CN101263128B - 1,2-苯并异噁唑-3-乙酸的磺化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明披露了一种有效地制备1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸的方法，其中在特定路易斯碱(酯或腈)存在下使甲苯中的1，2-苯并异噁唑-3-乙酸与可选地混合有惰性溶剂的氯磺酸反应。
Description
技术领域
本发明涉及用氯磺酸将甲苯中的1，2-苯并异噁唑-3-乙酸选择性磺化的方法。具体而言，本发明涉及一种有效地制备1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸的方法，所述方法包括在非二噁烷的特定路易斯碱存在下使甲苯中的1，2-苯并异噁唑-3-乙酸与氯磺酸反应的步骤。
背景技术
通过1，2-苯并异噁唑-3-乙酸与氯磺酸的磺化反应而制备的1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸是可用作抗癫痫药的1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺的中间体。
专利文献1和非专利文献1公开了1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸的制备方法，其包括在氯乙烯(别名：1，2-二氯乙烷)或二氯甲烷中在二噁烷存在下使氯磺酸和1，2-苯并异噁唑-3-乙酸反应。
专利文献2和专利文献3公开了以下内容：当1，2-苯并异噁唑-3-乙酸和氯磺酸在甲苯中反应时，1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸、作为副产物的二磺化苯并异噁唑衍生物和起始化合物(1，2-苯并异噁唑-3-乙酸)分别以63.5％、3％和32％的比例存在于反应混合物中。不过，这些文献没有涉及1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸在该反应中的分离产率及其纯度。
专利文献4、专利文献1、专利文献5和非专利文献2公开了1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺的制备方法，其包括使三氯氧化磷(别名：磷酰氯)与以固体形式分离的1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠反应，然后使生成物在乙酸乙酯中与氨气反应。
专利文献6公开了1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺的制备方法，其包括在甲苯中使1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠与SOCl2/DMF反应，然后使生成物与氨气反应。
专利文献7公开了不含1，2-二氯乙烷的1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺结晶的制备方法，其是通过使用1，2-二氯乙烷作为溶剂来制备的。
专利文献1：JP-A-53-77057
专利文献2：US 6,841,683
专利文献3：US 2003/0144527 A1
专利文献4：US 4,172,896
专利文献5：JP-A-54-163823
专利文献6：US 6,936,720
专利文献7：US 6,900,333
非专利文献1：Yakugakuzasshi(药学杂志)，116，533-547(1996)
非专利文献2：J.Med.Chem.，22，180(1979)
发明内容
本发明要解决的问题
本发明人着眼于作为用于制备1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺的溶剂的甲苯，并且深入地研究了在不分离任何中间体的情况下从作为起始化合物的1，2-苯并异噁唑-3-乙酸制备1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺的一锅法(one-pot method)。使用甲苯作为溶剂的优点是可以降低如1，2-二氯乙烷等相对毒性较高的氯化溶剂的用量，并且容易通过共沸蒸馏从反应体系中除去来自于制造过程中所用的氢氧化钠水溶液的水，优点还在于甲苯相对于用作试剂的氢氧化钠、三氯氧化磷和氨是稳定的。
不过，已知如甲苯等芳香族化合物容易与氯磺酸反应生成磺酸衍生物(S.Patai and Z.Rappoport，The chemistry of sulphonic acids，esters andtheir derivatives，第354-355页，1991，John Willy & Sons)。事实上，当氯磺酸实际添加到甲苯与1，2-苯并异噁唑-3-乙酸的混合物中并且此混合物进行反应时，如对比例5所示，我们发现甲苯与氯磺酸的反应的反应产物和1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸分别以44％和25％的比例存在，而起始化合物(1，2-苯并异噁唑-3-乙酸)仍以29％的比例残留。因此，通过将氯磺酸单纯地添加到1，2-苯并异噁唑-3-乙酸与甲苯的混合物中并加热此混合物的方法，不易有效地获得1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸，因为甲苯的磺化反应也同时进行。此外，从JP-A-53-77057等的描述已知在1，2-苯并异噁唑-3-乙酸的磺化反应中使用二噁烷作为路易斯碱，但是还未得知毒性较低且能够用于代替二噁烷的路易斯碱。
