CN1280555A - 芳香族化合物亲电取代的方法 - Google Patents

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Abstract

用于芳族化合物亲电性取代反应的方法,它包括将该芳族化合物,期望的取代基前体和含有卤化锌的水性试剂于升高的温度下相接触。

Description

芳香族化合物亲电取代的方法
发明领域
本发明为有机合成领域，并具体涉及芳族化合物亲电取代的方法。
发明背景
术语芳香族化合物亲电取代包涵了一大类反应，其中亲电性试剂被连接到一种芳族化合物上取代了离子基团，而离去基团通常为氢原子。亲电性试剂可以是杂原子，例如卤化反应的例子。在酰化和烷基化反应中，碳侧链被引入至芳环上。
本领域技术称，上述反应被一些路易斯酸所催化。在卤化一些芳族化合物，例如苯时，卤化高铁或卤化铝常被用作为催化剂。而在酰化和烷基化反应中(傅克氏和相关反应)，卤化铝被认为是优选的催化剂。在用于亲电性芳香取代反应的催化剂领域中，已知的其他试剂还有三氟化硼或强酸。
当氯化铝被认为是用于亲电性芳香族取代反应强有力的催化剂时，与其使用相关的主要缺点是，它不能被回收而且不能在下一步反应中被使用，这是由于氯化铝水解时，与水激烈反应而产生HCl。产生的废料在丢弃时费用昂贵，导致了总生产成本的增加，这显著损坏了使用该催化剂的任何工业工艺的生产效率。
另一个让人关心的有关合成的问题是在芳环上亲电性取代的位置。众所周知，如果进行反应的底物带有取代基，例如卤素，羰基或醚键、这将常强烈地影响随后取代的类型，因此将优先取代到芳环系统的一些位置上，而另二些位置则被“冷遇”(即不易被取代)。但在许多情况下，需要在受“冷遇”的位置上进行取代，因此当需要时能在这些“受冷遇”(不易被取代)的位置上提供取代的方法将是有用的。
下述四种情况说明了，就一些具有很重要工业价值的化合物来说，本技术领域有上述缺点：1．5-溴-2-氯-4-氟苯甲醚(以后称5-BCFA)为一种可用作合成一些农用化学品中间体的化合物。5-BCFA的特别的取代类型使得合成该化合物(优先形成相应的6-溴代化合物)成为一个挑战。虽然通过多步合成相信可制得5-BCFA，但这种方法，就像许多多步合成一样，在进行大规模合成时将过于昂贵并因此并不适于进行工业开发。
为供工业应用，一个期望的制备5-BCFA的方法就需要涉及对2-氯-4-氟苯甲醚(以后称“CFA”)进行直接溴化。日本专利4-356438 A2公开了采用硫酸作为反应介质对CFA的直接溴化。然而，据报导，在柱层析后该反法只得到27％收率的期望的5-溴代异构体。该方法并不易于进行大规模的工业生产。2．6-乙酰基-2-甲氧基萘(6-AMN)为合成萘普生(为一种抗炎剂)的中间体。一种生产6-AMN的方法涉及从2-甲氧基萘(neroline)的三步工艺，它包括在1-位保护2-甲氧基萘，用AlCl3为催化剂在6-位酰化，并除去保护基以生成6-AMN。这种方法使用了大量的AlCl3并产生了大量废料；因此取代这一方法，即使用较少的试剂，产生较少的废料并涉及更少的步骤将是有益的。3．一种生产3-苯氧基苯甲醛(该化合物用于生产拟除虫菊酯)的中间体为3-溴苯甲醛。目前用于该溴化的工艺涉及大量的氯化铝，它产生了大量的铝废料并增加了生产成本。一种价廉，可循环使用的AlCl3代替品将有助降低成本并减少环境污染。4．3-溴-4-氟苯甲醛为合成有效的农用化学品的起始原料。它可通过使用大量氯化铝来溴化4-氟苯甲醛加以制备。而这又产生了大量的废料。就像前面所述，一种可循环使用的AlCl3代替品将有助于降低成本并减少该方法对环境的污染。
在本技术中涉及亲电性芳香族取代的报导的其他尝试为苯酚或其烷基一取代的衍生物的烷基化，即被认为是高度活化的芳香底物的烷基化，因此预期进行取代时不会有特别的困难。GB 1235240和GB 1344965公开了使用含有溴化锌或氯化锌和溴化氢或氯化氢的催化系统来使苯酚或烷基一取代的苯酚烷基化的方法。SU 235040公开了取代的苯酚烷基化的方法，它使用了氯化锌，HCl和碱盐，特别是NaCl，据认为在高温下它可增加反应收率10至15％。
然而，溴化锌的水溶液在本技术领域中一般已知为钻油井的完全的(completion)液体。
本发明的目的是为亲电性芳香族取代，特别是卤化，酰化和烷基化反应提供一种简单和价廉的方法。
本发明的另一目的是提供一种方法，其中的主要试剂是低毒性的并可以循环使用，因此减少了试剂的需要量，减少了产生的废料的量，并限制了对人和环境的危害。
本发明的另一目的是提供一种亲电性芳香族取代的方法，其中在芳环系统上对期望的位置取代的选择性，要优于目前已知的方法。
本发明的其他目的和优点将随本文的叙述而更加明显。
本发明概述
本发明提供了一种芳族化合物亲电取代方法，它包括在升高的温度下将该芳族化合物、一种期望的取代基的前体及含卤化锌的水性试剂相接触。
本发明优选的亲电性芳香族取代反应选自卤化，酰化和烷基化反应，其条件是如果反应为烷基化反应，则水性试剂含有溴化锌，碱金属或碱土金属的溴化物盐，优选LiBr和一种酸。术语卤化，特指溴化和氯化。
