KR20080046175A - 1,2-벤지속사졸-3-아세트산의 술폰화법 - Google Patents
1,2-벤지속사졸-3-아세트산의 술폰화법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20080046175A KR20080046175A KR1020087005379A KR20087005379A KR20080046175A KR 20080046175 A KR20080046175 A KR 20080046175A KR 1020087005379 A KR1020087005379 A KR 1020087005379A KR 20087005379 A KR20087005379 A KR 20087005379A KR 20080046175 A KR20080046175 A KR 20080046175A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- benzisoxazole
- mixture
- acid
- toluene
- acetic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
톨루엔 중의 1,2-벤지속사졸-3-아세트산을 특정의 루이스 염기(에스테르 또는 니트릴)의 존재 하에서, 선택적으로 비활성 용매와 혼합시킬 수 있는 클로로술폰산과 반응시켜, 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰산을 효율적으로 생성하는 방법을 개시한다.
1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰산, 톨루엔, 클로로술폰산, 루이스 염기
Description
본 발명은 톨루엔 중의 1,2-벤지속사졸-3-아세트산의 클로로술폰산에 의한 선택적 술폰화 방법에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 톨루엔 중의 1,2-벤지속사졸-3-아세트산을 디옥산 외의 특정 루이스 염기의 존재하에서 클로로술폰산과 반응시키는 단계를 포함하는, 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰산을 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
1,2-벤지속사졸-3-아세트산을 클로로술폰산과 술폰화 반응시켜 제조한 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰산은 항-간질제(anti-epileptic agent)로서 유용한 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰아미드의 중간체이다.
특허 문헌 1과 비-특허 문헌 1은 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰산의 제조 과정을 개시하며, 그것은 에틸렌 클로라이드(1,2-디클로로에탄으로도 알려져 있음) 또는 디클로로메탄 중의 디옥산의 존재하에서 클로로술폰산을 1,2-벤지속사졸-3-아세트산과 반응시키는 것을 포함한다.
특허 문헌 2와 특허 문헌 3은 1,2-벤지속사졸-3-아세트산과 클로로술폰산을 톨루엔 중에서 반응시켰을 때, 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰산, 부산물로서 디술폰화 된 벤지속사졸 유도체, 및 출발 화합물(1,2-벤지속사졸-3-아세트산)이 각각 63.5%, 3% 및 32%의 비율로 반응 혼합물 중에 존재함을 개시한다. 그러나, 이들 문헌은 결코 이 반응에서의 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰산의 분리 수율과 그의 순도를 언급하고 있지는 않다.
특허 문헌 4, 특허 문헌 1, 특허 문헌 5 및 비-특허 문헌 2는 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰아미드의 제조 과정을 개시하며, 그것은 포스포러스 옥시클로라이드(포스포릴 클로라이드라고도 알려져 있음)를 고형으로 분리된 소듐 1,2-벤지속사졸-3-메탄술포네이트와 반응시키고, 이어서 그 결과물을 에틸 아세테이트 중에서 암모니아 기체와 반응시키는 것을 포함한다.
특허 문헌 6은 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰아미드의 제조 방법을 개시하며, 그것은 소듐 1,2-벤지속사졸-3-메탄술포네이트를 툴루엔 중에서 SOCl2/DMF와 반응시키고, 이어서 그 결과물을 암모니아 기체와 반응시키는 것을 포함한다.
특허 문헌 7은 1,2-디클로로에탄을 함유하지 않는 1,2-벤즈옥사졸-3-메탄술폰아미드 결정체의 제조 과정을 개시하며, 그것은 용매로서 1,2-디클로로에탄을 사용하여 제조된다.
특허 문헌 1: JP-A-53-77057
특허 문헌 2: US 6,841,683
특허 문헌 3: US 2003/0144527 A1
특허 문헌 4: US 4,172,896
특허 문헌 5: JP-A-54-163823
특허 문헌 6: US 6,936,720
특허 문헌 7: US 6,900,333
비-특허 문헌 1: 야쿠가쿠자시, 116, 533-547(1996)
비-특허 문헌 2: J. Med. Chem., 22, 180(1979)
본 발명자들은 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰아미드를 제조하는데 사용하는 용매로서 톨루엔에 주목했고, 출발 화합물로서 1,2-벤지속사졸-3-아세트산으로부터 어떤 중간체의 분리 없이 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰아미드를 제조하는 단일-반응기(one-pot) 방법에 대해 끊임없이 연구하여 왔다. 용매로서 톨루엔을 사용하는 것의 장점은, 1,2-디클로로에탄과 같은 비교적 독성이 강한 염소계 용매(chlorinated solvents)의 양을 줄일 수 있으며, 반응 시스템으로부터 제조 과정에 사용되는 소듐 히드록사이드 수용액 유래의 물을 공비 증류에 의해 제거하는 것이 용이하며, 더욱이 톨루엔은 시약으로서 사용되는 소듐 히드록사이드, 포스포러스 옥시클로라이드 및 암모니아에 대해 안정하다는 데 있다.
