KR20010030976A - 친전자성 방향족 화합물 치환 방법 - Google Patents

친전자성 방향족 화합물 치환 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 방향족 화합물, 원하는 치환체의 전구체 및 할로겐화아연을 함유하는 수성 시약을 승온에서 접촉시키는 것을 포함하여, 방향족 화합물을 친전자성 치환시키는 방법에 관한 것이다.

Description

친전자성 방향족 화합물 치환 방법{PROCESS FOR ELECTROPHILIC AROMATIC SUBSTITUTION}
발명의 분야
본 발명은 유기합성 분야에 관한 것이며, 특히, 방향족 화합물에 대한 친전자성 치환 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
친전자성 방향족 치환반응은 친전자체가 일반적으로 수소원자인 이탈기 대신 방향족 화합물에 결합되는 광범위한 종류의 반응을 포함한다. 친전자체는 할로겐화 반응에서와 같이 헤테로원자일 수 있다. 아실화 및 알킬화 반응에서, 탄소측쇄가 방향족 고리상으로 도입된다.
본 기술분야에는 상기된 반응이 특정의 루이스산에 의해 촉진된다는 것이 교시되어 있다. 몇몇 방향족 화합물, 예를 들어 벤젠의 할로겐화반응에서, 할로겐화철 또는 할로겐화알루미늄이 촉매시약으로서 전형적으로 사용된다. 아실화 및 알킬화 반응(프리델-크라프트 반응 및 그와 관련된 반응)에서는, 할로겐화알루미늄이 바람직한 촉매로서 허용된다. 친전자성 방향족 치환반응의 촉매로 기술분야에 공지된 그 밖의 시약으로는 삼플루오르화붕소 또는 강산이 있다.
염화알루미늄이 친전자성 방향족 치환반응을 위한 강력한 촉매인 것으로 여겨지지만, 이의 사용과 관련된 주요 단점은 염화알루미늄이 물과 격렬하게 반응하여 HCl을 생성시키는 가수분해반응을 하기 때문에 이러한 촉매가 재생될 수 없으며 후속 반응에 사용될 수 없다는 점이다. 처리하는데 비용이 많이 들어서, 전체 생산 비용을 증가시키는 폐기물이 생성되면, 이러한 촉매를 사용하는 임의의 대규모 공정의 생산성을 현저하게 저하시킨다.
합성과 관련된 또 다른 문제는 방향족 고리상의 친전자성 치환의 배향과 관련이 있다. 반응이 진행되는 기질이 치환기, 예를 들어, 할로겐, 카르보닐 또는 에테르 결합기를 함유하는 경우에, 이러한 사항은 후속 치환의 패턴에 큰 영향을 주어, 방향족 고리계상의 특정 부위가 선호될 것이며, 그 밖의 부위는 선호되지 않게 된다는 것이 널리 공지되어 있다. 그러나, 많은 경우에 있어서, 선호되지 않은 위치에서 치환되는 것이 바람직하며, 이로써, 필요에 따라 이러한 선호되지 않은 부위에서의 치환을 위한 수단을 제공하는 것이 유용할 것이다.
산업상 아주 중요한 특정의 화합물과 관련된 본 기술분야의 상기된 단점을 예시하는 4가지의 상황은 다음과 같다:
1. 5-브로모-2-클로로-4-플루오로아니솔(이하 "5-BCFA"라 칭함)은 특정의 농약을 합성하는데 있어서 중간체로서 유용한 화합물이다. 5-BCFA의 특정 치환 패턴은 이 화합물(상응하는 6-브로모 화합물 보다는)의 합성을 가능하게 한다. 다단계 합성법에 의한 5-BCFA의 제조방법이 고려될 수 있지만, 다수의 다단계 합성법과 같은 상기 방법은 대규모로 수행하는데 많은 비용이 들어서, 산업상 이용하기가 용이하지 않게 될 것이다.
산업상의 이용에 있어서, 5-BCFA의 바람직한 제조방법은 2-클로로-4-플루오로아니솔(이하 "CFA"라 칭함)의 직접적인 브롬화반응을 포함한다. JP 4-356438 A2호에는 반응매질로서 황산을 사용하는 CFA의 직접적인 브롬화반응을 개시하고 있다. 그러나, 이러한 방법은 컬럼 크로마토그래피 후에 27%의 원하는 5-브로모 이성체를 수득하는 것으로 보고되어 있다. 이러한 방법은 대량생산에 쉽게 이용되지 않는다.
2. 6-아세틸-2-메톡시-나프탈렌(6-AMN)은 소염제인 나프록센의 합성과정에서 중간체이다. 6-AMN을 제조하는 한가지 방법은 2-메톡시 나프탈렌(네롤린)으로부터 출발하여, 1-위치에서 네롤린을 보호하고, AlCl3를 촉매로서 사용하여 6-위치에서 아실화시키고, 보호기를 제거하여 6-AMN을 수득하는 3 단계 공정을 포함한다. 이러한 방법은 대량의 AlCl3를 사용하고 대량의 폐기물을 생성시키므로, 보다 적은 시약을 사용하며, 보다 적은 폐기물이 생성되고, 보다 적은 단계가 이용되는 이 방법에 대한 대안적인 방법이 유리할 것이다.
3. 피레트로이드(pyrethroid)의 생산에 사용되는 화합물인 3-페녹시벤즈알데히드의 생산과정에서 중간체는 3-브로모벤즈알데히드이다. 이러한 브롬화에 현재 이용되는 방법은 대량의 염화알루미늄을 포함하여, 대량의 알루미늄 함유 폐기물을 생성시키며 생산비용을 증가시킨다. AlCl3를 저렴하고 재생가능한 물질로 대체하면 비용을 줄이고, 환경영향을 감소시키는데 유용할 것이다.
4. 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드는 효과적인 농약의 합성에 사용되는 출발물질이다. 이러한 화합물은 대량의 염화알루미늄을 사용하여 4-플루오로벤즈알데히드를 브롬화시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 방법도 역시 대량의 폐기물의 생성을 포함한다. 상기된 바와 같이, AlCl3에 대한 재생가능한 대안적인 물질은 비용을 줄이고, 환경영향을 감소시키는데 유용할 것이다.
친전자성 방향족 치환에 대해 본 기술분야에 보고된 그 밖의 방법은 페놀 또는 이의 알킬 치환된 유도체의 알킬화, 즉, 고도로 활성화된 것으로 간주되는 방향족 기질의 알킬화에 관한 것이며, 이로써, 특별한 어려움 없이 치환반응이 진행될 것으로 기대된다. GB 1235240호 및 GB 1344965호에는 브롬화아연 또는 염화아연 및 브롬화수소 또는 염화수소를 포함하는 촉매계를 이용하여 페놀 또는 알킬 치환된 페놀을 알킬화시키는 방법이 개시되어 있다. SU 235040호에는 염화아연, HCl 및 알칼리염, 특히, 반응수율을 10 내지 15% 증가시키는 NaCl을 사용하여 고온에서 치환된 페놀을 알킬화시키는 방법이 개시되어 있다.
또한, 브롬화아연의 수용액은 오일 드릴링용의 완결 유체로서 기술분야에 널리 공지되어 있다.
본 발명의 목적은 간단하고 저렴한 친전자성 방향족 치환, 특히 할로겐화, 아실화 및 알킬화 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 주요 시약이 독성이 낮으며 재생될 수 있어서, 요구되는 시약의 양을 감소시키고, 생성되는 폐기물의 양을 감소시키며, 사람 및 환경에 대한 위험을 억제하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 방향족 고리계상의 원하는 부위에 대한 치환 선택성이 현재 공지된 방법에 비해 개선된 친전자성 방향족 치환 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 그 밖의 목적 및 잇점은 본 명세서에 의해 자명해질 것이다.
