CZ20003663A3

CZ20003663A3 - Způsob přípravy 3-bromanisolu a 3-bromnitrobenzenu

Info

Publication number: CZ20003663A3
Application number: CZ20003663A
Authority: CZ
Inventors: Mark Gelmont; Joseph Zilberman
Original assignee: Bromine Compounds Ltd.
Priority date: 1998-04-07
Filing date: 1999-03-22
Publication date: 2001-04-11
Also published as: HUP0102301A3; EP1070038A1; ATE251105T1; DE69911757T2; CN1296467A; EP1070038B1; PL194723B1; US6380440B1; PL343348A1; HUP0102301A2; IL123990A; AU2954899A; CZ301094B6; WO1999051561A1; DE69911757D1; CN1170798C

Description

Způsoby přípravy 3-bromanisolu a 3-bromnitrobenzenu

Oblast techniky:

Tento vynález se týká způsobu přípravy 3-bromanisolu methoxydenitrací 3-bromnitrobenzenu za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu.

Dosavadní stav techniky:

3-Bromanisol (dále také označovaný jako MBA) je meziproduktem ve farmaceutické oblasti. Konkrétně se používá pro přípravu analgetického léčiva Tramadolu.

Mezi několika známými postupy přípravy se nejčastěji vyskytuje postup na bázi methylace meta-bromfenolu. Viz např. Hewett, J. Chem. Soc. 50 (1936) a Natelson, Gottfried, J. Amer.

Chem. Soc. 61, 1001 (1939). Meta-bromfenol se připravuje diazotací, která vychází z metabromanilinu nebo meta-aminofenolu. Berti a kol., Ann.Chim., 49, 1237,1248 (1959) uvádí postup přípravy MBA z meta-anisidinu, pomocí diazotační reakce.

Základní nevýhodou těchto známých postupů pro průmyslovou výrobu MBA je to, že jsou založeny na drahých a nedostupných výchozích materiálech. Další nevýhoda spočívá ve velkých množstvích vodných odpadů, které jsou při diazotačních postupech produkovány.

Proto je také účelem tohoto vynálezu poskytnout novou a dostupnou cestu přípravy MBA, která vychází z 3-bromnitrobenzenu a vé výsledku poskytuje MBA ve vysokém výtěžku a s dobrou čistotou.

3-Bromnitrobenzen (dále také označovaný jako BNB) může být připraven několika známými postupy. Johnson a Gaurke, „Organic Synthesis“, Coli. Vol. 1,123-124 (1956) zkoušeli bromaci nitrobenzenu s bromem za přítomnosti železného prášku, při teplotě 135-145 °C. Výtěžek BNB byl 60-75 %. Několik dalších katalyzátorů bylo testováno Tronovem a kol., (Chem. Abstr. 55:8347i a 49:13133d), který získal 33% BNB s použitím bromu, kyseliny sírové, dusičné a octové, při teplotě 83 °C po období 4-5 hodin, nebo s bromem a katalyzátorem, jako je hliník, síra a tellur. Derbyshire a Waters, J. Chem. Soc., 573-577 (1950) uvedli, že nitrobenzen může být hromován reakcí s kyselinou bromnou. Bromace nitrobenzenu s bromičnanem draselným byla uvedena v patentu US 4 418 228 a J. Org.

Chem., 46, 2169-2171. Uvádí se, že ekvimolámí množství bromičnanu a nitrobeneznu v 65% kyselině sírové poskytly BNB, po 24 hodinách při 35 °C, s výtěžkem 88%. Hlavní nedostatek této metody je potřeba relativně drahého a technicky obtížně zpracovatelného bromičnanu alkalického kovu.

Proto je dalším úkolem tohoto vynálezu poskytnout nový a dostupný způsob přípravy BNB bromaci nitrobeneznu s bromem v oleu, čímž se obejdou problémy spojené s použitím bromičnanu alkalického kovu.

Další účely a výhody vynálezu budou lépe srozumitelné z dalšího postupu.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje způsob přípravy 3-bromanisolu, který zahrnuje methoxydenitraci 3bromnitrobenzenu za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu (PTC-“phase-transfer catalyst“), a přípravu 3-bromnitrobenzenu bromaci nitrobenzenu s bromem v oleu.

• fe · • · · • · fefe

Z jednoho hlediska je vynález veden na přípravu 3- bromanisolu, který zahrnuje methoxydenitraci 3- bromnitrobenzenu za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu. Podle výhodného provedení vynálezu je methoxydenitračním činidlem methoxid alkalického kovu. Výhodně je methoxid alkalického kovu vybrán z methoxidu sodného a methoxidu draselného.

Podle výhodného provedení vynálezu je množství použitého methoxidu 1-1,5 mol na mol 3bromnitrobenzenu. Alkalický methoxid může být předem připravená pevná látka, nebo může být připraven in šitu reakcí odpovídajícího hydroxidu alkalického kovu a methanolu. Obvykle je v případě, kdy se použije předem připravený pevný methoxid, účinné množství alkalického hydroxidu mezi 1,2-1,7 mol na mol 3- bromnitrobenzenu. Obvyklé reakční teploty jsou mezi asi 40 až 80 °C. Výhodné reakční teploty jsou mezi 50 až 55 °C.

