CZ301094B6

CZ301094B6 - Zpusob prípravy 3-bromanisolu

Info

Publication number: CZ301094B6
Application number: CZ20003663A
Authority: CZ
Inventors: Gelmont@Mark; Zilberman@Joseph
Original assignee: Bromine Compounds Ltd.
Priority date: 1998-04-07
Filing date: 1999-03-22
Publication date: 2009-11-04
Also published as: HUP0102301A2; DE69911757D1; PL194723B1; HUP0102301A3; EP1070038B1; US6380440B1; IL123990A; CZ20003663A3; DE69911757T2; AU2954899A; ATE251105T1; WO1999051561A1; CN1170798C; EP1070038A1; PL343348A1; CN1296467A

Abstract

Zpusob prípravy 3-bromanisolu methoxydenitrací 3-bromnitrobenzenu v nepolárním aprotickém rozpouštedle nemísitelném s vodou za prítomnosti katalyzátoru fázového prenosu. Výchozí 3-bromnitrobenzen se muže pripravit reakcí nitrobenzenu s bromem v oleu jako reakcním médiu.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká způsob přípravy 3-bromanisolu.

Dosavadní stav techniky

3-Bromanisol (dále také označovaný jako MBA) je meziproduktem ve farmaceutické oblasti. Konkrétně se používá pro přípravu analgetického léčiva Tramadolu.

Mezi několika známými postupy přípravy se nejčastěji vyskytuje postup na bázi methylace metali bromfenolu. Viz např. Hewett, J. Chem. Soc, 50 (1936) a Natelson, Gottfried, J, Amer. Chem.

Soc. 61,1001 (1939). Meta-bromfenol se připravuje diazotací, která vychází z metabromanilinu nebo meta-aminofenolu. Berti a kol., Ann. Chim., 49, 1237, 1248 (1959) uvádí postup přípravy MBA z meta-anisidinu, pomocí diazotační reakce.

Základní nevýhodou těchto známých postupů pro průmyslovou výrobu MBA je to, že jsou založeny na drahých a nedostupných výchozích materiálech. Další nevýhoda spočívá ve velkých množstvích vodných odpadů, které jsou při diazotačních postupech produkovány.

Proto je také účelem tohoto vynálezu poskytnout novou a dostupnou cestu přípravy MBA, která vychází z 3-bromnitrobenzenu a ve výsledku poskytuje MBA ve vysokém výtěžku a s dobrou čistotou.

3-Bromnitrobenzen (dále také označovaný jako BNB) může být připraven několika známými postupy. Johnson a Gaurke, „Organic Synthesis“, Coli. Vol. 1, 123-124 (1956) zkoušeli bromaci nitrobenzenu s bromem za přítomnosti železného prášku, pri teplotě 135 až 145 °C. Výtěžek BNB byl 60 až 75 %. Několik dalších katalyzátorů bylo testováno Tronovem a kol., (Chem. Abstr. 55:8347i a 49:13133d), který získal 33% BNB s použitím bromu, kyseliny sírové, dusičné a octové, pri teplotě 83 °C po období 4 až 5 hodin, nebo s bromem a katalyzátorem, jako je hliník, síra a teílur. Derbyshire a Waters, J. Chem. Soc., 573-577 (1950) uvedli, že nitrobenzen může být hromován reakcí s kyselinou bromnou. Bromace nitrobenzenu s bromičnanem draselným byla uvedena v patentu US 4 418 228 a J. Org. Chem,, 46, 2169-2171. Uvádí se, že ekvímolámí množství bromičnanu a nitrobenzenu v 65% kyselině sírové poskytly BNB, po 24 hodinách při 35 °C, s výtěžkem 88 %. Hlavní nedostatek této metody je potřeba relativně drahého a techniky obtížně zpracovatelného bromičnanu alkalického kovu.

Proto je dalším úkolem tohoto vynálezu poskytnout nový a dostupný způsob přípravy BNB bromaci nitrobenzenu s bromem v oleu, čímž se obejdou problémy spojené s použitím bromičnanu alkalického kovu.

Další účely a výhody vynálezu budou lépe srozumitelné z dalšího postupu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob přípravy 3-bromanisolu, který zahrnuje methoxydenitraci 3-bromnitrobenzenu v nepolárním aprotickém rozpouštědle nemísitelném s vodou za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu (PTC - phase transfer catalyst).

Podle výhodného provedení vynálezu je methoxydenitračmm činidlem methoxid alkalického ko55 vu. Výhodně je methoxid alkalického kovu vybrán z methoxidu sodného a methoxidu draselného.

