X'Pert PRO MPD с геометрией Брегга-Брентано, оборудованном лампой с анодом Cu и детектором RTMS X'Celerator.
Анализ DSC был выполнен на Mettler Toledo DSC822e в диапазоне температур 30-270°C при скорости нагрева ЮЮ/мин, в атмосфере азота с расходом 80 мл/мин.
Примеры
Пример 1. Синтез варденафила основания (2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5метил-7-пропил-3И-имидазо[5,1-1][1,2,4]триазин-4-она).
В круглодонную колбу вместимостью 0,1 дм3 с механической мешалкой и термометром добавили следующее: 40 мл (0,554 моль) тионилхлорида и 15,65 (0,05 моль) имидазотриазинона, затем через 5 мин 9 мл (0,135 моль) хлорсульфоновой кислоты. Смесь нагрели до точки кипения и поддерживали в этом состоянии 1,5 ч. После завершения реакции сульфохлорирования смесь охладили до примерно 50°C и отогнали в вакууме избыток тионилхлорида. К остатку 2 раза добавляли по 20 мл толуола и отгоняли растворитель в вакууме. Остаток, содержащий сульфохлорид имидазотриазинона, эмульгировали в 500 мл толуола и перенесли в колбу вместимостью 1,0 дм3 с механической мешалкой и термометром, после чего добавили 30 г (0,283 моль) безводного карбоната натрия. Суспензию перемешивали примерно при 20°C в течение 1 ч, затем при комнатной температуре добавили 15,86 мл (0,125 моль) N-этилпиперазина. Смесь нагрели до точки кипения и перемешивали в этих условиях в течение 2 ч, пока конверсия сульфохлорида имидазотриазинона не превысила 99% (ВЭЖХ). Полученным продуктом являлся свободный варденафил основание, растворенный в толуоле.
Пример 2. Выделение свободного варденафила основания (2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1сульфонил)фенил] -5-метил-7 -пропил-3И-имидазо [5,1-f][ 1,2,4]триазин-4-она).
К горячей реакционной смеси, полученной в примере 1, добавили 400 мл воды и полученную смесь охладили до примерно 70°C. Смесь перемешивали в течение 15 мин, после чего оставили до разделения на органическую и водную фазы. Водную фазу удалили в жидкие отходы. Повторили экстракцию органической фазы 200 мл воды примерно при 60°C. Затем в колбу вместимостью 1,5 дм3 с механической мешалкой, термометром и рН-метром к органической фазе добавили 300 мл воды. При интенсивном перемешивании добавляли 17% водный раствор хлористоводородной кислоты до достижения рН 1,5-2,0. Перемешивание продолжали в течение 15 мин, после чего разделяли фазы. Толуоловую фазу передали на регенерацию, а к водной фазе, содержащей варденафила дигидрохлорид, добавили 1000 мл воды и нагрели ее до температуры примерно 90°C. Затем к горячему водному раствору варденафила дигидрохлорида (2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1 -сульфонил)фенил] -5-метил-7-пропил-3И-имидазо [5,1-f][1,2,
4]триазин-4-она дигидрохлорида) добавляли 15% водный раствор NaOH до достижения рН 10,5-11,0. Смесь перемешивали примерно при 90°C до получения прозрачного раствора, после чего добавляли 17% водный раствор хлористоводородной кислоты до достижения рН 9,0-9,5. Суспензию охлаждали до комнатной температуры, доводили рН до 9,0-9,5 хлористоводородной кислотой, и смесь перемешивали в течение 1 ч примерно при 20°C, после чего фильтровали. Суспензию промывали 300 мл воды примерно при 20°C и высушивали при 70°C.
Были получены 23,5 г варденафила основания с выходом 96%, рассчитанным по исходному количеству имидазотриазинона.
Анализ ВЭЖХ подтвердил содержание действующего вещества более 99,7% и любой отдельной примеси не более 0,10%. Содержание воды составляло 0,8%.