解决问题的手段
本发明人深入地研究了工业上有用的1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺的制备方法，尤其是通过在甲苯中使氯磺酸与1，2-苯并异噁唑-3-乙酸反应来有效地制备1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸的方法。结果，本发明人发现在甲苯中的1，2-苯并异噁唑-3-乙酸与氯磺酸的磺化反应能够通过利用非二噁烷的特定路易斯碱(如酯或腈)而以高产率进行。另外，还发现通过与用惰性溶剂(如氯化溶剂)稀释氯磺酸并添加的方法相结合，上述磺化反应能够以更高产率进行，从而最终完成了本发明。
本发明的目的是提供一种通过在甲苯中使1，2-苯并异噁唑-3-乙酸与氯磺酸反应来制备1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸的方法，所述方法包括：将可选地混合有惰性溶剂的氯磺酸添加到路易斯碱(酯或腈)、甲苯与1，2-苯并异噁唑-3-乙酸的混合物中，并加热所述混合物。另外，本发明还提供了一种制备1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸的碱金属盐的方法，所述方法包括：将可选地混合有惰性溶剂的氯磺酸添加到路易斯碱(酯或腈)、甲苯与1，2-苯并异噁唑-3-乙酸的混合物中，加热所述混合物，向其中添加碱金属氢氧化物水溶液，并从反应混合物中分离析出的结晶。本发明还提供了一种制备1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺的一锅法，所述一锅法包括通过将可选地混合有惰性溶剂的氯磺酸添加到路易斯碱(酯或腈)、1，2-苯并异噁唑-3-乙酸与甲苯的混合物中，并使所述混合物反应来制备1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸的方法。根据以下说明，这些目的和其他目的以及优点对于本领域技术人员将是显而易见的。
本发明提供了以下方法。
一种通过在甲苯中使1，2-苯并异噁唑-3-乙酸与氯磺酸反应来制备1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸的方法，所述方法包括：
将可选地混合有惰性溶剂的氯磺酸添加到选自由C2-5饱和脂肪族一元羧酸C1-4烷基酯、苯甲酸C1-4烷基酯、C1-4烷基氰和苄腈组成的组中的路易斯碱、甲苯与1，2-苯并异噁唑-3-乙酸的混合物中；和
加热所述混合物。
如上述[1]所述的方法，其中，所述路易斯碱为C2-5饱和脂肪族一元羧酸C1-4烷基酯。
如上述[1]所述的方法，其中，所述路易斯碱为C2-5饱和脂肪族一元羧酸乙酯。
如上述[1]所述的方法，其中，所述路易斯碱为乙酸乙酯或异丁酸乙酯。
如上述[1]～[4]任一项所述的方法，其中，所述惰性溶剂为二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷。
一种制备1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸的碱金属盐的方法，所述方法包括：
将可选地混合有惰性溶剂的氯磺酸添加到选自由C2-5饱和脂肪族一元羧酸C1-4烷基酯、苯甲酸C1-4烷基酯、C1-4烷基氰和苄腈组成的组中的路易斯碱、甲苯与1，2-苯并异噁唑-3-乙酸的混合物中；
加热所述混合物；和
在向其中添加碱金属氢氧化物水溶液之后从反应混合物中分离析出的结晶。
如上述[6]所述的方法，其中，所述路易斯碱为C2-5饱和脂肪族一元羧酸C1-4烷基酯。
如上述[6]所述的方法，其中，所述路易斯碱为C2-5饱和脂肪族一元羧酸乙酯。
如上述[6]所述的方法，其中，所述路易斯碱为乙酸乙酯或异丁酸乙酯。
如上述[6]～[9]任一项所述的方法，其中，所述惰性溶剂为二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷。
一种制备1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺的一锅法，所述一锅法包括：
(a)制备含有1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸和甲苯的第一混合物，所述1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸由上述[1]～[5]任一项所述的方法获得；