-1 CZ 301094 B6

Podle výhodného provedení vynálezu je množství použitého methoxidu 1 až 1,5 mol na mol

3-bromnitrobenzenu. Alkalický methoxid může být předem připravená pevná látka, nebo může být připraven in šitu reakcí odpovídajícího hydroxidu alkalického kovu a methanolu. Obvykle je v případě, kdy se použije předem připravený pevný methoxid, účinné množství alkalického hydroxidu mezi 1,2 až 1,7 mol na mol 3-bromnitrobenzenu. Obvyklé reakční teploty jsou mezi asi 40 až 80 °C. Výhodné reakční teploty jsou mezi 50 až 55 °C.

V případě, kdy je methoxid připraven in šitu, je účinné množství alkalického hydroxidu mezi 2,2 io až 2,4 mol na mol 3-bromnitrobenzenu. Obvyklé reakční teploty jsou mezi asi 50 až 80 °C.

Výhodné reakční teploty jsou mezi 55 až 65 °C.

Koncentrace katalyzátoru fázového přenosu může být odborníkům z oblasti chemie snadno vybrána vzhledem ke specifickým reakčním podmínkám. Ilustrativně- ale nikoliv taxativně-jsou koncentrace katalyzátoru fázového přechodu v rozmezí 20 až 30 % hmotnostních vzhledem k výchozímu BNB. Příklady vhodných katalyzátorů fázového přechodu zahrnují tributylmethylamoniumchlorid, tetrabutylamoniumchlorid, tetrabutylamoniumhydroxid, tetrabutylamoniumhydrogensulfát nebo tetrabutylarnoniumbromid. Odborník v dané oblasti techniky snadno určí i další vhodné PTC,

Použitý 3-bromnitrobenzen se přitom může připravit reakcí nitrobenzenu s bromem v oleu jako reakčním médiu. Výhodně se reakce provádí za přítomnosti jodu. Obvykle se používají malá množství jodu, například množství do 5 % hmotnostních vzhledem k substrátu. Výhodně (ale nikoliv jako omezující) je obsah jodu v rozmezí 0 až 5 % hmotnostních vzhledem k nitrobenzenu, ještě výhodněji asi 0,2 až 0,5 % hmotnostních. Jod působí v tomto postupu jako katalyzátor, a proto jsou postačující malá množství jodu.

Oleum obsahuje volný SO₃. Obsah volného SO₃ v oleu je typicky asi 1 až 65 %. Podle výhodného provedení vynálezu však obsahuje oleum 15 až 30 % volného SO₃.

Typické reakční teploty jsou mezi asi 0 až 100 °C. Podle výhodného provedení vynálezu je reakční teplota mezi asi 20 až 40 °C.

Hmotnostní poměr oleum/nitrobenzen se může měnit, a typicky je mezi asi 1,5 a 10.

Podle výhodného provedení vynálezu je molámí poměr Br₂/nitrobenzen v rozmezí 0,3 až 1, výhodněji v rozmezí 0,4 až 0,5.

Podle výhodného provedení vynálezu se brominační směs dále zpracovává jedním z následuj í40 cích postupů:

Postup A:

a) zředění vodou, a

b) fázová separace při teplotě nad 50 °C.

Postup B:

a) zředění vodou, a

b) ochlazení a filtrace krystalizovaného 3-bromnitrobenzenu.

Postup C:

a) zředění vodou,

b) extrakce 3-bromnitrobenzenu s organickým rozpouštědlem, a

c) separace fází.

V reakci podle vynálezu mohou být použita různá odlišná rozpouštědla, jaká odborník v dané oblasti techniky snadno určí. Ilustrativně zahrnují vhodná rozpouštědla dichlorethan, dichlormethan, toluen, xylen nebo cyklohexan.

V ještě dalším předmětu vynálezu je zahrnut způsob přípravy 3-bromanisolu, který zahrnuje kroky:

a) přípravu 3-bromnitrobenzenu reakcí nitrobenzenu s bromem v oleu jako reakčním médiu,

b) přípravu 3-bromanisolu z uvedeného 3-bromnitrobenzenu methoxydenitrací 3-bromnitrobenzenu za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu (PTC).

Všechny výše uvedené i další charakteristiky a výhody vynálezu budou lépe srozumitelné pomocí následujícího ilustrativního a neomezujícího podrobného popisu jeho výhodných provedení.

Podrobný popis výhodných provedení 15 Příprava 3-bromnitrobenzenu

BNB je připraven novým postupem, který zahrnuje reakci nitrobenzenu s bromem, v oleu, popřípadě za přítomností jodu.

Podle výhodného provedení vynálezu obsahuje oleum asi 1 až 65% volného SO₃. Přednostně, ale 20 bez omezení, obsahuje oleum asi 15 až 30% volného SO₃.