Пример 3 (пример сравнения). Получение варденафила моногидрохлорида тригидрата (2-[2-этокси5-(4-этилпиперазин-1 -сульфонил)фенил] -5 -метил-7-пропил^Шимидазо [5,1-f][1,2,4]триазин-4она)моногидрохлорида тригидрата) с низкой точкой плавления.
В колбу вместимостью 0,5 дм3 с механической мешалкой, термометром и рН-метром добавили 300 мл воды и суспендировали 20 г (0,04 моль в расчете на сухое вещество) варденафила основания, влажного или высушенного, полученного в примере 2. Добавляя 18% водный раствор хлористоводородной кислоты, довели рН до 1,5-2,0. Затем добавили 15 г активированного угля и перемешивали смесь в течение 1 ч примерно при 30°C, после чего уголь отфильтровали, а рН оставшейся смеси довели до 3,8- 5 032040
4,5 10% водным раствором NaOH. Смесь нагрели до примерно 45°C и перемешивали при этой температуре в течение 0,5 ч. Водный раствор варденафила моногидрохлорида кристаллизовали, охлаждая раствор до 10°C, после чего продолжали перемешивание в течение 2 ч. Осадок варденафила моногидрохлорида тригидрата отфильтровали и промыли 40 мл деминерализованной воды. Продукт сушили в вакуумной сушилке при температуре примерно 30°C в течение 12 ч. Было получено 23,2 г (выход примерно 80%) варденафила моногидрохлорида тригидрата с точкой плавления 202°C.
Рентгеновская дифрактограмма порошка и DSC соединения показаны на фиг. 1 и 2.
Пример 4. Получение варденафила моногидрохлорида тригидрата (2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин1 -сульфонил)фенил] -5 -метил-7-пропил-3H-имидазо [5,1-f][ 1,2,4]триазин-4-она)моногидрохлорида тригидрата) с точкой плавления 234°C.
В колбу вместимостью 0,5 дм3 с механической мешалкой и термометром влили 420 мл ацетона (содержание воды по методу Карла Фишера менее 0,4%) и суспендировали в ней 20 г (0,04 моль) сухого варденафила основания (содержание воды по методу Карла Фишера, менее 1,0%), полученного в примере 2. Суспензию нагрели до примерно 45°C и перемешивали до полного растворения. Затем к прозрачному раствору прибавили стехиометрическое количество (3,78 мл, 0,04 моль) концентрированной хлористоводородной кислоты (36%). Раствор перемешивали примерно при 40°C в течение 2 ч, после чего отогнали 140 мл ацетона и охладили смесь до примерно 0°C. Перемешивание суспензии безводной модификации V примерно при 0°C продолжали в течение 2 ч, после чего добавили 4,0 мл воды. Контакт суспензии с водой при перемешивании при 0°C продолжался не менее 4 ч. Суспензию отфильтровали, промыли 20 мл ацетона и сушили в вакууме примерно при 30°C в течение 4 ч.
Было получено 16,6 г (выход 70%) варденафила моногидрохлорида тригидрата с точкой плавления 234°C.
Рентгеновская дифрактограмма безводной модификации V варденафила моногидрохлорида показана на фиг. 3.
Рентгеновская дифрактограмма и DSC полученного варденафила моногидрохлорида тригидрата показаны на фиг. 4 и 5.
Claims (15)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения варденафила и/или его солей, отличающийся тем, что сульфохлорирование 2(2-этоксифенил)-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-она проводят в смеси тионилхлорида и хлорсульфоновой кислоты под обратным холодильником при точке кипения растворителя, синтезированный хлорид 4-этокси-3 -(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо [5,1-f][ 1,2,4]триазин-2ил)бензолсульфоновой кислоты выделяют из реакционной смеси в безводном состоянии и проводят его реакцию с N-этилпиперазином в апротонном растворителе в присутствии неорганического основания, после завершения реакции полученный варденафил основание выделяют известными методами.
- 2. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что варденафил основание дополнительно преобразуют в соль.