그러나, 톨루엔과 같은 방향족 화합물은 클로로술폰산과 쉽게 반응하여 술폰산 유도체를 형성하는 것으로 알려져 있다(예를 들면, S. Patai 및 Z. Rappoport, The chemistry of sulphonic acids, esters and their derivatives, page 354-355, 1991, John Willy & Sons). 실제로, 클로로술폰산을 톨루엔과 1,2-벤지속사졸-3-아세트산의 혼합물에 첨가했을 때, 상기 혼합물이 반응하여, 비교 실시예 5에 나타낸 바와 같이 톨루엔과 클로로술폰산의 반응으로부터의 반응 산물과 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰산이 각각 44% 및 25%의 비율로 존재하며, 출발 화합물(1,2-벤지속사졸-3-아세트산)도 여전히 29%의 비율로 잔류함이 밝혀졌다. 따라서, 1,2-벤지속사졸-3-아세트산과 톨루엔의 혼합물에 클로로술폰산을 단순히 첨가하고, 그 혼합물을 가열하는 것에 의해서는, 톨루엔의 술폰화 반응 역시 동시에 진행되기 때문에, 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰산을 효율적으로 얻는 것이 쉽지 않다. 또한, JP-A-53-77057 등의 명세서로부터 1,2-벤지속사졸-3-아세트산의 술폰화 반응에 루이스 염기로서 디옥산을 사용하는 것이 알려져 왔으나, 낮은 독성을 가지면서 디옥산을 대신하여 사용할 수 있는 루이스 염기는 아직 알려져 있지 않다.
본 발명자들은 공업적으로 유용한 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰아미드를 제조하는 방법, 특히 톨루엔 중에서 클로로술폰산을 1,2-벤지속사졸-3-아세트산과 반응시키는 것에 의해 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰산을 효율적으로 제조하는 방법에 대해 끊임없이 연구하여 왔다. 그 결과, 본 발명자들은 디옥산 이외의 특정 루이스 염기(예를 들면, 에스테르 또는 니트릴)를 사용하는 것에 의해 톨루엔 중에서 1,2-벤지속사졸-3-아세트산과 클로로술폰산의 술폰화 반응을 높은 수율로 진행시킬 수 있음을 발견하였다. 더욱, 클로로술폰산을 비활성 용매(예를 들면, 염소계 용매)로 희석시키고 첨가하는 방법을 조합하는 것에 의해, 상기 술폰화 반응을 높은 수율로 진생시킬 수 있음을 발견하여 최종적으로 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 톨루엔 중에서 1,2-벤지속사졸-3-아세트산을 클로로술폰산과 반응시키는 것에 의해 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰산을 제조하는 방법을 제공하는데 있으며, 그것은 선택적으로 비활성 용매와 혼합될 수도 있는 클로로술폰산을 루이스 염기(에스테르 또는 니트릴), 톨루엔 및 1,2-벤지속사졸-3-아세트산의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 가열하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명은 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰산의 알칼리 금속염을 제조하는 방법을 더 제공하며, 그것은 선택적으로 비활성 용매와 혼합될 수 있는 클로로술폰산을 루이스 염기(에스테르 또는 니트릴), 톨루엔 및 1,2-벤지속사졸-3-아세트산의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 가열하고, 상기 혼합물에 알칼리 금속 히드록사이드 수용액을 첨가하여, 상기 반응 혼합물로부터 침전된 결정체를 분리하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한, 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰아미드를 제조하는 단일-반응기 방법을 제공하며, 그것은 선택적으로 비활성 용매와 혼합될 수 있는 클로로술폰산을 루이스 염기(에스테르 또는 니트릴), 1,2-벤지속사졸-3-아세트산 및 톨루엔의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 반응시키는 것에 의해 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰산을 제조하는 방법을 포함한다. 이들 목적과 기타의 목적 및 장점들은 이하의 설명으로부터 당업자에게 분명해질 것이다.