Ačkoliv je široké rozmezí obsahu jodu přípustné, podle výhodného provedení vynálezu je jod přítomen v množství asi 0 až 5 % hmotn. vzhledem k nitrobenzenu, přednostně - ale bez omezujícího účinku - 0,2 až 0,5 % hmotn. vzhledem k nitrobenzenu.

Jak bude odborníkovi v daném oboru zřejmé, může se postup podle vynálezu provádět ve velmi širokém rozmezí teplot. Podle výhodného provedení vynálezu se však reakční teplota udržuje mezi asi 0 až 100 °C, a ještě výhodněji je 20 až 40 °C.

Hmotnostní poměr oleum/nitrobenzen se může měnit v širokém rozmezí. Podle výhodného provedení vynálezu je hmotnostní poměr oleum/nitrobenzen mezi asi 1,5 a 10.

Molámí poměr Br₂/nitrobenzen se také mění v širokém rozmezí, typicky v rozmezí 0,3 až 1,0. Podle výhodného provedení vynálezu je molámí poměr Br₂/nitrobenzen v rozmezí 0,4 až 0,5.

Zpracování brominační směsi se může provádět několika postupy:

a) Zředěním vodou následované fázovou separací při teplotě nad 50 °C.

b) Zředěním vodou, ochlazením a filtrací krystalizovaného, surového BNB.

c) Zředěním vodou, následované extrakcí surového BNB organickým rozpouštědlem (dichlor40 ethanem, dichlormethanem, toluenem, xylenem, cyklohexanem, atd.) a fázovou separací. Obměnou může být extrakce bez předchozího zředění. V tomto případě se může část použitého olea vrátit do další bromace, po zpracování oleem, 65% volného SO₃ olea.

Purifikace surového BNB se může provádět destilací nebo krystalizaci z methanolu, ethanolu, 45 isopropanolu atd.

BNB byl získán s asi 80% výtěžkem, vztaženo na reagující nitrobenzen, a čistotou 98 až 99 % po destilaci.

Příprava 3-bromanisolu

3-Bromanisol je připraven nukleofilní substitucí dusičnanové skupiny v BNB. Methoxydenitrace

BNB se provádí jeho reakcí s methoxidem alkalického kovu jako je methoxid sodný nebo

methoxid draselný, s využitím účinného množství katalyzátoru fázového přenosu (PTC) v prostředí s vodou nemísítelného nepolárního aprotického rozpouštědla, jako je cyklohexan, hexan, heptan, oktan, nonan, xylen, a přednostně toluen.

Účinné množství PTC se používá v rozmezí od 20 do 30 % hmotn./hmotn,, vztaženo na výchozí BNB. PTC je vybrán z kvartemích amonných solí. Zejména vhodnými katalyzátory fázového přechodu jsou chlorid tributy 1 methylamonný, chlorid tetrabutylamonný, hydroxid tetrabutylamonný, hydrogensíran tetrabutylamonný, a zejména bromid tetrabutylamonný.

ío Předpokládají se dva různé postupy použití methoxidu alkalického kovu. První postup spočívá v použití předem připraveného pevného methoxidu alkalického kovu. Reakce se provádí s použitím sodného nebo draselného methoxidu, přičemž se přednost dává methoxidu sodnému, za přítomnosti účinného množství hydroxidu draselného. Množství použitého methoxidu je 1,1 až 1,2 mol, vztaženo na 1 mol BNB. Účinné množství hydroxidu draselného tvoří mezi 1,2 až

1,7 mol vzhledem k 1 molu BNB. Uvedená reakce se provádí pri teplotě mezi 40 a 80 °C, a přednostně mezi 50 a 55 °C.

Druhý postup provádění methoxydenitrace používá methoxid draselný připravený in šitu, v průběhu reakce, z methanolu a hydroxidu draselného. Množství použitého methanolu je 1,1 až

1,2 mol, vztaženo na 1 mol BNB. Množství hydroxidu draselného je mezi 2 až 2,4 mol a přednostně mezi 2,2 až 2,4 mol, vzhledem k 1 molu BNB. Uvedená reakce se provádí při teplotě mezi 50 a 80 °C, a přednostně mezi 55 a 65 °C.

Reakce se rovněž může provádět s methoxidem sodným připraveným in šitu z methanolu a hydroxidu sodného. Nicméně methoxid sodný, takto připravený, je podstatně méně reaktivní než methoxid draselný.

U obou postupů může být popřípadě přidána k výchozí reakční směsi voda, aby se částečně rozpustil pevný hydroxid draselný, a také pro usnadnění míchání heterogenní směsi.

Reakce by měla probíhat za aerobních podmínek, aby se potlačil radikálový postup vedoucí ke tvorbě produktů nitro- redukce, zejména hydrodebromace na nitrobenzen a nitro-redukce na 3,3'-dibromazoxybenzen a 3,3'-dibromazobenzen.