(b)将碱金属氢氧化物水溶液添加到所述第一混合物中，并通过共沸蒸馏来除去水，从而生成第二混合物；
(c)将三氯氧化磷添加到所述第二混合物中，并使所述混合物反应，从而生成第三混合物；
(d)将氨添加到所述第三混合物中，并使所述混合物反应，从而生成含有1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺的第四混合物；和
(e)从所述第四混合物中分离1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺。
具体实施方式
根据如JP-A-53-77057等文献所公开的方法制备1，2-苯并异噁唑-3-乙酸。
用于本发明的“路易斯碱”为酯或腈。更具体而言，所述路易斯碱为选自由C2-5饱和脂肪族一元羧酸C1-4烷基酯、苯甲酸C1-4烷基酯、C1-4烷基氰和苄腈组成的组中的化合物，其中，优选为C2-5饱和脂肪族一元羧酸C1-4烷基酯。
“C2-5饱和脂肪族一元羧酸C1-4烷基酯”指具有2～5个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族一元羧酸的C1-4烷基酯。例如，C2饱和脂肪族一元羧酸C2烷基酯指乙酸乙酯。优选的C2-5饱和脂肪族一元羧酸C1-4烷基酯为具有直链C1-4烷基部分的C2-5饱和脂肪族一元羧酸酯，而更优选为C2-5饱和脂肪族一元羧酸乙酯。具体例子为乙酸乙酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯、异丁酸乙酯、戊酸乙酯和新戊酸乙酯，其中，更优选为乙酸乙酯和异丁酸乙酯。
“苯甲酸C1-4烷基酯”的优选例子为苯甲酸乙酯和苯甲酸丙酯。
“C1-4烷基氰”指由直链或支链C1-4烷基和氰基组成的化合物，具体例子为乙腈、乙基氰、异丙基氰和叔丁基氰。
用于本发明的“惰性溶剂”指能够与氯磺酸混合而不与其反应的溶剂，优选为氯化溶剂，例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷。
在用氯磺酸来磺化1，2-苯并异噁唑-3-乙酸的过程中所用的甲苯的量相对于1g的1，2-苯并异噁唑-3-乙酸为5～20ml，优选为8～10ml。
在用氯磺酸来磺化1，2-苯并异噁唑-3-乙酸的过程中所用的氯磺酸的量相对于1当量的1，2-苯并异噁唑-3-乙酸为1.1～2.0当量，优选为1.2～1.5当量。在用惰性溶剂混合氯磺酸的步骤中，此处所用的溶剂的量相对于1g的氯磺酸为2～3ml。
在用氯磺酸来磺化1，2-苯并异噁唑-3-乙酸的过程中所用的路易斯碱的量相对于1当量的1，2-苯并异噁唑-3-乙酸为1.1～5.0当量，优选为2.0～3.5当量。
优选在温度为0～30℃时将氯磺酸添加到路易斯碱、甲苯与1，2-苯并异噁唑-3-乙酸的混合物中。添加氯磺酸之后的反应温度通常为60～90℃，优选为70～85℃。
术语“碱金属盐”包括钾盐和钠盐，其中优选为钠盐。
“碱金属氢氧化物水溶液”包括氢氧化钠水溶液和氢氧化钾水溶液等，其中，优选为氢氧化钠水溶液。
在上述[11]的步骤(c)中，优选添加如三乙胺等叔胺，并且反应温度通常为75～85℃。
在上述[11]的步骤(d)中，“氨”优选为氨气，并且反应温度优选为30～60℃。
在上述[11]的步骤(e)中，通过常规方法进行1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺的分离，例如通过将水添加到反应混合物中，从甲苯和水的混合溶剂中析出结晶，并通过过滤收集析出的结晶。
通过本发明的方法所获得的1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺的纯度能够通过重结晶而得到进一步改善。重结晶用溶剂为，例如含水乙醇、含水异丙醇等，其中优选为含水异丙醇，更优选为45％～55％含水异丙醇。在本发明中，55％含水C2-4醇指55体积份的水和45体积份的C2-4醇的混合物。在重结晶过程中，如果进行US6,900,333中公开的共沸蒸馏，则获得能够满足诸如甲苯、1，2-二氯乙烷等残留溶剂的标准的1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺的结晶。
将通过以下实施例对本发明进行更详细的说明，但是本发明不应被解释为局限于此。起始化合物和由此得到的产物的含量以及产物的纯度由通过高效液相色谱测定的结果表示。
实施例1
在室温搅拌下向1，2-苯并异噁唑-3-乙酸(1.77g)、异丁酸乙酯(3.48g)和甲苯(15ml)的混合物中滴加氯磺酸(1.40g)，将所得混合物在搅拌下在80℃加热120分钟。经确认，1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸、起始化合物和副产物分别以70％、21％和8％的比例存在于反应混合物中。将水添加到反应混合物中，将所需化合物提取到水层中。用25％氢氧化钠水溶液将水层的pH值调节至pH 10，并将混合物减压浓缩。向残留物中添加水，以致混合物的总重量变为7g，并用冰冷却混合物。通过过滤收集析出的结晶，并在室温干燥，从而得到1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠(1.23g，纯度：99％)。