발명의 요약
본 발명은 승온에서, 방향족 화합물, 원하는 치환체의 전구체, 및 할로겐화아연을 함유하는 수성 시약을 접촉시키는 것을 포함하여, 방향족 화합물을 친전자성 치환시키는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 바람직한 친전자성 방향족 치환 반응은 할로겐화, 아실화 및 알킬화반응으로부터 선택되는데, 단, 반응이 알킬화인 경우에는, 수성 시약이 브롬화아연, 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 브롬화물염, 바람직하게는 LiBr, 및 산을 함유한다. 본원에 사용된 용어 할로겐화는 특히 브롬화 및 염소화를 의미한다.
본 발명자들은 놀랍게도, 상기된 바와 같이, 오일 드릴링용의 완결 유체로서 이미 공지된 할로겐화아연, 예를 들어, ZnBr2및 ZnCl2를 함유하는 수성 매질이, 승온, 전형적으로는 50℃ 보다 높은 온도, 바람직하게는 60 내지 160℃에서, 방향족 화합물의 다양한 친전자성 치환을 위한 재생가능한 시약으로 사용될 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 중요한 특징은 의도하는 특정의 치환 요건에 따라 용이하게 임의로 적합될 수 있는 친전자성 방향족 치환을 위한 1차 매질로서 할로겐화아연을 함유하는 수성 시약을 광범위하게 사용하는데 있다. 예를 들어, 친전자성 치환이 방향족 화합물의 알킬화 반응인 경우에, 산 및 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 상응하는 브롬화염, 바람직하게는 LiBr과 함께, 수성 시약에 존재하는 할로겐화아연은 브롬화아연이다. 본 발명에 따른 방법은 강하게 탈활성화된 방향족 기질의 치환에도 유용한데, 촉매 매질의 유효성을 현저하게 저하시키지 않으면서 매질 재생을 용이하게 할 뿐만 아니라, 방향족 기질의 원하는 치환된 유도체로의 전환을 개선시킨다.
도 1은 5-브로모-2-클로로-4-플루오로아니솔의13C NMR 스팩트럼이다.
도 2는 6-브로모-2-클로로-4-플루오로아니솔의13C NMR 스팩트럼이다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명의 방향족 화합물의 친전자성 치환 방법은 승온에서 방향족 화합물, 원하는 치환체의 전구체, 및 할로겐화아연을 함유하는 수성 시약을 접촉시키는 것을 포함한다.
할로겐화 반응과 관련된 본 발명에 따른 방법의 바람직한 구체예에 따르면, 할로겐화아연을 함유하는 수성 시약은 할로겐화아연의 농축된 수용액, 즉, 염수이며, 여기서, 할로겐화아연의 농도는 50 내지 90중량%, 바람직하게는 75 내지 90중량%이다.
할로겐화 반응에 사용되는 할로겐화아연을 함유하는 수성 시약과 관련된 본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 특정 첨가제, 특히, 특정 수용성 할로겐화물염, 더욱 특히, 상응하는 할로겐화리튬염은 반응 촉매의 유효성을 증진시키고, 방향족 기질의 원하는 치환 유도체로의 전환을 증가시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 변형예에 따르면, 할로겐화아연을 함유하는 수성 시약은 상응하는 할로겐화리튬염을 추가로 포함하며, 여기서, 수성 시약중의 할로겐화아연과 할로겐화리튬 사이의 몰비는 4:1 내지 1:1이며, 바람직하게는 1.4:1이다. 가장 바람직하게는, 수성 시약중의 물과 할로겐화아연 사이의 몰비는 5:1 내지 1:1이고 최적의 몰비는 약 1.7:1이다. 이러한 리튬염 첨가제의 존재는 알데히드기의 산화와 같은 원하지 않은 부반응의 발생을 현저하게 감소시키기 때문에, 특히 방향족 알데히드의 할로겐화의 경우에 유리한 것으로 입증되었다.
할로겐화 반응에 사용된 할로겐화아연을 함유하는 수성 시약과 관련된 본 발명의 또 다른 일면은 물중의 할로겐화아연의 용액, 특히, 70 내지 90중량%의 할로겐화아연, 더욱 바람직하게는 약 78중량%의 할로겐화아연을 함유하는 염수가 무수 매질로서 작용하여, 상기된 바와 같이, 물과 격렬하게 반응하는 것으로 공지된 할로겐화알루미늄과 같은 화합물과 양립가능하게 된다는 놀라운 발견에 있다. 본 발명의 이러한 일면에 따르면, 방향족 화합물, 브롬원자 또는 염소원자의 전구체 및 70 내지 90중량%의 할로겐화아연, 바람직하게는 약 78중량%의 할로겐화아연 농도의 수용액인 할로겐화아연 함유 수성 시약을 승온에서 접촉시키는 것을 포함하는 방향족 화합물의 할로겐화 방법으로서, 상기 용액이 상응하는 할로겐화알루미늄, 예를 들어, AlBr3또는 AlCl3를 추가로 함유하는 방법이 제공된다. 할로겐화알루미늄은 반응매질에, 바람직하게는 알루미늄 분말 형태의 알루미늄 원소를 상응하는 할로겐과 함께 첨가함으로써 동일반응계내에서 형성되거나, 제조된 AlBr3또는 AlCl3로서 별도로 첨가될 수 있다. 수용액중의 할로겐화아연과 할로겐화알루미늄 사이의 몰비는 40:1 내지 25:1일 수 있으며, 바람직하게는 약 32:1이다.
본 발명의 방법에 따른 할로겐 치환체의 바람직한 전구체는 브롬 분자, 즉, Br2, 또는 염소 분자, 즉, Cl2이다.
아실화 반응에 대한 본 발명에 따르면, 할로겐화아연을 함유하는 수성 시약은 할로겐화아연의 농도가 70 내지 90중량%, 더욱 바람직하게는 약 78중량%인 할로겐화아연 염수이다. 아실기 치환체의 전구체는 무수물 또는 할로겐화아실과 같은 카르복실산 유도체로부터 바람직하게 선택되는 아실화제이며, 방향족 화합물에 비해 과량으로 사용되어, 물과 과량의 아실화제의 반응에 의해 수성 시약으로부터의 물을 실질적으로 완전히 중화시킴으로써, 아실화제의 상응하는 산 형태를 생성시킨다.
본 발명에 따른 아실화 반응이 이성체 혼합물을 생성시키는 경우에, 반응 혼합물을 후속하여 제 2의 온도로 가열하고, 반응 혼합물을 제 2의 온도에서 유지시키면 이성체화가 유도될 수 있는데, 즉, 특정의 이성체에 대한 반응 선택성이 실질적으로 증가될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 제 1의 승온에서 제 1의 시간 동안 방향족 화합물, 할로겐화아연을 함유하는 수성 시약 및 방향족 화합물에 비해 과량의 아실화제를 접촉시켜서, 수성 시약으로부터의 물을 실질적으로 완전히 중화시키고, 원하지 않는 반응속도론적으로 안정한 이성체가 우세한 이성체 혼합물이 생성되는 경우, 반응 혼합물을 제 1의 온도 보다 바람직하게는 20 내지 40℃ 높은 제 2의 온도로 가열하고, 반응 혼합물을 제 2의 온도에서 제 2의 시간 동안 유지시켜서, 열역학적으로 안정한 원하는 이성체에 대한 반응의 선택성을 개선시키는 것을 포함한다. 또한, 본 발명의 또 다른 중요한 특징으로서, 본 발명자들은 제 1의 시간이 제 2의 시간 보다 짧은 경우, 및 임의로, 반응 혼합물이 실온에서 제 2의 온도로 실질적으로 직접 가열되는 경우, 출발물질의 전환율을 개선시켜서 원하는 이성체의 최종 양을 또한 증가시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 이러한 방법은 방향족 고리의 바람직하지 않은 부위, 즉 나머지 부위를 보호함을 포함하여 반응의 선택성을 조절함으로써 바람직하지 않은 이성체의 형성을 억제하는 간단한 방법을 제공하는 본 발명의 중요한 잇점이다. 전형적으로, 제 2의 온도는 제 1의 온도 보다 약 20 내지 40℃ 높으며, 제 2의 온도는 바람직하게는 100 내지 120℃이다.