Surový MBA takto získaný je purifikován pomocí frakční destilace. Frakční destilace se může provádět za přítomnosti alkalie, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, jak bude popsáno dále.

Postup podle vynálezu poskytuje 3-bromnitrobenzen a 3-bromanisol v dobrých výtěžcích a s vysokou čistotou.

Nyní bude popsána řada ilustrativních a neomezujících provedení vynálezu, s odkazy na příklady dále.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava BNB bromací nitrobenzenu v oleu

Do jednolitrové baňky vybavené mechanickým míchadlem, chladičem, teploměrem a děličkou, se přivede při teplotě místnosti 1,24 g jodu a 427 g H₂SO₄ (97%) a, za míchání a chlazení, se přidá 316 g olea (65% bez SO3). 246 g (2 moly) nitrobenzenu se přidává po kapkách po dobu jedné hodiny při teplotě v rozmezí 10 až 12 °C, potom 128 g (0,8 mol) bromu se přidává po kapkách po dobu 2,5 hodin při teplotě 20 °C, Míchání pokračuje po další 2,5 hodiny při 30 °C.

Během bromace jsou odebírány vzorky ke stanovení konverze reakce GC analýzou. Po ukončení reakce se reakční směs opatrně přidává do 540 g vody při 70 až 80 °C po dobu 0,5 hodiny. 350 g

Surového BNB se získá po separaci fází při 60 °C, a destiluje se při 100 až 130 °C při tlaku kolem 20 mm Hg (tedy kolem 2,67 kPa), za získání 230g BNB s čistotou 98 až 99 % (GC, plocha). Jako první frakce se destiluje asi 75 g, a použije se v dalším experimentu. Výtěžek je kolem 81 %, vztaženo na zreagovaný nitrobenzen.

i o Výsledky tohoto specifického příkladu jsou podrobně uvedeny v následující tabulce (experiment 1).

Byla provedena rada podobných experimentů. Reakční podmínky a výsledky experimentů jsou uvedeny v tabulce. Zkratky použité v této tabulce jsou následující:

NB -Nitrobenzen

4BNB - 4-Bromnitrobenzen DBNB - Dibromnitrobenzen p.n. - přes noc

Tabulka 1

Bromace nitrobenzenu v oleu

¢3 rt tttttt°- QQQ^	Ct uř O P=T- CM IQ O“r4	t o o -x. v. eo c- oí . Mh U O O O O H t- t-TcTci	CO -Φ c* O o o¹ ·. -- -X. CO DO rd , · . ^Jrl M CQ — -X xpjo_cq 'coSj“ t-	w co eo _t ·« * * rt O O «-> «χ. χ- ιη iq ie ÓNnNo' ot co o .-Γςο*σΓ		1 > · ' ’Φ -φ τρ . cTeTo GO_O^IOJO O w *-i f-T	« φ Φ v* « o o o -X. ~x. -X Ot IQ Φ CO^IO Φ qW	O 1 «X -x OO o o r-TrH
tt O 20	o r- r-ť r-f	q^c^eo 'r-Γ f-Γ r-i	’Φ CO tt-Tr-TV-í	i m c* « r—1 f-M	1	^N^CO^Tp H fH Wf~J	CO^IO^CD r-l i—( r^	C- 00*0
B ⁰tt /	tO^r-t pf^- co iq co	o co cn H, * V CD 'Φ 14 CO	ιο co cm , k * * Ct CD CD to co t-	CM N H r-*^- U“ uí v r- t-	PH	co φ cn co co* co* of φ φ φ ιο ío	®^α ιη’ο'οί to t- to	IO to* cn ' rt ot
0 O W * z x	Ot_CM oftO φ co	C^lO^t^ co σίct IA CO CD	CO r-t ot ot cn	cn co rtrt « V -Η 0Q	Jf	Ol IO 05 CO 4» *w ta ’Φ co CO CM lO ’Φ Φ Φ	Φ ·—l »H Ot 04 Ot	co Φ <· *.. O- 00 CD CD
cA rt V -C	n to	w CO IQ CO	1O ri co -Φ aí	fm eo v	lO	Ot IQ to co	01 eo Φ	ot «
t-P	o co ó ct	O •—4	o 01	o co	O cn . » o co	O eo	o eo	o «
S *o 83 tt M	» o co ct r-1	IQ ct ó o Φ	in ’Φ o -X ot o-	01 ó CM CO	’Φ ó Φ co	Ot ó ot co	ot d CM co	ot ó “X. Ol rt
fl « η ° Ž£ O bů	O Cl xp Φ E-	O Cl o i-H cn	o ot *x o Ot co	o Ct CO •Φ Ol	00 cn Ó S3 ot řri	o co Φ Ot	o Ol ω CO I—1	oi *x IQ IO i-(
£ -4 ř •ϋ-c _m 5áS	ío o“	S'	IQ cT	IO o	IO o*	IQ o	IQ cT	IQ βΓ*
0 Z bů	o of~ co Φ ct	IO cT ct to	o t-T* M· ot rl	\|Q o CM to	IO o ot co	IQ O ot co	\|Q o ot co	o -X 01 co
>u O A, xj	M	ct	«	’Φ	iq	co	r*	rt