본 발명은 이하의 방법을 제공한다.
[1] 톨루엔 중에서 1,2-벤지속사졸-3-아세트산을 클로로술폰산과 반응시켜 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰산을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은;
선택적으로 비활성 용매와 혼합될 수 있는 클로로술폰산을, C2 -5 포화 지방족 모노카르복시산 C1 -4 알킬 에스테르, 벤조산 C1 -4 알킬 에스테르, C1 -4 알킬 시아나이드 및 벤조니트릴로 이루어진 군에서 선택된 루이스 염기, 톨루엔 및 1,2-벤지속사졸-3-아세트산의 혼합물에 첨가하고; 그리고
상기 혼합물을 가열하는 것을 포함하는 방법.
[2] 상기 루이스 염기는 C2 -5 포화 지방족 모노카르복시산 C1 -4 알킬 에스테르인 상기 [1]에 따른 방법.
[3] 상기 루이스 염기는 C2 -5 포화 지방족 모노카르복시산 에틸 에스테르인 상기 [1]에 따른 방법.
[4] 상기 루이스 염기는 아세트산 에틸 에스테르 또는 이소부티르산 에틸 에스테르인 상기 [1]에 따른 방법.
[5] 상기 비활성 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 1,2-디클로로에탄인 상기 [1]-[4] 중 어느 하나에 따른 방법.
[6] 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰산의 알칼리 금속 염을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은;
선택적으로 비활성 용매와 혼합될 수 있는 클로로술폰산을, C2 -5 포화 지방족 모노카르복시산 C1 -4 알킬 에스테르, 벤조산 C1 -4 알킬 에스테르, C1 -4 알킬 시아나이드 및 벤조니트릴로 이루어진 군에서 선택된 루이스 염기, 톨루엔 및 1,2-벤지속사졸-3-아세트산의 혼합물에 첨가하고;
상기 혼합물을 가열하고; 그리고
상기 반응 혼합물에 알칼리 금속 히드록사이드 수용액을 첨가한 후 이로부터 침전된 결정체를 분리하는 것을 포함하는 방법.
[7] 상기 루이스 염기는 C2 -5 포화 지방족 모노카르복시산 C1 -4 알킬 에스테르인 상기 [6]에 따른 방법.
[8] 상기 루이스 염기는 C2 -5 포화 지방족 모노카르복시산 에틸 에스테르인 상기 [6]에 따른 방법.
[9] 상기 루이스 염기는 아세트산 에틸 에스테르 또는 이소부티르산 에틸 에스테르인 상기 [6]에 따른 방법.
[10] 상기 비활성 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 1,2-디클로로에탄인 상기 [6]-[9] 중 어느 하나에 따른 방법.
[11] 1,2-벤지속사졸-3-메탈술폰아미드를 제조하는 단일-반응기 방법으로서, 상기 방법은;
(a) 상기 [1]-[5] 중 어느 하나에 따른 방법에 의한 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰산과 톨루엔을 함유하는 첫 번째 혼합물을 제조하고;
(b) 상기 첫 번째 혼합물에 알칼리 금속 히드록사이드 수용액을 첨가하고, 공비 증류에 의해 물을 제거하여 두 번째 혼합물을 생성하고;
(c) 상기 두 번째 혼합물에 포스포러스 옥시클로라이드를 첨가하고, 그 혼합물을 반응시켜 세 번째 혼합물을 생성하고;
(d) 상기 세 번째 혼합물에 암모니아를 첨가하고, 그 혼합물을 반응시켜 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰아미드를 함유하는 네 번째 혼합물을 생성하고; 그리고
(e) 상기 네 번째 혼합물로부터 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰아미드를 분리하는 것을 포함하는 방법.
JP-A-53-77057 등과 같은 문헌에 개시되어 있는 방법에 따라 1,2-벤지속사졸-3-아세트산을 제조한다.
본 발명에서 사용되는 "루이스 염기"는 에스테르 또는 니트릴이다. 보다 구체적으로, 상기 루이스 염기는 C2 -5 포화 지방족 모노카르복시산 C1 -4 알킬 에스테르, 벤조산 C1 -4 알킬 에스테르, C1 -4 알킬 시아나이드 및 벤조니트릴로 이루어진 군에서 선택된 화합물이며, 그들 중 C2 -5 포화 지방족 모노카르복시산 C1 -4 알킬 에스테르가 바람직하다.