이러한 구체예에 따라 아실화되는 바람직한 방향족 화합물은, 상응하는 1-아실-2-메톡시나프탈렌 이성체 보다는 6-아실-2-메톡시나프탈렌을 생성시키는 2-메톡시나프탈렌이다.
본 발명에 따르면, 방향족 화합물의 친전자성 치환 방법은, 치환 반응이 알킬화 반응인 경우, 승온에서, 원하는 알킬 치환체의 전구체, 방향족 화합물, 및 브롬화아연, 산 및 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 상응하는 브롬화물염, 바람직하게는 LiBr을 함유하는 수성 시약을 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 알킬화 반응에 사용된 바람직한 수성 시약은 브롬화아연, HBr 및 H3PO4로 구성된 군으로부터 바람직하게 선택된 산, 및 바람직하게는 리튬염, 즉, LiBr인 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 브롬화물염을 포함하는 수용액에 의해 제공된다. 놀랍게도 본 발명자들은 브롬화아연, 브롬화리튬 및 산의 조합물이 알킬화 반응을 수행하는데 특히 유리하다는 것을 발견하였다. 또한, 브롬화리튬의 존재는 알킬화 반응 과정에 대해 상당한 효과를 미치는 것으로 밝혀졌다.
바람직하게는, 알킬화 반응이 의도되는 경우, 수용액중의 브롬화아연의 농도는 70 내지 90중량%이다. 바람직하게는, 산과 브롬화아연 사이의 몰비는 6:1 내지 0.4:1 이고, 바람직하게는 5:1 내지 0.5:1 인 반면에, 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 브롬화물염, 바람직하게는 리튬염과 브롬화아연 촉매 사이의 몰비는 1:4 내지 1:1, 바람직하게는 1:1.7 내지 1:1이다.
알킬화 반응과 관련된 본 발명의 구체예에 따르면, 알킬기 치환체의 전구체는 알켄, 알코올 및 할로겐화알킬로부터 바람직하게 선택되는 알킬화제이다.
할로겐화 치환반응을 수행하기 위한 적합한 온도는 약 20 내지 160℃이며, 특히 약 60 내지 150℃가 바람직하다. 아실화 반응을 수행하기 위한 적합한 온도는 약 25℃ 내지 150℃이며, 특히 약 80 내지 120℃가 바람직하다. 본 발명에 따라 알킬화가 수행되는 바람직한 온도 범위는 70 내지 130℃이다. 더욱 바람직하게는, 반응은 약 80 내지 120℃에서 수행된다. 정확한 온도 및 반응시간의 선택은 특정의 반응물 및 공지된 방법에 의해 모니터된 반응의 경과에 따라 당업자에 의해 조정될 것이다.
본 발명에 따른 친전자성 치환에 적용될 수 있는 방향족 화합물은, 할로, 즉, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도, 알콕시, 니트로, 알킬카르보닐, 포르밀, 아미도 등으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는, 벤젠, 나프탈렌 및 안트라센으로 구성된 군으로부터 바람직하게 선택된다. 본 발명에 따라 치환되는 바람직한 방향족 화합물은 벤젠, 벤즈알데히드, 4-플루오로벤즈알데히드, 니트로벤젠, 2-클로로-4-플루오로아니솔 및 2-메톡시나프탈렌으로부터 선택된다.
할로겐화아연이 함유된 수성 시약과 원하는 치환체의 전구체는 치환시키려는 방향족 화합물과는 별도로 반응용기내로 도입될 수 있거나, 세 가지의 성분 모두가 동시에 도입될 수 있다. 배치(batch)식과 연속식의 작업이 모두 적용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일면에서, 방향족 화합물에서의 친전자성 치환을 위한 수성 시약이 제공되며, 이러한 수성 시약은 할로겐화아연을 포함하고, 승온하에, 방향족 화합물 및 원하는 치환체의 전구체와 접촉한다. 이러한 시약은 다양한 친전자성 방향족 치환반응에 용이하게 적합된다. 따라서, 치환이 알킬화인 경우에, 수성 시약은, 브롬화아연, 산 및 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 상응하는 브롬화물염, 바람직하게는 리튬염을 포함하는 것을 추가로 특징으로 한다.
상기된 바와 같이, 본 발명의 중요한 잇점은 반응매질이 표준 공정에 의해 용이하게 재생되어, 후속 반응에 사용될 수 있다는 사실과 관련이 있다. 또한, 본 발명자들은, 할로겐화리튬이 수성 시약 중에 할로겐화아연과 함께 존재하는 경우, 리튬염의 일부는 유기상으로 옮겨지며, 재생된 할로겐화아연 수성 시약의 촉매성능을 유지시키기 위해, 이러한 일부가 역추출되어, 재생된 할로겐화아연 수성 시약과 조합되어야 함을 발견하였다.
본 발명의 상기 모든 특징 및 잇점, 및 그 밖의 특징 및 잇점은 본 발명을 한정하지 않고 예시하는 하기 바람직한 구체예에 의해 보다 잘 이해될 것이다.
실시예에 사용된 약어
BA 벤즈알데히드
BCFA 브로모-2-클로로-4-플루오로아니솔
BFA 2-브로모-4-플루오로아니솔
CFA 2-클로로-4-플루오로아니솔
4-FA 4-플루오로아니솔
4-FP 4-플루오로페놀
GC 가스 크로마토그래피
GCMS 가스 크로마토그래피 질량 분석법
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
MC 메틸렌 클로라이드
MeCN 아세토니트릴
mBBA 메타-브로모벤즈알데히드
NMR 핵자기공명
PEG 폴리에틸렌글리콜
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
실시예 1
5-브로모-2-클로로-4-플루오로아니솔
치환: 브롬화
수성 시약: ZnBr2의 수용액
하기 단계 A-B는 공지된 기술을 이용하여 4-플루오로아니솔과 2-클로로-4-플루오로아니솔을 제조하는 방법을 예시하고 있으며, 단계 C는 2-클로로-4-플루오로아니솔을 원하는 5-브로모-2-클로로-4-플루오로아니솔로 전환시키는 방법을 예시하고 있다. 섹션 D는 비교를 위해서 6-브로모-2-클로로-4-플루오로아니솔을 제조하는 방법을 예시하고 있다.
A. 4-플루오로아니솔의 합성
하기 물질을 자기 교반기, 환류 응축기 및 가스 살포 유입튜브가 장착된 삼구 반응 플라스크내로 넣었다: 4-FP(15.76g, 125mmol), 물(75g), PEG 600(0.3g) 및 NaOH(40%, 24g, 240mmol). 혼합물을 85℃에서 교반하고, MeBr(117g)을 7시간 동안 가하고, 이 시점에서 GC를 수행한 결과 0.70% 4-FP와 97% pFA(둘 모두 면적%)가 나타났다.
실온으로 냉각시킨 후에, 상부층을 분리하고, 칭량한 결과, 16.6g이었다(GC: 0.34% 4-FP, 98.8% 4-FA).