Tabulka 1 pokračování

rt e3 w	co o , o“-! 00 O CM dvru xř <N CοΓοΓ «	» o * rt 04 n	rt o . rt rt τ-Γν-ί to xP cd“ cd	1.9/0,6/0,2 3,0/0,9/0,1	4 CO CD < O rt	C0 « > d O O rt —- IQ 'V CD rt CÍ*C0	*-i eo O O CO Xf c^d rt (JJ , rt r-l	00 03 od £ cTo ·». ° tn tn ' , rt~ rt	CM CM Ό*0 ' C- V -X -X co m rt^rt '
WMB ono	ϋ O 3£
« o za 3/	r>í~ rt rt	rt	1 to frr-Γ rt	rt rt	co σι	xp tn tn 'rt rt* o	O_rt^CM rt rt rt	rt rt rt	« e* r-Trt '
go « #	OOjM^íO cT«T t> to CO co	Λ CO	to co t> tto co	00 CO tď*lrt m co	O 05 CM ’C4tď CM* rt x* CO	ř* o t* '-Γd“ ed tn co co	o co tn ΊεΓοΓ t> xp to tn	0* I- rt » -« r- . co co co rt to to	<o_tcd”cd to to
u § °	«'od“-** « N N	xp„ có CM	»jO ' tn~cd CM CM	O_rt σΐ”σϊ CO CM	CM~rt_C0 'co eď rt to XP co	o_wcn_o ’ιο* ed~in Xf CO CM	xpjn_to to* ď td to xp rt	rt OT rx irTo? to to CO 03	O CO 'ψ CO
ÍS 4=	cM rt xp	04	CO xp	co tn	co in r*	tí co to d	cm xp to	CM XT to	04 XP
E-?	O co	O co		o co	O co	o co 8	IQ CM 1 «3 r-l	ť- CM tn rt	O CO 8
fió 2.B w ω	CM cT 04 CO	tn c- rt O to CM		CM ď~ CM CO	CM o CM CO	xp d~ XC to	CM cT* CM co	CM CO	04 d* 04 CO
h 2 ° O ho	O cm CO oo	O £2 to to rt		o £4 CO 00 r-t	O CM CO 00 rt	o ¢4 O t- co	tn rt to co rt	O SJ co OO	O S2 co co rt
£
c Ό -CflÚ = sg		C4 θ'	in o¹		rt O*	O	s*	tn o	U3 ď	tn ď
*3 a E Z ho	tn θ'- eq to	m o om to		tn cT CM cO	to ** o CM to	o rt* *- co CM rt	U3 c? CM CO	tn d- 04 CO	• t tn cT 8
O . a. o	cn	o rt		R< rM	C4 r-l	03 rt	XP rt	to rt	to r-l

Příklad 17

Příprava MBA s použitím předem připraveného pevného methoxidu sodného

Jednolitrový reaktor, vybavený mechanickým míchadlem a zpětným chladičem, se naplní 60 ml toluenu, BNB (60,6 g, 0,3 mol), práškovým methoxidem sodným (10,4 g, 0,36 mol), pevným KOH práškem (33,6 g, 0,51 mol) a bromidem tetrabutylamonným (18,2 g, 0,056 mol). Reakce se provádí s nuceným průtokem vzduchu skrz reakční roztok, aby se zarazily nežádoucí radikálové postupy. Heterogenní směs se intenzivně míchá při 50 °C po 1 až 2 hodiny (GC analýza ukazuje více než 99% konverzi BNB). Potom se směs ochladí a promyje vodou, aby se odstranily io anorganické sloučeniny, a následuje separace fází. Organická fáze se promyje vodným HCI roztokem k odstranění PTC a produktů jeho rozkladu, které zbývají po promytí vodou. Plynová chromatografíe organické fáze získané po separaci ukazuje obsah MBA 97 % (plocha %);

vznikne méně než 0,2 % redukčních produktů.

Alternativně se namísto promývání vodou mohou všechny anorganické látky filtrovat, a následuje zpracování organické fáze vodným HCI. Organická fáze se destiluje za získání výsledného čistého MBA (viz příklad 27),

Příklad 18

Postupuje se postupem jako je popsán v příkladu 17 s tím rozdílem, že pevný methoxid draselný nahradí methoxid sodný. Po 1 hodině se reakční hmota analyzuje plynovou chromatografií. Analýza ukazuje obsah MBA 95 % (plocha %).