实施例2～9
将1，2-苯并异噁唑-3-乙酸(1.77g)以与实施例1相类似的方式进行反应和处理，从而得到如表1所示的下述结果。
表1
| 实施例 | 甲苯 | 氯磺酸 | 路易斯碱 | 在反应混合物中的含量 | 产率(纯度) | ||
| 所需化合物 | 起始化合物 | 副产物1) | |||||
| 1 | 15ml | 1.40g | 异丁酸乙酯3.48g | 70％ | 21％ | 8％ | 1.23g(99％) |
| 2 | 15ml | 1.40g | 乙酸乙酯2.64g | 67％ | 26％ | 6％ | 1.48g(90％) |
| 3 | 15ml | 1.75g | 乙酸乙酯2.64g | 64％ | 23％ | 12％ | 1.75g(94％) |
| 4 | 15ml | 1.40g | 丙酸乙酯3.06g | 63％ | 28％ | 7％ | 1.29g(93％) |
| 5 | 15ml | 1.40g | 新戊酸甲酯3.48g | 60％ | 25％ | 8％ | 1.21g(93％) |
| 6 | 15ml | 1.40g | 新戊酸乙酯3.91g | 62％ | 29％ | 9％ | - |
| 7 | 15ml | 1.40g | 苯甲酸乙酯4.51g | 63％ | 28％ | 9％ | 1.29g(91％) |
| 8 | 18ml | 1.40g | 苄腈1.55g | 53％ | 23％ | 8％ | 1.25g(91％) |
| 9 | 18ml | 1.40g | 叔丁基氰1.25g | 66％ | 23％ | 8％ | 1.12g(92％) |
1)甲苯与氯磺酸的反应产物
对比例1～5
将1，2-苯并异噁唑-3-乙酸(1.77g)以与实施例1相类似的方式进行反应和处理，从而得到如表2所示的下述结果。
表2
| 对比例 | 甲苯 | 氯磺酸 | 路易斯碱 | 在反应混合物中的含量 | 产率(纯度) | ||
| 所需化合物 | 起始化合物 | 副产物1) | |||||
| 1 | 18ml | 1.40g | 二噁烷1.32g | 81％ | 12％ | 5％ | 1.59g(92％) |
| 2 | 15ml | 1.40g | 二乙氧基乙烷3.54g | 51％ | 24％ | 5％，18％2) | - |
| 3 | 18ml | 1.40g | 二甲基甲酰胺1.10g | 3％ | 88％ | 9％ | - |
| 4 | 36ml | 2.10g | 1-甲基吡咯烷酮2.23g | 4％ | 80％ | 13％ | - |
| 5 | 18ml | 2.33g | 无 | 25％ | 29％ | 44％ | - |
1)甲苯与氯磺酸的反应产物
2)除甲苯与氯磺酸的反应产物以外的副产物
实施例10
在室温搅拌下向1，2-苯并异噁唑-3-乙酸(1.77g)、乙酸乙酯(2.64g)和甲苯(15ml)的混合物中滴加氯磺酸(1.75g)的二氯甲烷(5ml)溶液，将所得混合物在搅拌下在70℃加热120分钟。经确认，1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸、起始化合物和副产物分别以84％、5％和7％的比例存在于反应混合物中。将水添加到反应混合物中，将所需化合物提取到水层中。用25％氢氧化钠水溶液将水层的pH值调节至pH 10，并将混合物减压浓缩。向残留物中添加水，使得混合物的总重量变为7g，并用冰冷却混合物。通过过滤收集析出的结晶，并在室温干燥，从而得到1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠(2.38g，纯度：96％)。
实施例11～13
将1，2-苯并异噁唑-3-乙酸(1.77g)以与实施例10相类似的方式进行反应和处理，从而得到如表3所示的下述结果。
表3
| 实施例 | 甲苯 | 氯磺酸 | 溶剂 | 路易斯碱 | 在反应混合物中的含量 | 产率(纯度) | ||
| 所需化合物 | 起始化合物 | 副产物1) | ||||||
| 10 | 15ml | 1.75g | 二氯甲烷5ml | 乙酸乙酯2.64g | 84％ | 5％ | 7％ | 2.38g(96％) |
| 11 | 15ml | 1.75g | 氯仿5ml | 乙酸乙酯2.64g | 86％ | 4％ | 6％ | 2.41g(96％) |
| 12 | 15ml | 1.75g | 1，2-二氯乙烷5ml | 乙腈1.23g | 78％ | 5％ | 9％ | - |
| 13 | 15ml | 2.10g | 1，2-二氯乙烷5ml | 叔丁基氰2.49g | 74％ | 11％ | 12％ | - |
1)甲苯与氯磺酸的反应产物
实施例14