B. 2-클로로-4-플루오로아니솔의 합성
온도계, CaCl2수분 트랩이 상부에 있는 환류 응축기에 이어 물 스크러버와 첨가 깔대기가 장착된 자기 교반 2리터 반응 플라스크내로, 4-FA(252g, 2mol)과 TEA(6g, 0.06mol)을 넣었다. 술푸릴 클로라이드(300g, 2.2mol)를 3.5시간 동안 가하였는데, 스크러버에서의 기포생성에 의해 가시화되는 가스(HCl과 SO2)가 발생하였다. 이러한 기간 동안, 온도가 25℃에서 37℃로 상승하였다. 37℃로 온도를 고정시킨 채로 첨가를 종료한 지 2시간 후, HPLC 분석을 수행한 결과, 약 97% CFA가 존재하는 것으로 나타났다. 40℃에서 추가로 3시간 동안, 전체 9.6g의 술푸릴 클로라이드를 가하였다(총량: 309.6g, 2.27mol). 8시간 후, HPLC를 수행한 결과, 약 99% FCA가 나타났다.
냉각된 용액에 물(100ml)을 15분 동안 점진적으로 가하고, 온도를 27에서 30℃로 올렸다. 상을 분리하고 유기층에 10% 수성 탄산나트륨(100ml)을 서서히 가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고 상을 분리하였다. 추가로 2회 물 세척(각각 100ml)을 수행하고, 상 분리 후에 유기층을 에멀션으로서 수득하였다. 생성물을 CaCl2펠릿으로 건조시킨 후, 여과된 투명한 액체의 중량은 315g이었다(HPLC에서, 98.1% 수율, 98.8% 순도 CFA).
단계 A와 단계 B에서의 분석 방법:
GC:
4-FA: 컬럼 - 유리, 5 피트 x 10 인치 내경, 수펠코포트 100/120 메쉬(Supelcoport 100/120 mesh)로 충전된 SP 1000. 초기온도: 60℃, 대기시가(hold) 1분; 온도 구배: 10℃/분; 최종 온도: 250℃. 주입기 및 FID 검출기 온도: 270℃. 체류시간: 4-FP: 9분, 4-FA: 17분.
HPLC:
4-FA: 컬럼 - 조화된 예비컬럼 카트리지가 있는 조르박스 SB 페닐 150x4.5mm 컬럼(Zorbax SB Phenyl 150x4.5 mm column); 용리구배 - MeCN(3% v/v의 디메톡시 에탄과 함께) 30%(0') - 45%(15') - 90%(20')/물(0.025% TFA와 함께, w/v); 유속 - 1ml/분; 검출 - 280nm; 피크 시간:4-FP - 4.3분, 4-FA: 9.3분.
2-클로로-4-플루오로-아니솔: 컬럼- 에코노실 RP18 250x4.5mm 컬럼(Econosil RP18 250x4.5mm column); 용리액(등용매)-MeCN 70%/물 30%(0.025% TFA와 함께, w/v); 유속 - 1ml/분; 검출 - 280nm; 피크 시간: 4-FA - 5.2 내지 5.3분, CFA: 6.3분.
C. 5-브로모-2-클로로-4-플루오로아니솔의 합성
온도계, 첨가 깔대기 및 환류 응축기가 장착된 0.5 리터 자기 교반 반응 플라스크내로, CFA(112g, 0.7mol) 및 ZnBr2(265.4g, 0.92mol, 78%, 수용액)을 넣었다. 혼합물을 50℃로 가온하고, 브롬(112g, 0.7mol)을 2시간에 걸쳐 가하였다. 54℃에서 추가로 2시간 후에, HPLC 분석을 수행한 결과 3.4% CFA, 78.8% 5-BCFA, 12.9% 6-BCFA 및 분류된 미지의 불순물이 검출되었다.
혼합물을 25℃로 냉각시킨 후에, 밝은 색의 고형물이 침전되었다. 이러한 침전물을 여과하여 모액으로부터 분리한 후, 38% 수성 NaHSO3(각각 50ml 세척액)으로 3회 세척하였다. 이 시점에서, KI 페이퍼 시험은 케이크내에 산화종이 존재하지 않음을 나타냈다. 그 후, 케이크를 추가로 물(각각 50ml 세척액)로 3회 세척한 다음, 50 내지 60℃에서 6시간 동안 진공하에 건조시켰다. 단리된 생성물의 중량은 80g이었다(HPLC에서 99% 순도 5-BCFA, 융점: 72.2-73.2℃, 원자 흡착 분광법에서 18ppm의 Zn++함유함).
제 1 여과로부터의 모액을 추가의 세척액과는 별도로 모았는데: 2 상으로 구성되었으며, 둘 모두 브롬이 착색되었다. 5℃에서 밤새 냉각시킨 후에, 제 2 생성물을 여과에 의해 수거하여: 상기된 바와 같이 세척하고 진공하에 건조시킨 후에, 생성물을 칭량한 결과, 9.5g이었다 (HPLC에서, 98% 순도 5-BCFA). 따라서, 단리된 생성물의 전체 중량은 89.5g(53.4% 수율) 이었다.
ZnBr2여액을 나머지 유기상으로부터 분리한 후(40g), MC로 3회 추출하였다 (각각 추출액 15ml).
분리된 브롬 착색된 MC 상을 상기 유기상과 조합하고, 중아황산염으로 탈색시키고, 반고형 물질(49g)로 증발시켰다. 이러한 혼합물을 밤새 냉각시킨 후, 제 3 생성물을 단리하였다(HPLC에서 4.2g, 94.7% 순도 5-BCFA). 이러한 최종 모액으로부터, 추가의 고형물(2.5g, 74.7% 6-BCFA, 23% 5-BCFA)과 황색 잔류물(35g, 35% 5-BCFA, 32% 6-BCFA 및 불순물)을 단리하였다.
D. 6-브로모-2-클로로-4-플루오로 아니솔의 합성(비교 분석용)
(i) 2-브로모-4-아니솔의 제조
4-FA(3.15g, 25mmol) 및 MC(10ml)를 응축기와 온도계가 장착된 자기 교반 50ml 플라스크내로 충전시켰다. 브롬(4g, 25mmol)을 주사펌프를 이용하여 실온에서 0.5시간 동안 가하였다. 반응물을 HPLC하고, 추가의 브롬(0.4g)을 3시간 반응 후에 0.1g 분획으로 첨가하였다. 6.5시간 후에, 소량의 38% 수성 중아황산나트륨을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 상을 분리하고 유기층을 물로 세척하였다. 펌프로 용매를 증발시켜 정성 HPLC에 의하면 97.3% 2-BFA와 2% 출발물질을 함유하는 5g(약 97% 수율)의 오일성 미정제 생성물을 수득하였다.
(ii) 6-BCFA의 제조
응축기와 자기 교반기가 장착된 10ml 리액티바이알(ReactiVial)에 미정제 2-BFA(2.56g, 12.4mmol)과 두 방울의 TEA를 가하였다. 술푸릴 클로라이드(1.84g, 13.6mmol)를 0.5시간에 걸쳐 주사펌프로부터 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 50 내지 60℃에서 추가로 1시간 동안 가열하면서, HPLC로 그 과정을 모니터링하였다. 결국, 온도를 마지막 6시간 동안 40℃로 안정화시켰다. 시작한지 약 2.5시간 후에, 과량의 SO2Cl2(9.1g, 66.6mmol)를 소량의 TEA와 함께 약 1.5시간 간격으로 상이한 크기 분획으로 첨가하였다. 반응을 전체 9시간 후에 중지시키고, 혼합물을 10ml의 물과 혼합하였으며, 이 시점에서, 온도가 60℃로 급상승하였다. 상을 분리하고, 유기층을 10% NaOH(10ml), 물(20ml), 1% HCl(10ml)로 세척한 다음, 세척액의 pH가 5가 될 때까지 많은 양의 물로 세척하였다. 층을 냉각시키면, 백색의 고형물이 침전되는데, 이를 여과하여 수거하고, 물로 세척하였다. HPLC 분석 결과, 상기 고형물은 약 7.5% 5-BCFA로 오염된 92.5% 6-BCFA인 것으로 나타났다.