상기 "C2 -5 포화 지방족 모노카르복시산 C1 -4 알킬 에스테르"란, 2~5개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 가지쇄 포화 지방족 모노카르복시산의 C1 -4 알킬 에스테르를 의미한다. 예를 들면, C2 포화 지방족 모노카르복시산 C2 알킬 에스테르란 에틸 아세테이트를 의미한다. 바람직한 C2 -5 포화 지방족 모노카르복시산 C1 -4 알킬 에스테르는 직쇄의 C1 -4 알킬 모이어티를 가지는 것들이고, 보다 바람직한 것은 C2 -5 포화 지방족 모노카르복시산 에틸 에스테르이다. 구체적인 예는, 에틸 아세테이트, 에틸 프로피오네이트, 에틸 부티레이트, 에틸 이소부티레이트, 에틸 발레레이트(ethyl valerate) 및 에틸 피발레이트이며, 그들 중, 에틸 아세테이트 및 에틸 이소부티레이트가 보다 바람직하다.
"벤조산 C1 -4 알킬 에스테르"의 바람직한 예는 에틸 벤조에이트 및 프로필 벤조에이트이다.
상기 "C1 -4 알킬 시아나이트"란 직쇄 또는 가지쇄 C1 -4 알킬기와 시아노기로 이루어진 화합물을 의미하며, 구체적인 샘플로 아세토니트릴, 에틸 시아나이드, 이소프로필 시아나이드 및 터트-부틸 시아나이드가 있다.
본 발명에서 사용되는 상기 "비활성 용매"란 클로로술폰산과 반응하지 않으면서 그와 혼합될 수 있는 용매를 의미하며, 바람직한 것은 염소계 용매, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄이다.
1,2-벤지속사졸-3-아세트산의 클로로술폰산에 의한 술폰화 공정에 사용되는 톨루엔의 양은 1,2-벤지속사졸-3-아세트산 1g에 대해 5-20ml의 범위, 바람직하게는 8-10ml 범위이다.
1,2-벤지속사졸-3-아세트산의 클로로술폰산에 의한 술폰화 공정에 사용되는 클로로술폰산의 양은 1,2-벤지속사졸-3-아세트산 1 당량에 대해 1.1-2.0 당량의 범위, 바람직하게는 1.2-1.5 당량의 범위이다. 클로로술폰산과 비활성 용매의 혼합 과정에서, 여기에 사용되는 용매의 양은 클로로술폰산 1g에 대해 2-3ml의 범위인 것이 바람직하다.
1,2-벤지속사졸-3-아세트산의 클로로술폰산에 의한 술폰화 공정에 사용되는 루이스 염기의 양은 1,2-벤지속사졸-3-아세트산의 1 당량에 대해 1.1-5.0 당량의 범위이며, 바람직하게는 2.0-3.5 당량의 범위이다.
클로로술폰산은 0 내지 30℃의 온도에서 루이스 염기, 톨루엔 및 1,2-벤지속사졸-3-아세트산의 혼합물에 바람직하게 첨가된다. 클로로술폰산 첨가 후의 반응 온도는 통상적으로 60-90℃의 범위, 바람직하게는 70-85℃의 범위이다.
용어 "알칼리 금속 염"에는 포타슘 염과 소듐 염이 포함되며, 그들 중 소듐 염이 바람직하다.
상기 "알칼리 금속 히드록사이드 수용액"에는 소듐 히드록사이드 수용액과 포타슘 히드록사이드 수용액 등이 포함되며, 그들 중 소듐 히드록사이드 수용액이 바람직하다.
상기 [11]의 단계 (c)에서, 트리에틸아민과 같은 3차 아민을 첨가하는 것이 바람직하며, 반응 온도는 통상적으로 75-85℃의 범위이다.
상기 [11]의 단계 (d)에서, "암모니아"는 바람직하게는 암모니아 기체이며, 반응 온도는 30-60℃의 범위인 것이 바람직하다.
상기 [11]의 단계 (e)에서, 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰아미드의 분리는 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 톨루엔과 물의 혼합 용매로부터 결정체를 침전시키고, 침전된 결정체를 여과에 의해 수집하는 것과 같은 종래의 방법에 의해 수행된다.