发明人惊奇地发现，含有如上所述的卤化锌如ZnBr2和ZnCl2的水性介质(为早先已知的用于钻油井的完全液体)在升高的温度下(一般在高于50℃，优选为60～160℃)可用作芳族化合物各种亲电性取代的可循环使用的试剂。因此，本发明的重要特征是，广泛使用该含有卤化锌的水性试剂作为亲电性芳香取代的主要介质，它可按所要进行的特定取代的要求容易地进行或不进行修饰。例如，当亲电性取代为芳族化合物的烷基化反应时，则该水性试剂中存在的卤化锌为溴化锌，以及还有一种酸和相应的碱金属或碱土金属的溴化物盐，它优选为LiBr。本发明的方法甚至对已大大失活的芳香族底物的取代也是有用的，它允许方便的循环使用介质而不显著降低催化介质的效力，并改善所述芳族底物转换成期望的取代的衍生物。
附图简述
图1为5-溴-2-氯-4-氟苯甲醚的13C-NMR图。
图2为6-溴-2-氯-4-氟苯甲醚的13C-NMR图。
优选实施方案的详细描述
本发明的亲电性取代芳族化合物的方法包括，将该芳族化合物、一种所需取代基的前体及一种含卤化锌的水性试剂在升高的温度下相接触。
按本发明方法的优选实施方案，当进行卤化反应时，含有卤化锌的水性试剂为卤化锌的浓的水溶液，即一种盐水，其中卤化锌的浓度是在50～90重量％之间，而优选在75～90重量％之间。
在本发明与在卤化反应中使用的含有卤化锌的水性试剂有关的另一种变化形式中，已发现一些添加剂，特别是一些水溶的卤化物盐，更具体的是一些相应的卤化锂盐，可加强反应催化作用的效果并且增加芳族底物转换成期望的取代的衍生物。按照这种变化形式，含有卤化锌的水性试剂中还含有相应的卤化锂盐，其中在该水性试剂中卤化锌与该卤化锂之间的摩尔比为4∶1到1∶1，优选的比例为约1．4∶1。最优选地，在该水性试剂中水和卤化锌之间的摩尔比在5∶1至1∶1之间变化，而最理想为约1．7∶1。这种锂盐添加物的存在已被证明特别是对芳香醛的卤化反应是有益的，它可显著减少不希望的副反应的发生，如醛基的氧化。
本发明涉及在卤化反应中使用的含有卤化锌的水性试剂的另一方面是令人惊奇的发现，在水中的卤化锌溶液，特别是含有70～90重量％卤化锌的盐水，而更优选的是约78重量％的卤化锌，可按无水介质起作用，使得它类似于如卤化铝的化合物，而后者如前所述，已知是要与水激烈反应的。本发明的这个方面提供了芳香化合物的卤化的方法，它包括将该芳族化合物，溴原子或氯原子的一种前体及一种含有卤化锌的水性试剂(它为浓度在70～90重量％的卤化锌的水性溶液，优选为78％重量的卤化锌)在升高的温度下相接触，其中该溶液还包含有相应的卤化铝，即AlBr3或AlCl3。卤化铝可通过加入元素铝至反应介质中就地形成，优选以铝粉的形式与相应的卤素一道，或者可将它按制备好的AlBr3和AlCl3分别加入。在该水溶液中卤化锌和卤化铝之间的摩尔比可以在40∶1至25∶1之间变化，并优选为约32∶1。
本发明方法优选的卤素取代基前体为分子溴，Br2或分子氯，Cl2。
本发明涉及到酰化反应时，含卤化锌的水性试剂为卤化锌盐水，其中该卤化锌的浓度是在70～90重量％之间，较优选为约78重量％。酰基取代基的前体为一种酰化剂，它优选选自羧酸衍生物如酸酐或酰基卤，使用时要相对过量于芳族化合物，以便通过该过量的酰化剂与水的反应。生成该酰化剂的相应的酸的形式，而使所说的水性试剂中的水被基本完全中和。
已经发现，当按本发明酰化方法产生异构体混合物时，随后加热反应混合物到第二个温度并在该第二个温度下维持将导致异构化，即导致大大增加反应指向某些异构体的选择性。因此本发明提供了酰化一种芳族化合物的方法，它包括将该芳族化合物，含卤化锌的水性试剂和相对于该芳族化合物过量的一种酰化剂(以使自该水性试剂的水得以基本完全中和)在第一个升高的温度下接触第一时间周期，如果生成的混合物中主要为非期望的、动力学稳定的异构体时，再加热反应混合物至第二个温度，它优选为要比所说的第一个温度高20至40℃，并将该反应混合物在该第二个温度下维持第二时间周期，以改善反应指向期望的、热力学稳定的异构体的选择性。此外，这也是本发明的另一个重要特征，即本发明人也已发现，所说的第一时间周期如果短于该第二时间周期，并且优选地，如果加热反应混合物基本上从室温直接到所说的第二个温度，则也有可能改善起始原料的转化，从而增加期望的异构体的最终产量。这是本发明的重要优点；即它提供了简便的方法以控制反应的选择性，提出可接受的防止非期望的异构体形式的方法，这涉及保护有取代基的芳环的，非期望的位置。一般来说，该第二个温度高于第一个温度约20至40℃，该第二个温度优选在100～120℃范围之间变化。
按照该实施方案欲酰化的优选的芳族化合物为2-甲氧基萘，优先生成6-酰基-2-甲氧基萘而非相应的1-酰基-2-甲氧基萘异构体。
按照本发明，用于亲电性取代芳族化合物的方法，当该取代为烷基化时，它包括将期望的烷基取代基的前体，芳族化合物和一种水性试剂(它含有溴化锌、一种酸及碱金属或碱土金属的相应的溴化物的盐，优选为LiBr)，在升高的温度下相接触。
本发明在烷基化反应中使用的优选的水性试剂是由一种水性溶液提供的，它含有溴化锌，一种酸(优选选自HBr和H3PO4所组成)和一种碱金属或碱土金属的溴化物的盐(它优选为锂盐，即LiBr)。本发明人惊奇地发现，溴化锌，溴化锂和一种酸的组合特别有利于进行烷基化反应。也已发现溴化锂的存在，对烷基化反应的动力学有显著的影响。