V případě, kdy je methoxid připraven in šitu, je účinné množství alkalického hydroxidu mezi 2,2-2,4 mol na mol 3-bromnitrobenzenu. Obvyklé reakční teploty jsou mezi asi 50 až 80 °C. Výhodné reakční teploty jsou mezi 55 až 65 °C.

Koncentrace katalyzátoru fázového přenosu může být odborníkem z oblasti chemie snadno vybrána vzhledem ke specifickým reakčním podmínkám. Ilustrativně- ale nikoliv jako omezující - jsou koncentrace katalyzátoru fázového přechodu v rozmezí 20 až 30 % hmotnostních vzhledem k výchozímu BNB. Příklady vhodných katalyzátorů fázového přechodu zahrnují chlorid tributylmethylamonný, chlorid tetrabutylamonný, hydroxid tetrabutylamonný, hydrogensíran tetrabutylamonný, nebo bromid tetrabutylamonný.

Odborník v dané oblasti techniky snadno určí i další vhodné PTC.

Z dalšího hledisky se vynález týká způsobu přípravy 3-bromnitrobenzenu, který zahrnuje reakci nitrobenzenu s bromem v oleu jako reakčním mediu. Výhodně se reakce provádí za přítomnosti jodu. Obvykle se používají malá množství jodu, například množství do 5 % hmotnostních vzhledem k substrátu. Výhodně (ale nikoliv jako omezující) je obsah jodu v rozmezí 0-5 % hmotnostních vzhledem k nitrobenzenu, ještě výhodněji asi 0,2-0,5 % hmotnostních. Jod působí v tomto postupu jako katalyzátor, a proto jsou postačující malá množství jodu.

Oleum obsahuje volný SO₃. Obsah volného SO₃ v oleu je typicky asi 1-65 %. Podle výhodného provedení vynálezu však obsahuje oleum 15-30 % volného SO₃.

Typické reakční teploty jsou mezi asi 0-100 °C. Podle výhodného provedení vynálezu je reakční teplota mezi asi 20-40 °C.

Hmotnostní poměr oleum/nitrobenzen se může měnit, a typicky je mezi asi 1,5 a 10.

Podle výhodného provedení vynálezu je molámí poměr Br₂/nitrobenzen v rozmezí 0,3 až 1, výhodněji v rozmezí 0,4 až 0,5.

Podle výhodného provedení vynálezu se brominační směs dále zpracovává jedním z následujících postupů:

Postup A:

a) zředění vodou, a

b) fázová separace při teplotě nad 50 °C.

• · · • · ♦

9 *4 9

4 9 »

4 4 9 • 99

Postup Β:

a) zředění vodou, a

b) ochlazení a filtrace krystalizovaného 3-bromnitrobenzenu.

Postup C:

a) zředění vodou,

b) extrakce 3-bromnitrobenzenu s organickým rozpouštědlem, a

c) separace fází.

V reakci podle vynálezu mohou být použita různá odlišná rozpouštědla, jaká odborník v dané oblasti techniky snadno určí. Ilustrativně zahrnují vhodná rozpouštědla dichlorethan, dichlormethan, toluen, xylen nebo cyklohexan.

V ještě dalším předmětu vynálezu je zahrnut způsob přípravy 3-bromanisolu, který zahrnuje kroky:

a) přípravu 3-bromnitrobenzenu reakcí nítrobenzenu s bromem v oleu jako reakčním mediu,

b) přípravu 3-bromanisolu z uvedeného 3-bromnitrobenzenu methoxydenitrací 3bromnitrobenzenu za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu (PTC).

Všechny výše uvedené i další charakteristiky a výhody vynálezu budou lépe srozumitelné pomocí následujícího ilustrativního a neomezujícího podrobného popisu jeho výhodných provedení.

Podrobný popis výhodných provedení φφφφ · ·· ·· ·· • · · · ···· * * * · • ΦΦΦ 9 Φ · ···♦ • · ΦΦΦ · · · ··· 9 9 9 «· · ······· φ φ ΦΦ · · · ·· 4« · ·

Příprava 3-bromitrobenzenu

ΒΝΒ je připraven novým postupem, který zahrnuje reakci nitrobenzenu s bromem, v oleu, popřípadě za přítomnosti jodu.

Podle výhodného provedení vynálezu obsahuje oleum asi 1-65% volného SO₃. Přednostně, ale bez omezení, obsahuje oleum asi 15-30% volného SO₃.

Ačkoliv je široké rozmezí obsahu jodu přípustné, podle výhodného provedení vynálezu je jod přítomen v množství asi 0-5 % hmotn. vzhledem k nitrobenzenu, přednostně - ale bez omezujícího účinku - 0,2-0,5 % hmotn. vzhledem k nitrobenzenu.

Jak bude odborníkovi v daném oboru zřejmé, může se postup podle vynálezu provádět ve velmi Širokém rozmezí teplot. Podle výhodného provedení vynálezu se však reakční teplota udržuje mezi asi 0-100 °C, a ještě výhodněji je 20-40 °C.

Hmotnostní poměr oleum/nitrobenzen se může měnit v širokém rozmezí. Podle výhodného provedení vynálezu je hmotnostní poměr oleum/nitrobenzen mezi asi 1,5 a 10.