단계 C와 D를 위한 분석방법
HPLC: 5-BCFA와 6-BCFA: 컬럼 - 에코노실 RP18 250x4.5mm 컬럼(Econosil RP18 250x4.5mm column); 용리액(등용매)-MeCN 70%/물 30%(0.025% TFA와 함께, w/v); 유속 - 1ml/분; 검출 - 280nm; 피크 시간:5-BCFA - 9.4 내지 9.5분, 6-BCFA - 10.3 내지 10.4분.
1H NMR: 5-BCFA로서 확인된 물질의 양성자 스펙트럼의 결과, 하기 흡광도가 나타났다(d=이중선, m=다중선, s=단일선): 3.67ppm, s, ∼3H; 7.05ppm(평균), d(J=5.87Hz), ∼1H; 7.18ppm(평균), d(J=7.82Hz), ∼1H; 7.25ppm(CDCl3).
6-브로모 이성체(5-Br 이성체로 오염됨)는 하기 흡광도를 나타냈다: 3.87ppm(평균), s, ∼3H; 7.09ppm(평균), m, ∼1H; 7.22ppm, m(CDCl3포함), ∼1H.
13C NMR: 도 1 및 도 2는 각각 5-BCFA와 6-BCFA의13C NMR 스펙트럼을 나타낸다.
5-BCFA의 원소분석(이스라엘 예루살렘의 헤브루 유니버시티(Hebrew University)의 마이크로아날리티컬 랩(Microanalytical Lab)에서 수행됨):
C(%) H(%) Br(%) Cl(%) F(%)
이론치 35.1 2.1 33.4 14.8 7.9
실험치 34.7 2.1 32.9 14.1 9.0
상기 데이터로부터, 본 발명에 따른 방법이 5-Br 이성체, 즉, 5-브로모-2-클로로-4-플루오로아니솔을 선택적으로 생성시킨다는 것이 자명해진다.
실시예 2
6-아실-2-메톡시 나프탈렌의 제조
치환: 아실화
수성 시약: ZnBr2의 수용액
염화칼슘 수분 배제 트랩에 연결된 환류 응축기와 자기 교반기가 장착된 100ml 반응 플라스크내로, 실온에서, 브롬화아연 78중량% 수용액(5.1g, 17.7mmol), 2-메톡시나프탈렌(1.41g, 8.9mmol) 및 아세트산 무수물(7.34g, 72mmol)을 가하였다. 혼합물을 80 내지 100℃로 가온하고, 상기 온도에서 상이한 시간 동안 유지시켰다. 추가 분획의 아세트산 무수물(1g)을 첨가하고, 혼합물을 120℃로 가열하였다. 혼합물의 HPLC 분석한 결과, 두 실험에 대해 하기 표 1에 제시된 결과가 나타났다.
실험 시간(h) 온도(℃) 네롤린 1-AMN 6-AMN 다른 물질
1 92 80120 2427 604 848 821
2 0.510.5 100120 6616 265 459 420
실시예 3
3-브로모 벤즈알데히드의 제조
치환: 브롬화
수성 시약: ZnBr2의 수용액
자기 교반기가 장착된 250ml 유리 오토클레이브(Buchi Glass Uster MiniClave)내로, 브롬화아연 수용액(82%, 250g), 벤즈알데히드(26.5g, 250mmol), 및 브롬(40g, 250mmol)을 질소 대기 하에 충전시켰다. 용기를 밀봉하고, 용기의 내부온도가 65 내지 70℃에 이를 때까지 가열하였다. 4시간 후, 반응 혼합물로부터 취한 샘플을 HPLC 분석한 결과, 17.9% 벤즈알데히드, 70.8% 메타-브로모벤즈알데히드 및 11% 불순물이 나타났다. 비반응된 브롬은 혼합물을 질소로 퍼지(purge)함으로써 제거하였으며, 유기 성분을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 추출물을 물과 묽은 NaOH로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물의 중량은 31.7g이었다. 미정제 생성물을 진공증류하고 HPLC 분석한 결과, 6.4g의 순도가 97% 보다 높은 벤즈알데히드와 18g의 약 98% 순도의 메타-브로모벤즈알데히드(약 39% 수율)가 나타났다.
실시예 4
재생된 수성 브롬화아연내에서의 3-브로모 벤즈알데히드의 제조
치환: 브롬화
수성 시약: ZnBr2의 재생된 수용액
상기 과정의 수성상을 메틸렌 클로라이드로 세척하여 잔류 유기 화합물을 제거하였다. 이렇게 사용된 염수의 일부(약 70% ZnBr2, 245g)를 상기 실시예와 유사한 형태로 벤즈알데히드(26.5g, 250mmol) 및 브롬(250mmol)과 반응시켰다. 생성물은 22.1% 벤즈알데히드, 67.6% 3-브로모-벤즈알데히드 및 10% 불순물로 구성되어 있다. 상기와 동일한 형태의 후처리를 수행한 후, 분별증류하여, 17g의 약 98%(HPLC) 순도의 3-브로모-벤즈알데히드(약 37% 수율)를 수득하였다.
실시예 3과 실시예 4에 상세히 기재된 반응의 요약 및 재생된 수성 브롬화아연을 사용하는 추가의 후속 반응을 표 2에 요약하였다.
실험 ZnBr2용액(g) 벤즈알데히드(mol) Br2(mol) 온도(℃) 시간(h) HPLC(면적 %)
BA mBBA 불순물
1 250 0.25 0.25 65 4 17.9 70.8 11
2 245(1로부터) 0.25 0.25 70 4 22.1 67.6 10
3 200(2로부터) 0.2 0.2 68 5 39.7 50.5 9.6
실시예 5
동일반응계내에서 제조된 브롬화알루미늄을 함유하는 수성 브롬화아연의 제조
기계적 교반기 및 유용한 환류 응축기가 장착된 반응 플라스크내로, 수성 브롬화아연(78%, 660g, 2.28mol)과 알루미늄 분말(10g, 250mmol)을 가하였다. 혼합물을 교반하여 80℃로 가온하고, 브롬(85g, 530mmol)을 서서히 가하는 동안, 혼합물에 거품이 발생하고, 반응셋업으로부터 가스가 방출되었다. 외부 가열수단을 제거하고, 브롬의 유입 속도를 조절함으로써 온도를 약 75℃로 유지시켰다. 모든 브롬을 도입시킨 후, 적색 용액을 90℃에서 1시간 동안 교반한 후, 115℃에서 다시 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키는 동안, 용액을 질소로 퍼지하고, 그 후, 마개가 있는 유리 용기내에 저장하였다.
