JP2001519405A - 芳香族求電子置換方法 - Google Patents

芳香族求電子置換方法

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イツァク，デビッド
バーグステイン，ミリアム フライバーグ
シューシャン，アシャー
クロワトール，バーサ
ベネイッシュ，デビッド
ファザ，ネイム
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ブローミン コンパウンズ リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 芳香族化合物の求電子置換の方法において、芳香族化合物と、希望する置換基の前駆体と、ハロゲン化亜鉛を含む水性試薬とを昇温下で接触させることを含む方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は有機合成の分野に属し、特に芳香族化合物上の求電子置換方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】
芳香族求電子置換という術語は、通常水素原子である脱離基に代わって求電子
試薬が芳香族化合物へ結合する広範な反応群に対して用いられる。ハロゲン化の
場合には、ヘテロ原子が求電子試薬となり得る。アシル化及びアルキル化におい
ては、炭素側鎖が芳香環に導入される。
【０００３】 ある種のルイス酸が上記反応の触媒となることが、本技術分野において知られ
ている。ベンゼン等の芳香族化合物のハロゲン化は、通常、塩化鉄（ＩＩＩ）又
はハロゲン化アルミニウムを触媒試薬として用いる。アシル化及びアルキル化反
応（フリーデル・クラフツ及び関連プロセス）には、ハロゲン化アルミニウムが
好ましい触媒とされている。他にも、三フッ化ホウ素や強酸が芳香族求電子置換
の触媒として本技術分野において知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
塩化アルミニウムは芳香族求電子置換のための強力な触媒であると考えられて
いる一方で、再使用不能且つ後続の反応に使用できないことが、その使用に関連
する主な欠点である。これは、塩化アルミニウムが加水分解を受け、水と激しく
反応しＨＣｌを生成することによる。処分コストの高い廃棄物が生成するため、
全生産コストが上昇し、この触媒を用いるいずれの工業的プロセスにおいても生
産性が非常に悪化する。
【０００５】 合成上の他の問題は、芳香環上の求電子置換の配向性である。反応基質がハロ
ゲン、カルボニル又はエーテル結合等の置換基を有する場合に、この問題が後続
の置換反応の様式に大きく影響することがしばしば起こることはよく知られてい
る。即ち芳香環系のある位置が置換選択的に、他の位置が置換非選択的になった
りする。しかし、非選択的位置を置換したい場合が多いので、必要な時に非選択
的位置を置換する手段を提供することが有用である。
【０００６】 以下に示す四つの状況は、工業的に非常に重要なある種の化合物に関する技術
水準にかかる前記欠点を説明するものである。
【０００７】 １． ５−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロアニソール（以下５−ＢＣＦＡと
略す）は、ある種の農薬の合成中間体として有用な化合物である。この化合物を
（対応する６−ブロモ化合物に優先して）合成するには、５−ＢＣＦＡの特別な
置換様式が必要である。多段階合成により５−ＢＣＦＡを調製する手段が考えら
れるとはいえ、このような方法は、多くの多段階合成と同様、大規模に行うには
高価であるため、工業的開発に適したものにはなり得ない。
【０００８】 工業的用途として、望ましい５−ＢＣＦＡの調製方法は２−クロロ−４−フル
オロアニソール（以下ＣＦＡと略す）の直接ブロモ化を含む。硫酸を反応媒体と
するＣＦＡの直接ブロモ化は、特開平４−３５６４３８に開示されている。しか
しながら、この方法において希望する５−ブロモ異性体の収率は２７％（カラム
クロマトグラフィー）と報告されている。この方法は、大規模工業的生産には容
易に適してはいない。
【０００９】 ２． ６−アセチル−２−メトキシナフタレン（６−ＡＭＮと略す）は、抗炎症
剤であるナプロキセンの合成中間体として有用な化合物である。６−ＡＭＮの一
製造方法は、２−メトキシナフタレン（ネロリン）を出発物質とする三段階プロ
セスであり、ネロリンの１位の保護、ＡｌＣｌ3を触媒として用いる６位のアシ ル化及び保護基の除去を含み、６−ＡＭＮを得る。このようなプロセスは大量の
ＡｌＣｌ3を使用し、大量の廃棄物を生産する。したがって、これに代わり、よ り少量の試薬を使用し、より少量の廃棄物しか生産せず且つより少数の段階しか
含まないプロセスがあれば有利であると考えられる。
【００１０】 ３． ピレスロイド類の製造に用いる化合物である３−フェノキシベンズアルデ
ヒドの製造中間体、は３−ブロモベンズアルデヒドである。このブロモ化のため
の現行のプロセスは多量の塩化アルミニウムを含み、これが大量のアルミニウム
を含んだ廃棄物を生成し、製造コストを上昇させる。安価で再利用可能なＡｌＣ
ｌ3の代替品があれば、製造コストが下がり、環境への影響が低減できると考え られる。
【００１１】 ４． ３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドは、効果的な農薬を合成する
ための出発物質である。この化合物は、大量の塩化アルミニウムを使用した４−
フルオロベンズアルデドのブロモ化により調製できる。これもまた大量の廃棄物
を生成を伴う。上記のように、安価で再利用可能なＡｌＣｌ3の代替品があれば 、このプロセスの製造コストが下がり、環境への影響が低減できると考えられる
。
【００１２】 芳香族求電子置換に関して本技術分野において報告されている他の試みは、フ
ェノール又はそのアルキル置換誘導体のアルキル化である。即ち非常に活性化さ
れていると考えられる芳香族基質のアルキル化であるため、これらの試みは、特
別な困難なしに置換を行えると期待される。英国特許第１２３５２４０号及び同
第１３４４９６５号は、臭化亜鉛又は塩化亜鉛及び臭化水素又は塩化水素を含む
触媒系を用いるフェノール又はアルキル置換フェノールのアルキル化方法を開示
している。ＳＵ第２３５０４０号は、塩化亜鉛、ＨＣｌ及びアルカリ塩、特にＮ
ａＣｌを用いる置換フェノールのアルキル化を開示している。ＮａＣｌによれば
、高温において反応収率が１０％〜１５％増加するとされている。
【００１３】 他に、臭化亜鉛の水溶液は本技術分野において一般に、油井掘削用コンプリー
ションフルードとして知られている。
【００１４】 本発明の目的は、簡単で安価な芳香族求電子置換方法、とりわけハロゲン化、
アシル化及びアルキル化の方法を提供することである。
【００１５】 本発明の他の目的は、このような方法において、主たる試薬が低毒性且つ再利
用可能で、試薬必要量を減少し、廃棄物生成量を減少し且つ人間及び環境への危
険性を制限する方法を提供することである。
【００１６】 本発明の他の目的は、芳香環系上の希望する位置に対する置換選択性が、これ
までに知られている方法に対して改善されたものである芳香族求電子置換方法を
提供することである。
【００１７】 本発明の他の目的及び利点は、以下に記載する更なる説明により明確になるで
あろう。
【００１８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、芳香族化合物の求電子置換の方法において、芳香族化合物と、希望
する置換基の前駆体と、ハロゲン化亜鉛を含む水性試薬とを昇温下で接触させる