본 발명의 방법으로 얻은 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰아미드의 순도는 재결정에 의해 보다 개선시킬 수 있다. 재결정을 위한 용매는, 예를 들면, 함수 에탄올, 함수 이소프로판올 등이며, 그들 중에서 함수 이소프로판올이 바람직하고, 보다 바람직한 것은 45-55% 함수 이소프로판올이다. 본 발명에서, 55% 함수 C2 -4 알코올이란 물 55부피부와 C2 -4 알코올 45부피부의 혼합물을 의미한다. 재결정 과정 동안 US 6,900,333에 개시되어 있는 공비 증류를 행하면, 톨루엔, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 잔류 용매의 기준에 맞출 수 있는 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰아미드의 결정체가 얻어진다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해 보다 상세하게 설명될 것이나, 본 발명이 그것으로 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 출발 화합물과 그것으로부터의 산물의 양, 그리고 산물의 순도는 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정된 결과치로 표현된다.
실시예
1
1,2-벤지속사졸-3-아세트산(1.77g), 에틸 이소부티레이트(3.48g) 및 톨루엔(15ml)의 혼합물에 클로로술폰산(1.40g)을 실온에서 교반하면서 한방울씩 첨가하고, 그 결과로서 얻어진 혼합물을 80℃에서 교반하면서 120분간 가열하였다. 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰산, 출발 화합물 및 부산물이 반응 혼합물 중에 각각 70%, 21%, 및 8% 존재함을 확인하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 수층에서 원하는 화합물을 추출하였다. 수층의 pH 값을 25% 소듐 히드록사이드 수용액을 사용하여 pH 10으로 조정하고, 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하여 혼합물의 총 중량이 7g이 되게 하고, 상기 혼합물을 얼음으로 냉각시켰다. 침전된 결정체를 여과에 의해 수집하고, 실온에서 건조시켜, 소듐 1,2-벤지속사졸- 3-메탄술포네이트(1.23g, 순도: 99%)를 얻었다.
실시예
2~9
1,2-벤지속사졸-3-아세트산(1.77g)을 실시예 1과 유사한 방식으로 반응시키고 처리하여 표1에 나타낸 바와 같은 하기의 결과를 얻었다.
| 실시예 | 톨루엔 | 클로로 술폰산 | 루이스 염기 | 반응 혼합물 중의 함량 | 수율 (순도) | ||
| 원하는 화합물 | 출발 화합물 | 부산물1 ) | |||||
| 1 | 15ml | 1.40g | 에틸 이소부티레이트 3.48g | 70% | 21% | 8% | 1.23g (99%) |
| 2 | 15ml | 1.40g | 에틸 아세테이트 2.64g | 67% | 26% | 6% | 1.48g (90%) |
| 3 | 15ml | 1.75g | 에틸 아세테이트 2.64g | 64% | 23% | 12% | 1.75g (94%) |
| 4 | 15ml | 1.40g | 에틸 프로피오네이트 3.06g | 63% | 28% | 7% | 1.29g (93%) |
| 5 | 15ml | 1.40g | 메틸 피발레이트 3.48g | 60% | 25% | 8% | 1.21g (93%) |
| 6 | 15ml | 1.40g | 에틸 피발레이트 3.91g | 62% | 29% | 9% | - |
| 7 | 15ml | 1.40g | 에틸 벤조에이트 4.51g | 63% | 28% | 9% | 1.29g (91%) |
| 8 | 18ml | 1.40g | 벤조니트릴 1.55g | 53% | 23% | 8% | 1.25g (91%) |
| 9 | 18ml | 1.40g | 터트-부틸 시아나이드 1.25g | 66% | 23% | 8% | 1.12g (92%) |
1) 톨루엔과 클로로술폰산의 반응 산물
비교
실시예
1~5
1,2-벤지속사졸-3-아세트산(1.77g)을 실시예 1과 유사한 방식으로 반응시키고 처리하여 표2에 나타낸 바와 같은 하기의 결과를 얻었다.