실시예 6
동일반응계내에서 제조된 브롬화알루미늄을 함유하는 브롬화아연 수용액중에서의 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드의 제조
치환: 브롬화
방향족 화합물: 4-플루오로벤즈알데히드
수성 시약: ZnBr2+AlBr3의 수용액
70ml 테플론 처리된 오토클레이브(UniSeal, Haifa, Israel)내로, 실시예 5의 알루미늄/브롬을 함유하는 염수의 일부(10ml), 무수 브롬화아연(2.9g, 12.87mmol, Merck), 4-플루오로벤즈알데히드(1.27g, 10mmol), 요오드 결정(3mg, 0.01mmol) 및 브롬(1.6g, 10mmol)을 가하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 가열하여 100℃에서 4시간 동안 기계적으로 교반하였다. 생성물의 샘플을 취하여 GC로 분석한 결과, 26.9% 출발물질, 1.5% 4-플루오로벤조산, 69.5% 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드, 및 몇가지 불순물이 나타났다.
실시예 7
수성 브롬화수소내에서의 브롬화아연에 의한 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드의 제조
치환: 브롬화
방향족 화합물: 4-플루오로벤즈알데히드
수성 시약: HBr 수용액중의 ZnBr2
70ml 테플론 처리된 오토클레이브(UniSeal, Haifa, Israel)내로, 48% 수성 브롬화수소(12g), 무수 브롬화아연(26g, 120mmol, Merck), 4-플루오로벤즈알데히드(1.27g, 10mmol), 요오드 결정(26mg, 0.1mmol) 및 브롬(1.7g, 11mmol)을 가하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 가열하여 100℃에서 4시간 동안 기계적으로 교반하였다. 생성물의 샘플을 취하여 GC로 분석한 결과, 28.9% 출발물질, 64.9% 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드, 및 몇가지 불순물이 나타났다.
반응 혼합물을 디클로로에탄으로 추출하고, 수성상을 실시예 8에서 사용하였다.
실시예 8
수성 브롬화수소내에서의 재생된 브롬화아연에 의한 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드의 제조
치환: 브롬화
방향족 화합물: 4-플루오로벤즈알데히드
수성 시약: ZnBr2+ HBr의 재생된 수용액
70ml 테플론 처리된 오토클레이브(UniSeal, Haifa, Israel)내로, 실시예 7의 비처리된 수성상(36.5g), 4-플루오로벤즈알데히드(1.26g, 10mmol), 요오드 결정(26mg, 0.1mmol) 및 브롬(1.7g, 11mmol)을 넣었다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 가열하여 100℃에서 4시간 동안 기계적으로 교반하였다. 생성물의 샘플을 취하여 GC로 분석한 결과, 45.8% 출발물질, 47.2% 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드, 및 몇가지 불순물이 나타났다.
실시예 9
시판되는 브롬화알루미늄을 함유하는 수성 브롬화아연내에서의 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드의 제조
치환: 브롬화
방향족 화합물: 4-플루오로벤즈알데히드
수성 시약: ZnBr2+ AlBr3의 수용액
70ml 테플론 처리된 오토클레이브(UniSeal, Haifa, Israel)내로, 수성 브롬화아연(78%, 10g), 무수 브롬화아연(2.79g, 120mmol), 무수 브롬화알루미늄(1g, 3.7mmol, Janssen), 4-플루오로벤즈알데히드(1.27g, 10mmol), 요오드 결정(3mg, 0.1mmol) 및 브롬(1.9g, 11mmol)을 가하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 가열하여 100℃에서 4시간 동안 기계적으로 교반하였다. 생성물의 샘플을 취하여 GC로 분석한 결과, 27.4% 출발물질, 1.4% 4-플루오로벤조산, 3.3% 3-브로모-4-플루오로벤조산, 65.7% 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 및 몇가지 불순물이 나타났다.
실시예 10 (비교예)
알루미나를 함유하는 수성 브롬화아연내에서의 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드의 제조
치환: 브롬화
방향족 화합물: 4-플루오로벤즈알데히드
수성 시약: ZnBr2+ 알루미나의 수용액
70ml 테플론 처리된 오토클레이브(UniSeal, Haifa, Israel)내로, 수성 브롬화아연(78%, 10g), 무수 브롬화아연(2.8g, 124mmol), 염기성 알루미나(1g, Merck, catalogue #1076), 4-플루오로벤즈알데히드(1.3g, 10mmol), 요오드 결정(3mg, 0.1mmol) 및 브롬(1.9g, 11mmol)을 가하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 가열하여 100℃에서 4시간 동안 기계적으로 교반하였다. 생성물의 샘플을 취하여 GC로 분석한 결과, 45.3% 출발물질, 1.0% 4-플루오로벤조산, 1.6% 3-브로모-4-플루오로벤조산, 49.2% 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 및 몇가지 불순물이 나타났다.
실시예 11
첨가제를 함유하는 수성 할로겐화아연내에서의 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드의 제조
치환: 브롬화
방향족 화합물: 4-플루오로벤즈알데히드
수성 시약: ZnBr2+ 첨가제의 수용액
표 3에는 반응매질이 첨가제로서의 다양한 알칼리염과 함께 ZnBr2의 수용액을 포함하는, 4-플루오로벤즈알데히드를 브롬화시킴으로써 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드를 제조하기 위한 수 가지 반응에 대한 실험 조건 및 결과 둘 모두가 요약되어 있다. 사용된 약어는 다음과 같다: 4FBA - 4-플루오로벤즈알데히드; 3B4FBA - 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드; 4FBAcid - 4-플루오로벤조산; 3B4FBAcid - 3-브로모-4-플루오로벤조산.
할로겐화아연,mmol 첨가제 용액염 농도 mmol (중량%) 4FBAmmol Br2mmol 온도(℃) 시간(h) 생성물 분포(GC,면적%)4FBA 3B4FBA 4FBAcid 3B4FBAcid
ZnBr2, 115 LiBr 50.30 70 10 11 100 4 35 63.3 1.6
ZnBr2, 115 CaBr252.20 31 10 11 100 4 52 40.2
ZnBr2, 115 NaBr 48.60 57 10 11 100 4 53.5 46.5
ZnBr2, 115 KBr 40.00 40 10 11 100 4 74.9 18.5 4.3 2.3
ZnCl2, 191 LiBr 32.80 45 10 11 100 4 41.5 56.7 1.8
없음 LiBr 50.20 45 10 11 100 4 83 17
없음 NaBr 48.60 45 10 11 100 4 77 33
실시예 12
3-브로모 니트로벤젠의 제조
치환: 브롬화
방향족 화합물: 니트로벤젠
수성 시약: ZnBr2+ LiBr의 재생된 수용액
기계적 교반기, 온도계, 첨가 깔대기 및 환류 응축기가 장착된 250ml 삼구 반응 플라스크내로, 브롬화아연(213.7g, 0.95mol), 브롬화리튬(60.7g, 0.71mol), 물(29.7g, 1.65mol) 및 니트로벤젠(24.6g, 0.2mol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 140℃로 가열하였다. 그 후, 브롬(42g, 0.26mol)을 온도가 약 140℃로 유지되게 하는 속도로 첨가하였다. 4시간 후, 샘플을 HPLC에 의해 분석한 결과, 니트로벤젠(3.4%), 3-브로모 니트로벤젠(90%) 및 디브로모 니트로벤젠 이성체(6.6%)가 나타났다.
메틸렌 클로라이드로 추출 후처리한 후, 용매를 감압하에 증발시켜서, 34.6g의 미정제 생성물을 수득하였다 (79% 수율). 염수 용액을 추가로 처리하지 않고 후속 브롬화 실험에 사용하였다: 재생 실험 생성물을 HPLC 분석한 결과, 니트로벤젠(3.8%), 3-브로모 니트로벤젠(80.4%), 디브로모 니트로벤젠 이성체(8.1%) 및 미지의 생성물(7.7%)이 나타났다.