Molární poměr Br₂/nitrobenzen se také mění v širokém rozmezí, typicky v rozmezí 0,3-1,0. Podle výhodného provedení vynálezu je molární poměr Br₂/nitrobenzen v rozmezí 0,4-0,5 .

Zpracování brominační směsi se může provádět několika postupy:

a) Zředěním vodou následované fázovou separací při teplotě nad 50 °C.

b) Zředěním vodou, ochlazením a filtrací krystalizovaného, surového BNB.

• 4

c) Zředěním vodou, následované extrakcí surového BNB organickým rozpouštědlem (dichlorethanem, dichlormethanem, toluenem, xylenem, cyklohexanem, atd). a fázovou separací. Obměnou může být extrakce bez předchozího zředění. V tomto případě se může část použitého olea vrátit do další bromace, po zpracování oleem, 65% volného SO₃ olea.

Purifikace surového BNB se může provádět destilací nebo krystalizací z methanolu, ethanolu, isopropanolu atd.

BNB byl získán s asi 80% výtěžkem, vztaženo na reagující nitrobenzen, a čistotou 98-99 % po destilaci.

Příprava 3-bromanisolu

3-Bromanisol je připraven nukleofilní substitucí dusičnanové skupiny v BNB.

Methoxydenitrace BNB se provádí jeho reakcí s methoxidem alkalického kovu jako je methoxid sodný nebo methoxid draselný, s využitím účinného množství katalyzátoru fázového přenosu (PTC) v prostředí s vodou nemísitelného nepolárního aprotického rozpouštědla, jako je cyklohexan, hexan, heptan, oktan, nonan, xylen, a přednostně toluen.

Účinné množství PTC se používá v rozmezí od 20 do 30 % hmotn./hmotn., vztaženo na výchozí BNB. PTC je vybrán z kvartemích amonných solí. Zejména vhodnými katalyzátory fázového přechodu jsou chlorid tributylmethylamonný, chlorid tetrabutylamonný, hydroxid tetrabutylamonný, hydrogensíran tetrabutylamonný, a zejména bromid tetrabutylamonný.

Předpokládají se dva různé postupy použití methoxidu alkalického kovu. První postup spočívá v použití předem připraveného pevného methoxidu alkalického kovu. Reakce se • to * · • · • · ♦ to ·· toto • «· <

• ·· · • · ··· «« · ·· «to to · provádí s použitím sodného nebo draselného methoxidu, přičemž se přednost dává methoxidu sodnému, za přítomností účinného množství hydroxidu draselného. Množství použitého methoxidu je 1,1-1,2 mol, vztaženo na 1 mol BNB. Účinné množství hydroxidu draselného tvoří mezi 1,2-1,7 mol vzhledem k 1 molu BNB. Uvedená reakce se provádí při teplotě mezi 40 a 80 °C, a přednostně mezi 50 a 55 °C.

Druhý postup provádění methoxydenitrace používá methoxid draselný připravený in šitu, v průběhu reakce, z methanolu a hydroxidu draselného. Množství použitého methanolu je 1,11,2 mol, vztaženo na 1 mol BNB. Množství hydroxidu draselného je mezi 2-2,4 mol a přednostně mezi 2,2-2,4 mol, vzhledem k 1 molu BNB. Uvedená reakce se provádí při teplotě mezi 50 a 80 °C, a přednostně mezi 55 a 65 °C.

Reakce se rovněž může provádět s methoxidem sodným připraveným in šitu z methanolu a hydroxidu sodného. Nicméně methoxid sodný, takto připravený, je podstatně méně reaktivní než methoxid draselný.

U obou postupů může být popřípadě přidána k výchozí reakční směsi voda, aby se částečně rozpustil pevný hydroxid draselný, a také pro usnadnění míchání heterogenní směsi.

Reakce by měla probíhat za aerobních podmínek, aby se potlačil radikálový postup vedoucí ke tvorbě produktů nitro- redukce, zejména hydrodebromace na nitrobenzen a nitro-redukce na 3,3'-dibromazoxybenzen a 3,3'-dibromazobenzen.

• to • to • · to* • to · · • · · · • to ··· • to · toto ·· • to to «· to • to · • · · • ·· · • · toto

Surový MBA takto získaný je purifikován pomocí frakční destilace. Frakční destilace se může provádět za přítomnosti alkalie, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, jak bude popsáno dále.

Postup podle vynálezu poskytuje 3-bromnitrobenzen a 3-bromanisol v dobrých výtěžcích a s vysokou čistotou.

Nyní bude popsána řada ilustrativních a neomezujících provedení vynálezu, s odkazy na příklady dále.