当欲烷基化时，水性溶液中优选的溴化锌浓度在70到90重量％之间改变。而酸和溴化锌之间的摩尔比优选在6∶1至0．4∶1的范围内，较优选在5∶1至0．5∶1之间，而碱金属或碱土金属的溴化物盐(它优选为锂盐)与溴化锌催化剂之间的摩尔比为在1∶4至1∶1范围内，优选为1∶1．7至1∶1。
按照本发明与烷基化反应有关的实施方案，烷基取代基的前体为烷基化试剂，它优选选自链烯烃，醇和烷基卤。
用以进行卤化取代反应的优选适宜温度在约20至160℃范围内，特别优选为约60至150℃的温度。适宜进行酰化反应的温度是在约25℃至150℃的范围内，特别优选为约80至120℃的温度。按本发明进行的烷基化，优选的温度范围为70至130℃。较优选为，反应在80至120℃进行。适当温度的选择和反应的持续时间可由技术人员按照具体的反应物以及由已知方法监控的反应进度加以调整。
本发明欲进行亲电性取代的芳族化合物优选选自苯，萘和蒽，它们可被一个或多个选自下述的基团所取代：卤素，即氟，氯，溴和碘，烷氧基，硝基，烷羰基，甲酰基，酰氨基等。本发明欲被取代的优选芳族化合物选自苯，苯甲醛，4-氟苯甲醛，硝基苯，2-氯-4-氟苯甲醚和2-甲氧基萘。
含有卤化锌的水性试剂和期望的取代基的前体可与欲被取代的芳族化合物分别加入到反应容器中，或者可将所有三组份同时加入。分批或连续方式的操作均可使用。
本发明的另一方面提供了用于影响芳族化合物亲电性取代反应的一种水性试剂，它含有卤化锌，用于与所说的芳族化合物和期望的取代基的前体在升高的温度下接触。该试剂可方便地加以改变以适应各种亲电性芳香取代反应。因此，当取代反应为烷基化时，该水性试剂的进一步特征在于，它含有溴化锌，一种酸和相应的碱金属或碱土金属的溴化物的盐，它优选为锂盐。
如前所述，本发明的重要优点是与下述事实相关：即反应介质可方便地通过标准方法来循环，并用于随后的反应。发明人也已发现，当卤化锂与卤化锌在所述水性试剂中一道存在时，该锂盐的一部份被转移到有机相中，而为了维持循环使用的卤化锌水性试剂的催化性能，应将该部份反提回来并与所述循环的卤化锌水性试剂合并。
本发明的所有上述和其他特征和优点将通过下述其优选的实施方案的阐明和非限制性的描述而得到更好的理解。实例实例中使用的缩略语BA      苯甲醛BCFA    溴-2-氯-4-氟苯甲醚BFA     2-溴-4-氟苯甲醚CFA     2-氯-4-氟苯甲醚4-FA    4-氯苯甲醚4-FP    4-氟苯酚GC      气相色谱层析GCMS    气相色谱层析质谱HPLC    高效液相色谱MC      二氯甲烷MeCN    乙腈mBBA    间-溴代苯甲醛NMR     核磁共振PEG     聚乙二醇TEA     三乙胺TFA     三氟醋酸
                    实例1
           5-溴-2-氯-4-氟苯甲醚的制备取代反应：溴化水性试剂：ZnBr2水溶液
下面步骤A-B阐明了制备4-氟苯甲醚和2-氯-4-氟苯甲醚的方法，它采用了本技术领域中已知的技术，随后是步骤C，将该2-氯-4-氟苯甲醚转换成期望的5-溴-2-氯-4-氟苯甲醚。在D部份，详述了制备6-溴-2-氯-4-氟苯甲醚，以便进行比较。A．4-氟苯甲醚的合成
将下述物质加入至配置有磁力搅拌，回流冷凝器和气体喷雾导入管的三颈反应瓶中：4-FP(15．76g，125mmole)，水(75g)，PEG600(0．3g)和NaOH(40％，24g，240mmole)。于85℃搅拌混合物并在7小时内加入MeBr(117g)，此时GC显示有0．70％的4-FP和97％pFA(二者面积％)。
冷却至室温后，分出上层，重量为16．6g(GC 0．34％4-FP，98．8％4-FA)。B．2-氯-4-氟苯甲醚的合成
于配置有温度计，顶部配有CaCl2干燥管(接有水洗涤器)的回流冷凝管和加料漏斗的电磁搅拌着的2升反应瓶中，加入4-FA(252g，2mole)和TEA(6g，0．06mole)。在3．5小时内加入磺酰氯(300g，2．2mole)，此时从洗涤器的气泡可见到伴随的气体(HCl和SO2)的逸出。在此期间温度自25升至37℃。加毕2小时后，当温度为37℃时，HPLC分析表明存在～97％的CFA。于40℃在另外的3小时内，加入总量为9．6g的磺酰氯(全部总量：309．6g，2．27mole)。在全部时间8小时后，HPLC显示～99％的FCA。
