CS256044B1 - Způsob výroby cyklohexyl benzylkyanidu - Google Patents

Abstract

Způsob výroby cyklohexyl benzylkya- nidu vzorce I <G6H11ÍG6H5 GHG1í alkylací benzylkyanidu vzorce II c6h5ch2cn ♦ (II), cyklohexylbromidem v přítomnosti kvarterní amoniové soli spočívá v tom, že se alkylace provádí v dvojfázovém systému v prostředí yodai-organická fáze v přítomnosti katalyzátorů fázového přenosu nabázi kvarterních amoniových solí, například tetra-n-butylamonium hydrogensulfátu v molárním poměru reagujících složek ben- zylkyanid s cyklohexybromid s katalyzátor 1 t 1,2 az 1,8 s 0,02 až 0,1 a přebytku cca 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného nebo draselného při teplotě 60 až 120 °C a výhodou 70 az 90 °C po dobu 2 až 8 hodin, načež se po oddělení fáze získá z organické fáze produkt vzorce I, Sloučenina vzorce I se využívá při výrobě farmakologicky účinných látek.

Description

Vynález se týká způsobu výroby cyklohexyl benzylkyanidu vzorce I ^c6^h5\ _z CHCN /1/

CgHll

Sloučenina vzorce I se využívá při výrobě farmakologicky účinných látek /Kleemann A., Engel J. v knize Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwendungen; Thieme Verlag Stuttgart, 1978/ například spasmolytika methojodidu methylthioethyl cyklohexylfenyl acetátu - thiospasminu. /Seznam čs. farmaceutických přípravků 1980'až 1984, Spofa Praha 1980/.

Sloučenina vzorce I se připravuje podle známého stavu techniky alkylácí sodné soli benzylkyanidu vzorce II, ' C₆H₅CH₂CN /11/ připravené působením různých basických činidel, reakcí s cyklo hexylbromidem. Ve většině případů se k přípravě sodné soli používá natriumamidu v různých prostředích jako kapalný amoniak a toluen /J. Amer. Chem. Soc. 65, 1999 /1943/, ether-benzen, ether-toluen, xylen a pod /Ž. obšč. Chim. 7, 2823 /1937/; J. Amer. Chem. Sco. 64, 970 /1942/; J. Chem. Soc.

1949, 3156; Org. Synth. Coll, Vol III, 219 /1955/; U.S. pat. spisy 2 265 184 /1939/. Nevýhodou uvedených postupů je práce s kapalným amoniakem a agresivním natriumamidem vyžadující tedy zvláštní bezpečnostní opatření. Další způsob uvedený v AO 200 438 chrání přípravu sloučeniny vzorce I za použití hydroxidu alkalického kovu za katalysy kvarterních amoniových solí v prostředí aprotických polárních rozpouštědel jako dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu. V dalším AO 202 448 bylo prokázáno, že reakce probíhá i v nepřítomnosti kvartér256 044

- 2 nich amoniových solí. Podle uvedených AO se získá produkt ve výtěžcích 60 až 85 % s teplotou varu v Širokém rozmezí 160 až 180 °C při 1 353 Pa ve formě oleje s definovanou čistotou.

Lze se tedy prévem domnívat, že se nejedná o čistou sloučeninu vzorce I, a tudíž výtěžky jsou podstatně nižší. Další nevýhodou je použití relativně drahých rozpouštědel, která se velmi obtížně odstraňují z odpadních vod.