| 비교 실시예 | 톨루엔 | 클로로 술폰산 | 루이스 염기 | 반응 혼합물 중의 함량 | 수율 (순도) | ||
| 원하는 화합물 | 출발 화합물 | 부산물1 ) | |||||
| 1 | 18ml | 1.40g | 디옥산 1.32g | 81% | 12% | 5% | 1.59g (92%) |
| 2 | 15ml | 1.40g | 디에톡시에탄 3.54g | 51% | 24% | 5%, 18%2) | - |
| 3 | 18ml | 1.40g | 디메틸포름아미드 1.10g | 3% | 88% | 9% | - |
| 4 | 36ml | 2.10g | 1-메틸-피롤리돈 2.23g | 4% | 80% | 13% | - |
| 5 | 18ml | 2.33g | 없음 | 25% | 29% | 44% | - |
1) 톨루엔과 클로로술폰산의 반응 산물
2) 톨루엔과 클로로술폰산의 반응 산물 외의 부산물
실시예
10
1,2-벤지속사졸-3-아세트산(1.77g), 에틸 아세테이트(2.64g) 및 톨루엔 (15ml)의 혼합물에 디클로로메탄(5ml) 중의 클로로술폰산(1.75g) 용액을 실온에서 교반하면서 한 방울씩 첨가하고, 결과로서 얻어진 혼합물을 120분 동안 70℃에서 교반하면서 가열하였다. 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰산, 출발 화합물 및 부산물이 상기 반응 혼합물 중에 각각 84%, 5% 및 7%의 비율로 존재함을 확인하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 수층에서 원하는 화합물을 추출해내었다. 수층의 pH 값을 25% 소듐 히드록사이드 수용액을 사용하여 pH 10으로 조정하고, 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하여 혼합물의 총 중량이 7g이 되게 하고, 상기 혼합물을 얼음으로 냉각시켰다. 침전된 결정체를 여과에 의해 수집하고, 실온에서 건조시켜, 소듐 1,2-벤지속사졸-3-메탄술포네이트(2.38g, 순도: 96%)를 얻었다.
실시예
11-13
1,2-벤지속사졸-3-아세트산(1.77g)을 실시예 10과 유사한 방식으로 반응시키고 처리하여 표3에 나타낸 바와 같은 하기의 결과를 얻었다.
| 실시예 | 톨루엔 | 클로로 술폰산 | 용매 | 루이스 염기 | 반응 혼합물 중의 함량 | 수율 (순도) | ||
| 원하는 화합물 | 출발 화합물 | 부산물1 ) | ||||||
| 10 | 15ml | 1.75g | 디클로로 메탄 5ml | 에틸 아세테이트 2.64g | 84% | 5% | 7% | 2.38g (96%) |
| 11 | 15ml | 1.75g | 클로로포름 5ml | 에틸 아세테이트 2.64g | 86% | 4% | 6% | 2.41g (96%) |
| 12 | 15ml | 1.75g | 1,2-디클로로에탄 5ml | 아세토니트릴 1.23g | 78% | 5% | 9% | - |
| 13 | 15ml | 2.10g | 1,2-디클로로에탄 5ml | 터트-부틸 시아나이드 2.49g | 74% | 11% | 12% | - |
1) 톨루엔과 클로로술폰산의 반응 산물
실시예
14
1) 1,2-벤지속사졸-3-아세트산(10.6g), 에틸 아세테이트(15.9g) 및 톨루엔(90ml)의 혼합물에 1,2-디클로로에탄(30ml) 중의 클로로술폰산(10.5)g 용액을 실온에서 15분에 걸쳐 교반하면서 한 방울씩 첨가하고, 상기 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 70-80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트를 증류하여 제거하고, 잔류물의 pH 값을 25% 소듐 히드록사이드 수용액을 사용하여 pH 10으로 조정하였다. 상기 혼합물에 톨루엔(60ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 이러한 과정을 3번 반복하였다. 이어서, 톨루엔(70ml), 트리에틸아민(1.3g) 및 포스포러스 옥시클로라이드(9.2g)을 상기 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 77-83℃에서 6시간 동안 교반하면서 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물에 톨루엔(50ml)을 첨가하고, 반응 온도를 30-60℃로 유지하면서, 포화될 때까지 암모니아 기체를 상기 혼합물에 불어넣었다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 물(100ml)과 톨루엔(15ml)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 침전된 결정체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰아미드의 조 결정체(crude crystals)를 얻었다. 상기 조 결정체의 순도는 96.5%였다.
2) 상기 조 결정체를 50% 함수 이소프로판올(140ml)로 재결정화하여 산물(9.7g, 순도: 99.8%)을 얻었다. 상기 결정체를 다시 50% 함수 이소프로판올(60ml)로 재결정화하고, 실온에서 건조시켜, 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰아미드(6.7g, 순도: 100%)의 결정체를 얻었다.