于冷却的溶液中在15分钟内逐渐加入水(100ml)并且温度从27升至30℃。溶液分层并于有机层慢慢加入10％碳酸钠水溶液(100ml)。搅拌混合物15分钟并将溶液分层。随之用水洗涤二次(每次100ml)并在分层后有机层为乳液。在用CaCl2颗粒干燥产品后，过滤，澄明的液体重315g(98．1％产率，HPLC示98．8％纯CFA)步骤A和B的分析方法GC：4-FA：柱-玻璃，5英呎×10英吋内径，SP1000填充有Supelcoport100／120目，起始温度：60℃，维持1分钟；温度梯度：10℃／分；最后温度：250℃，注射器和FID检测器温度：270℃、滞留时间：4-FP：9分钟，4-FA：17分钟。HPLC：4-FA：柱-Zorbax SB Phenyl(苯基)150×4．5mm柱带有相配匹的柱前滤筒：洗脱剂梯度-MeCN(含3％ v／v二甲氧基乙烷)30％(0’)-45％(15’)-90％(20’)／水(含0．025％TFA，w／v)；流速-1ml／分；检测波长-280nm；峰值时间：4-FP-4．3分钟，4-FA：9．3分钟。2-氯-4-氟-苯甲醚：柱-Econosil RP18 250×4．5mm柱；洗脱剂(isocratic)-MeCN 70％／水30％(含0．025％TFA，w／v)；流速-1ml／分钟，检测波长-280nm ；峰值时间：4-FA-5．2-5．3分钟，CFA：6．3分钟。C．5-溴-2-氯-4-氟苯甲醚的合成
于配置有温度计，加料漏斗和回流冷凝器的0．5立升磁力搅拌着的反应瓶中加入CFA(112g，0．7mol)和ZnBr2(265．4g，0．92mol，78％，水)。将混合物温热至50℃并于2小时内加入溴(112g，0．7mol)。于54℃继续加热2小时后，HPLC分析显示含有3．4％CFA，78．8％ 5-BCFA，12．9％ 6-BCFA和混杂的未知杂质。
在冷却混合物至25℃后，沉淀出浅色固体。通过过滤将它与母液分离，然后用38％ NaHSO3水溶液(50ml每次)洗涤3次。此时用KI试纸测验表明在滤饼中不存在任何氧化剂。然后再用水(每次50ml)继续洗涤滤饼三次而后于真空下在50-60℃下干燥6小时。分离出产物的重量是80g(HPLC显示99％纯的5-BCFA，mp：72．2-73．2℃，用原子吸收光谱显示含Zn++ 18ppm)。
收集自第一次过滤得到的母液并与后边的洗涤液分开：它由二相组成，均呈溴-颜色。于5℃冷却过夜后，通过过滤收集第二批产品；如上述洗涤并在真空下干燥后，产品重9．5g(HPLC示98％纯5-BCFA)。由此分离得产品的总重为89．5g(53．4％)。
从剩余的有机相(40g)分离出ZnBr2滤液，然后用MC(每次15ml抽提)提取它三次。
将分离开的、呈溴-颜色的MC相与上述有机相合并，用亚硫酸氢盐脱色并蒸发至半固体物质(49g)。冷却该混合物过夜后，分离出第三批产品(4．2g，HPLC显示94．7％纯度5-BCFA)。从该最后母液又再分离出一批固体产物(2．5g，74．7％6-BCFA，23％ 5-BCFA)和一黄色残余物(35g，35％ 5-BCFA，32％ 6-BCFA和杂质)。D．6-溴-2-氯-4-氟苯甲醚的合成(供比较分析)(ⅰ)2-溴-4-苯甲醚的制备
于配置有冷凝器和温度计的磁力搅拌着的50ml烧瓶中加入4-FA(3．15g，25mmole)和MC(10ml)。借于注射泵，于室温在0．5小时期间加入溴(4g，25mmole)。反应用HPLC追踪并在反应3小时后以0．1g一份加入更多的溴(0．4g)。在6．5小时后通过加入少量的38％的亚硫酸氢钠水液中止反应。分层并用水洗涤有机层。用泵蒸去溶剂得5g(～97％收率)粗品油状物，定性HPLC示它含有97．3％2-BFA和2％起始原料。(ⅱ)6-BCFA的制备
在配置有冷凝器和磁力搅拌的10ml ReactiVial中加入粗品2-BFA(2．56g，12．4mmole)和二滴TEA。在0．5小时内由注射泵加入磺酰氯(1．84g，13．6mmole)。于室温下搅拌混合物1小时并于50～60℃下继续1小时，并用HPLC监控反应进程。最后，将温度稳定在40℃持续6小时。在开始约2．5小时后，以不同的量按约1．5小时的间隔，分批加入过量的SO2Cl2(9．1g，66．6mmol)和少量的TEA。在总计9小时后停止反应并将混合物与10ml水混合，此时温度快速升至60℃。分层，并用10％ NaOH(10ml)，水(20ml)，1％ HCl(10ml)洗涤有机层并随后用大量水洗涤至洗涤液的pH为5。将有机层冷却后白色固体沉淀，过滤收集并用水洗涤。HPLC表明该固体为92．5％ 6-BCFA并掺杂有～7．5％的5-BCFA。步骤C和D的分析方法HPLC：5-BCFA和6-BCFA：柱-Econosil RP18 250×4．5mm柱；洗脱液(isocratic)-MeCN 70％／水30％(含0．025％ TFA，w／v)；流速-1ml／分钟；检测波长-280nm；峰值时间：5-BCFA-9．4-9．5分钟，6-BCFA-10．3-10．4分钟。1H-NMR：检定为5-BCFA的物质的氢谱示下述吸收(d=双峰，m=多重峰，s=单峰)：3．67ppm，s，～3H；7．05ppm(平均)，d(J=5．87Hz)，～1H；7．18ppm(平均)，d(J=7．82Hz)，～1H；7．25ppm(CDCl3)。6-溴异构体(掺杂在5-Br异构体中)示下述吸收：3．87ppm(平均)，s～3H；7．09ppm(平均)，m，～1H；7．22ppm，m(包括CDCl3)，～1H。13C NMR：图1和2分别为5-BCFA和6-BCFA的13C NMR 普。5-BCFA的元素分析：(于耶路沙冷的Hebrew大学的微量分析实验室进行)：