Příklad 19

Postupuje se postupem jako je popsán v příkladu 17 stím rozdílem, že se nepoužije žádný hydroxid draselný. Po 4 hodinách se reakční hmota analyzuje plynovou chromatografií. Analýza ukazuje obsah MBA 52 % (GC plocha). Reakce byla ponechána probíhat po další 2 hodiny.

Nicméně, jak ukazuje plynová chromatografíe, obsah MBA v reakční směsi se nezměnil.

Je jasné, že bez hydroxidu draselného není reakce ukončena.

Příklad 20

Postupuje se postupem jako je popsán v příkladu 17 stím rozdílem, že množství použitého hydroxidu draselného je 1 mol na mol BNB. Po 5 hodinách se reakční směs analyzuje plynovou chromatografií. Analýza ukazuje obsah MBA 85 % (GC plocha). Vzniklo kolem 9 % vedlejších produktů, zejména redukčních produktů. Je jasné, že množství použitého KOH v tomto příkladu je pro methoxydenitraci nepostačující, k tomu, aby byla uspokojivě selektivní.

Příklad 21

Postupuje se postupem jako je popsán v příkladu 17 s tím rozdílem, že množství použitého hydroxidu draselného je 1,2 mol na mol BNB. Po 1,5 hodině se reakční směs analyzuje plynovou chromatografií. Analýza ukazuje obsah MBA 89 % (GC plocha). Vzniklo kolem 6 % redukčních produktů.

Příklad 22

Postupuje se postupem jako je popsán v příkladu 17 stím rozdílem, že množství použitého hydroxidu draselného je 1,4 mol na mol BNB. Po 2 hodinách se reakční směs analyzuje plynovou chromatografíi. Analýza ukazuje obsah MBA 94 % (GC plocha). Vzniklo kolem 4 % redukčních produktů.

Příklad 23

Postupuje se postupem jako je popsán v příkladu 17 stím rozdílem, že množství použitého hydroxidu draselného je 1,5 mol na mol BNB. Po 2 hodinách se reakční směs analyzuje plynovou chromatografíi. Analýza ukazuje obsah MBA 95 % (GC plocha).

Příklad 24

Postupuje se postupem jako je popsán v příkladu 17 s tím rozdílem, že se nepoužije žádný kataly15 zátor fázového přechodu. Po 3 hodinách analýza reakční hmoty plynovou chromatografíi ukazuje nepřítomnost MBA. Je zřejmé, že bez katalyzátoru fázového přenosu methoxydenitrace neprobíhá.

Příklad 25

Postupuje se postupem jako je popsán v příkladu 17 stím rozdílem, že množství bromidu tetrabutylamonného je 15 % hmotn./hmotn. výchozího BNB. Po 5 hodinách se reakční směs analyzuje plynovou chromatografií. Analýza ukazuje obsah MBA 84 % (GC plochy). Vzniklo kolem 14 % vedlejších produktů, z větší Části redukčních produktů.

Je zřejmé, že množství použitého PTC v tomto příkladu není postačující pro to, aby byla methoxydenitrace dostatečně selektivní.

Příklad 26

Postupuje se postupem jako je popsán v příkladu 17 s tím rozdílem, že množství bromidu tetrabutylamonného je 20 % hmotn./hmotn. výchozího BNB. Po 2 hodinách se reakční směs analy35 zuje plynovou chromatografií. Analýza ukazuje obsah MBA 92 % (GC plochy). Vzniklo kolem 6 % redukčních produktů.

Příklad 27

Příprava MBA s použitím methoxidu draselného připraveného in šitu.

Destilace MBA.

Jednolitrový reaktor, vybavený mechanickým míchadlem a zpětným chladičem, se naplní toluenem (175 g), methanolem (38,4 g, 1,2 mol), pevnými peletami KOH (158,1 g, 2,4 mol) a bromi45 dem tetrabutylamonným (50,5 g, 0,157 mol). Heterogenní směs se intenzivně míchá při 55 až 60 °C po asi 15 minut. Mezitím se v oddělené nádobě zahřívá 3-bromnitrobenzen (202 g, 1 mol) a toluen (90 g) při 50 °C a takto připravený čirý roztok se přidává po kapkách po dobu 0,5 hodiny. Reakce se provádí s nuceným průtokem vzduchu skrz reakční roztok, aby se zarazily nežádoucí radikálové postupy. Heterogenní směs se intenzivně míchá při 55 až 60 °C po 2 hodiny (GC analýza ukazuje více než 99% konverzi BNB). Potom se směs ochladí a promyje vodou, aby se odstranily anorganické sloučeniny, a následuje separace fází. Organická fáze se promyje vodným HCI roztokem k odstranění katalyzátoru fázového přenosu a produktů jeho rozkladu, které zbývají po promytí vodou. Plynová chromatografie organické fáze získané po separaci ukazuje obsah MBA 97 % (plocha %); vznikne méně než 0,2 % redukčních produktů.

n

Po odpaření toluenu za sníženého tlaku byl pod vakuem frakčně destilován žluto-hnědý surový

MBA prostřednictvím destilační kolony vybavené 5 teoretickými stupni s destilační kolonou.