ことを含む方法を提供する。
【００１９】 本発明による芳香族求電子置換反応における好ましい反応は、ハロゲン化、ア
シル化、及びアルキル化反応より選択され、但し反応がアルキル化のとき、水性
試薬は臭化亜鉛、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の臭化物塩、好ましく
はＬｉＢｒ、及び酸を含む。ハロゲン化とは、特にブロモ化及びクロロ化を意図
している。
【００２０】 驚くべきことに、本発明者らは、上記のごとくこれまで油井掘削用コンプリー
ションフルードとしての使用が知られていたＺｎＢｒ2及びＺｎＣｌ2等のハロゲ
ン化亜鉛を含む水性媒体が、種々の芳香族化合物の求電子反応に再利用可能な試
薬として昇温下、通常５０℃を超える温度、好ましくは６０〜１６０℃において
利用できることを見出した。このように、本発明の重要な特徴は、ハロゲン化亜
鉛を含む水性試薬を芳香族求電子置換の主媒体として広範囲に適用することであ
り、意図する特定の置換の要求に従って任意に且つ容易に適合させることもでき
る。例えば求電子置換が芳香族化合物のアルキル化の場合、水性試薬中に存在す
るハロゲン化亜鉛は臭化亜鉛であり、酸及び対応するアルカリ金属若しくはアル
カリ土類金属の臭化物塩、好ましくはＬｉＢｒと共に用いる。本発明の方法は、
芳香族基質が非常に置換不活性であっても有用な方法である。触媒媒体の有効性
を顕著に減少することなく媒体の再利用を容易とし、芳香族基質から希望する置
換誘導体への転化率を改善できることによる。
【００２１】
【発明の実施の形態】
本発明に係る芳香族化合物の求電子置換の方法は、芳香族化合物と、希望する
置換基の前駆体と、ハロゲン化亜鉛を含む水性試薬とを昇温下で接触させること
を含む。
【００２２】 本発明に係る方法の好ましい実施態様によれば、ハロゲン化に関して、ハロゲ
ン化亜鉛を含む水性試薬はハロゲン化亜鉛の濃厚水溶液、即ちブラインであり、
ハロゲン化亜鉛の濃度は５０〜９０重量％、好ましくは７５〜９０重量％である
。
【００２３】 本発明における、ハロゲン化反応に用いるハロゲン化亜鉛を含む水性試薬に関
する他の変法によれば、ある種の添加剤、特にある種の水溶性ハロゲン化物塩、
更に具体的には対応するハロゲン化リチウム塩によって反応の触媒作用の効率を
向上させて、芳香族基質から希望する置換誘導体への転化率を向上させることが
できる。この変法によれば、ハロゲン化亜鉛を含む水性試薬は、更に対応するハ
ロゲン化リチウム塩を含み、水性試薬におけるハロゲン化亜鉛とハロゲン化リチ
ウムとのモル比は４：１〜１：１であり、好ましくは約１．４：１である。最も
好ましくは、水性試薬における水とハロゲン化亜鉛とのモル比が５：１〜１：１
で、約１．７：１が最適である。このリチウム塩添加剤の存在は、特に芳香族ア
ルデヒドのハロゲン化において、アルデヒド基の酸化等の望まない副反応の発生
を著しく減少させるので、有利であることが判明している。
【００２４】 本発明における、ハロゲン化反応に用いるハロゲン化亜鉛を含む水性試薬に関
する他のアスペクトは、ハロゲン化亜鉛の水溶液、特にハロゲン化亜鉛含有量７
０〜９０重量％、好ましくは約７８重量％のブラインが、非水媒体として挙動し
、上記の如く水と激しく反応することが知られているハロゲン化アルミニウム等
の化合物と親和性を有するという驚くべき知見に係る。本発明のこのアスペクト
によれば、芳香族化合物のハロゲン化方法において、芳香族化合物と、臭素原子
若しくは塩素原子の前駆体と、ハロゲン化亜鉛含有量７０〜９０重量％、好まし
くは約７８重量％の水溶液であるハロゲン化亜鉛を含む水性試薬とを昇温下で接
触させることを含み、該溶液が更にＡｌＢｒ3又はＡｌＣｌ3等のハロゲン化アル
ミニウムを含む方法が提供される。ハロゲン化アルミニウムは、アルミニウム元
素、好ましくはアルミニウム粉の形状で対応するハロゲンと共に反応媒体に添加
することにより反応の場発生させてもよいし、調製したＡｌＢｒ3又はＡｌＣｌ3 を別途添加してもよい。水性試薬におけるハロゲン化亜鉛とハロゲン化アルミニ
ウムとのモル比は４０：１〜２５：１で変更可能であり、好ましくは約３２：１
である。
【００２５】 本発明の方法に係るハロゲン置換基の好ましい前駆体は、臭素分子Ｂｒ2ある いは塩素分子Ｃｌ2である。
【００２６】 本発明によれば、アシル化反応に関して、ハロゲン化亜鉛を含む水性試薬はハ
ロゲン化亜鉛のブラインであり、ハロゲン化亜鉛の濃度は７０〜９０重量％、好
ましくは約７８重量％である。アシル置換基の前駆体は、好ましくは酸無水物又
はハロゲン化アシル等のカルボン酸誘導体より選択されるアシル化剤であり、水
性試薬の水相を完全に中和せしめるべく芳香族化合物に対して過剰に用いる。中
和は、水相と過剰のアシル化剤との反応を経由し、該アシル化剤の対応する遊離
酸を生成する。
【００２７】 本発明に係るアシル化方法により異性体混合物が製造される場合、反応液を第
二の温度に更に加熱し、同反応液を第二の温度に維持することにより異性化が起
こること、即ち、ある異性体に対する反応選択率を実質的に向上させることがで
きることが判明した。このように、本発明は、芳香族化合物のアシル化の方法に
おいて、芳香族化合物と、ハロゲン化亜鉛を含む水性試薬と、水性試薬の水相を
完全に中和せしめるべく芳香族化合物に対して過剰に用いるアシル化剤とを第一
の昇温温度下で第一の時間接触させることを含み、希望しない、速度論的に安定
な異性体を主とする異性体混合物が製造される場合には、反応液を第二の温度、
好ましくは第一の温度より２０〜４０℃高い温度に更に加熱し、同反応液を第二
の温度に第二の時間維持することにより異性化が起こり、希望する、熱力学的に
安定な異性体に対する反応選択率を向上させる方法を提供する。更に、本発明の
他の重要な特徴として、本発明者らは、第一の時間が第二の時間より短かければ
、また任意的条件として反応液が実質的に直接室温から第二の温度に加熱されれ
ば、出発物質の転化率を向上させることも可能で、希望する異性体の最終的な量
が増加するということも見出した。これは、本発明の重要な優利点であり、反応
選択性を制御する簡単な手段を提供するもので、芳香族環上の望まない位置を保
護することを含み、許容しうる手続きにおいて希望しない余分な異性体の生成を
防止することができる。一般に、第二温度は第一の温度より２０〜４０℃高い温
度であり、好ましくは１００〜１２０℃の範囲である。
【００２８】 この実施態様によりアシル化される好ましい芳香族化合物は２−メトキシナフ
タレンであり、１−アシル−２−メトキシナフタレン異性体に優先して６−アシ
ル−２−メトキシナフタレンが得られる。
【００２９】 本発明によれば、置換がアルキル化である芳香族化合物の求電子置換の方法は
、希望するアルキル置換基の前駆体と、芳香族化合物と、臭化亜鉛、酸及びアル
カリ金属若しくはアルカリ土類金属の対応する臭化物塩（好ましくはＬｉＢｒ）
とを含む水性試薬とを昇温下で接触させることを含む。
【００３０】 本発明に係るアルキル化反応に用いる好ましい水性試薬は、臭化亜鉛、好まし
くはＨＢｒ及びＨ3ＰＯ4からなる群より選択される酸及びアルカリ金属若しくは
アルカリ土類金属の臭化物塩、好ましくはリチウム塩、即ちＬｉＢｒを含む水溶
液により提供される。驚くべきことに本発明者らは、臭化亜鉛と、臭化リチウム
と酸の組合せがアルキル化反応を実施するのに特に有利であることを見出した。
臭化リチウムの存在がアルキル化反応の速度論に顕著な影響を与えることも見出
された。
【００３１】 アルキル化を行おうとする場合、水性試薬中の臭化亜鉛の濃度は７０〜９０重
量％の間が好ましい。酸と臭化亜鉛のモル比は６：１〜０．４：１の範囲が好ま