Na tyto známé postupy navazuje v positivním smyslu způsob podle vynálezu. Způsob výroby sloučeniny vzorce I alkylácí benzylkyanidu cyklohexylbromidem v přítomnosti katálysátoru na bázi kvarterní amoniové soli spočívá v tom, že se směs benzylkyanidu vzorce II, cyklohexylbromidu, kvarterní amoniové soli a cca 50% hydroxidu alkalického kovu a organického rozpouštědla míchá při teplotě 60 až 120 °C po dobu 2 až 8 hodin. Molární poměr reakčních složek, sloučeniny II : cyklohexylbromidu : kvarterní soli je 1 : 1,2 až 1,8 : 0,02 až 0,1. Průběh reakce se sleduje pomocí chromatografických metod s výhodou pomocí plynové chromatografie. Zvláště výhodnými katalysátory na bázi kvarte mích amoniových solí jsou tetra-n-butylamoniumhydrogensulfót a methyltrioktylamoniumchlorid. Jako organické fáze se používají organická rozpouštědla nemísitelná nebo omezeně mísitelná s vodou jako aromatické uhlovodíky benzen, toluen, xylen nebo halogenderiváty jako dichlormethan. Po ukončení reakce se roztok zfiltruje, organické fáze oddělí, vodné féze se extrahuje výše použitým rozpouštědlem, spojené organické podíly se promyjí ledovou vodou, vysuší a rozpouštědla oddestilují. Destilací zbytku se získá po ochlazení krystalický produkt, který podle plynově chromatografické analysy obsahuje nad 97 % hmot. sloučeniny vzorce I. Při postupu je možné postupovat také tak, že se pouze z destilačního zbytku oddesti luje malé množství nezreagovaného cyklohexylbromidu a benzylkyanidu. Takto získaný produkt vzorce I obsahuje nad 97 % hmot a lze bez obtíží použít v dalších reakčních stupních.

Výhodou způsobu podle vynálezu je to, že oddestilovaná rozpouštědla je možné jednoduchým způsobem regenerovat a znova použít v reakčnim cyklu. Dále,jednoduché provedení reakce,

256 minimální požadavky na použitá rozpouštědla, dobré vytěžkypro duktu bez nežádoucích nečistot činí tento způsob ekonomicky výhodný.

Vynález a jeho účinky jsou ilustrovány na následujících příkladech provedení, které demonstrují použitelnost metodiky a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.

Příklad 1

Směs 129 g benzylkyanidu vzorce II, 215 g cyklohexylbromidu, 550 ml toluenu, 16,5 g tetra-n-butylamoniumhydrogensulfá tu a 400 1 cca 50% hydroxidu sodného byla zahřívána při 90 až 100 °C. Po třech hodinách zahřívání bylo k reakční směsi přidáno ještě 66 g cyklohexylbromidu a zahříváno za intensivního míchání další dvě hodiny. Po ochlazení byl roztok zfiltrovón, vodná fáze oddělena a extrahována toluenem, spojené organické podíly byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým a po odpaření toluenu bylo destilací zbytku získáno 132 g sloučeniny vzorce I, t.v. 164 až 168 °C při 1,3 kPa, která po ochlazení krystalicky ztuhla t.t. 53 až 56 °C.

Příklad 2

Ke směsi 258 g benzylkyanidu vzorce II, 350 g cyklohexylbromidu, 1 000 ml xylenu a 20 g methyltrioktylamoniumchloridu 750 ml cca 50% hydroxidu draselného bylo po 1 hodině zahřívání při teplotě 60 °C přidáno 50 g cyklohexylbromidu a po další hodině zahřívání ještě 130 ml cyklohexylbromidu. Po dalších 3 hodinách míchání byla reakční směs zpracována jako v příkladu 1 a získáno 275 g produktu vzorce I, t.v. 165 až 169 °G při 1,3 kPa, t.t. 54 až 58 °C.

Claims (2)

1. 2S6 044 - 4 - PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby cyklohexyl benzylkyanidu vzorce I c6H5. CHCN /1/, C6H11 alkylací benzylkyanidu vzorce II c6h5ch2cn /11/, cyklohexylbromidem v přítomnosti kvarterní amoniové solivyznačený tím, že se alkylace provádí v dvojfázovém systé-mu v prostředí voda-organickó fáze v přítomnosti katalysá-torů fázového přenosu na bázi kvarterních amoniových solí,například tetra-n-butylamoniumhydrogensulfátu, v molérnímpoměru reagujících složek benzylkyanid : cyklohexylbromid :: katalysátor 1 : 1,2 až 1,8 : 0,02 až 0,1 a přebytku cca50% vodného roztoku hydroxidu sodného nebo draselného přiteplotě 60 až 120 °C s výhodou 70 až 90 °C po dobu 2 až8 hodin, načež se po oddělení fází získá z organické fázeprodukt vzorce I.
2. 2. Způsob podle bodu lyvyznačený tím, že se jako organickáfáze použije organické rozpouštědlo nemísitelné nebo ome-zeně mísitelné s vodou, například aromatický uhlovodík ja-ko je benzen, toluen, xylen nebo chloralkan jako je 1,2--dichlorethan.