톨루엔은 클로로술폰산과 쉽게 반응하기 때문에 술폰화 반응을 위한 용매로서 통상적으로 적합하지 않다. 그러나, 상기에서 언급한 바와 같이, 1,2-벤지속사졸-3-아세트산과 클로로술폰산의 반응을, 디옥산 이외의 특정 루이스 염기(에스테르 또는 니트릴)의 존재하에서 반응시키는 것에 의해 선택적으로 촉진시킬 수 있음을 확인하였다. 이러한 방법에 의해, 출발 화합물로서 1,2-벤지속사졸-3-아세트산을, 용매로서 톨루엔을 사용하여 1,2-벤지속사졸-3-메탈술폰아미드를 효율적으로 제조하는 단일-반응기 방법이 제공된다.
Claims (11)
- 톨루엔 중에서 1,2-벤지속사졸-3-아세트산을 클로로술폰산과 반응시켜 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰산을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은;선택적으로 비활성 용매와 혼합될 수 있는 클로로술폰산을, C2 -5 포화 지방족 모노카르복시산 C1 -4 알킬 에스테르, 벤조산 C1 -4 알킬 에스테르, C1 -4 알킬 시아나이드 및 벤조니트릴로 이루어진 군에서 선택된 루이스 염기, 톨루엔 및 1,2-벤지속사졸-3-아세트산의 혼합물에 첨가하고; 그리고상기 혼합물을 가열하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 루이스 염기는 C2 -5 포화 지방족 모노카르복시산 C1 -4 알킬 에스테르인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 루이스 염기는 C2 -5 포화 지방족 모노카르복시산 에틸 에스테르인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 루이스 염기는 아세트산 에틸 에스테르 또는 이소부티르산 에틸 에스테르인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비활성 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 1,2-디클로로에탄인 방법.
- 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰산의 알칼리 금속 염을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은;선택적으로 비활성 용매와 혼합될 수 있는 클로로술폰산을, C2 -5 포화 지방족 모노카르복시산 C1 -4 알킬 에스테르, 벤조산 C1 -4 알킬 에스테르, C1 -4 알킬 시아나이드 및 벤조니트릴로 이루어진 군에서 선택된 루이스 염기, 톨루엔 및 1,2-벤지속사졸-3-아세트산의 혼합물에 첨가하고;상기 혼합물을 가열하고; 그리고상기 반응 혼합물에 알칼리 금속 히드록사이드 수용액을 첨가한 후 이로부터 침전된 결정체를 분리하는 것을 포함하는 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 루이스 염기는 C2 -5 포화 지방족 모노카르복시산 C1 -4 알킬 에스테르인 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 루이스 염기는 C2 -5 포화 지방족 모노카르복시산 에틸 에스테르인 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 루이스 염기는 아세트산 에틸 에스테르 또는 이소부티르산 에틸 에스테르인 방법.
- 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비활성 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 1,2-디클로로에탄인 방법.
- 1,2-벤지속사졸-3-메탈술폰아미드를 제조하는 단일-반응기 방법으로서, 상기 방법은;(a) 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의한 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰산과 톨루엔을 함유하는 첫 번째 혼합물을 제조하고;(b) 상기 첫 번째 혼합물에 알칼리 금속 히드록사이드 수용액을 첨가하고, 공비 증류에 의해 물을 제거하여 두 번째 혼합물을 생성하고;(c) 상기 두 번째 혼합물에 포스포러스 옥시클로라이드를 첨가하고, 그 혼합물을 반응시켜 세 번째 혼합물을 생성하고;(d) 상기 세 번째 혼합물에 암모니아를 첨가하고, 그 혼합물을 반응시켜 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰아미드를 함유하는 네 번째 혼합물을 생성하고; 그리고(e) 상기 네 번째 혼합물로부터 1,2-벤지속사졸-3-메탄술폰아미드를 분리하는 것을 포함하는 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71720705P | 2005-09-16 | 2005-09-16 | |
| US60/717,207 | 2005-09-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20080046175A true KR20080046175A (ko) | 2008-05-26 |
Family
ID=37865025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020087005379A KR20080046175A (ko) | 2005-09-16 | 2006-09-14 | 1,2-벤지속사졸-3-아세트산의 술폰화법 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1935888A4 (ko) |
| JP (1) | JP5137576B2 (ko) |
| KR (1) | KR20080046175A (ko) |
| CN (1) | CN101263128B (ko) |
| IL (1) | IL189767A0 (ko) |
| TW (1) | TW200732312A (ko) |
| WO (1) | WO2007032441A1 (ko) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6033114B2 (ja) * | 1976-12-16 | 1985-08-01 | 大日本製薬株式会社 | １，２−ベンズイソキサゾ−ル誘導体 |
| US4172896A (en) * | 1978-06-05 | 1979-10-30 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Methane-sulfonamide derivatives, the preparation thereof and composition comprising the same |