しく、さらに好ましくは５：１〜０．５：１である。一方、アルカリ金属若しく
はアルカリ土類金属の臭化物塩、好ましくはリチウム塩と臭化亜鉛のモル比は１
：４〜１：１の範囲が好ましく、さらに好ましくは１：１．７〜１：１である。
【００３２】 アルキル化反応に関する本発明の実施態様によれば、アルキル置換基の前駆体
は、好ましくはアルケン、アルコール及びハロゲン化アルキルより選択されるア
ルキル化剤である。
【００３３】 ハロゲン置換を行うために好ましい適切な温度は約２０〜１６０℃の範囲であ
り、特に約６０〜１５０℃の温度が好ましい。アシル化反応を行うために好まし
い適切な温度は約２５℃〜１５０℃の範囲であり、特に約８０〜１２０℃の温度
が好ましい。本発明により実施されるアルキル化を行う温度範囲は７０〜１３０
℃である。更に好ましくは、アルキル化は８０〜１２０℃で行う。熟練当業者で
あれば、特定の反応物及び既知の手段でモニターされる反応の進行に応じて、抽
出温度及び反応時間の選択を調整することができるであろう。
【００３４】 本発明の求電子置換に付すことのできる芳香族化合物は、好ましくはベンゼン
、ナフタレン及びアントラセンからなる群より選択され、これらはフルオロ、ク
ロロ、ブロモ及びヨードであるハロ、アルコキシ、ニトロ、アルキルカルボニル
、ホルミル、アミド等より選択される一以上の基で置換されていてもよい。本発
明により置換される好ましい芳香族は、ベンゼン、ベンズアルデヒド、４−フル
オロベンズアルデヒド、ニトロベンゼン、２−クロロ−４−フルオロアニソール
及び２−メトキシナフタレンより選択される。
【００３５】 ハロゲン化亜鉛を含む水性試薬及び希望する置換基の前駆体は、被置換芳香族
化合物とは別に反応容器に導入してもよいし、三成分すべてを同時に導入しても
よい。操作は、バッチ式及び連続式が共に適用可能である。
【００３６】 本発明の他のアスペクトにおいては、芳香族化合物中に求電子置換を行うため
の水性試薬が提供され、この試薬は、芳香族化合物及び希望する置換基の前駆体
と昇温下で接触させるハロゲン化亜鉛を含む。この試薬は、種々の芳香族求電子
置換の容易に適合させ得る。このように、置換反応がアルキル化である場合、水
性試薬は臭化亜鉛と、酸と、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の対応する
臭化物塩、好ましくはリチウム塩、とを含むことを特徴とする。
【００３７】 以上に記載したように、本発明の重要な利点は、反応媒体が標準的手順により
容易に再利用可能で、後続の反応において使用できるという事実に関連する。本
発明者らは、水性試薬中にハロゲン化亜鉛と共にハロゲン化リチウムが存在する
と、このリチウム塩の一部が有機相に移動すること、又、再利用ハロゲン化亜鉛
水性試薬の触媒性能を維持するために、この一部を逆抽出してハロゲン化亜鉛水
性試薬と合一すべきであることを見出した。
【００３８】
【実施例】
本発明の上記した全ての、またその他の特徴及び利点は、以下に記載する本発
明の好ましい実施態様の例示的且つ非限定的説明によってよりよく理解されるで
あろう。
【００３９】実施例 以下の実施例で用いる略語 ＢＡ ：ベンズアルデヒド ＢＣＦＡ：ブロモ−２−クロロ−４−フルオロアニソール ＢＦＡ ：２−ブロモ−４−フルオロアニソール ＣＦＡ ：２−クロロ−４−フルオロアニソール ４−ＦＡ：４−フルオロアニソール ４−ＦＰ：４−フルオロフェノール ＧＣ ：ガスクロマトグラフィー ＧＣＭＳ：ガスクロマトグラフィー質量分析法 ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー ＭＣ ：塩化メチレン ＭｅＣＮ：アセトニトリル ｍＢＢＡ：メタ−ブロモベンズアルデヒド ＮＭＲ ：核磁気共鳴 ＰＥＧ ：ポリエチレングリコール ＴＥＡ ：トリエチルアミン ＴＦＡ ：トリフルオロ酢酸
【００４０】 実施例１ ５−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロアニソールの調製 置換 ：臭素化水性試薬 ：ＺｎＢｒ2水溶液
【００４１】 以下のステップＡ、Ｂでは、当技術分野で周知の技法を用いる４−フルオロア
ニソール及び２−クロロ−４−フルオロアニソールの調製手段を示し、更にステ
ップＣでは、この２−クロロ−４−フルオロアニソールを目的化合物である５−
ブロモ−２−クロロ−４−フルオロアニソールへ置換する。セクションＤでは、
比較用に６−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロアニソールの調製について詳細
に説明する。
【００４２】Ａ．４−フルオロアニソールの合成 磁気攪拌器、還流冷却器及びガス散布用注入管を備えた三頚反応フラスコに次
の原料を添加した。４−ＦＰ（１５．７６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、水（７５ｇ）
、ＰＥＧ６００（０．３ｇ）及びＮａＯＨ（４０％、２４ｇ、２４０ｍｍｏｌ）
。この混合物を８５℃で攪拌し、ＭｅＢｒ（１１７ｇ）を７時間に亘って添加し
た。この時点でのＧＣ分析の結果、４−ＦＰが０．７０％、ｐＦＡが９７％であ
った（いずれも面積％）。
【００４３】 室温まで冷却後、上相を分離し重量を測定した結果、１６．６ｇであった（Ｇ
Ｃ：４−ＦＰ（０．３４％）、４−ＦＡ（９８．８％））。
【００４４】 Ｂ．２−クロロ−４−フルオロアニソールの合成 磁気攪拌器、温度計、水スクラバーを接続したＣａＣｌ2モイスチャートラッ プを上部に取付けた還流冷却器、及び滴下ロートを備えた２Ｌの反応フラスコに
、４−ＦＡ（２５２ｇ、２ｍｏｌ）及びＴＥＡ（６ｇ、０．０６ｍｏｌ）を添加
した。塩化スルフリル（３００ｇ、２．２ｍｏｌ）を３．５時間に亘って添加し
た。これに付随してガス（ＨＣｌ及びＳＯ2）が発生し、スクラバー中のバブリ ングによって視認された。この間、温度は２５℃から３７℃に上昇した。添加終
了から２時間後、温度を３７℃に保ち、ＨＰＬＣ分析した結果、ＣＦＡが約９７
％存在するのを確認した。更に３時間に亘って４０℃で塩化スルフリル（トータ
ルで９．６ｇ）を添加した（塩化スルフリルの総量：３０９．６ｇ、２．２７ｍ
ｏｌ）。全体で８時間経過後、ＨＰＬＣ分析の結果、ＦＣＡは約９９％であった
。
【００４５】 冷却した反応液に１５分間で水（１００ｍｌ）を徐々に添加し、温度を２７℃
から３０℃に上昇させた。分相後、有機層に１０％炭酸ナトリウム水溶液（１０
０ｍｌ）をゆっくりと添加した。混合物を１５分間攪拌し、分相した。その後更
に水で２回洗浄し（各回１００ｍｌ）、分相後、有機層をエマルジョンとして得
た。生成物をＣａＣｌ2ペレットで乾燥後、濾過した。得られた透明液の重量は ３１５ｇであった（ＣＦＡの収率９８．１％、純度９８．８％、ＨＰＬＣによる
）。
【００４６】ステップＡ、Ｂにおける分析方法 ＧＣ： ４−ＦＡ：カラム − ガラス、５フィート×内径１０インチ、Ｓｕｐｅｌｃ
ｏｐｏｒｔ１００／１２０メッシュを用いたＳＰ１０００パッキング。開始温度
：６０℃、１分間保持；温度勾配：１０℃／分；最終温度：２５０℃。注入器及
びＦＩＤ検出器温度：２７０℃。保持時間：４−ＦＰ：９分、４−ＦＡ：１７分
。
【００４７】ＨＰＬＣ： ４−ＦＡ：カラム − 対応プレカラムカートリッジを備えたＺｏｒｂａｘ
ＳＢ Ｐｈｅｎｙｌ １５０×４．５ｍｍカラム；溶離液勾配 − ＭｅＣＮ（
ｖ／ｖで３％のジメトキシエタン含有）３０％（０’）−４５％（１５’）−９
０％（２０’）／水（ｗ／ｖで０．０２５％のＴＦＡ含有）；流量 − １ｍｌ
／分；検出 − ２８０ｎｍ；ピーク時間：４−ＦＰ：４．３分、４−ＦＡ：９
．３分。