    C(％)  H(％) Br(％) Cl(％) F(％)计算值    35．1    2．1    33．4    14 8     7．9实验值    34．7    2．1    32．9    14．1    9．0
显然上述数据表明，本发明方法选择性地生成5-溴异构体，即5-溴-2-氯-4-氟苯甲醚。
实例2
6-酰基-2-甲氧基萘的制备取代反应：酰化水性试剂：ZnBr2的水溶液
在配置有磁力搅拌和接有氯化钙干燥阱的回流冷凝器的100ml反应瓶中，于室温下加入溴化锌78重量％水溶液(5．1g，17．7mmol)，2-甲氧基萘(1．41g，8．9mmol)和乙酸酐(7．34g，72mmol)。将混合物温热至80～100℃并在该温度下维持不同的时间。再加入1份乙酸酐(1g)并加热混合物至120℃。混合物的HPLC分析表明，两个试验的结果如下表所示。
表1
实验 时间(小时) (℃) Neroline  1-AMN  6-AMN 其他
1     92     80120     2427     604     848     821
2     0．510．5     100120     6616     265     459     420
实例3
3-溴苯甲醛的制备取代反应：溴化水性试剂：ZnBr2水溶液
于氮气氛下，在配置有磁力搅拌的250ml玻璃压力釜(Buchi GlasUster MiniClave)中加入溴化锌水溶液(82％，250g)，苯甲醛(26．5g，250mmol)，和溴(40g，250mmol)。将容器密封并加热至容器内温达到65-70℃。四小时后从反应混合物中抽取的样品的HPLC分析表明有17．9％苯甲醛，70．8％的间-溴代苯甲醛和11％的杂质。于混合物中通入氮以除去未反应的溴并用二氯甲烷抽提有机组份。分别用水和稀NaOH洗涤有机提取液。在蒸除溶剂后，残余物重31．7g。将粗品混合物真空蒸馏得，HPLC分析示有＞97％纯的苯甲醛6．4g和～98％纯的间-溴代苯甲醛18g(～39％收率)。
实例4
以循环使用的水性溴化锌溶液制备3-溴苯甲醛取代反应：溴化水性试剂：循环使用的ZnBr2水溶液
将上批的水相用二氯甲烷洗涤以除去残余的有机化合物。将该用过的盐水的一部份(～70％ZnBr2，245g)按上面实例以类似方式与苯甲醛(26．5g，250mmol)和溴(250mmol)反应。产物含有22．1％苯甲醛，67．6％3-溴-苯甲醛和10％杂质。在进行上述相同的后处理后，随之分馏，得17g～98％(HPLC)纯的3-溴苯甲醛(～37％收率)。
实例3和4中详述的反应概要，以及使用回收的溴化锌水溶液的另外的继续试验，归纳在表2中。
                     表2批号  ZnBr2溶液苯甲醛 Br2   温度   时间         HPLC
                                                (area％)
     g       摩尔数  摩尔数    ℃   小时  BA      mBBA    杂质
1    250      0．25  0．25     65    4   17．9    70．8   11
2    245(自1) 0．25  0．25     70    4   22．1    67．6   10
3    200(自2) 0．2   0．2      68    5   39．7    50．5   9．6
实例5
制备含有就地制得的溴化铝的水性溴化锌
于装配有机械搅拌和高效回流冷凝器的反应瓶中加入溴化锌水溶液(78％，660g，2．28mol)和铝粉(10g，250mmol)。搅拌混合物并温热至80℃，缓缓加入溴(85g，530mmol)同时可见到混合物起泡并有气体从反应中逸出。除去外部热源并通过调节溴的加入速度将温度维持在约75℃。在加入所有溴后，于90℃搅拌红色溶液1小时，而后于115℃下再搅拌1小时。当冷至室温时于溶液中通入氮气，然后将它贮存在塞好的玻璃容器中。
实例6
在含有就地制备的溴化铝的溴化锌水液中制备3-溴-4-氟苯甲醛取代反应：溴化芳族化合物：4-氟苯甲醛水性试剂：ZnBr2+AlBr3的水性溶液
于70ml衬里为特氟隆(聚四氟乙烯)的压力釜(UniSeal，海法(Haifa)，以色列)内加入一份(10ml)含有实例5的盐水的铝／溴，无水溴化锌(2．9g，12．87mmol，Merek)，4-氟苯甲醛(1．27g，10mmol)，碘结晶(3mg，0．01mmol)和溴(1．6g，10mmol)。密闭容器并于100℃加热混合物和磁力搅拌4小时。抽取产品样品并用GC分析表明有26．9％起始原料，1．5％4-氟苯甲酸，69．5％3-溴-4-氟苯甲醛和一些杂质。
实例7
在水性溴化氢中用溴化锌制备3-溴-4-氟苯甲醛取代反应：溴化芳族化合物：4-氟苯甲醛水性试剂：在HBr水溶液中的HBr
在70ml四氟乙烯衬里的压力釜(UniSeal，海法市，以色列)中加入48％溴化氢水溶液(12g)，无水溴化锌(26g，120mmol，Merck)，4-氟苯甲醛(1．27g，10mmol)，碘结晶(26mg，0．1mmol)和溴(1．7g，11mmol)。密闭容器并于100℃加热混合物并磁力搅拌4小时。抽取产品样品并用GC分析，表明含28．9％起始原料，64．9％3-溴-4-氟苯甲醛和-些杂质。