Příklady provedení vynálezu:

Příklad 1

Příprava BNB bromací nitrobenzenu v oleu

Do jednolitrové baňky vybavené mechanickým míchadlem, chladičem, teploměrem a děličkou, se přivede při teplotě místnosti 1,24 g jodu a 427 g H₂SO₄ (97%) a, za míchání a chlazení, se přidá 316 g olea (65% bez SO₃). 246 g (2 moly) nitrobenzenu se přidává po kapkách po dobu jedné hodiny při teplotě v rozmezí 10-12 °C, potom 128 g (0,8 mol) bromu se přidává po kapkách po dobu 2,5 hodin při teplotě 20 °C. Míchání pokračuje po dalších 2,5 hodin při 30 °C. Během bromace jsou odebírány vzorky ke stanovení konverze reakce GC analýzou. Po ukončení reakce se reakční směs opatrně přidává do 540 g vody při 70-80 °C po dobu 0,5 hodiny. 350 g surového BNB se získá po separaci fází při 60 °C, a destiluje se při 100-130 °C při tlaku kolem 20 mm Hg (tedy kolem 2,67 kPa), za získání 230 g BNB s čistotou 98-99 % (GC, plocha). Jako první frakce se destiluje asi 75 g, a použije se v dalším experimentu. Výtěžek je kolem 81%, vztaženo na zreagovaný nitrobenzen.

·

0

0 e 00 ·· ··

0 0 0 0 0 *

0 0 0 0 0 0

0 000 00 0 0 0 0 0 0 0 0

000 00 ·* ··

Výsledky tohoto specifického příkladu jsou podrobně uvedeny v následující tabulce (experiment 1).

Byla provedena řada podobných experimentů. Reakční podmínky a výsledky experimentů jsou uvedeny v tabulce. Zkratky použité v této tabulce jsou následující :

NB - Nitrobenzen

4BNB - 4-Bromnitrobenzen

DBNB - Dibromnitrobenzen

p.n.

přes noc

Tabulka 1

Bromace nitrobenzenu v oleu μ m m floňs?

§o o

CQ -T o' ix ° t·! o

2S ra a á

Sa

O ha € ~«a

ΊΓ o <. t h-4 os ,

O a

ho *· ·· » · · ·

I · · · » · 4 44 9 ··

4

444 44

4 * 4

4 4 4

9 4 4 4

4 4 4

I

N	Ol -O·	CO rf t>	H tD M			co xr xr	w
°í O	Í d d	O O O	d o o		1 I 1	ódo	d ,
o	· w	·. »	“-w		-» «*.	»- -*. x.
ř= X	co o	CO 00 r-H	LO LO LO		J xT -M* XO*	cm lo xr	co co
d °	o o d	Η H CO	O CM CO		, o d d	Η Η H	o d
			*. -»		». ».	”»» ·«*	**»
κ CM LO	O H t>	xr 10 co	CM CO O		00 CM LO LO	co ío xr	o o
O i-4	r-t CM CM	cd xř t>	r-4 CO CD	*	O r-4 r-4 r-4	co xr xr	r-4 r-4
CO ϊ>	O CM CO	xT CO t>	CO t- LO		r-4 CM CO XT	co lo co	i> O
r4 r-1	r-4 r—4 r—4	r—4 »—i r-4	Η Η H	1	r-4 r—4 »“·4 r—4	r-4 r-4 r-4	o o
CO rH	o co cd	lO CO CM	W CM H		oo xř cn co	CO r-4 CD	LO t>
CO CO	xr co «-<	CM CO CO	r* ·-< io		cd oo cm xr	LO d CD	O CD
10 co	xr 10 co	co co r-	N* > L·		xr xr io io	CD t- CO	CO CM
CM CC	Ol IO O	00 r-H	CD CO	CD	CM LO CD 00	co o xr	co xr
CM CO	co cn cm	cri χρ	cc ώ U	CO	xr co co cm	xT *“4 τ—4	4> CO
XT co	LO co co	CM CM 05	XT r-4 00	CD	lo xr xr xr	CM CM CM	co co
	LO	io a
co 10	co io co	W XP i	r—4 CO XT	LO	M W tD O0	cm co xr	oi co
o				O
co				CD
o	o	o	O	Ó	O	o	O
CM	r—4	CM	co	CO	co	co	co
co	LO	LO
d	CM	XT	CM	xr	CM	Ol	CM
	d	d	d	d	d	O	d
co	**»
Ol	o	Ol	CM	xr	CM	CM	oi
rH	xr		CO	co	CO	co	CO
				CO
o	o	o	o		o		o
CM	CM	Ol	Ol	·-. 2Γ	r—4	CM	CM
·*·»			1	O	*«.		*-«.
XT	O	o	00	00	00	CO	LO
xT	r-4	CM	XT	•Ί·	xr	00	LO
b-	CO	CO	CM	CM M-t	CM	r-4	r-4
LO	10	LO	LO	LO	LO	LO	LO
d	o	d	d	d	d	d	d
o		o
oi	10	r-í	LO	LO	LO	LO	LO
*··»	d	·**.	d	d	d	d	d
co	**·	Xť	**.
XT	CM	CM	CM	CM	<N	Ol	CM
CM	CO	»-4	CO	CO	(O	CO	co
	Ol	CO	xt·	kO	CO	r-	00

ii

44

9 4 9

4 4 4

4 4 · «4 ·· • · tab. 1-pokr.