【００４８】２−クロロ−４−フルオロ−アニソール ：カラム − Ｅｃｏｎｏｓｉｌ ＲＰ
１８ ２５０×４．５ｍｍカラム；溶離液（一定（isocratic）） − ＭｅＣ Ｎ７０％／水３０％（ｗ／ｖで０．０２５％のＴＦＡ含有）；流量 − １ｍｌ
／分；検出 − ２８０ｎｍ；ピーク時間：４−ＦＡ：５．２〜５．３分、ＣＦ
Ａ：６．３分。
【００４９】Ｃ．５−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロアニソールの合成 磁気攪拌器、温度計、滴下ロート及び還流冷却器を備えた０．５Ｌの反応フラ
スコに、ＣＦＡ（１１２ｇ、０．７ｍｏｌ）及びＺｎＢｒ2（２６５．４ｇ、０ ．９２ｍｏｌ、７８％水溶液）を添加した。混合液を５０℃まで加熱した後、臭
素（１１２ｇ、０．７ｍｏｌ）を２時間に亘って添加した。その後更に５４℃で
２時間保った後、ＨＰＬＣ分析した結果、ＣＦＡが３．４％、５−ＢＣＦＡが７
８．８％、６−ＢＣＦＡが１２．９％で、その他は未知の不純物であった。
【００５０】 混合物を２５℃まで冷却後、淡色の固形物が沈殿した。この固形物を母液から
濾別した後、３８％ＮａＨＳＯ3水溶液で３回洗浄した（各回５０ｍｌ）。この 時点でのＫＩ紙試験では、ケーキ中に酸化種の存在は示されなかった。ケーキを
更に水で３回洗浄し（各回５０ｍｌ）、減圧下５０〜６０℃で６時間乾燥した。
単離した生成物の重量は８０ｇであった（５−ＢＣＦＡの純度９９％（ＨＰＬＣ
による）、融点：７２．２〜７３．２℃、１８ｐｐｍのＺｎ2+含有（原子吸光分
析による））。
【００５１】 最初の濾過で得た母液を取り分け、更に洗浄したものとは別にした。これは２
相からなり、いずれの相も臭素の色を呈した。５℃で一夜冷却し、第二の生成物
を濾過によって採取した。上記の様に洗浄し、減圧下で乾燥した後、生成物の重
量を測定した結果９．５ｇであった（５−ＢＣＦＡの純度９８％（ＨＰＬＣによ
る））。従って、単離した生成物の総重量は８９．５ｇであった（収率５３．４
％）。
【００５２】 ＺｎＢｒ2濾液を、残った有機相（４０ｇ）から分離し、ＭＣを用いて３回抽 出した（各抽出１５ｍｌ）。
【００５３】 分離した臭素色のＭＣ相を上記有機相と合一し、重亜硫酸塩を用いて脱色し、
溶媒を留去して半固体物を得た（４９ｇ）。この混合物を一夜冷却後、第三の生
成物を単離した（４．２ｇ、５−ＢＣＦＡの純度９４．７％（ＨＰＬＣによる）
）。この最後の母液から更に固形物（２．５ｇ、６−ＢＣＦＡ７４．７％、５−
ＢＣＦＡ２３％）及び黄色の残渣（３５ｇ、５−ＢＣＦＡ３５％、６−ＢＣＦＡ
３２％、その他不純物）を単離した。
【００５４】Ｄ．６−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロアニソールの合成（比較分析用） （ｉ）２−ブロモ−４−アニソールの調製 磁気攪拌器、冷却器及び温度計を備えた５０ｍｌのフラスコに、４−ＦＡ（３
．１５ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びＭＣ（１０ｍｌ）を添加した。臭素（４ｇ、２５
ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを用い、室温で０．５時間に亘って添加した。反
応をＨＰＬＣによって追跡し、反応３時間後に更に臭素（０．４ｇ）を０．１ｇ
ずつに分けて添加した。６．５時間後、３８％重亜硫酸ナトリウム水溶液を少量
添加して反応を終了した。分相し、有機層を水で洗浄した。ポンプを用いて溶媒
を留去し、５ｇ（収率約９７％）の油状粗生成物を得た。定性ＨＰＬＣによって
、この生成物には２−ＢＦＡが９７．３％、出発原料が２％含まれていることが
確認された。
【００５５】（ｉｉ）６−ＢＣＦＡの調製 冷却器及び磁気攪拌器を備えた１０ｍｌのＲｅａｃｔｉＶｉａｌに粗２−ＢＦ
Ａ（２．５６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及び２滴のＴＥＡを添加した。塩化スルフ
リル（１．８４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をシリンジポンプから０．５時間に亘っ
て添加した。混合物を室温で１時間攪拌した後、５０〜６０℃で更に１時間攪拌
した。その間、反応の進行をＨＰＬＣを用いてモニターした。最終的に最後の６
時間、温度は４０℃で安定した。反応開始から約２．５時間後、過剰のＳＯ2Ｃ ｌ2（９．１ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を、約１．５時間間隔で、分量を変えなが ら少量のＴＥＡと共に添加した。全体で９時間経過後、反応を停止し、混合物を
１０ｍｌの水と混合した。この時点で温度は６０℃へ急速に上昇した。分相し、
有機層を１０％ＮａＯＨ（１０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）及び１％ＨＣｌ（１０ｍ
ｌ）で洗浄し、更に洗浄物のｐＨが５になるまで多量の水で洗浄した。この層を
冷却する際に、白色の固形物が沈殿した。この固形物を濾過によって採取し、水
で洗浄した。ＨＰＬＣの結果、この固形物は約７．５％の５−ＢＣＦＡを不純物
として含む９２．５％６−ＢＣＦＡであった。
【００５６】ステップＣ及びＤの分析方法 ＨＰＬＣ：５−ＢＣＦＡ及び６−ＢＣＦＡ：カラム − Ｅｃｏｎｏｓｉｌ
ＲＰ１８ ２５０×４．５ｍｍカラム；溶離液（一定（isocratic）） − Ｍ ｅＣＮ７０％／水３０％（ｗ／ｖで０．０２５％のＴＥＡを含有）；流量 −
１ｍｌ／分；検出 − ２８０ｎｍ；ピーク時間；５−ＢＣＦＡ：９．４〜９．
５分、６−ＢＣＦＡ：１０．３〜１０．４分。
【００５７】 1Ｈ−ＮＭＲ：５−ＢＣＦＡとして同定される物質のプロトンスペクトルは次 の吸収を示す（ｄ＝二重線、ｍ＝多重線、ｓ＝一重線）：３．６７ｐｐｍ、ｓ、
〜３Ｈ；７．０５ｐｐｍ（平均）、ｄ（Ｊ＝５．８７Ｈｚ）、〜１Ｈ；７．１８
ｐｐｍ（平均）、ｄ（Ｊ＝７．８２Ｈｚ）、〜１Ｈ；７．２５ｐｐｍ（ＣＤＣｌ 3 ）。
【００５８】 ６−ブロモ異性体（５−Ｂｒ異性体を不純物として含む）は次の吸収を示す：
３．８７ｐｐｍ（平均）、ｓ、〜３Ｈ；７．０９ｐｐｍ（平均）、ｍ、〜１Ｈ；
７．２２ｐｐｍ、ｍ（ＣＤＣｌ3を含む）、〜１Ｈ。
【００５９】 13Ｃ−ＮＭＲ：図１及び２にそれぞれ５−ＢＣＦＡ及び６−ＢＣＦＡの13Ｃ−
ＮＭＲスペクトルを示す。
【００６０】 ５−ＢＣＦＡの元素分析：（エルサレムのヘブライ大学、微量分析研究所で実
施）： Ｃ（％） Ｈ（％） Ｂｒ（％） Ｃｌ（％） Ｆ（％） 計算値 ３５．１ ２．１ ３３．４ １４．８ ７．９ 実験値 ３４．７ ２．１ ３２．９ １４．１ ９．０
【００６１】 上記データより、本発明の方法によれば、５−Ｂｒ異性体、すなわち５−ブロ
モ−２−クロロ−４−フルオロアニソールが選択的に得られることが明らかであ
る。
【００６２】 実施例２ ６−アシル−２−メトキシナフタレンの調製 置換 ：アシル化水性試薬 ：ＺｎＢｒ2水溶液
【００６３】 磁気攪拌器と塩化カルシウムモイスチャー除去トラップを接続した還流冷却器
とを備えた１００ｍｌの反応フラスコに、７８ｗｔ％臭化亜鉛水溶液（５．１ｇ
、１７．７ｍｍｏｌ）、２−メトキシナフタレン（１．４１ｇ、８．９ｍｍｏｌ
）及び無水酢酸（７．３４ｇ、７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０
〜１００℃まで加熱し、この温度で保持時間を変えつつ保持した。更に無水酢酸
（１ｇ）を添加し、混合物を１２０℃まで加熱した。この混合物のＨＰＬＣ分析
の結果を下の表１に２種類の実験として示す。
【００６４】
【表１】