1)在室温搅拌下用15分钟向1，2-苯并异噁唑-3-乙酸(10.6g)、乙酸乙酯(15.9g)和甲苯(90ml)的混合物中滴加氯磺酸(10.5g)的1，2-二氯乙烷(30ml)溶液，将所得混合物在室温搅拌20分钟。在70～80℃搅拌2小时之后，通过蒸馏除去乙酸乙酯，用25％氢氧化钠水溶液将残留物的pH值调节至pH 10。向混合物中添加甲苯(60ml)，并将混合物减压浓缩，并将这些操作重复3次。然后，将甲苯(70ml)、三乙胺(1.3g)和三氯氧化磷(9.2g)添加到残留物中，在搅拌下将混合物在77～83℃加热6小时。冷却后，向反应混合物中添加甲苯(50ml)，并在将反应温度保持在30～60℃的同时将氨气吹入混合物中直至饱和。将反应混合物浓缩，向其中添加水(100ml)和甲苯(15ml)。搅拌此混合物，通过过滤收集析出的结晶，用水洗涤，从而得到1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺的粗结晶。此粗结晶的纯度为96.5％。
2)用50％含水异丙醇(140ml)将上述粗结晶重结晶，得到产物(9.7g，纯度：99.8％)。用50％含水异丙醇(60ml)将上述结晶再次重结晶，并在室温干燥，从而得到1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺的结晶(6.7g，纯度：100％)。
工业实用性
甲苯通常不适合作为磺化反应用溶剂，因为甲苯容易与氯磺酸反应。不过，如上所述，已发现，通过在非二噁烷的特定路易斯碱(酯或腈)存在下反应，能够选择性促进1，2-苯并异噁唑-3-乙酸与氯磺酸的反应。通过此方法，提供了一种通过利用1，2-苯并异噁唑-3-乙酸作为起始化合物而甲苯作为溶剂来有效地制备1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺的一锅法。
Claims (11)
1.一种通过在甲苯中使1，2-苯并异噁唑-3-乙酸与氯磺酸反应来制备1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸的方法，所述方法包括：
将可选地混合有能够与氯磺酸混合而不与其反应的溶剂的氯磺酸添加到选自由C2-5饱和脂肪族一元羧酸C1-4烷基酯、苯甲酸C1-4烷基酯、C1-4烷基氰和苄腈组成的组中的路易斯碱、甲苯与1，2-苯并异噁唑-3-乙酸的混合物中；和
加热所述混合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述路易斯碱为C2-5饱和脂肪族一元羧酸C1-4烷基酯。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述路易斯碱为C2-5饱和脂肪族一元羧酸乙酯。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述路易斯碱为乙酸乙酯或异丁酸乙酯。
5.如权利要求1～4任一项所述的方法，其中，所述能够与氯磺酸混合而不与其反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷。
6.一种制备1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸的碱金属盐的方法，所述方法包括：
将可选地混合有能够与氯磺酸混合而不与其反应的溶剂的氯磺酸添加到选自由C2-5饱和脂肪族一元羧酸C1-4烷基酯、苯甲酸C1-4烷基酯、C1-4烷基氰和苄腈组成的组中的路易斯碱、甲苯与1，2-苯并异噁唑-3-乙酸的混合物中；
加热所述混合物；和
在向其中添加碱金属氢氧化物水溶液之后从所述反应混合物中分离析出的结晶。
7.如权利要求6所述的方法，其中，所述路易斯碱为C2-5饱和脂肪族一元羧酸C1-4烷基酯。
8.如权利要求6所述的方法，其中，所述路易斯碱为C2-5饱和脂肪 族一元羧酸乙酯。
9.如权利要求6所述的方法，其中，所述路易斯碱为乙酸乙酯或异丁酸乙酯。
10.如权利要求6～9任一项所述的方法，其中，所述能够与氯磺酸混合而不与其反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷。
11.一种制备1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺的一锅法，所述一锅法包括：
(a)由权利要求1～5任一项所述的方法获得1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸，制备含有1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酸和甲苯的第一混合物；
(b)将碱金属氢氧化物水溶液添加到所述第一混合物中，并通过共沸蒸馏来除去水，从而生成第二混合物；
(c)将三氯氧化磷添加到所述第二混合物中，并使所述混合物反应，从而生成第三混合物；
(d)将氨添加到所述第三混合物中，并使所述混合物反应，从而生成含有1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺的第四混合物；和
(e)从所述第四混合物中分离1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺。
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