KR870000203B1 - 9-카바모일플루오렌 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

9-카바모일플루오렌 유도체의 제조방법
본 발명은 부정맥 치료활성이 있는 다음 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R4는 C1-C6알킬이다.
최근에 9-이치환된 플루오렌이 강력한 부정맥 치료활성이 있는 것으로 짜여졌다[참조 : 미합중국 특허 제4,197,313호 및 제4,382,093호]. 9-카바모일-9-아미노알킬플루오렌은 가장 활성이 강한 화합물중의 하나이며, 이중에서 9-(3-이소프로필아미노프로필)-9-카바모일플루오렌 하이드로클로라이드는 속칭 인데 카이니드(indecainide)로 알려져 있다. 9-카바모일-9-아미노알킬플루오렌의 공지된 합성방법으로는 9-시아노-9아미노알킬플루오렌의 산 가수분해 및 더욱 최근의 것으로서 9-카바모일-9-시아노알킬플루오렌의 환원적 알킬화 방법이 있다[참조 : 미합중국 특허 제4,282,170호].
본 발명에 따라서, 일반식(II)의 화합물을 일반식 R4NH2의 아민 및 환원제와 반응시키거나, 일반식(II)의 화합물과 아민과의 반응계로부터 일반식(III)의 중간체를 분리하고 이 중간체를 환원시켜 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
상기식에서,
R5는 -CONH2이고, R6는 -(CH2)2CHO이거나, R5와 R6가 함께 다음 구조식의 환을 형성하고,
Figure kpo00004
R7는 -CH(OH)NHR4또는 -CH=NR4이다.
일반식(II)의 화합물은 다음 구조식과 같이 두가지 형태로 존재한다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
화합물(V)에 염기를 작용시키면 구조식(IV)의 알데히드가 쉽게 생성되므로, 이들 화합물은 사실상 상호 전환될 수 있다. 대부분의 시스템에 있어서, 이 두가지 형태는 평형을 이루며, 본 발명의 상기 공정에서 반응성인 것은 거의 대부분이 구조식(IV)의 알데하이드이다. 그럼에도 불구하고 이들 두가지 형태 모두가 반응에 사용될 수 있다. 아민(R4NH2)과 환원제를 동시에 가하거나, 아민과의 반응후에 환원제를 가할 수 있다.
일반식(III)의 화합물은 아민과 일반식(II)의 화합물과의 반응 생성물로서, 분리해 낸 다음 환원제와 반응시킬 수 있다. 그러나, 때때로는 중간 생성물을 분리하는 부가적 단계를 생략하고, 상기한 바와같이 반응을 동일반응계내에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(II) 및 (III)의 화합물은 신규한 것이다. 본 발명의 한가지 국면으로서 제공된다.
일반식(II)의 화합물은 구조식(VI)의 화합물을 염기성 조건하에 아크롤레인(CH2=CHCHO)과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
따라서, 본 발명은
(a) 구조식(VI)의 화합물을 염기성 조건하에 아크롤레인과 반응시켜 일반식(II)의 화합물을 생성한 다음:
(b) 일반식(II)의 화합물을 일반식 R4NH2의 아민 및 환원제와 반응시켜 상기에서 정의한 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법도 제공한다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
상기식에서,
R5및 R6는 상기에서 정의한 바와 같고;
R4는 C4-C6알킬이다.
"C4-C6알킬"이란 본 분야에 공지된 그의 의미를 지니며, 여기에는 메틸, 이소프로필, 3급-부틸 및 1, 1-디메틸부틸이 포함된다. 특히 바람직한 R4알킬그룹은 이소프로필이다.
상기한 아민과 화합물(II)와의 반응은 일종의 아민화반응이며, 중간체를 분리하지 않는 경우, 반응은 일종의 환원적 아민화 반응이다. 반응은 pH 6 내지 10, 예를들어 pH8 내지 9에서, -20 내지 100℃, 예를들어 25 내지 80℃에서 반응물을 대략 동물량으로 사용하거나 아민을 과량으로 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 몰과량의 아민 반응물을 사용하여 염기성 조건하에 반응을 수행한다. 중간체를 분리하는 경우에 있어서의 계속되는 환원반응도 유사한 조건하에 수행한다.