用二氯乙烷抽提反应产物而水相用在实例8中。
实例8
在溴化氢水溶液中用循环使用的溴化锌制备3-溴-4-氟苯甲醛取代反应：溴化芳族化合物：4-氟苯甲醛水性试剂：ZnBr2+HRr的循环使用溶液
于70ml四氟乙烯衬里的压力釜(UniSeal，海法，以色列)中置入实例7未处理的水相(36．5g)，4-氟苯甲醛(1．26g，10mmol)，碘结晶(26mg，0．1mmol)和溴(1．7g，11mmol)。密闭容器并于100℃加热混合物并磁力搅拌4小时。抽取产物样品并用GC分析，表明含45．8％起始原料，47．2％3-溴-4-氟苯甲醛和一些杂质。
实例9
在含商品溴化铝的溴化锌水溶液中制备3-溴-4-氟苯甲醛取代反应：溴化芳族化合物：4-氟苯甲醛水性试剂：ZnBr2+AlBr3的水溶液
于70ml四氟乙烯衬里的压力釜中(UniSeal，海法，以色列)加入溴化锌水溶液(78％，10g)，无水溴化锌(2．79g，120mmol)，无水溴化铝(1g，3．7mmol，Janssen)，4-氟苯甲醛(1．27g，10mmol)，碘结晶(3mg，0．1mmol)和溴(1．9g，11mmol)。密闭容器并于100℃加热混和物和磁力搅拌4小时。抽取产物样品并用GC分析，表明含27．4％起始原料，1．4％4-氟苯甲酸，3．3％3-溴-4-氟苯甲酸，65．7％3-溴-4-氟苯甲醛和一些杂质。
实例10(比较)
在含有氧化铝的溴化锌水溶液中制备3-溴-4-氟苯甲醛取代反应：溴化芳族化合物：4-氟苯甲醛水性试剂：氧化铝+ZnBr2水溶液
于70ml四氟乙烯衬里的压力釜中(UniSeal，海法，以色列)加溴化锌水溶液(78％，10g)，无水溴化锌(2．8g，124mmol)，碱性氧化铝(1g，Merck，目录号#1076)，4-氟苯甲醛(1．3g，10mmol)，碘结晶(3mg，0．1mmol)和溴(1．9g，11mmol)密闭容器并于100℃加热混合物和磁力搅拌4小时。抽取产物样品并用GC分析，示含45．3％的起始原料，1．0％的4-氟苯甲酸，1．6％的3-溴-4-氟苯甲酸，49．2％的3-溴-4-氟苯甲醛和-些杂质。
实例11
在含添加剂的卤化锌水液中制备3-溴-4-氟苯甲醛取代反应：溴化芳族化合物：4-氟苯甲醛水性试剂:添加剂+ZnBr2水溶液
表3总结了通过溴化4-氟苯甲醛制备3-溴-4-氟苯甲醛的一些反应的反应条件和结果，其中反应介质包括ZnBr2的水溶液以及各种碱性盐作为添加剂。使用的缩语如下：4FBA-4-氟苯甲醛；3B4FBA-3-溴-4-氟苯甲醛；4FBAcid-4-氟苯甲酸；3B4FBAcid：3-溴-4-氟苯甲酸。
表3
卤化锌mmol     添加剂溶液盐浓度mmol(重量％) 4FBAmmol Br2mmol 温度(℃) 时间(h) 产品分布(GC，面积％)4FBA 3B4FBA 4FBAcid 3B4FBacid
ZnBr2，115 LiBr 50．30 70 10 11 100 4 35 63．3    1．6
ZnBr2，115 CaBr2 52．20 31 10 11 100 4 52 40．2
ZnBr2，115 NaBr 48．60 57 10 11 100 4 53 5 46．5
ZnBr2，115 KBr 40．00 40 10 11 100 4 74．9 18．5    4．3    2．3
ZnCl2，119 LiBr 32．80 45 10 11 100 4 41．5 56．7    1．8
无 LiBr 50.20 45 10 11 100 4 83    17
无 NaBr 48．60 45 10 11 100 4 77    33
实例12
制备3-溴硝基苯取代反应：溴化芳族化合物：硝基苯水性试剂：循环使用的LiBr+ZnBr2水溶液
于配置有磁力搅拌，温度计，加料漏斗和回流冷凝器的250ml三颈反应瓶中，加入溴化锌(213．7g，0．95mole)，溴化锂(60．7g，0．71mole)，水(29．7g，1．65mole)和硝基苯(24．6g，0．2摩尔)。搅拌混合物并加热至140℃。然后以保持温度约140℃的速度加入溴(42g，0．26mole)。四小时后，用HPLC分析样品显示，含硝基苯(3．4％)，3-溴硝基苯(90％)和二溴硝基苯异构体(6．6％)。
在用二氯甲烷抽提处理后，于减压下蒸去溶剂，得34．6g的粗品(79％收率)。
在下批溴化反应中可使用该盐水溶液而不用再处理，对循环使用产品的HPLC分析表明，含硝基苯(3．8％)，3-溴硝基苯(80．4％)，二溴硝基苯异构体(8．1％)和未知产物(7．7％)。
实例13
3-氯苯甲醛的制备取代反应：氯化芳族化合物：苯甲醛水性试剂：LiCl+ZnCl2的水性溶液
于配置有机械搅拌，温度计，多孔玻璃导入管和回流冷凝器的100ml三颈反应瓶中加入氯化锌(42．0g，0．32mole)，氯化锂(10．0g，0．24mole)，水(10，0．55mole)和苯甲醛(5．3g，0．05mole)。搅拌混合物并加热至80℃。然后将氯气通入到该反应中其加入速度使温度保持在约80℃。三小时后，用HPLC分析样品显示，含苯甲醛(13％)，3-氯苯甲酸(2％)，3-氯苯甲醛(69％)和二氯苯甲醛异构体(16％)。
实例14
3-氯硝基苯的制备取代反应：氯化芳族化合物：硝基苯水性试剂：循环使用的LiCl+ZnCl2水溶液
于配置有机械搅拌，温度计，多孔玻璃导入管和回流冷凝器的100ml三颈反应烧瓶中，加入氯化锌(42．0g，0．32mole)，氯化锂(10．0g，0．24mole)，水(10g，0．55mole)和硝基苯(6．2g，0．05mole)。搅拌混合物并加热至120℃。然后将氯气导入到该反应中，其加入速度使温度保持在约120℃。在三小时后，用HPLC分析样品显示，含硝基苯(9％)，3-氯硝基苯(83％)，二氯硝基苯异构体(5％)和未知杂质(3％)。
用二氯甲烷抽提有机化合物后，用水反复反-抽提有机层。将水抽提液与盐水液合并并于减压下除去加入量的水。然后该盐水液可再用于下批溴化反应。对循环使用的该批产物的HPLC分析表明，含硝基苯(10．2％)，3-氯硝基苯(82％)，二氯硝基苯异构体(5．1％)和未知产物(2．7％)。
实例15-27
烷基苯的制备取代反应：烷基化反应芳族化合物：苯水性试剂：ZnBr2／ZnCl2+酸+LiBr／LiCl
辛烯的烷基化是在含有锌盐水和质子酸的不同的混合物的水溶液中进行的。所有反应是在配置有外部热源，机械搅拌，回流冷凝器和温度计的三颈烧瓶中进行的。反应混合物由二相构成而有机相的等分试样用气相色谱分析。为了更加明确，苯的峰未被积分。结构用GCMS确定。
表4总结了反应条件及结果。产物为单-辛基苯异构体的混合物，称之为表4中的“烷基苯”。称之为X1，X3的化合物为杂质。称为X2的化合物为中间体。栏目中辛烯，X1，x2，烷基苯和X3的数据是以GC中面积％表示的。
表4
实例号 苯(eq.) 辛烯(eq.) ZnX2(eq.) LiX(eq.) 酸(eq.) X 温度(℃) 时间(小时) 辛烯 X1 X2 烷基苯 X3
15 5 1 9.5 7 7.4* Br 86-95 8 0.2 0.2 11.4 85.5 2.7
16 1 1 9.5 7 7.4* Br 120-130 2 1.8 5 14.2 61.8 17.2
17 1 1 7.4* Br 90 2 21.1 43.3 29.1 4.2 2.3
18 5 1 9.5 7 37.4＆ Br 84 6 0.2 6 80.1 10.7
19 5 1 0.95 0.7 0.74* Br 77 4 93.4 1.5 3 0.3 1.8
20 5 1 13.3 7 8# Br 90-92 8 0.4 1.4 0.9 93.4 3.9
21 5 1 13.3 7 8# Cl 115-120 8 1.25 0.6 95.1 1.8
22 5 1 9.5 7 7.4* Cl 82 6 5.9 14.85 18.4 60.4 0.45
23 5 1 37.4＆ 85 6 0.9 95 3.9 0.2
24 5 1 9.5 37.4＆ Cl 88 6 60.75 13.4 33.1 1.4 4.75
25 5 1 9.5 7 7.4@ Cl 82 6 16.1 14.5 66.9 0.6 1.9
26 5 1 7.4* Br 78 4 59 41
27 5 1  8# Br 80 4 1.5 0.35 98 0.25
注-酸：*    HBr 48％#    HBr 62％@    HCl 32％&    H3PO4 85％
从实例15和25的比较可见到，溴化锌，溴化锂和一种酸的组合显然优于相应的氯化物的组合。
实例28和29
烷基苯的制备取代反应：烷基化芳族化合物：苯水性试剂：ZnBr2+酸+LiBr，ZnBr2+酸
总结于表5中的下述实例表明，按本发明的方法，含溴化锌，一种酸和溴化锂(实例28)的催化剂系统要优于不含锂盐(实例29)的催化系统。
表5实例号    苯    辛烯    ZnBr2LiBr    HBr(48％)    温度    时间    辛烯  X1   X2    烷基苯    X3
    (eq．)  (eq．)  (eq．)  (eq．)    (eq．)      (℃)   (小时)28      5      1      9．5       7       7．4       80-85    8      0．2  -   11．4   85．5   2．729      5      1      9．5       0       7．4       80-85    12     0．6  -   11．9   85      1．7
由上述比较清楚可见因锂盐的存在导致惊人的动力学效应，表明使用该添加剂可使反应时间显著短于相应的不含该锂盐的反应。
实例30
烷基苯的制备取代反应：烷基化芳族化合物：苯水性试剂：循环使用ZnBr2+酸+LiBr
所有反应均在配置有外部热源，机械搅拌，回流冷凝管和温度计的三口烧瓶中进行。反应混合物由二相组成而有机相的试样用气相色谱分析。