• · · · • 4 4 9

4 4 4 • · ··· ·

4 4

4 4 4

rM C4 CO Μ Μ H ^Ů. QQQ^	2.4/0.8/3.2 / 1.0 / 0.3 3.7/1.2/1.0	1 *·>«. O r-í ΟΪ cd	3.6 /1.1 /0.3 3.4/1.1/-	1.9/0.6/0.2 3.0/0.9/0.1	0.8/-/- 1.8/0.9/-	1.5/0.5/- 2.4 /0.7/- 3.6/1.1/0.3	1.1/0.3/0.1 1.9 / 0.4 / 0.8	- /0.7 /0.7 1.5/0.3/0.8 1.5/0.5/0.3	1.3 / 0.7 / 0.2 1.5/0.4/0.2
ra o 2 o ra .	to co co Η Η H	co r-l	1 CO O; r—1 r-l	xř »4 r-í	co V C3 rH r-ΐ Ή	xr to 03 r-í r-í O	O H cý r—1 r-l r-l	co xr xr r—1 r-l rM	1.3 1.7
BNB %, GC	04 xJJ CO ó tn t> to to to	i 65.8	67.5 67.8	co co cd td to co	O 04 04 ¢4 td oi co xj< co	t- O t> h o cd tn co to	o co tn O Ó ϊ> v in ιο	xj; i> th cd cd cd co to tn	53.6 63.7
ϋ ra ^ϋ	rH tn Xf* td co xj* CO 04 04	xť cd 04	1 25.8 1 26.0	¹ 39.0 1 29.1	04 r-l CO CO* od r-í to XJ* CO	45.0 33.9 25.0	\| 56.4 45.9 ^! 36.6	! 55.1 i 39.5 ' 36.1	! 40.8 : 33.2
, <3· ⁴⁷	04 co xt*	04	CO Xj«	CO to	co to »	d co co oí,	04 Xt¹ CO	04 xf CO	04 xJ*
□o i	30	O co		30	30	26-30	15-25	15-27	20-30
Brom g/mol	32 / 0.2	\| 28/0.175 i		32 / 0.2	32 / 0.2	64 / 0.4	32/0.2	32 / 0.2	32 / 0.2
a š s ° O bh	186 /20	\| 186/20 !		186 /20	186 /20	370 / 20	186/15	186 /20	186 /20
έ ~c • ζ na -c· ca >-H o'' A,	0.2 1	0.5 \|		Γ0	o	0.2	0.5	0.5	0.5
! NB i g/mol	62/0.5 · «*	162/0.5 \|		62 / 0.5	62 / 0.5	123/1.0	62 / 0.5	62/0.5	X tn d 04 to
'2. Žd 1	O	O r-<		11	12	13	14	15	16

Příklad 17

Příprava MBA s použitím předem připraveného pevného methoxidu sodného Jednolitrový reaktor, vybavený mechanickým míchadlem a zpětným chladičem, se naplní 60 ml toluenu, BNB (60,6 g, 0,3 mol), práškovým methoxídem sodným (10,4 g, 0,36 mol), pevným KOH práškem (33,6 g, 0,51 mol) a bromidem tetrabutylamonným (18,2 g, 0,056 mol). Reakce se provádí s nuceným průtokem vzduchu skrz reakční roztok, aby se zarazily nežádoucí radikálové postupy. Heterogenní směs se intenzivně míchá při 50 °C po 1-2 hodiny (GC analýza ukazuje více než 99% konverzi BNB). Potom se směs ochladí a promyje vodou, aby se odstranily anorganické sloučeniny, a následuje separace fází. Organická fáze se promyje vodným HC1 roztokem k odstranění PTC a produktů jeho rozkladu, které zbývají po promytí vodou. Plynová chromatografie organické fáze získané po separaci ukazuje obsah MBA 97% (plocha %); vznikne méně než 0,2% redukčních produktů.

Alternativně se namísto promývání vodou mohou všechny anorganické látky filtrovat, a následuje zpracování organické fáze vodným HC1. Organická fáze se destiluje za získání výsledného čistého MBA (viz příklad 27).

Příklad 18

Postupuje se postupem jako je popsán v příkladu 17 s tím rozdílem, že pevný methoxid draselný nahradí methoxid sodný. Po 1 hodině se reakční hmota analyzuje plynovou chromatografii. Analýza ukazuje obsah MBA 95% (plocha %).

Příklad 19

Postupuje se postupem jako je popsán v příkladu 17 s tím rozdílem, že se nepoužije žádný hydroxid draselný. Po 4 hodinách se reakční hmota analyzuje plynovou chromatografii.

«· fcfc · fc· **.**» ···· ···· · · · · fcfcfcfc fcfc· * * · · fc fc fcfcfc fc ········

ÍJ ·· · ·♦·<··· ·· fcfc fcfcfc fcfc ·· ··

Analýza ukazuje obsah MBA 52% (GC plocha). Reakce byla ponechána probíhat po další 2 hodiny. Nicméně Jak ukazuje plynová chromatografíe, obsah MBA v reakční směsi se nezměnil.

Je jasné, že bez hydroxidu draselného není reakce ukončena.

Příklad 20

Postupuje se postupem jako je popsán v příkladu 17 s tím rozdílem, že množství použitého hydroxidu draselného je 1 mol na mol BNB. Po 5 hodinách se reakční směs analyzuje plynovou chromatografii. Analýza ukazuje obsah MBA 85% ( GC plocha). Vzniklo kolem 9 0 vedlejších produktů, zejména redukčních produktů. Je jasné, že množství použitého KOH v tomto příkladu je pro methoxydenitraci nepostačující, k tomu, aby byla uspokojivě selektivní.