상기 공정에 사용하기에 적절한 환원제로는 촉매적 환원제 또는 화학적 환원제가 있다. 촉매적 방법의 예는 팔라듐과 목탄, 수소 및 아담스(Adams) 촉매(PtO2), 및 목탄상 백금을 이용한 수소화 반응이다. 이러한 촉매적 수소화 반응은 문헌에 기술되어 있다[참조 : M. Freifelder, "Practical Catalytic Hydrogenation", Wiley Interscience, 1971 ; P.N. Rylander, "Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis", Academic Press, 1979]. 바람직하게 사용되는 화학적 환원제는, 예를들어, 나트듐 시아노보로하이드라이드, 리튬시아노보로하이드라이드 및 테트라부틸암모늄 시아노보로하이드라이드가 있다. 나트륨 시아노보로하이드라이드는 본 발명의 공정에 사용하기에 가장 바람직한 것으로서 문헌에 기술되어 있다[참조 : C.F. Lane, Aldrichimica Acta 1975.8.3]. 매우 강력한 환원제는 사용하지 않아야 한다.
반응은 일반적으로 불활성 유기 용매중에서 수행하며, 이러한 용매로서 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 에틸아세테이트가 실제적으로 유용하나, 예를들어, 테트라하이드로푸란, 방향족 탄화수소 및 할로겐화 탄화수소 등의 용매도 사용할 수 있으며, 경우에 따라서는 아민을 충분한 양으로 사용하여 반응물 및 용매로서 작용시킬 수 있다. 생성물은 통상적 방법으로 추출할 수 있다.
상기한 바와 같이, 하기 반응도식에 따라 일반식(VI)의 화합물을 아크롤레인과 반응시키는 신규한 방법으로 일반식(II)의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
반응은 염기의 존재하에 9-카바모일플루오렌과 아크롤레인을 대략 동몰량으로 합하여 수행한다. 사용하는 특정한 염기와 그것의 양은 그다지 중요하지 않으며, 일반적으로 등몰량 또는 과량으로 사용한다. 사용할 수 있는 대표적 염기로는 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드(트리톤B), 트리에틸아민과 같은 유기염기, 및 수소화나트륨과 같은 알칼리금속 수소화물이 있다. 반응은 유기 용매중에서 수행하는 것이 바람직하며, 대표적인 용매로는 디에틸 에테르 및 테트라하이드로푸란 등의 에테르, 및 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 화합물이 있다. 반응은 대체적으로 약 0 내지 100℃에서 수행하며, 이러한 온도에서는 약 1 내지 8시간이내에 반응이 완결된다. 알데하이드와 사이클릭 카비놀의 토오토머혼합물인 반응생성물은 반응용매를 제거하여 쉽게 분리하거나, 수-혼화성 용매를 사용한 경우에는 반응혼합물을 물로 희석하여 분리한다. 생성물이 주로 그 자체로 쉽게 분리될 수 있는 카비놀 형태(구조식(V))로 수득될 경우, 에틸아세테이트 또는 에테르와 같은 통상적인 용매로부터 결정화할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 더욱 설명하기 위한 것이다.
[실시예 1]
6'-하이드록시스피로(9H-플루오렌-9,3'-피페리딘)-2'-온
100m
Figure kpo00011
의 테트라하이드로푸란중 10.0g(48mM)의 9-카바모일플루오렌의 용액을 45℃로 가열하고, 2m
Figure kpo00012
의 N-벤질트레메틸암모늄 하이드록사이드(트리톤 B)를 한번에 가하면서 질소 블랭킷하에 교반한다. 반응 혼합물을 45℃에서 15분 동안 교반한 다음, 2.8g(50mM)의 아크롤레인을 10분에 걸쳐 적가한다. 첨가후, 반응 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증발시켜 오일로 농축시킨다. 오일을 100m
Figure kpo00013
의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척한다. 유기층을 건조시키고, 용매를 증발제거하여 고체를 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트 및 페트롤륨에테르로부터 결정화하여 4.0g의 고체 생성물을 수득한다. 실리카겔 상에서 고압 액체크로마토그래피(용출제 : 5%(V/V) 메탄올을 함유하는 클로로포름)하여 정제한다. 적절한 분획을 합하고, 농축 건고시켜 500mg의 6'-하이드록시스피로(9H-플루오렌-9,3'-피페리딘)-2'-온(융점 : 210 내지 212℃)을 수득한다.