- 3. Способ получения варденафила по п.1 или 2, отличающийся тем, что молярное отношение 2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-она, хлорсульфоновой кислоты и тионилхлорида составляет 1:2,7:11.
- 4. Способ получения варденафила по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что неорганическим основанием является безводный карбонат натрия и апротонным растворителем является толуол.
- 5. Способ получения варденафила по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что молярный избыток N-этилпиперазина и неорганического основания по отношению к исходному количеству 2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-пропил-5H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-она составляет 1:2,5:5,7.
- 6. Способ получения варденафила по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что реакции сульфохлорирования и амидирования проводят под обратным холодильником.
- 7. Способ получения варденафила по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что солью, в которую преобразуют варденафил, является варденафила гидрохлорид.
- 8. Способ получения варденафила по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что солью, в которую преобразуют варденафил, является варденафила моногидрохлорида тригидрат.
- 9. Способ получения варденафила моногидрохлорида тригидрата, отличающийся тем, что:а) варденафил основание растворяют в органическом растворителе;б) прибавляют стехиометрическое количество концентрированной хлористоводородной кислоты;в) осаждают безводную модификацию V варденафила моногидрохлорида;г) суспензия безводной модификации V варденафила моногидрохлорида контактирует с водой;д) суспензию варденафила моногидрохлорида тригидрата отфильтровывают, промывают и высушивают;
- 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что варденафил основание содержит менее 1% воды.
- 11. Способ по п.9 или 10, отличающийся тем, что органический растворитель является растворите-- 6 032040 лем, смешивающимся с водой, и содержит менее 0,4% воды.
- 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что смешивающимся с водой органическим растворителем является ацетон.
- 13. Способ по любому из пп.9-12, отличающийся тем, что молярное отношение варденафила моногидрохлорида и добавленной воды составляет 1:5,55, а время контакта безводной модификации V варденафила моногидрохлорида с водой составляет не менее 4 ч.
- 14. Способ по любому из пп.9-13, отличающийся тем, что варденафила моногидрохлорида тригидрат сушат в вакууме при 30-3 5°C.
- 15. Безводная модификация V варденафила моногидрохлорида в кристаллической форме характеризуется на дифрактограмме порошка следующим набором положений пиков, описанных межплоскостными расстояниями d (Ά) и углами дифракции 2Θ (°)
d(A) 9,444 8,527 7,386 6,756 5,554 5,185 4,895 4,498 4,263 4,079 3,367 3,237 3,148 2Θ (°) 9,37 10,37 11,98 13,11 15,96 17,10 18,12 19,74 20,84 21,79 26,45 27,54 28,61
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL406524A PL223869B1 (pl) | 2013-12-16 | 2013-12-16 | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego soli |
PCT/PL2014/000135 WO2015093994A1 (en) | 2013-12-16 | 2014-12-08 | The method for manufacturing of vardenafil and its salts |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201600466A1 EA201600466A1 (ru) | 2017-03-31 |
EA032040B1 true EA032040B1 (ru) | 2019-03-29 |
Family
ID=52355157
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201600466A EA032040B1 (ru) | 2013-12-16 | 2014-12-08 | Способ получения варденафила и его солей |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9845328B2 (ru) |
EP (1) | EP3083629B1 (ru) |
CY (1) | CY1124259T1 (ru) |
EA (1) | EA032040B1 (ru) |
ES (1) | ES2866627T3 (ru) |
HR (1) | HRP20210594T1 (ru) |
HU (1) | HUE055214T2 (ru) |
PL (1) | PL223869B1 (ru) |
WO (1) | WO2015093994A1 (ru) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999024433A1 (de) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren |
EP1695976A1 (en) * | 2003-12-18 | 2006-08-30 | Institute of Radiation Medicine Academy of Military Medical Sciences of the Pla | Pyrazolopyrimidinethione derivatives, salts and solvates thereof, preparation methods and use thereof |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10063108A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
US7977478B2 (en) * | 2006-03-13 | 2011-07-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of vardenafil |
CZ303877B6 (cs) | 2011-11-24 | 2013-06-05 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami |
-
2013
- 2013-12-16 PL PL406524A patent/PL223869B1/pl unknown
-
2014
- 2014-12-08 WO PCT/PL2014/000135 patent/WO2015093994A1/en active Application Filing
- 2014-12-08 EA EA201600466A patent/EA032040B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-12-08 HU HUE14827879A patent/HUE055214T2/hu unknown
- 2014-12-08 US US15/104,285 patent/US9845328B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-08 ES ES14827879T patent/ES2866627T3/es active Active
- 2014-12-08 EP EP14827879.9A patent/EP3083629B1/en active Active
-
2021
- 2021-04-14 HR HRP20210594TT patent/HRP20210594T1/hr unknown
- 2021-06-14 CY CY20211100531T patent/CY1124259T1/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999024433A1 (de) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren |
EP1695976A1 (en) * | 2003-12-18 | 2006-08-30 | Institute of Radiation Medicine Academy of Military Medical Sciences of the Pla | Pyrazolopyrimidinethione derivatives, salts and solvates thereof, preparation methods and use thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ESTEVE, C. ; NUEDA, A. ; DIAZ, J.L. ; BELETA, J. ; CARDENAS, A. ; LOZOYA, E. ; CADAVID, M.I. ; LOZA, M.I. ; RYDER, H. ; VIDAL, B.: "New pyrrolopyrimidin-6-yl benzenesulfonamides: Potent A"2"B adenosine receptor antagonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 16, no. 14, 15 July 2006 (2006-07-15), AMSTERDAM, NL, pages 3642 - 3645, XP027965617, ISSN: 0960-894X * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2866627T3 (es) | 2021-10-19 |
CY1124259T1 (el) | 2022-07-22 |
EP3083629B1 (en) | 2021-03-31 |
PL406524A1 (pl) | 2015-06-22 |
EA201600466A1 (ru) | 2017-03-31 |
HRP20210594T1 (hr) | 2021-06-11 |
US9845328B2 (en) | 2017-12-19 |
WO2015093994A1 (en) | 2015-06-25 |
EP3083629A1 (en) | 2016-10-26 |
PL223869B1 (pl) | 2016-11-30 |
US20160311827A1 (en) | 2016-10-27 |
HUE055214T2 (hu) | 2021-11-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8519126B2 (en) | Crystalline form of tenofovir disoproxil and a process for its preparation | |
TWI465451B (zh) | 製備n-烷基納曲酮鹵化物之方法 | |
TWI453202B (zh) | 製備拉帕替尼之方法及中間體 | |
US20080275265A1 (en) | Process for the Preparation of (Aminoalkylamino)Alkyl Halides and Conversion to Amifostine | |
TWI703163B (zh) | 舒更葡糖鈉之製備方法及其晶型 | |
JP2002530376A (ja) | 新規製造方法 | |
SK14672001A3 (sk) | Spôsob syntézy a kryštalizácie zlúčenín obsahujúcich piperazínový kruh | |
WO2011079935A2 (en) | A process for the preparation and isolation of vardenafil and salts thereof | |
US8952148B2 (en) | Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof | |
EA032040B1 (ru) | Способ получения варденафила и его солей | |
WO2007069265A1 (en) | A novel process for the synthesis of lamotrigine and its intermediate | |
EP1682522A1 (en) | A process for the manufacture of zonisamide | |
CN102666527B (zh) | 5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1h-吡咯-3-甲酰胺的制备方法 | |
TW200302821A (en) | Process for production of optically active 2-halogeno-carboxylic acids | |
WO2023006986A1 (en) | Method for preparing and purifying an agent suitable for treating anemia | |
JPWO2010029756A1 (ja) | 5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−アミンの製造方法 | |
CN116063318A (zh) | 一种瑞卢戈利及其中间体的制备方法 | |
WO2014206484A1 (en) | Process for making anagrelide |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG TJ TM |