Příklad 21

Postupuje se postupem jako je popsán v příkladu 17 s tím rozdílem, že množství použitého hydroxidu draselného je 1,2 mol na mol BNB. Po 1,5 hodině se reakční směs analyzuje plynovou chromatografii. Analýza ukazuje obsah MBA 89% ( GC plocha). Vzniklo kolem 6 % redukčních produktů.

Příklad 22

Postupuje se postupem jako je popsán v příkladu 17 s tím rozdílem, že množství použitého hydroxidu draselného je 1,4 mol na mol BNB. Po 2 hodinách se reakční směs analyzuje plynovou chromatografii. Analýza ukazuje obsah MBA 94% (GC plocha). Vzniklo kolem 4 % redukčních produktů.

• · · · φ · φ · • φ · φ • · φφφ* • · · φφ φφ

ΦΦΦ • Φ ·· • φ · • · φ φ φ φ φ φ · φ φφ φφ

Příklad 23

Postupuje se postupem jako je popsán v příkladu 17 s tím rozdílem, že množství použitého hydroxidu draselného je 1,5 mol na mol BNB. Po 2 hodinách se reakční směs analyzuje plynovou chromatografii. Analýza ukazuje obsah MBA 95% (GC plocha).

Příklad 24

Postupuje se postupem jako je popsán v příkladu 17 s tím rozdílem, že se nepoužije žádný katalyzátor fázového přechodu. Po 3 hodinách analýza reakční hmoty plynovou chromatografii ukazuje nepřítomnost MBA. Je zřejmé, že bez katalyzátoru fázového přenosu methoxydenitrace neprobíhá.

Příklad 25

Postupuje se postupem jako je popsán v příkladu 17 s tím rozdílem, že množství bromidu tetrabutylamonného je 15 % hmotn./hmotn.. výchozího BNB. Po 5 hodinách se reakční směs analyzuje plynovou chromatografii. Analýza ukazuje obsah MBA 84% (% plochy). Vzniklo kolem 14 % vedlejších produktů, z větší části redukčních produktů.

Je zřejmé, že množství použitého PTC v tomto příkladu není postačující pro to, aby byla methoxydenitrace dostatečně selektivní.

Příklad 26

Postupuje se postupem jako je popsán v příkladu 17 s tím rozdílem, že množství bromidu tetrabutylamonného je 20 % hmotn./hmotn.. výchozího BNB. Po 2 hodinách se reakční směs analyzuje plynovou chromatografii. Analýza ukazuje obsah MBA 92% (% plochy). Vzniklo kolem 6 % redukčních produktů.

• fe ·♦ • · · * • · · · • fe ··· fefe · • fe fefe fe fefe fefe fe· «·« · · * · · • ♦ · · ♦ · · • fe ··· fefe · • fefe fefe·· • fefe fefe fe* ··

Příklad 27

Příprava MBA s použitím methoxidu draselného připraveného in šitu.

Destilace MBA.

Jednolitrový reaktor, vybavený mechanickým míchadlem a zpětným chladičem, se naplní toluenem (175 g), methanolem (38,4 g, 1,2 mol), pevnými peletami KOH (158,1 g, 2,4 mol) a bromidem tetrabutylamonným (50,5 g, 0,157 mol). Heterogenní směs se intenzivně míchá při 55-60 °C po asi 15 minut. Mezitím se v oddělené nádobě zahřívá 3-bromnitrobenzen (202 g, 1 mol) a toluen (90 g) při 50 °C a takto připravený čirý roztok se přidává po kapkách po dobu 0,5 hodiny. Reakce se provádí s nuceným průtokem vzduchu skrz reakční roztok, aby se zarazily nežádoucí radikálové postupy. Heterogenní směs se intenzivně míchá při 55-60 °C po 2 hodiny (GC analýza ukazuje více než 99% konverzi BNB). Potom se směs ochladí a promyje vodou, aby se odstranily anorganické sloučeniny, a následuje separace fází. Organická fáze se promyje vodným HCI roztokem k odstranění katalyzátoru fázového přenosu a produktů jeho rozkladu, které zbývají po promytí vodou. Plynová chromatografie organické fáze získané po separaci ukazuje obsah MBA 97% (plocha %); vznikne méně než 0,2% redukčních produktů.

Po odpaření toluenu za sníženého tlaku byl pod vakuem frakčně destilován žluto-hnědý surový MBA prostřednictvím destilační kolony vybavené 5 teoretickými stupni s destilační kolonou. První frakce z horní teploty do 123 °C (49 mm Hg, tedy 6,53 kPa) sestává převážně ze zbývajícího toluenu a malého množství MBA (1-2%, GC). Cílová frakce (155 g) s horní teplotou 123,3-124 °C byla MBA o čistotě více než 99,5% podle plynové chromatografie. Základní nečistoty v produktu jsou toluen a nitrobenzen. Výtěžek čistého MBA byl 83% s ohledem na BNB.

• · · • *

* · ·

Pevné NaOH nebo KOH (asi 2% hmotn./hmotn. na čistý MBA) mohou být přidány do destilačního dna, aby se zabránilo zbarvení destilované MBA, která je jinak získána jako světle žlutá kapalina.