C17H15NO2에 대한 원소분석(120℃에서 건조시킨 후):
계산치 : C 76.96, H 5.70, N 5.28, O 12.06
실측치 : C 76.66, H 5.99, N 5.21, O 12.27
질량 스펙트럼 : M+이론치 265 ; 실측치 265
NMR(DMSOd6) : δ 1.6-2.5(m,4H) ; 5.32(broad s, 1H) ; 6.12(d,1H) ; 7.3-8.1(m,8H) ; 8.32(d,1H)
IR(KBr) : 1642cm-1(아미드)
[실시예 2]
6'-하이드록시스피로(9H-플루오렌-9,3'-피페리딘)-2'-온
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 20.9g(0.1몰)의 9-카바모일플루오렌을 300m
Figure kpo00014
의 테트라하이드로푸란에 가한다. 용액을 50℃로 가열하고 교반하면서 6m
Figure kpo00015
의 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드를 한 번에 가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한 후, 6.2g(0.11몰)의 아크롤레인을 가하고, 혼합물을 환류하에 4시간동안 가열한다. 반응혼합물을 25℃로 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발제거하여 29.9g의 6'-하이드록시스피로(9H-플루오렌-9,3'-피페리딘)-2'-온 및 그의 토오토머인 9-카바모일-9-(3-옥소-프로필)-플루오렌(융점 : 199 내지 201℃)을 수득한다.
C16H15NO2에 대한 원소분석(120℃에서 1분간 건조시킨 후):
계산치 : C 76.96, H 5.70, N 5.28
실측치 : C 76.71, H 5.88, N 5.23
질량 스펙트럼 : M+이론치 265 ; 실측치 265
NMR(CDCl3+DMSOd6) : δ 1.7-2.6(m,4H) ; 5.32 (broad s, 1H) ; 5.9(d,1H); 7.2-7.9(m,9H)
IR (KBr) : 1639cm-1(아미드)
[실시예 3]
9-카바모일-9-(3-이소프로필아미노프로필)플루오렌 하이드로클라이드
아세토니트릴(250m
Figure kpo00016
)중 이소프로필아민(45.0m
Figure kpo00017
)의 용액을 10℃로 냉각시키고, 온도를 15℃이하로 유지하면서 pH 8.5±0.3이 될 때까지 염화수소 가스를 주입한다. 생성된 슬러리를 실온으로 가온하고, 나트륨 시아노보로하이드라이드(12.6g)를 한 번에 가한 다음, 필요에 따라 pH 8.5로 재조정한다. 이어서, 6'-하이드록시스피로(9H-플루오렌-9,3'-피페리딘)-2'-온(30.0g)을 가하고, 반응혼합물을 2시간동안 환류하면서 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH 1 내지 2로 될 때까지 묽은 염산을 가하여 과량의 시아노보로하이드라이드를 파괴한다. 감압하에 아세토니트릴을 제거하고, 수산화나트륨용액(pH 11)으로 잔사를 염기성화한 다음, 디클로로 메탄(3×100m
Figure kpo00018
)으로 추출하고, 유기층을 혼합하여 수산화나트륨 용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 결정성 유리아민을 수득한다.
이 아민을 아세톤(120m)에 용해시키고, 15℃로 냉각시킨다. pH 7이 될 때까지 건조 염화수소 가스를 용액내로 주입한다. 생성된 혼합물을 -30℃로 서서히 냉각시키고, 생성물을 여과하여 분리한 다음 차가운 아세톤으로 세척하고, 40℃에서 진공하에 밤새 건조시켜 25.4g(수율 65%)의 표제화합물을 수득한다.
NMR(DMSOd6) : δ 1.08(s, 3H) : 1.19(s, 3H) : 2.2-2.9(m, 6H) : 6.28(s, 1H) : 7.0(s, 1H) : 7.3-8.1(m,9H) : 8.8(broad s, 2H)
[실시예 4]
9-카바모일-9-(3-이소프로필아미노프로필)플루오렌
6'-하이드록시스피로-(9H-플루오렌-9,3'-피페리딘)-2'-온(2.7g)을 이소프로필아민(350m
Figure kpo00020
)에 용해시키고, 10% 목탄성 팔라듐(0.3g)을 가한 다음, 용기에 수소를 주입하여 90p.s.i가 되도록 한다. 반응 혼합물을 40℃에서 16시간동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고, 이소프로필아민을 감압하에 증발시킨다. 생성된 잔사를 디클로로메탄(200m
Figure kpo00021
)에 용해시키고, 물(2×50m
Figure kpo00022
)로 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 증발 건고시킨다. 잔사를 헥산으로 연마하여 2.0g(64%)의 표제화합물을 백색결정으로서 수득한다. 박층 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트 : 메탄올 80 : 20 V/V)로 표준시료와 비교하여 표제화합물을 확인한다.