První frakce z horní teploty do 123 °C (49 mm Hg, tedy 6,53 kPa) sestává převážně ze zbýva5 jícího toluenu a malého množství MBA (1 až 2 %, GC). Cílová frakce (155 g) s horní teplotou 123,3 až 124 °C byla MBA o Čistotě více než 99,5 % podle plynové chromatografie. Základní nečistoty v produktu jsou toluen a nitrobenzen. Výtěžek čistého MBA byl 83% s ohledem na BNB.

Pevné NaOH nebo KOH (asi 2% hmotn./hmotn. na čistý MBA) mohou být přidány do deštilo lačního dna, aby se zabránilo zbarvení destilované MBA, která je jinak získána jako světle žlutá kapalina.

Příklady 28-31

Metody jsou stejné jako v příkladu 27, stím rozdílem, že jako katalyzátory fázového přenosu jsou namísto bromidu tetrabutylamonného použity chlorid tetrabutylamonný, hydroxid tetrabutylamonný, hydrogensíran tetrabutylamonný a chlorid tributylmethylamonný. Po 2 hodinách je reakční hmota analyzována plynovou chromatografií. Analýza ukazuje, že obsah MBA je 96 až

97 % (plocha %) pro každý PTC.

Příklad 32

Postupuje se postupem jako je popsán v příkladu 27 s tím rozdílem, že množství bromidu tetrabutylamonného je 15 % hmotn./hmotn. výchozího BNB. Po 3,5 hodinách se reakční směs analyzuje plynovou chromatografií. Analýza ukazuje obsah MBA 72 % (% plochy). Vzniklo kolem 22 % vedlejších produktů, z větší části redukčních produktů.

Je zřejmé, že množství použitého PTC v tomto příkladu není postačující pro to, aby reakce byla dostatečně selektivní.

Příklad 33

Postupuje se postupem jako je popsán v příkladu 27 s tím rozdílem, že množství bromidu tetrabutylamonného je 20 % hmotn./hmotn. výchozího BNB. Po 2 hodinách se reakční směs analyzuje plynovou chromatografií. Analýza ukazuje obsah MBA 92 % (% plochy). Vzniklo kolem 5 % redukčních produktů,

Příklad 34

Postupuje se postupem jako je popsán v příkladu 27 s tím rozdílem, že množství použitého 45 hydroxidu draselného je 2 mol na mol BNB. Po 2,5 hodinách se reakční směs analyzuje plynovou chromatografií. Analýza ukazuje obsah MBA 91 % (% plocha). Vzniklo kolem 8 % redukčních produktů.

Příklad 35

Postupuje se postupem jako je popsán v příkladu 27 s tím rozdílem, že množství použitého hydroxidu draselného je 12,2 mol na mol BNB. Po 2,5 hodinách se reakční směs analyzuje plynovou chromatografií. Analýza ukazuje obsah MBA 95 % (% plocha).

Příklad 36

Postupuje se postupem jako je popsán v příkladu 27 s tím rozdílem, že hydroxid sodný nahradí hydroxid draselný. Po 6 hodinách se reakční směs analyzuje plynovou chromatografii. Analýza ukazuje obsah MBA 71 % (% plochy).

Je zřejmé, že methoxid sodný připravený in šitu v průběhu reakce je výrazně méně reaktivní než ío methoxid draselný získaný podobným postupem.

Výše uvedený popis a příklady jsou popsány za účelem ilustrace a nemají být uvažovány jako omezující vynález jakýmkoliv způsobem. Postup podle vynálezu se může provádět s radou modifikací; například lze použít různé katalyzátory, rozpouštědla a reakční složky, za odlišných reakčních podmínek, a to vše bez přesáhnutí rozsahu vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy 3-bromanisolu, vyznačující se tím, že zahrnuje methoxydenitraci 3-bromnitrobenzenu v nepolárním aprotickém rozpouštědle nemísitelném s vodou za

25 přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu.
2, Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že methoxydenitračním činidlem je methoxid alkalického kovu.