실시예 13
3-클로로 벤즈알데히드의 제조
치환: 염소화
방향족 화합물: 벤즈알데히드
수성 시약: ZnCl2+ LiCl의 수용액
기계적 교반기, 온도계, 소결된 가스 유입 튜브 및 환류 응축기가 장착된 100ml 삼구 반응 플라스크내로, 염화아연(42.0g, 0.32mol), 염화리튬(10.0g, 0.24mol), 물(10g, 0.55mol) 및 벤즈알데히드(5.3g, 0.05mol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 80℃로 가열하였다. 그 후, 염소를 온도가 약 80℃로 유지되게 하는 속도로 반응셋업내로 가하였다. 3시간 후, 샘플을 HPLC에 의해 분석한 결과, 벤즈알데히드(13%), 3-브로모 벤조산(2%), 3-클로로 벤즈알데히드(69%) 및 디클로로 벤즈알데히드 이성체(16%)가 나타났다.
실시예 14
3-클로로 니트로벤젠의 제조
치환: 염소화
방향족 화합물: 니트로벤젠
수성 시약: ZnCl2+ LiCl의 재생된 수용액
기계적 교반기, 온도계, 소결된 유입 튜브 및 환류 응축기가 장착된 100ml 삼구 반응 플라스크내로, 염화아연(42.0g, 0.32mol), 염화리튬(10.0g, 0.24mol), 물(10g, 0.55mol) 및 니트로벤젠(6.2g, 0.05mol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 120℃로 가열하였다. 그 후, 염소를 온도가 약 120℃로 유지되게 하는 속도로 반응셋업에 가하였다. 3시간 후, 샘플을 HPLC에 의해 분석한 결과, 니트로벤젠(9%), 3-클로로 니트로벤젠(83%), 디클로로니트로벤젠 이성체(5%) 및 미지의 불순물(3%)이 나타났다.
유기 화합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 유기층을 물로 반복 역추출하였다. 수성 추출액을 염수 용액과 조합시키고, 물의 첨가량을 감압하에 제거하였다. 그 후, 염수 용액은 추가의 브롬화 실험에 재사용될 수 있으며; 재생 실험 생성물을 HPLC 분석한 결과, 니트로벤젠(10.2%), 3-클로로 니트로벤젠(82%), 디클로로 니트로벤젠 이성체(5.1%) 및 미지의 생성물(2.7%)이 나타났다.
실시예 15 내지 실시예 27
알킬 벤젠의 제조
치환: 알킬화
방향족 화합물: 벤젠
수성 시약: ZnBr2/ZnCl2+ LiBr/LiCl
옥텐에 의한 알킬화를 아연 염수와 양성자산의 상이한 혼합물을 함유하는 수용액중에서 수행하였다. 모든 반응을 외부 가열수단, 기계적 교반기, 환류 응축기 및 온도계가 장착된 삼구 플라스크에서 수행하였다. 유기상의 분액과 두 가지 상으로 구성된 반응 혼합물을 가스 크로마토그래피로 분석하였다. 명확성을 위해, 벤젠 피크를 적분하지 않았다. 구조는 GCMS에 의해 정해졌다.
표 4에는 실험조건 및 결과가 요약되어 있다. 생성물은 표 4에서 "알킬벤젠"으로 명명된 모노-옥틸 벤젠 이성체의 혼합물이다. X1, X3으로 표시된 화합물은 불순물이다. X2로 표시된 화합물은 중간체이다. 옥텐, X1, X2, 알킬벤젠 및 X3에 대해 컬럼에 기재된 데이터는 GC, 즉, 면적%로 주어진다.
실시예 벤젠(당량) 옥텐(당량) ZnX2(당량) LiX(당량) 산(당량) X 온도(℃) 시간(h) 옥텐 X1 X2 알킬벤젠 X3
15 5 1 9.5 7 7.4* Br 86-95 8 0.2 0.2 11.4 85.5 2.7
16 1 1 9.5 7 7.4* Br 120-130 2 1.8 5 14.2 61.8 17.2
17 1 1 7.4* Br 90 2 21.1 43.3 29.1 4.2 2.3
18 5 1 9.5 7 37.4＆ Br 84 6 0.2 6 3 80.1 10.7
19 5 1 0.95 0.7 0.74* Br 77 4 93.4 1.5 3 0.3 1.8
20 5 1 13.3 7 8# Br 90-92 8 0.4 1.4 0.9 93.4 3.9
21 5 1 13.3 7 8# Cl 115-120 8 1.25 0.6 95.1 1.8
22 5 1 9.5 7 7.4* Cl 82 6 5.9 14.85 18.4 60.4 0.45
23 5 1 37.4＆ 85 6 0.9 95 3.9 0.2
24 5 1 9.5 37.4＆ Cl 88 6 60.75 13.4 33.1 1.4 4.75
25 5 1 9.5 7 7.4@ Cl 82 6 16.1 14.5 66.9 0.6 1.9
26 5 1 7.4* Br 78 4 59 41
27 5 1 8# Br 80 4 1.5 0.35 98 0.25
주해 - 산:
* HBr 48%
# HBr 62%
@ HCl 32%
＆ H3PO485%
실시예 15 내지 실시예 25를 비교하여 보면, 브롬화아연, 브롬화리튬 및 산의 조합물이 상응하는 염화물 조합물 보다 우수하다는 것이 자명해진다.
실시예 28 및 실시예 29
알킬 벤젠의 제조
치환: 알킬화
방향족 화합물: 벤젠
수성 시약: ZnBr2+ 산 + LiBr, ZnBr2+ 산
표 5에 요약된 하기 실시예들은 본 발명의 방법에 따라 리튬염이 결여된 촉매계(실시예 29)에 비해 브롬화아연, 산 및 브롬화리튬을 포함하는 촉매계가 우수함을 예시한다.
실시예 벤젠(당량) 옥텐(당량) ZnBr2(당량) LiBr(당량) HBr(48%)(당량) 온도(℃) 시간(h) 옥텐 X1 X2 알킬벤젠 X3
28 5 1 9.5 7 7.4 80-85 8 0.2 - 11.4 85.5 2.7
29 5 1 9.5 0 7.4 80-85 12 0.6 - 11.9 85 1.7
리튬염의 존재에 기인하는 놀라운 반응속도 효과는 상기 비교에 의해 자명해지며, 이는 이러한 첨가제를 사용하는 반응의 시간이 리튬염이 결여된 상응하는 반응 보다 현저하게 짧다는 것을 입증한다.
실시예 30
알킬 벤젠의 제조
치환: 알킬화
방향족 화합물: 벤젠
수성 시약: 재생된 ZnBr2+ 산 + LiBr
모든 반응을 외부 가열수단, 기계적 교반기, 환류 응축기 및 온도계가 장착된 삼구 플라스크에서 수행하였다. 유기상의 분액과 두 가지 상으로 구성된 반응 혼합물을 가스 크로마토그래피로 분석하였다.
실험은 플라스크내로, 벤젠(15.6g; 0.2mol), 옥텐(4.49g; 0.04mol), ZnBr2(85.6g; 0.38mol), LiBr(24.3g; 0.28mol), HBr(48%, 50.0g; 0.296mol), 및 세정제(2 방울)를 가하고, 85 내지 95℃로 8시간 동안 가열함으로써 수행하였다. 각각의 반응 후, 상을 실온에서 분리하였다. 수성상을 추가로 처리하거나 보충 처리하지 않고 후속 알킬화 실험에 사용하였다.
반응(#) 수성상(하기 반응으로부터) GC(%, 면적)
옥텐 X1 X2 알킬벤젠 X3
1 새로운 반응 0.6 6 5 83.7 4.6
2 1 1.6 8.8 5.4 78 6.5
3 2 2.1 1.7 25 70 1.2
상기 실시예에 의해, 본 발명에 따른 수성 시약이 재생될 수 있으며, 후속 반응에 사용될 수 있다는 것이 입증된다.