[실시예 5]
9-카바모일-9-(3-이소프로필아미노프로필)플루오렌
5.9g(0.1몰)의 이소프로필아민과 2.5g(0.009몰)의 토오토머 혼합물(실시예 2)의 혼합물을 25℃에서 질소 블랭킷하에 16시간 동안 교반한다. 과량의 이소프로필아민을 감압하에 증발시켜 제거하고, 에틸아세테이트 및 페트롤륨 에테르로부터 결정화하여 9-카바모일-(3-이소프로필이미노프로필) 플루오렌으로 밝혀진 0.7g의 고체(융점 : 149 내지 155℃)를 수득한다.
질량 스펙트럼 : M+이론치 306 ; 실측치 306
NMR(CDCl3) : δ 1.0 (2s, 6H) ; 1.62(m, 2H) ; 2.65(m, 2H) ; 3.06(m, 1H) ; 5.05(broad s, 2H, D2O와 진탕하면 시그날이 없어짐); 7.28-7.79(m, 9H)
[실시예 6]
9-카바모일-9-(3-이소프로필아미노프로필)플루오렌 하이드로클로라이드
실시예 5에 따라 제조한 9-카바모일-9-(3-이소프로필이미노프로필)플루오렌 3.0g의 5% 탄소상 팔라듐을 함유한 200m
Figure kpo00023
이 에탄올에 용해시킨다. 반응혼합물을 수소 대기중, 25℃에서 6시간 동안 진탕한다. 실제 수소 흡수량은 19.5lbs이고, 이론적 수소 흡수량은 19.7lbs이다. 반응혼합물을 여과하여 수소화 촉매를 제거하고, 여액을 감압하에 증발시켜 농축건고시킨다. 생성된 고체를 100m
Figure kpo00024
의 에틸아세테이트를 함유하는 100m
Figure kpo00025
의 디에틸 에테르에 용해시킨다. 생성물을 6N 염산으로 추출하고, 산 추출물을 합하여 10℃로 냉각시킨 다음, 10%(W/V) 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH 10.0으로 알칼리화한다. 알칼리성 용액을 신선한 디에틸 에테르로 수회 추출하고, 에테르성 추출물을 합한 다음, 물로 세척하고 건조시킨 후, 가스상 염화수소로 포화시킨다. 생성된 침전물을 합한 다음, 물로 세척하고, 건조시킨 후, 가스상 염화수소로 포화시킨다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고, 에탄올과 디에틸에테르로부터 재결정화하여 2.1g의 9-카바모일-9-(3-이소프로필아미노프로필)플루오렌 하이드로클로라이드(인데카이니드 하이드로클로라이드)(융점 : 206 내지 207.5℃)를 수득한다.
C20H25ClN2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C 69.65, H 7.31, N 8.12
실측치 : C 69.55, H 7.18, N 7.99
IR(KBr) : 1680, 1665cm-1
NMR(DMSOd6) : δ 1.08(s, 3H) ; 1.19(s, 3H) ; 2.2-2.9(m, 6H) ; 6.28(s, 1H) ; 7.0(s, 1H) ; 7.3-8.1(m, 9H) ; 8.8(broad s, 2H)
적정(66% V/V N,N-디메틸포름아미드-H2O) pKa=10.2

Claims (5)

  1. 일반식(II)의 화합물을 일반식 R4NH2의 아민 및 환원제와 반응시켜 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00026
    Figure kpo00027
    상기식에서,
    R4는 C1-C6알킬이고;
    R5는 -CONH2이고, R6는 -(CH2)2CHO이거나; R5와 R6가 함께 다음 구조식의 환을 형성한다.
    Figure kpo00028
  2. 제1항에 있어서, R4가 이소프로필인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
  3. 구조식(VI)이 화합물을 염기성 조건하에 아클로레인과 반응시켜 일반식(II)의 화합물을 제조하는 방법
    Figure kpo00029
    Figure kpo00030
    상기식에서,
    R5는 -CONH2이고, R6는 -(CH2)2CHO이거나, R5와 R6가 함께 다음 구조식의 환을 형성한다.
    Figure kpo00031
  4. 일반식(II)의 화합물을 일반식 R4NH2의 아민과 반응시켜 일반식(III)의 중간체를 분리한 다음, 분리한 중간체를 환원시켜 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00032
    상기식에서,
    R4는 C1-C6알킬이고;
    R5는 -CONH2이고, R6는 -(CH2)2CHO이거나; R5와 R6가 함께 다음 구조식의 환을 형성하고;
    Figure kpo00033
    R7은 -CH(OH)NHR4또는 -CH=NR4이다.
  5. 제4항에 있어서, R4가 이소프로필인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
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