30 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že methoxid alkalického kovu je zvolen z methoxidu sodného a methoxidu draselného.

4. Způsob podle některého z nároků laž3, vyznačující se tím, že methoxydenitrace 3-bromnitrobenzenu se provádí reakcí smethoxidem alkalického kovu za přítomnosti

35 účinného množství kvartemí amoniové soli jako katalyzátoru fázového přenosu v nepolárním aprotickém médiu nemísitelném s vodou.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že methoxydenitrace se provádí za použití předem připraveného pevného methoxidu alkalického kovu a za přítomnosti hydroxidu

40 draselného.

6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že množství methoxidu alkalického kovu je 1,0 až 1,5 mol, vztaženo na 1 mol bromnitrobenzenu.

45 7, Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že methoxid alkalického kovu je zvolen z methoxidu sodného a methoxidu draselného.

8. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že molámí poměr hydroxidu draselného ke 3-bromnítrobenzenuje 1,2 až 1,7.

9. Způsob podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že methoxid alkalického kovu se připraví in sítu reakcí odpovídajícího hydroxidu a methanolu.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že methoxydenitrace se provádí za 55 použití methoxidu draselného připraveného in šitu z methanolu a hydroxidu draselného.

1 1

CZ 301094 Bó

11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že molámí poměr methanolu ke
3-bromnitrobenzenu ke 1,1 až 1,2.
5 12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že molámí poměr hydroxidu draselného ke 3-bromnitrobenzenu je 2,2 až 2,4.

13. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že reakční teplota je v rozmezí 40 až 80 °C.

io

14. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že reakční teplota je v rozmezí 50 až 80 °C.

15. Způsob podle některého z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že koncentrace 15 katalyzátoru fázového přenosu leží v rozmezí od 20 do 30 % hmotnostních, vztaženo na 3-bromnitrobenzen.

16. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že katalyzátor fázového přenosu je zvolen z tributylmethylamoniumchloridu, tetrabutylamoniumchloridu, tetrabutylamonium20 hydroxidu, tetrabutylamoniumhydrogensulfátu a tetrabutylamoniumbromidu.

17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že katalyzátorem fázového přenosu je tetrabutylamoniumbromid.

25 18. Způsob podle některého z nároků lažl7, vyznačující se tím, že použitý

3-bromnitrobenzen se připraví reakcí nitrobenzenu s bromem v oleu jako reakčním médiu.

19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že se provádí za přítomnosti jodu v množství až 5 % hmotnostních, vztaženo na substrát,

20. Způsob podle některého z nároků 18 a 19, vy zn ač u j í c í se t í m , že oleum obsahuje 1 až 65 % volného SO₃.

21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že oleum obsahuje 15 až 30% 35 volného SO₃.

22. Způsob podle některého z nároků 19 až 21, vyznačující se tím, že jod je přítomen v množství až 5 % hmotnostních, vztaženo na nitrobenzen.

40 23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že jod je přítomen v množství 0,2 až 0,5 % hmotnostního, vztaženo na nitrobenzen.

24. Způsob podle některého z nároků 18 až 23, vyznačující se tím, že reakční teplota leží v rozmezí 0 až 100 °C.

25* Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že reakční teplota leží v rozmezí 20 až 40 °C.

26. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 18 až 25, vyznačující se tím, že hmotnostní so poměr oleum/nitrobenzen je 1,5 až 10.

27. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 18až26, vyznačující se tím, že molámí poměr Br₂/nitrobenzen je v rozmezí 0,3 až 1,0.

CZ 301094 Bó

28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že polární poměr Br₂/nitrobenzen je v rozmezí 0,4 až 0,5.

29. Způsob podle některého z nároků 18až28, vyznačující se tím, že bromační 5 směs se dále zpracovává ve stupních, v nichž se

a) zředí vodou, a

b) pri teplotě nad 50 °C oddělí fáze.

30. Způsob podle některého z nároků 18až28, vyznačující se tím, že bromační ío směs se dále zpracovává ve stupních, v nichž se

a) zředí vodou, a

b) ochladí, a odfiltruje se vykrystalovaný 3-bromnitrobenzen.

31. Způsob podle některého z nároků 18až28, vyznačující se tím, že bromační 15 směs se dále zpracovává tak, že se

a) zředí vodou,

b) organickým rozpouštědlem extrahuje 3-bromnitrobenzen, a

c) oddělí fáze.

20 32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je zvoleno z dichlorethanu, dichlormethanu, toluenu, xylenu a cyklohexanu.

33. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že methoxydenitrace se provádí za použití cyklohexanu, hexanu, heptanu, oktanu, nonanu, toluenu nebo xylenů jako organického

25 rozpouštědla.

34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že methoxydenitrace se provádí za použití toluenu jako organického rozpouštědla.