Příklady 28-31

Metody jsou stejné jako v příkladu 27, s tím rozdílem, že jako katalyzátory fázového přenosu jsou namísto bromidu tetrabutylamonného použity chlorid tetrabutylamonný, hydroxid tetrabutylamonný, hydrogensiran tetrabutylamonný a chlorid tributylmethylamonný. Po 2 hodinách je reakční hmota analyzována plynovou chromatografií. Analýza ukazuje, že obsah MBA je 96-97% (plocha %) pro každý PTC.

Příklad 32

Postupuje se postupem jako je popsán v příkladu 27 s tím rozdílem, že množství bromidu tetrabutylamonného je 15 % hmotn./hmotn.. výchozího BNB. Po 3,5 hodinách se reakční směs analyzuje plynovou chromatografií. Analýza ukazuje obsah MBA 72% (% plochy). Vzniklo kolem 22 % vedlejších produktů, z větší části redukčních produktů.

Je zřejmé, že množství použitého PTC v tomto příkladu není postačující pro to, aby reakce byla dostatečně selektivní.

Příklad 33

Postupuje se postupem jako je popsán v příkladu 27 s tím rozdílem, že množství bromidu tetrabutylamonného je 20 % hmotn./hmotn. výchozího BNB. Po 2 hodinách se reakční směs analyzuje plynovou chromatografií. Analýza ukazuje obsah MBA 92% (% plochy). Vzniklo kolem 5 % redukčních produktů.

·* ··

Příklad 34

Postupuje se postupem jako je popsán v příkladu 27 s tím rozdílem, že množství použitého hydroxidu draselného je 2 moly na mol BNB. Po 2,5 hodinách se reakční směs analyzuje plynovou chromatografií. Analýza ukazuje obsah MBA 91% (GC plocha). Vzniklo kolem 8 % redukčních produktů.

Příklad 35

Postupuje se postupem jako je popsán v příkladu 27 s tím rozdílem, že množství použitého hydroxidu draselného 12,2 mol na mol BNB. Po 2,5 hodinách se reakční směs analyzuje plynovou chromatografií. Analýza ukazuje obsah MBA 95% (GC plocha).

Příklad 36

Postupuje se postupem jako je popsán v příkladu 27 s tím rozdílem, že hydroxid sodný nahradí hydroxid draselný. Po 6 hodinách se reakční směs analyzuje plynovou chromatografií. Analýza ukazuje obsah MBA 71% ( % plochy).

Je zřejmé, že methoxid sodný připravený in šitu v průběhu reakce je výrazně méně reaktivní než methoxid draselný získaný podobným postupem.

Výše uvedený popis a příklady jsou popsány za účelem ilustrace a nemají být uvažovány jako omezující vynález jakýmkoliv způsobem. Postup podle vynálezu se může provádět s řadou modifikací; například lze použít různé katalyzátory, rozpouštědla a reakční složky, za odlišných reakčních podmínek, a to vše bez přesáhnutí rozsahu vynálezu..

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy 3-bromanisolu vyznačuj ící se t ím, že zahrnuje methoxydenitraci 3-bromnitrobenzenu za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu (PTC).
2. Způsob podle nároku 1 vyznačuj ící se t ím ,že methoxydenitračním činidlem je methoxid alkalického kovu.
3. Způsob podle nároku 2 vyznačující se t ím, že methoxid alkalického kovu je vybrán z methoxidu sodného a methoxidu draselného.
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3 vyzn a č uj íc í se tím, že se methoxydenitrace 3-bromnitrobenzenu provádí reakcí s methoxidem alkalického kovu, za přítomnosti účinného množství kvarterní amonné soli jako katalyzátoru fázového přenosu v nepolárním aprotickém prostředí nemísitelném s vodou.
5. Způsob podle nároku 4 vyznač uj ící se t ím, že se methoxydenitrace provádí s použitím předem připraveného pevného methoxidu alkalického kovu, a za přítomnosti hydroxidu draselného.
6. Způsob podle nároku 5 vyznačující se t í m, ž e množství methoxidu alkalického kovu je 1,0 až 1,5 mol, vztaženo na 1 mol bromnitrobenzenu.

·· · · · ·· · · ·· ···· ···· · · · · • · · · ♦ ♦ · ···· • · ··· · · · · · · · · · • · · ··· · · · · ·· ·· ··· ·· ·· · ·
7. Způsob podle nároku 4 vyznačuj ící se t tm, že methoxid alkalického kovu se vybere mezi methoxidem sodným a methoxidem draselným.
8. Způsob podle nároku 4 vyznačující se t í m, ž e molární poměr hydroxidu draselného k 3-bromnitrobenzenu je 1,2 až 1,7.
9. Způsob podle některého z nároků \ klů vyznačuj ící se t ím,že methoxid alkalického kovu se připraví in šitu reakcí odpovídajícího hydroxidu a methanolu.
10. Způsob podle nároku 9 vyznačuj ící se t ím ,že methoxydenitrace se provádí s použitím methoxidu draselného připraveného in šitu z methanolu a hydroxidu draselného.
11. Způsob podle nároku 10 vyznačující se t ím, že molární poměr methanolu ku 3-bromnitrobenzenu je 1,1 až 1,2.
12. Způsob podle nároku \0 vyznačuj ící se t ím, že molární poměr hydroxidu draselného ku 3-bromnitrobenzenu je 2,2 až 2,4.
13. Způsob podle nároku 5 vyznačuj ící se t ím, že reakční teplota je mezi asi 40 až 80 °C.
14. Způsob podle nároku 9 vyznačující se t í m, že reakční teplota je mezi asi 50 až 80 °C.

• ·
15. Způsob podle některého z nároků lažl4 vyznačuj ící se í ím,že koncentrace katalyzátoru fázového přenosu je v rozmezí 20 až 30 % hmot. vzhledem k 3-bromnitrobenzenu.
16. Způsob podle nároku 1 vyznačující se t ím, ž e katalyzátor fázového přenosu je vybrán z chloridu tributylmethylamonného, chloridu tetrabutylamonného, hydroxidu tetrabutylamonného, hydrogensíranu tetrabutylamonného nebo bromidu tetrabutylamonného.
17. Způsob podle nároku 16 vyznačuj ící se t ím, že katalyzátorem fázového přenosu je bromid tetrabutylamonný.
18. Způsob přípravy 3-bromnitrobenzenu vyznačující se t ím, ž e zahrnuje reakci nitrobenzenu s bromem v oleu jako reakčním mediu.
19. Způsob podle nároku 18 vyznačující se t ím, že je přítomen jod v množství do

5 % hmotnostních vzhledem k substrátu.
20. Způsob podle nároku 18 a 19 pro přípravu 3-bromnitrobenzenu vyznačující se t ím, že se nitrobenzen brómuje v oleu, výhodně za přítomnosti jodu.
21. Způsob podle některého z nároků 1% &i20 v y z n a č uj í c í se t ím, že oleum obsahuje asi 1 až 65 % volného SO₃.
22. Způsob podle nároku 21 vyznačující se t ím, že oleum obsahuje asi 15 až 30 % volného SO₃.

• · · · ···· ·· ·· * · · ·· ··
23. Způsob podle některého z nároků 20 až 22 vyznačující se t ím,že jod je přítomen v množství 0 až 5 % hmotnostních vzhledem k nitrobenzenu.
24. Způsob podle nároku 23 vyznačující se t ím, ž e je přítomen jod v množství 0,2 až 0,5 % hmotnostních vzhledem k nitrobenzenu.
25. Způsob podle některého z nároků 18 až24 v y z n a č uj í c í se t ím,že reakční teplota je mezi asi 0 až 100 °C.
26. Způsob podle nároku 25 vyznač uj ící se t ím,že reakční teplota je mezi asi 20 až 40 °C.
27. Způsob podle některého z nároků 18 až 26 vyznačující se tím, že hmotnostní poměr oleum/nitrobenzen je mezi asi 1,5 a 10.
28. Způsob podle některého z nároků 18 až 27 vyznačující se t z m, ž e molární poměr Br₂/nitrobenzenu je v rozmezí 0,3 až 1,0.
29. Způsob podle nároku 28 vy z n a č uj í c í se t ím,že molární poměr Br₂/nitrobenzenu je v rozmezí 0,4 až 0,5.
30. Způsob podle některého z nároků 18 až 29 vyznačuj íc í se t ím, že bromační směs se dále zpracovává kroky:

a) zředěním s vodou; a

b) oddělením fází při teplotě nad 50 °C.

• · · · · ·· ·· to· to··* ···· ···· ···· ··· ···· • · ···· ·· ··· ·* · toto · ··· ···· ·· ·· ··· ·· ·· to·
31. Způsob podle některého z nároků 18až29 vyznačující se t ím, ž e bromační směs se dále zpracovává kroky:

a) zředěním s vodou; a

b) ochlazením, a filtrací krystalizovaného 3-bromnitrobenzenu.
32. Způsob podle některého z nároků sá.2.9 v y z n a č uj í c í se t ím, ž e bromační směs se dále zpracovává

a) zředěním vodou; a

b) extrahováním 3-bromnitrobenzenu s organickým rozpouštědlem; a

c) separací fází.
33. Způsob podle nároku 32 vyznačující se t í m, z e organické rozpouštědlo je vybráno z dichlorethanu, dichlormethanu, toluenu, xylenu nebo cyklohexanu.
34. Způsob podle nároku 4 vyznačující se t í m, ž e methoxydenitrace se provádí s použitím cyklohexanu, heptanu, oktanu, nonanu, toluenu nebo xylenu jako organického rozpouštědla.
35. Způsob podle nároku 34 vyznačující se t ím, že methoxydenitrace se provádí s použitím toluenu jako organického rozpouštědla.
36. Způsob přípravy 3-bromanisolu vyznačující se t ím, ž e zahrnuje kroky:

a) přípravu 3-bromnitrobenzenu podle postupu podle některého z nároků 18 až 33; a potom • · · ♦ « · • · • · • ·

b) přípravu finálního produktu z uvedeného 3-bromnitrobenzenu postupem podle některého z nároků 1 až 17 a 34,35.
37. Způsob přípravy 3-bromanisolu, v podstatě jak je popsán, a konkrétně s odkazy na příklady.