反应如下进行：于烧瓶中加入苯(15．6g；0．2mole)，辛烯(4．49g；0．04mole)，ZnBr2(85．6g；0．38mole)，LiBr(24．3g；0．28mole)，HBr(48％，50．0g；0．296mole)，洗涤剂(2滴)并在85-95℃下加热8小时。在每次反应后，于室温下分层。水相可用于下次的烷基化反应而不用进一步处理或补充液体(topping up)。
                    表6反应  水相                      GC(％，面积)(#)  (来自)    辛烯    X1    X2    烷基苯     X31    新的    0．6    6       5       83．7  4．62    1       1．6    8．8    5．4    78     6．53    2       2．1    1．7    25      70     1．2
从上面实例中显然说明，本发明的水性试剂可以循环并用于下步反应。

Claims (28)

1．一种亲电性取代芳族化合物的方法，它包括将该芳族化合物，期望的取代基前体以及含卤化锌的水性试剂在升高的温度下相接触。
2．按权利要求1的方法，其中亲电性取代反应选自卤化，酰化和烷基化反应，其条件是，如果取代反应为烷基化反应，则卤化锌为溴化锌，而水性试剂进一步含有碱金属或碱土金属的溴化物盐，和一种酸。
3．按权利要求2的方法，其中亲电性取代反应为溴化或氯化，而含有卤化锌的水性试剂是一种浓度为50至90重量％的溴化锌或氯化锌的水溶液。
4．按权利要求3的方法，其中卤化锌的水溶液进一步含有相应的卤化锂盐。
5．按权利要求4的方法，其中存在于水溶液中的卤化锌和卤化锂盐之间的摩尔比在4∶1至1∶1之间，而在该水溶液中的水和卤化锌之间的摩尔比为5∶1至1∶1。
6．按权利要求5的方法，其中卤化锌和卤化锂之间的摩尔比为1．4∶1而水与卤化锌之间的摩尔比为1．7∶1。
7．按权利要求3的方法，它包括将芳族化合物，溴原子或氯原子的前体以及含有卤化锌的其浓度在70至90重量％之间的水性试剂溶液在升高的温度下相接触，其中所说的溶液还另外含有相应的卤化铝。
8．按权利要求7的方法，其中水溶液中的卤化锌浓度为约78重量％，而在该水溶液中该卤化锌和卤化铝之间的摩尔比为40∶1至25∶1。
9．按权利要求2的方法，其中亲电性芳香取代反应为酰化反应，而酰基取代基的前体为选自羧酸衍生物中酸酐或酰基卤的一种酰化剂，该酰化剂要相对过量于芳族化合物，以使来自水性试剂的水基本完全被中和。
10．权利要求9的方法，它包括将芳族化合物，含有卤化锌的一种水性试剂和一种酰化剂在第一个升高的温度下相互接触第一段时间，其中酰化剂的量要相对过量于该芳族化合物，以使来自该水性试剂的水基本完全被中和，并且，如果在产生的混合物中非期望的、动力学稳定的异构体是主要的，则将混合物加热到第二个温度并于该第二个温度下维持该反应混合物第二段时间，以改善反应中所期望的、热力学稳定的异构体的选择性。
11．按权利要求10的方法，其中第一段时间要短于第二段时间。
12．按权利要求11的方法，其中第一段时间相对于第二段时间可忽略不计。
13．按权利要求10至12的方法，其中欲酰化的芳族化合物为2-甲氧基萘而其期望的取代的衍生物为6-酰基-2-甲氧基萘。
14．按权利要求2的方法，其中亲电性芳族取代反应为烷基化反应，它包括将期望的烷基取代基的前体和一种水性试剂，于升高的温度下相接触，其中所述水性试剂含有溴化锌、一种酸以及一种碱金属或碱土金属的相应的卤化物的盐。
15．按权利要求14的方法，其中碱金属或碱土金属的相应卤化物盐为LiBr。
16．按权利要求14或15的方法，其中在该水性试剂中存在的酸选自HBr和H3PO4。
17．按权利要求16的方法，其中在水性试剂中的溴化锌的浓度在70至90重量％之间，而酸与该溴化锌之间的摩尔比为6∶1至0．4∶1，而锂盐与该溴化锌之间的摩尔比在1∶4至1∶1的范围内。
18．按权利要求2的方法，其中亲电性芳族取代反应为卤化反应，而反应温度在60至150℃之间。
19．按权利要求2的方法，其中亲电性芳族取代反应为酰化反应，而反应温度在80至120℃之间。
20．按权利要求2的方法，其中亲电性芳族取代反应为烷基化反应，而反应温度在80°至120℃之间。
21．按权利要求1的方法，其中芳族化合物选自苯，萘和蒽。
22．按权利要求21的方法，其中苯，萘和蒽被一个或多个选自卤素，即氟，氯，溴和碘，烷氧基，硝基，烷羰基，甲酰基和酰氨基所取代。
23．按权利要求22的方法，其中欲被取代的芳族化合物选自苯，苯甲醛，4-氟苯甲醛，硝基苯，2-氯-4-氟苯甲醚和2-甲氧基萘。
24．按权利要求1至23的任一方法，它包括循环使用含卤化锌的水性试剂并将它用于下次的亲电性芳族取代反应中。
25．含有卤化锌的水性试剂，其用于芳族化合物亲电性取代反应。
26．按权利要求25的水性试剂，它还含有卤化锂。
27．按权利要求25的水性试剂，其用作为无水介质，含有卤化铝。
28．按权利要求25的水性试剂，用在芳族化合物的烷基化反应中，它含有溴化锌、一种酸和溴化锂。
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