Claims (28)

  1. 방향족 화합물, 원하는 치환체의 전구체, 및 할로겐화아연을 함유하는 수성 시약을 승온에서 접촉시키는 것을 포함하여, 방향족 화합물을 친전자성 치환시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 친전자성 치환이 할로겐화, 아실화 및 알킬화 반응으로부터 선택되고, 치환이 알킬화인 경우, 할로겐화아연이 브롬화아연이며, 수성 시약이 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 브롬화물염 및 산을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 친전자성 치환이 브롬화 또는 염소화이고, 할로겐화아연을 함유하는 수성 시약이 각각 50 내지 90중량% 농도의 브롬화아연 또는 염화아연의 수용액임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 할로겐화아연의 수용액이 상응하는 할로겐화리튬염을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 수용액중에 존재하는 할로겐화아연과 할로겐화리튬염 사이의 몰비가 4:1 내지 1:1이며, 수용액중의 물과 할로겐화아연 사이의 몰비가 5:1 내지 1:1임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 할로겐화아연과 할로겐화리튬 사이의 몰비가 1.4:1이며, 물과 할로겐화아연 사이의 몰비가 1.7:1임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제3항에 있어서, 방향족 화합물, 브롬원자 또는 염소원자의 전구체 및 70 내지 90중량%의 할로겐화아연 농도의 수용액인 할로겐화아연 함유 수성 시약을, 승온에서 접촉시키는 것을 포함하며, 용액이 상응하는 할로겐화알루미늄을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 수용액중의 할로겐화아연의 농도가 약 78중량%이고, 수용액중의 할로겐화아연과 할로겐화알루미늄 사이의 몰비가 40:1 내지 25:1임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제2항에 있어서, 친전자성 방향족 치환이 아실화 반응이며, 아실기 치환체의 전구체가 무수물 또는 할로겐화아실인 카르복실산 유도체로부터 선택된 아실화제이며, 아실화제가 방향족 화합물에 비해 과량으로 존재하여 수성 시약으로부터의 물을 실질적으로 완전히 중화시킴을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 방향족 화합물, 할로겐화아연을 함유하는 수성 시약 및 방향족 화합물에 비해 과량의 아실화제를 제 1의 승온에서 제 1의 시간 동안 접촉시켜서, 수성 시약으로부터의 물을 실질적으로 완전히 중화시키고, 원하지 않는 반응속도론적으로 안정한 이성체가 우세한 이성체 혼합물이 생성되는 경우, 반응 혼합물을 제 2의 온도로 가열하고, 반응 혼합물을 제 2의 온도에서 제 2의 시간 동안 유지시켜서, 열역학적으로 안정한 원하는 이성체에 대한 반응의 선택성을 개선시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 제 1의 시간이 제 2의 시간 보다 짧음을 특징으로 하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 제 1의 시간이 제 2의 시간에 비해 무시될 정도임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제10항 내지 제12항중 어느 한 항에 있어서, 아실화시키려는 방향족 화합물이 2-메톡시나프탈렌이며, 이의 원하는 치환된 유도체가 6-아실-2-메톡시나프탈렌임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제2항에 있어서, 친전자성 방향족 치환이, 원하는 알킬 치환체의 전구체 및 브롬화아연, 산 및 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 상응하는 할라이드염을 함유하는 수성 시약을 승온에서 접촉시키는 것을 포함하는 알킬화반응임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 상응하는 할라이드염이 LiBr임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 수성 시약에 존재하는 산이 HBr과 H3PO4로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 수성 시약중의 브롬화아연의 농도가 70 내지 90중량%이고, 산과 브롬화아연 사이의 몰비가 6:1 내지 0.4:1이며, 리튬염과 브롬화아연 사이의 몰비가 1:4 내지 1:1임을 특징으로 하는 방법.
  18. 제2항에 있어서, 친전자성 방향족 치환이 할로겐화 반응이며, 반응 온도가 60 내지 150℃임을 특징으로 하는 방법.
  19. 제2항에 있어서, 친전자성 방향족 치환이 아실화 반응이며, 반응 온도가 80 내지 120℃임을 특징으로 하는 방법.
  20. 제2항에 있어서, 친전자성 방향족 치환이 알킬화 반응이며, 반응 온도가 80 내지 120℃임을 특징으로 하는 방법.
  21. 제1항에 있어서, 방향족 화합물이 벤젠, 나프탈렌 및 안트라센으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 벤젠, 나프탈렌 및 안트라센이 할로, 즉, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도, 알콕시, 니트로, 알킬카르보닐, 포르밀 및 아미도로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환됨을 특징으로 하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 치환시키려는 방향족 화합물이 벤젠, 벤즈알데히드, 4-플루오로벤즈알데히드, 니트로벤젠, 2-클로로-4-플루오로아니솔 및 2-메톡시나프탈렌으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  24. 제1항 내지 제23항중 어느 한 항에 있어서, 할로겐화 아연을 함유하는 수성 시약을 재생시키고, 이것을 후속 친전자성 방향족 치환반응에 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  25. 방향족 화합물의 친전자성 치환에 사용되는, 할로겐화아연을 포함하는 수성 시약.
  26. 제25항에 있어서, 할로겐화리튬을 추가로 포함함을 특징으로 하는 수성 시약.
  27. 제25항에 있어서, 무수 매질로서 작용하며, 할로겐화알루미늄을 포함함을 특징으로 하는 수성 시약.
  28. 제25항에 있어서, 방향족 화합물의 알킬화에 사용되며, 브롬화아연, 산 및 브롬화리튬을 포함함을 특징으로 하는 수성 시약.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102731382B (zh) * 2006-01-13 2015-09-02 美国陶氏益农公司 6-(多取代芳基)-4-氨基吡啶甲酸酯及其作为除草剂的用途
WO2010086877A2 (en) * 2009-01-09 2010-08-05 Aditya Birla Science & Technology Co. Ltd. Process for the preparation of 3-bromo - 4 - fluorobenzaldehyde
GB2501020B8 (en) 2010-12-01 2018-04-11 China Petroleum & Chem Corp N ortho acyl substituted nitrogen-containing heterocyclic compound and process for preparing aminal iron (II) complexes thereof
CN103965498B (zh) * 2014-05-14 2016-05-11 西安元创化工科技股份有限公司 一种用于卤化离子交换树脂的反应体系及卤化方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1543943A1 (de) * 1966-04-28 1970-02-12 Union Rheinische Braunkohlen Verfahren zur Herstellung von Kresolgemischen
DE1811443A1 (de) * 1968-11-28 1970-06-18 Union Rheinische Braunkohlen Verfahren zur Herstellung von Alkylphenolen
DE2139622A1 (de) * 1971-08-07 1973-02-15 Union Rheinische Braunkohlen Verfahren zur herstellung von thymol
JPS6248641A (ja) * 1985-08-28 1987-03-03 Ukichi Akiyama ビスフエノ−ル類の臭素化法
JPS62148465A (ja) * 1985-12-23 1987-07-02 Ukichi Akiyama ビスフエノ−ル類の臭素化法
GB8623510D0 (en) * 1986-09-30 1986-11-05 Raychem Ltd Aryl carbonyl compounds
US4879353A (en) * 1987-01-28 1989-11-07 Great Lakes Chemical Corporation Bromination of polystyrene using bromine as the reaction solvent
JP3268459B2 (ja) 1991-05-31 2002-03-25 日本農薬株式会社 アセトフェノン類の製造法

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