【００６５】 実施例３ ３−ブロモベンズアルデヒドの調製 置換 ：臭素化水性試薬 ：ＺｎＢｒ2水溶液
【００６６】 磁気攪拌器を備えた２５０ｍｌのガラスオートクレーブ（Ｂｕｃｈｉ Ｇｌａ
ｓ Ｕｓｔｅｒ ＭｉｎｉＣｌａｖｅ）に、臭化亜鉛水溶液（８２％、２５０ｇ
）、ベンズアルデヒド（２６．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）及び臭素（４０ｇ、２５
０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。容器を密封し、容器内部温度が６５〜
７０℃に達するまで加熱した。４時間後、反応液から取り出したサンプルをＨＰ
ＬＣ分析した結果、ベンズアルデヒドが１７．９％、メタ−ブロモベンズアルデ
ヒドが７０．８％、そして不純物が１１％であった。未反応の臭素を、反応液を
窒素でパージすることによって除去し、また有機成分を塩化メチレンで抽出した
。有機抽出物を水及び希ＮａＯＨで洗浄した。溶媒を留去した後、残渣の重量を
測定した結果３１．７ｇであった。粗反応物を減圧蒸留し、６．４ｇのベンズア
ルデヒド（ＨＰＬＣ分析による純度が９７％を越える）及び１８ｇのメタ−ブロ
モベンズアルデヒド（同純度が約９８％）を得た（収率約３９％）。
【００６７】 実施例４ 再利用臭化亜鉛水溶液中での３−ブロモベンズアルデヒドの調製 置換 ：臭素化水性試薬 ：再利用ＺｎＢｒ2水溶液
【００６８】 上記操作で得た水相を塩化メチレンで洗浄し、残った有機化合物を除去した。
この使用済のブライン（ＺｎＢｒ2約７０％、２４５ｇ）の一部を、上記実施例 と同様にベンズアルデヒド（２６．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）及び臭素（２５０ｍ
ｍｏｌ）と反応させた。生成物は、２２．１％のベンズアルデヒド、６７．６％
の３−ブロモ−ベンズアルデヒド及び１０％の不純物からなるものであった。上
記同様の操作を行った後、分留し、１７ｇの３−ブロモ−ベンズアルデヒド（Ｈ
ＰＬＣ純度で約９８％）を得た（収率約３７％）。
【００６９】 実施例３及び４で詳細に説明した反応の概要、及び引き続き更に行った再利用
臭化亜鉛水溶液を用いた反応については、表２にまとめて示す。
【００７０】
【表２】
【００７１】 実施例５ 反応の場で生成された臭化アルミニウムを含有する臭化亜鉛水溶液の調 製 機械式攪拌器及び高効率の還流冷却器を備えた反応フラスコに、臭化亜鉛水溶
液（７８％、６６０ｇ、２．２８ｍｏｌ）及びアルミニウム粉末（１０ｇ、２５
０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を攪拌し、８０℃まで加熱した後、臭素（８５
ｇ、５３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その際、混合物が泡立ち、また反
応装置からガスが発生した。外部熱源を取り除き、臭素の添加速度を制御するこ
とによって温度を約７５℃に維持した。臭素を全量添加した後、赤色の溶液を９
０℃で１時間攪拌し、更に１１５℃でもう１時間攪拌した。室温まで冷却しなが
ら溶液を窒素でパージした後、ストッパー付ガラス容器に保存した。
【００７２】 実施例６ 反応の場で生成された臭化アルミニウムを含有する臭化亜鉛水溶液中で の ３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドの調製 置換 ：臭素化芳香族化合物：４−フルオロベンズアルデヒド 水性試薬 ：ＺｎＢｒ2水溶液＋ＡｌＢｒ3
【００７３】 ７０ｍｌのテフロンライニングオートクレーブ（ＵｎｉＳｅａｌ、ハイファ、
イスラエル）に、実施例５のアルミニウム／臭素含有ブラインの一部（１０ｍｌ
）、無水臭化亜鉛（２．９ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ、Ｍｅｒｃｋ）、４−フルオ
ロベンズアルデヒド（１．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ素結晶（３ｍｇ、０．
０１ｍｍｏｌ）及び臭素（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し
、混合物を加熱し、磁気攪拌器を用いて１００℃で４時間攪拌した。生成物のサ
ンプルを取り出しＧＣで分析した結果、出発原料が２６．９％、４−フルオロ安
息香酸が１．５％、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドが６９．５％で
あり、その他複数の不純物を含んでいた。
【００７４】 実施例７ 臭化水素水溶液中臭化亜鉛を用いた ３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドの調製 置換 ：臭素化芳香族化合物 ：４−フルオロベンズアルデヒド水性試薬 ：ＨＢｒ水溶液中ＺｎＢｒ2
【００７５】 ７０ｍｌのテフロンライニングオートクレーブ（ＵｎｉＳｅａｌ、ハイファ、
イスラエル）に、４８％臭化水素水溶液（１２ｇ）、無水臭化亜鉛（２６ｇ、１
２０ｍｍｏｌ、Ｍｅｒｃｋ）、４−フルオロベンズアルデヒド（１．２７ｇ、１
０ｍｍｏｌ）、ヨウ素結晶（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び臭素（１．７ｇ、
１１ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、混合物を加熱し、磁気攪拌器を用い
て１００℃で４時間攪拌した。生成物のサンプルを取り出しＧＣで分析した結果
、出発原料が２８．９％、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドが６４．
９％であり、その他複数の不純物を含んでいた。
【００７６】 この反応液をジクロロエタンで抽出し、得られた水相を実施例８で用いた。
【００７７】 実施例８ 再利用臭化水素水溶液中臭化亜鉛を用いた ３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドの調製 置換 ：臭素化芳香族化合物 ：４−フルオロベンズアルデヒド水性試薬 ：再利用ＺｎＢｒ2溶液＋ＨＢｒ
【００７８】 ７０ｍｌのテフロンライニングオートクレーブ（ＵｎｉＳｅａｌ、ハイファ、
イスラエル）に、実施例７の未処理の水相（３６．５ｇ）、４−フルオロベンズ
アルデヒド（１．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ素結晶（２６ｍｇ、０．１ｍｍ
ｏｌ）及び臭素（１．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、混合物
を加熱し、磁気攪拌器を用いて１００℃で４時間攪拌した。生成物のサンプルを
取り出しＧＣで分析した結果、出発原料が４５．８％、３−ブロモ−４−フルオ
ロベンズアルデヒドが４７．２％であり、その他複数の不純物を含んでいた。
【００７９】 実施例９ 市販の臭化アルミニウムを含む臭化亜鉛水溶液中での ３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドの調製 置換 ：臭素化芳香族化合物 ：４−フルオロベンズアルデヒド水性試薬 ：ＺｎＢｒ2水溶液＋ＡｌＢｒ3
【００８０】 ７０ｍｌのテフロンライニングオートクレーブ（ＵｎｉＳｅａｌ、ハイファ、
イスラエル）に、臭化亜鉛水溶液（７８％、１０ｇ）、無水臭化亜鉛（２．７９
ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、無水臭化アルミニウム（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ、Ｊａｎ
ｓｓｅｎ）、４−フルオロベンズアルデヒド（１．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨ
ウ素結晶（３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び臭素（１．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添
加した。容器を密封し、混合物を加熱し、磁気攪拌器を用いて１００℃で４時間
攪拌した。生成物のサンプルを取り出しＧＣで分析した結果、出発原料が２７．
４％、４−フルオロ安息香酸が１．４％、３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸が
３．３％、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドが６５．７％であり、そ
の他複数の不純物を含んでいた。
【００８１】 実施例１０（比較） アルミナを含む臭化亜鉛水溶液中での ３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドの調製 置換 ：臭素化芳香族化合物 ：４−フルオロベンズアルデヒド水性試薬 ：ＺｎＢｒ2水溶液＋アルミナ
【００８２】 ７０ｍｌのテフロンライニングオートクレーブ（ＵｎｉＳｅａｌ、ハイファ、
イスラエル）に、臭化亜鉛水溶液（７８％、１０ｇ）、無水臭化亜鉛（２．８ｇ
、１２４ｍｍｏｌ）、塩基性アルミナ（１ｇ、Ｍｅｒｃｋ、カタログ＃１０７６
）、４−フルオロベンズアルデヒド（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ素結晶（
３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び臭素（１．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。容
器を密封し、混合物を加熱し、磁気攪拌器を用いて１００℃で４時間攪拌した。
生成物からサンプルを取り出し、ＧＣ分析した結果、出発原料が４５．３％、４
−フルオロ安息香酸が１．０％、３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸が１．６％
、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドが４９．２％であり、その他複数
の不純物を含んでいた。
【００８３】 実施例１１ 添加物を含むハロゲン化亜鉛水溶液中での ３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドの調製 置換 ：臭素化芳香族化合物 ：４−フルオロベンズアルデヒド水性試薬 ：ＺｎＢｒ2水溶液＋添加物
【００８４】 ４−フルオロベンズアルデヒドの臭素化によって３−ブロモ−４−フルオロベ
ンズアルデヒドを調製する為のいくつかの反応の実験条件と結果の両方を、表３
にまとめた。ここでは反応媒体にＺｎＢｒ2水溶液と共に添加物として各種アル カリ性塩が含まれている。用いた略号は以下の通りである。４ＦＢＡ：４−フル
オロベンズアルデヒド；３Ｂ４ＦＢＡ：３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデ
ヒド；４ＦＢＡｃｉｄ：４−フルオロ安息香酸；３Ｂ４ＦＢＡｃｉｄ：３−ブロ
モ−４−フルオロ安息香酸。
【００８５】
【表３】
【００８６】 実施例１２ ３−ブロモニトロベンゼンの調製 置換 ：臭素化芳香族化合物 ：ニトロベンゼン水性試薬 ：再利用ＺｎＢｒ2水溶液＋ＬｉＢｒ
【００８７】 機械式攪拌器、温度計、滴下ロート及び還流冷却器を備えた２５０ｍｌの三頚
反応フラスコに、臭化亜鉛（２１３．７ｇ、０．９５ｍｏｌ）、臭化リチウム（
６０.７ｇ、０．７１ｍｏｌ）、水（２９.７ｇ、１．６５ｍｏｌ）、及びニトロ
ベンゼン（２４．６ｇ、０．２ｍｏｌ）を添加した。混合物を攪拌し、１４０℃
に加熱した。次いで、温度が約１４０℃に保たれるような速度で、臭素（４２ｇ
、０．２６ｍｏｌ）を添加した。４時間後、サンプルをＨＰＬＣ分析した結果、
ニトロベンゼン（３．４％）、３−ブロモニトロベンゼン（９０％）及びジブロ
モニトロベンゼン異性体（６．６％）であった。
【００８８】 塩化メチレンで抽出後、減圧下で溶媒を留去し、３４．６ｇの粗生成物を得た
（収率、７９％）。 ブライン溶液を他の処理を行わずに、次の臭素化操作に用いた。この再利用操
作による生成物をＨＰＬＣ分析した結果、ニトロベンゼン（３．８％）、３−ブ
ロモニトロベンゼン（８０．４％）、ジブロモニトロベンゼン異性体（８．１％
）及び未知生成物（７．７％）であった。
【００８９】 実施例１３ ３−クロロベンズアルデヒドの調製 置換 ：塩素化芳香族化合物 ：ベンズアルデヒド水性試薬 ：ＺｎＣｌ2水溶液＋ＬｉＣｌ
【００９０】 機械式攪拌器、温度計、フリット（fritted）ガス注入管及び還流冷却器を備 えた１００ｍｌの三頚反応フラスコに、塩化亜鉛（４２．０ｇ、０．３２ｍｏｌ
）、塩化リチウム（１０．０ｇ、０．２４ｍｏｌ）、水（１０ｇ、０．５５ｍｏ
ｌ）及びベンズアルデヒド（５．３ｇ、０．０５ｍｏｌ）を添加した。混合物を
攪拌し、８０℃に加熱した。温度が約８０℃に保たれるような速度で、塩素ガス
を反応装置に供給した。３時間後、サンプルをＨＰＬＣ分析した結果、ベンズア
ルデヒド（１３％）、３−クロロ安息香酸（２％）、３−クロロベンズアルデヒ
ド（６９％）及びジクロロベンズアルデヒド異性体（１６％）であった。
【００９１】 実施例１４ ３−クロロニトロベンゼンの調製 置換 ：塩素化芳香族化合物 ：ニトロベンゼン水性試薬 ：再利用ＺｎＣｌ2水溶液＋ＬｉＣｌ
【００９２】 機械式攪拌器、温度計、フリット（fritted）ガス注入管及び還流冷却器を備 えた１００ｍｌの三頚反応フラスコに、塩化亜鉛（４２．０ｇ、０．３２ｍｏｌ
）、塩化リチウム（１０．０ｇ、０．２４ｍｏｌ）、水（１０ｇ、０．５５ｍｏ
ｌ）及びニトロベンゼン（６．２ｇ、０．０５ｍｏｌ）を添加した。この混合物
を攪拌し、１２０℃に加熱した。温度が約１２０℃に保たれるような速度で、塩
素ガスを反応装置に供給した。３時間後、サンプルをＨＰＬＣ分析した結果、ニ
トロベンゼン（９％）、３−クロロニトロベンゼン（８３％）、ジクロロニトロ
ベンゼン異性体（５％）及び未知不純物（３％）であった。
【００９３】 有機化合物を塩化メチレンで抽出後、有機層を繰り返し水で逆抽出した。水性
抽出物をブラインと合わせ、添加した量の水を減圧下で除いた。このブライン溶
液は、次の臭素化操作に再利用できた。この再利用操作による生成物をＨＰＬＣ
分析した結果、ニトロベンゼン（１０．２％）、３−クロロニトロベンゼン（８
２％）、ジクロロニトロベンゼン異性体（５．１％）及び未知生成物（２．７％
）であった。
【００９４】 実施例１５〜２７ アルキルベンゼンの調製 置換 ：アルキル化芳香族化合物 ：ベンゼン水性試薬 ：ＺｎＢｒ2／ＺｎＣｌ2＋酸＋ＬｉＢｒ／ＬｉＣｌ
【００９５】 亜鉛ブラインとプロトン酸からなる各種混合物を含む水溶液中で、オクテンを
用いたアルキル化を行った。全ての反応は、外部加熱装置、機械式攪拌器、還流
冷却器、及び温度計を備えた三頚反応フラスコ内で行った。反応混合物は２相か
らなり、有機相部分をガスクロマトグラフィーにより分析した。結果を明確にす
るため、ベンゼンのピークは積算しなかった。構造はＧＣＭＳで決定した。
【００９６】 表４に実験条件と結果の両方をまとめた。生成物は、表４に「アルキルベンゼ
ン」と称したモノオクチルベンゼン異性体の混合物であった。Ｘ１及びＸ３で示
した化合物は不純物であった。Ｘ２で示した化合物は中間体であった。オクテン
、Ｘ１、Ｘ２、アルキルベンゼン及びＸ３についての各列のデータは、ＧＣの面
積％で示す。
【００９７】
【表４】
【００９８】 実施例１５と２５の比較から明らかなように、臭化亜鉛、臭化リチウム、及び
酸の組合せは、対応する塩化物の組合せより優れている。
【００９９】 実施例２８及び２９ アルキルベンゼンの調製 置換 ：アルキル化芳香族化合物 ：ベンゼン水性試薬 ：ＺｎＢｒ2＋酸＋ＬｉＢｒ、ＺｎＢｒ2＋酸
【０１００】 本発明の方法によれば、表５に要約した以下の実施例によって、臭化亜鉛、酸
及び臭化リチウムを含む触媒システム（実施例２８）が、リチウム塩を欠く触媒
システム（実施例２９）に対して優ることが示される。
【０１０１】
【表５】
【０１０２】 上記の比較より、リチウム塩の存在に起因する驚くべき反応速度的効果が明確
である。即ち、この添加物を使った場合、反応時間がリチウム塩を欠いた反応に
比べてかなり短い。
【０１０３】 実施例３０ アルキルベンゼンの調製 置換 ：アルキル化芳香族化合物 ：ベンゼン水性試薬 ：再利用ＺｎＢｒ2＋酸＋ＬｉＢｒ
【０１０４】 全ての反応は、外部加熱装置、機械式攪拌器、還流冷却器及び温度計を備えた
三頚反応フラスコ内で行った。反応混合物は２相からなり、有機相部分をガスク
ロマトグラフィーにより分析した。
【０１０５】 操作は、フラスコにベンゼン（１５．６ｇ；０．２ｍｏｌ）、オクテン（４．
４９ｇ；０．０４ｍｏｌ）、ＺｎＢｒ2（８５．６ｇ；０．３８ｍｏｌ）、Ｌｉ Ｂｒ（２４．３ｇ；０．２８ｍｏｌ）、ＨＢｒ（４８％、５０．０ｇ；０．２９
６ｍｏｌ）及び界面活性剤（２滴）を添加し、８５〜９５℃に加熱して８時間行
った。各反応後、室温で分相した。水相は他の処理や補充無しに、次のアルキル
化操作に用いた。
【０１０６】
【表６】
【０１０７】 上記実施例から、本発明の水性試薬は再利用して、後続の反応に用い得ること
が明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、５−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロアニソールの13Ｃ−ＮＭＲス
ペクトルである。
【図２】 図２は、６−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロアニソールの13Ｃ−ＮＭＲス
ペクトルである。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年４月７日（２０００．４．７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項７
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項８
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項９
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１０
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１１
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１２
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２０
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２１
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２２
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２３
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２４
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２５
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２６
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２７
【補正方法】変更
【補正内容】
【請求項２７】 ハロゲン化アルミニウムを含み、非水媒体として挙動する
請求項２４に記載の水性試薬。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年４月７日（２０００．４．７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】 他に、臭化亜鉛の水溶液は本技術分野において一般に、油井掘削用コンプリー
ションフルードとして知られている。 ＪＰ６２−１４８４６５は、臭化水素酸溶液又は臭素と水との混合物と、過酸
化水素と、ハロゲン化亜鉛とを用いた１０〜５０℃の温度範囲における有機溶媒
中のビスフェノールＳのブロモ化を開示している。ＪＰ６２−４８６４１には、
ビスフェノールＡを基質とする対応する方法が記載されている。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項３
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項５
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項６
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１４
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１５
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１６
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１７
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１８
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１９
【補正方法】変更
【補正内容】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 41/22 Ｃ０７Ｃ 41/22 43/225 43/225 Ａ 45/46 45/46 45/63 45/63 47/55 47/55 49/84 49/84 Ｃ 201/12 201/12 205/12 205/12 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 フライバーグ バーグステイン，ミリアム イスラエル国 84965 オマー シザフ ストリート ３ (72)発明者 シューシャン，アシャー イスラエル国 84357 ビア−シェヴァ メッツァダ ロード ９ (72)発明者 クロワトール，バーサ イスラエル国 84814 ビア−シェヴァ ニーオット ロン ショムロン ストリー ト 46 (72)発明者 ベネイッシュ，デビッド イスラエル国 84965 オマー アローン ストリート ５ (72)発明者 ファザ，ネイム イスラエル国 72209 ラムレー アード ハーム ストリート 14 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC23 AC30 AC46 BA03 BA07 BA09 BA37 BC10 BM30 BM71 BM72 BM73 BP30 BR30 4H039 CA19 CA52 CA53 CA62

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 芳香族化合物の求電子置換方法において、芳香族化合物と、
    希望する置換基の前駆体と、ハロゲン化亜鉛を含む水性試薬とを昇温下で接触さ
    せることを含む方法。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の方法において、求電子置換がハロゲン化、
    アシル化、及びアルキル化反応より選択され、但し置換がアルキル化のとき、ハ
    ロゲン化亜鉛は臭化亜鉛であり、水性試薬がアルカリ金属若しくはアルカリ土類
    金属の臭化物塩及び酸を更に含む方法。
  3. 【請求項３】 請求項２に記載の方法において、求電子置換がブロモ化又は
    クロロ化であり且つハロゲン化亜鉛を含む水性試薬が濃度５０〜９０重量％の臭
    化亜鉛水溶液又は濃度５０〜９０重量％の塩化亜鉛水溶液である方法。
  4. 【請求項４】 請求項３に記載の方法において、ハロゲン化亜鉛水溶液が対
    応するハロゲン化リチウム塩を更に含む方法。
  5. 【請求項５】 請求項４に記載の方法において、水性試薬に存在するハロゲ
    ン化亜鉛とハロゲン化リチウム塩とのモル比が４：１〜１：１であり且つ水性試
    薬に存在する水とハロゲン化亜鉛とのモル比が５：１〜１：１である方法。
  6. 【請求項６】 請求項５に記載の方法において、ハロゲン化亜鉛とハロゲン
    化リチウム塩とのモル比が１．４：１であり且つ水とハロゲン化亜鉛とのモル比
    が１．７：１である方法。
  7. 【請求項７】 請求項３に記載の方法において、芳香族化合物と、臭素原子
    若しくは塩素原子の前駆体と、濃度７０〜９０重量％の水溶液であるハロゲン化
    亜鉛を含む水性試薬とを昇温下で接触させることを含み、該溶液が更に対応する
    ハロゲン化アルミニウムを含んでいる方法。
  8. 【請求項８】 請求項７に記載の方法において、水溶液中のハロゲン化亜鉛
    の濃度が約７８重量％であり且つ水溶液に存在するハロゲン化亜鉛とハロゲン化
    アルミニウムとのモル比が４０：１〜２５：１である方法。
  9. 【請求項９】 請求項２に記載の方法において、芳香族求電子置換がアシル
    化反応であり、アシル置換基の前駆体は酸無水物又はハロゲン化アシルであるカ
    ルボン酸誘導体より選択されるアシル化剤であり、該アシル化剤は水性試薬の水
    相を実質的に完全に中和せしめるべく芳香族化合物に対して過剰である方法。
  10. 【請求項１０】 請求項９に記載の方法において、芳香族化合物と、ハロゲ
    ン化亜鉛を含む水性試薬と、水性試薬の水相を完全に中和せしめるべく芳香族化
    合物に対して過剰であるアシル化剤とを第一の昇温温度下において第一の時間接
    触させることを含み、望まない速度論的に安定な異性体を主とする異性体混合物
    が生産される場合には、反応液を第二の温度に加熱し且つ該反応液を第二の温度
    に第二の時間維持することにより希望する熱力学的に安定な異性体に対する選択
    率を向上する方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１０に記載の方法において、第一の時間が第二の時
    間より短い方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１１に記載の方法において、第一の時間が第二の時
    間に対して無視できる方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１０〜１２に記載の方法において、アシル化される
    芳香族化合物が２−メトキシナフタレンであり且つ希望するその置換誘導体が６
    −アシル−２−メトキシナフタレンである方法。
  14. 【請求項１４】 請求項２に記載の方法において、芳香族求電子置換がアル
    キル化反応であり、希望するアルキル置換基の前駆体と、臭化亜鉛、酸及びアル
    カリ金属若しくはアルカリ土類金属の対応するハロゲン化物塩及び酸を含む水性
    試薬とを昇温下で接触させることを含む方法。
  15. 【請求項１５】 請求項１４に記載の方法において、アルカリ金属若しくは
    アルカリ土類金属の対応するハロゲン化物塩がＬｉＢｒである方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１４又は１５に記載の方法において、水性試薬中に
    存在する酸がＨＢｒ及びＨ3ＰＯ4からなる群より選択される方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１６に記載の方法において、水性試薬中の臭化亜鉛
    の濃度が７０〜９０重量％であり、酸と臭化亜鉛とのモル比が６：１〜０．４：
    １であり且つリチウム塩と臭化亜鉛とのモル比が１：４〜１：１である方法。
  18. 【請求項１８】 請求項２に記載の方法において、芳香族求電子置換がハロ
    ゲン化反応であり、反応温度が６０〜１５０℃である方法。
  19. 【請求項１９】 請求項２に記載の方法において、芳香族求電子置換がアシ
    ル化反応であり、反応温度が８０〜１２０℃である方法。
  20. 【請求項２０】 請求項２に記載の方法において、芳香族求電子置換がアル
    キル化反応であり、反応温度が８０〜１２０℃である方法。
  21. 【請求項２１】 請求項１に記載の方法において、芳香族化合物がベンゼン
    、ナフタレン及びアントラセンからなる群より選択される方法。
  22. 【請求項２２】 請求項２１に記載の方法において、ベンゼン、ナフタレン
    及びアントラセンがフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードであるハロ、アルコキ
    シ、ニトロ、アルキルカルボニル、ホルミル及びアミドより選択される一以上の
    基で置換されている方法。
  23. 【請求項２３】 請求項２２に記載の方法において、置換される芳香族化合
    物がベンゼン、ベンズアルデヒド、４−フルオロベンズアルデヒド、ニトロベン
    ゼン、２−クロロ−４−フルオロアニソール及び２−メトキシナフタレンより選
    択される方法。
  24. 【請求項２４】 請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法において、ハ
    ロゲン化亜鉛を含む水性試薬を再利用し、後続の芳香族化合物の求電子置換に用
    いることを含む方法。
  25. 【請求項２５】 芳香族化合物の求電子置換に使用するための、ハロゲン化
    亜鉛を含む水性試薬。
  26. 【請求項２６】 ハロゲン化リチウムをさらに含む請求項２５に記載の水性
    試薬。
  27. 【請求項２７】 ハロゲン化アルミニウムを含み、非水媒体として挙動する
    請求項２５に記載の水性試薬。
  28. 【請求項２８】 芳香族化合物のアルキル化に使用するための請求項２５に
    記載の水性試薬において、臭化亜鉛、酸及び臭化リチウムを含む水性試薬。
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