| US6841683B2 (en) * | 2001-08-30 | 2005-01-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sulfonation method for zonisamide intermediate in zonisamide synthesis and their novel crystal forms |
| US7015330B2 (en) * | 2001-08-30 | 2006-03-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sulfonation method for zonisamide intermediate in zonisamide synthesis and their novel crystal forms |
| WO2003020708A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Zonisamide intermediate and synthesis |
| AU2003276531A1 (en) * | 2003-11-11 | 2005-05-26 | Wockhardt Limited | A process for the manufacture of zonisamide |
-
2006
- 2006-09-14 EP EP06797992A patent/EP1935888A4/en not_active Withdrawn
- 2006-09-14 WO PCT/JP2006/318280 patent/WO2007032441A1/ja active Application Filing
- 2006-09-14 CN CN2006800335070A patent/CN101263128B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-14 KR KR1020087005379A patent/KR20080046175A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-09-14 TW TW095134102A patent/TW200732312A/zh unknown
- 2006-09-14 JP JP2007535540A patent/JP5137576B2/ja active Active
-
2008
- 2008-02-26 IL IL189767A patent/IL189767A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1935888A1 (en) | 2008-06-25 |
| JPWO2007032441A1 (ja) | 2009-03-19 |
| CN101263128B (zh) | 2011-02-16 |
| TW200732312A (en) | 2007-09-01 |
| JP5137576B2 (ja) | 2013-02-06 |
| CN101263128A (zh) | 2008-09-10 |
| WO2007032441A1 (ja) | 2007-03-22 |
| EP1935888A4 (en) | 2011-07-13 |
| IL189767A0 (en) | 2008-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8884046B2 (en) | Compounds useful in the synthesis of benzamide compounds | |
| JP2024009896A (ja) | 一酸化窒素を供与するプロスタグランジン類似体の製造方法 | |
| CA2641542C (en) | Improved process for producing nitroisourea derivatives | |
| EP3740469A1 (en) | Processes for the synthesis of sulfentrazone | |
| IE65880B1 (en) | Process for the preparation of 2,6-dichlorodiphenylamino-acetic acid derivatives | |
| JPH0134219B2 (ko) | ||
| CN100381430C (zh) | 取代的烷基胺或其盐的生产方法 | |
| KR20080046175A (ko) | 1,2-벤지속사졸-3-아세트산의 술폰화법 | |
| US10059654B2 (en) | Composition containing 3-chloro-4-methoxybenzylamine hydrochloride, and method for producing same | |
| US8129536B2 (en) | Method for the purification of lansoprazole | |
| US7476760B2 (en) | Purification and production methods of 1-aminocyclopropanecarboxylic acid | |
| US7268234B2 (en) | Method for sulfonation of 1,2-benzisoxazole-3-acetic acid | |
| JP2009525964A (ja) | ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−スルホン酸アミドの合成 | |
| US20040171863A1 (en) | Process for poducing beta-oxonitrile compound or alkali metal salt thereof | |
| US20060247427A1 (en) | Process to obtain 6-O-methylerythromycin a (clarithromycin)_form II | |
| JP3538889B2 (ja) | アルキルチオアセタミドの製造方法 | |
| WO2007086559A1 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
| JPH06192170A (ja) | ４−ブロモメチルビフェニル化合物の製造法 | |
| JPH0551584B2 (ko) | ||
| RU2064929C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(α -ГИДРОПОЛИФТОРАЛКИЛ)БЕНЗИМИДАЗОЛОВ | |
| KR100310936B1 (ko) | Ｎ-(4-메틸벤젠술포닐)-ｎ'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아의 제조방법 | |
| WO2008078340A1 (en) | Process for the separation of 4-bromomethyl-2'-substituted biphenyls from 4,4,-dibromomethyl-2'-substituted biphenyls | |
| JPH0812658A (ja) | シドノン類の製造法 | |
| JPH0478632B2 (ko) | ||
| KR19980031145A (ko) | D-시클로세린의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |