HU194160B - Process for producing 9-carbamoyl-fluorene derivatives - Google Patents

Process for producing 9-carbamoyl-fluorene derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU194160B
HU194160B HU843900A HU390084A HU194160B HU 194160 B HU194160 B HU 194160B HU 843900 A HU843900 A HU 843900A HU 390084 A HU390084 A HU 390084A HU 194160 B HU194160 B HU 194160B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
carbamoyl
fluorene
compound
reaction
Prior art date
Application number
HU843900A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT35633A (en
Inventor
William B Lacefield
Terry D Lindstrom
Derek Johnson
Alan Ch Spreadbury
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/543,200 external-priority patent/US4486592A/en
Priority claimed from US06/543,648 external-priority patent/US4585894A/en
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUT35633A publication Critical patent/HUT35633A/hu
Publication of HU194160B publication Critical patent/HU194160B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N45/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds having three or more carbocyclic rings condensed among themselves, at least one ring not being a six-membered ring
    • A01N45/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds having three or more carbocyclic rings condensed among themselves, at least one ring not being a six-membered ring having three carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 9-karbamoll-fluorénszármaz.ékok előállítására.
Nemrég fedezték fel, hogy a 9-es helyen kétszeresen helyettesített fluorének erőteljes antiaritmiás hatást fejtenek ki; lásd a 4 197 313 sz. és a 4 382 093 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmakat. A 9 karbamoil--9-amino-alkil-fluorének a leginkább hatásos vegyületek közé tartoznak és e csoport egyik vegyülete, nevezetesen a 9-(3-izopropil-amino-propil)-9-karbamoil-fluorén-hidroklorid indecianid nemzetközi szabadnéven ismeretes. A 9-karbamoil-9-amino-alkil-fluorének leírt szintézisében a 9-ciano-9-amino-alkil-fluorén hidrolízis is szerepelt, és újabban pedig a 9-karbamoil-9-ciano-alkil-fluorén reduktív alkilezése; lásd a 4 282 170 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom. ________________________________________
Egy (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó amid-ahol R4 jelentése izopropilcsoport - előállítását ismerteti a 179,837 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás, olyan (II) általános képletű vegyület hidrolízisével, ahol R5 jelentése izopropil-amino-propilcsoport és R4 jelentése cianocsoport. A kereskedelmileg nem hozzáférhető kiindulási anyagból a kitermelés 45%. A találmányunk szerinti eljárásban kereskedelmileg hozzáférhető kiindulási anyagból indukálunk ki, és az elért kietermelés 65%, így eljárásunk a korábbi eljáráshoz viszonyítva előnyös.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlet szerinti vegyületek vagy sóik előállítására, amely általános képletben
R4 1 -5 szénatomos alkilcsoport, olymódon, hogy a (II) általános képletű vegyületet, amely általános képletben R’ -CONH,, és R* -(CHJ, CHO, vagy
R5 és R6 egymással a (Ila) képlet szerinti gyűrűt alkotják,
R4NH2 általános képletű aminnal és redukálószenei reagáltatunk, vagy (II) általános képletű vegyület és az R4NH2 amin reakciójából a (III) általános képletű, amelyben
R7 -CH<0H)NHR4 vagy -CH=NR4, közbenső terméket elkülönítjük és redukáljuk.
A (II) általános képletű vegyületek kétféle típusúak, amelyeket a (IV) és (V) képletek szemléltetnek.
Az ilyen vegyületek valójában átalakíthatók, miután az (V) vegyület bázissal reagáltatva a (IV) képletű aldehidet adja. A legtöbb rendszerben a két alak között egyensúly áll fenn és a találmány szerinti eljárásban leginkább az feltételezhető, hogy a reaktív forma mindig a (IV) képlet szerinti. Ettől függetlenül a reakcióban mindkét alak használható. Az amint (R4NH2) és a redukálószert egyszerre is adagolhatjuk, vagy pedig az aminnal való reakció lefolyása után adagoljuk a redukálószert.
A (III) képlet szerinti vegyületek az amin és a (U) képlet szerinti vegyületek reakciójának termékei, ezek elkülöníthetők és ezt követöleg a redukálószerrel reagáltathatók. Gyakran azonban előnyös a közbenső tennék elkülönítésének pótlólagos lépését elkerülni és így a reakciót a fentebb leírtak szerint célszerű ín situ kivitelezni..
A (II) és (III) általáiíos képletű vegyületek a találmány eredményeképpen újak és annak egyik előnyös felismerését képezik.
A (Hl) általános képlet szerinti vegyületek a (VI) képlet szerinti vegyület bázikus körülmények között akroleinnel (CH2=CHCH0) való reagáltatásával állíthatókelő.
A fentebbi képletekben R4 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport. Az 1—5 szénatomos alkilcsoport kifejezés jelentése a szakember által ismert és a metilcsoportot, Izopropilcsoportot, és terc-butil-csoportot is magábafoglalja. Különlegesen előnyös R4 alkilcsoport az izopropilcsopcrt.
Az amin reakciója a (II) általános képlet szerinti vegyülettel lényegében aminálás és abban az esetben, amikor közbenső terméket nem különítünk el, a reakció reduktív aminálás. Előnyösen a reagensek ekvimolekuláris mennyiségével vételezhető ki, vagy aminfelesleggel, 6-10 pH értékek, például pH 8-9 között, -20o°Césl00, fcC közötti hőmérsékleten, például 25 °C és 80 °C között. Előnyös a reakció lúgos közegben való kivitelezése, amit az amin reakció-komponens egy molos feleslegének alkalmazásával biztosíthatunk. Az ezt követő redukciót, abban az esetben, ha a közbenső terméket elkülönítettük, hasonló feltételek mellett vitelezziik ki.
A fentebbi eljárásban használható megfelelő redukálószerek katalitikus vagy kémiai jellegűek lehetnek. Az előbbi jeliegűre jellemzők közül példaként felemlíthető a palládium (szén katalizátoros hidrogénezés, az Adams katalizátoros (PtO2) és platina/szén katalizátoros hidrogénezés. Az ilyen katalitikus hidrogénezési eljárásokat M. Freitfelder íra le Practical Catalytic Hydrogenation című könyvében, Wiley Interscience, 1971 és P.N. Rylander Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis című könyvében, Academic Press, 1979. Az előnyösen használható kémiai reagensek közé tartoznak például a nátrium-cianobórhidrid, lítium-ciano-bór-hidrid, tetrabutil-ammónium-ciano-bórhidrid. Az elsőként megnevezett reagensről, amely az eljárásunkban való használat szempontjából a legelőnyösebb, például C.F. Lane számol be cikkében (Aldrichimica Acta, 1975, 8, 3). A túlzottan erős hatású redukálószerek használata elkerülendő.
A reakciót általában iners szerves oldószerben vételezzük ki. Úgy találtuk,, hogy e célra különösen alkalmas az aceto-nitril, dikíór-metén és etil-acetát, de más oldószerek is alkalmazhatók, mint például tetrahidrofurán és aromás vagy halogénezett szénhidrogének, vagy pedig kívánság szerint az amin reagenst lehet olyan kielégítő mennyiségben használni, hogy reagensként és oldószerként egyaránt szolgáljon. A terméket ismert eljárásokkal lehet elkülöníteni.
Mint arra fentebb utaltunk, a (II) kép’etű vegyületeket olyan új eljárással lehet előállítani, amely magába foglalja az akroleinnel való reakciót a következő séma szerint:
VI vegyület + akrolein -* ÍI vegyület * V vegyület [R5 = -CONH,, R* = -(CH2)2CHO].
A reakciót úgy vitelezziik ki, hogy a 9-karbamoil-fluorén R.S. Stone, F. Wolf: Beriante, 46. 2248 (1913) közelítőleg ekvimolekuláris mennyiségű akroleinnel reagáltatjuk, valamely bázis jelenlétében. Az, hogy valójában milyen bázist alkalmazunk és az, hogy a reakció-komponensek ekvimolekuláris mennyiségben vagy valamelyikük feleslegben kerül felhasználásra, nem kritikus jellegű. A használható jellegzetes bázisok közé tartoznak olyan szerves bázisok, mint benzil-trimetil-ammónium-hidroxid (Triton B), trietil-amin, de ugyanúgy alkálifém-hidrídek is, mint például nátrium-hidrid. A reakciót előnyösen szerves
194.160 oldószerben vitelezzük ki, a jellegzetes oldószerek közé éterek tartoznak, mint dietil-éter vagy tetrahidrofurán, valamint aromás vegyületek, mint benzol vagy toluol. A reakciót jellegzetesen Oés 100°C hőmérsékleti határok között vitelezzük ki, amely hőfoktartományban egy és nyolc óra közötti időtartam alatt tökéletesen lezajlik. A reakció terméke egy aldehid és egy ciklikus karbinol tautomer elegye, könnyen elkülöníthető az oldószer eltávolítása által, vagy amennyiben vízzel elegyedő oldószert alkalmaztunk, a reakcióelegy vízzel való hígítása által. A terméket olyan közönséges oldószerekből kristályosíthatjuk át, mint például etil-acetát vagy éter, amely esetben a karbonil alak (V képlet) az uralkodó, ami — mint ilyen — könnyen elkülöníthető.
A találmány kivitelezését a következő részletes példák szemléltetik.
1. példa
6'-hidroxi-spiro(9H-fluorén-9,3,-piperidin)-2,-on előállítása
10, 0 g (48 mmol) 9-karbamoil-fluorén 100 ml tetrahidrofurános oldatát 45 C-ra melegítjük és nitrogénatmoszférában kevertetve egy adagban 2 ml N-benzil-trimetil-ammónium-hidroxidot (Triton Bejuttatunk bele. 45 C-on 15 percig kevertetünk, majd 10 perc alatt cseppenként 2,8 g (50 mmol) akroleint csepegtetünk be. Az addiciót követően a reakcióelegyet visszafolyó hűtővel három órán át forraljuk. A reakcióelegyet szobahőfokra hűtjük le és az oldószert csökkentett nyomáson elpárolgtatva olajjá sűrítjük be. Az olajat 100 ml etil-acetátban oldjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és az oldószert elpárologtatva szilárd anyagot nyerünk. A szilárd anyagot etil-acetátból és petroléterből kristályosítva 4,0 g szilárd terméket nyerünk. A terméket szilikagél fölött nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítítjuk tovább, 5% (tf/tf) kloroformot tartalmazó metanollal eluálva. A megfelelő frakciókat egyesijük és azokat szárazra párolva 500 mg 210-212 C olvadáspontú 6’-hidroxi-spiro-(9H-fluorén-9,3'piperidin)-2-ont nyerünk.
Elemanalízis a C rHisNOj képlet alapján: számított C 76,96; H 5,70; N 5,28; O 12,06%; talált: C 76,66; Η 5*99; N 5,21; Ο 12,27%, Tömegspektrum: M elmélet érték: 265, talált érték: 265.
NMR (DMSOd6): delta 1,6-2,5 (m, 4H), 5,32(tzéles,
IH), 6,12 (d, IH), 7,3-8,1 (m, 8H), 8,32 (d, IH). IR (KBr): 1642 cm1 (amid).
2. példa
6'-hidroxi-spiro-(9H-fluorén-93,-plperidin)-2'-on előállítása
Az 1. példa szerinti általános eljárást követve 20,9 g (0,1 mól) 9-karbamoil-fluorént adunk 300 ml tetrahidrofuránhoz. Az oldatot 50 C-ra melegítve kevertetés közben egy adagban 6 ml benzil-trime til-ammónium-hidroxidot adunk hozzá A reakcióelegyet 50 °C-on harminc percen át kevertetjük, majd 6,2 g (0,11 mól) akroleint adunk hozzá, végül az elegyet négy órán át visszafolyó hűtővel forraljuk. A reakcióelegyet 25 °C-ra hűtjük és az oldószert csökkent nyomáson eltávolítva 29,9 6'-hidroxi-spiro-(9H-fluorén-93’-piperidin)-2f-ont, valamint tautomer izomerjét a 9-karbamoil-9-(3-oxo-propil)-fluorént nyerjük. Op.:
199-201 °C.
Elemi analízis a CI4HlfNOj képlet alapján (egy perces szárítást követően 120 °C-on): számított :C 76,96; H 5,70„N 5,28%; talált: C 76,71; H 5*88; N 5,23%.
Tömegspektrum:M elméleti érték: 265, talált érték: 265.
NMR(CDC13 + DMSOdé): delta 1,7-2,6 (m, 4H, 5,3 (széles s, IH), 5,9 íd, IH), 7,2-7,9 (m, 9H).
IR(KBr): 1639 cm'1 (amid).
3. példa
9-karbamoil-9-(3-izopropil-8mino-propil)-fluorén-hidroklorid előállítása
45,0 ml ízopropil-amin és 250 mlacetonitrilelegyét 10 °C-ra hűtjük és az oldatba a hőmérsékletet 15 °C alatt tartva addig vezetünk be sósavgázt, amíg pH-ja a 8,5 ± 0,3 értéket eléri. A nyert zagyot szobahőfokra hagyjuk felmelegedni, egy adagban 12,0 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá és ha szükséges, pH értékét újra 8,5-re állítjuk be. 30,0 g 6'-hidroxi-spiro-(9H-fluorén-9,3'-piperidin)-2’-ont adunk hozzá és a reakcióelegyet visszafolyó hűtővel 2 órán át forraljuk. Az elegyet lehűlni hagyjuk és ha a szobahőfokot elérte, 1-2 közötti pH értékig híg sósavloldatot adunk hozzá az esetleges ciano-bórhidrid-felesleg elbontására. Az acetonitrilt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot pH 11-re lúgosítjuk nátrium-hidroxid oldattal, háromszor 100 ml diklór-metánnal kivonatoljuk, aj: egyesített szerves fázist nátrium-hidroxid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítva a kristályos szabad amint nyerjük.
Az amint 120 ml acetonban oldjuk és 15 C-ra hűtjük. Az oldaton mindaddig száraz sósavgázt vezetünk át, amíg a pH érték 7-et ér el. A nyert elegyet lassan -30 °C-ra hű tjük, a terméket szűréssel elkülönítjük, hideg acetonban mossuk, és egy éjszakán át 40 °C-on vákuumban szárítva a cím szerinti termék
25,4 g-ját nyerjük,kitermelés: 65%.
NMR (DMSOdJ: delta 1,08 (s, 3H), 1,19 (s, 3H),
2,2-2,9 (m, 6H), 6,28 (s, IH), 7,0 (s, IH), 7,3-8,1 (m, 9H), 8,8 (széles s, 2H).
4. példa
9-karbamoil-9-(3-izopropil-amino-propil)-fluorén előállítása
2,7 g 6'-hidroxi-soiro-(9H-fluorén-9,3'-piperidin)-2'-ont 350 ml izopropil-aminban oldunk, 0,3 g 10%os palládium/szén katalizátort adunk hozzá és a reakcióedénvt 0,65 MPa hidrogénnyomás alá helyezzük. A reakcióelegyet 16 órán át 40 C-on tartjuk, majd szobahőfokra hagyjuk hűlni:. A katalizátort szűréssel távolítjuk el, majd az izopropil-amint csökkentett nyomáson lepároljuk. A nyert maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk, kétszer 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot hexánnal eldörzsölve fehér kristályként a cím szerinti vegyület 2,0 g-ját kapjuk (kitermelés: 64%), melynek azonosságát autentikus mintával való vékonyrétegkromatográfiás összehasonlítással bizonyítottuk (szdikagél, etil-acetát: matonol 80:20 tf/tf).
-3194.160
$. példa
9-karbamoil-9-(3-izopropü-imino-propil)-fluorén előállítása
5,9 g (0,1 mól) ízopropil-amin és a 2. példa szerinti tautomer elegy 2,5 g-jának (0,009 mól) keverékét 25 ’C-on nitrogén alatt 16 órán kevertettük. Az izopropil-amin-felesleget csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítva majd etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítva 0,7 g szilárd anyagot kapunk, melyet 9-karbamoil-9-(3-izopropiI-imino-nropil)-fluorénként azonosítottunk. Op.: 149—155 ’C.
M* számított érték: 306, talált értéke306.
NMR (CDC13): jelek a delta 1,0 (kéts,6H), 1,62 (m,
2H), 3,06 (m, IH), 5,05 (széles s, 2H, a jelDjOval rázva eltűnik), 7,28-7,79 (m, 9H)2,65(m,2H)
6. példa
9-karbamoil-9-(3-izopropü-amino-propil)-fluorénhidroluorid előállítása
Az 5. példában leírtak szerint előállított 9-karbamoil-9(3-izopropil-imino-propil)-fluorént 3,0 g 5%-os palládium/szén katalizátort tartalmazó 200 ml metanolban oldunk. A reakdóelegvet ő^órán keresztül hldrogénatmoszférában rázatjuk 25 ’C-on. A tényleges hidrogénfelvétel az elméleti 8,9 kg-mal szemben 8,8 kg volt. A reakcióelegyet a hidrogénező katalizátor eltávolítása céljából szűrjük és a szürletet csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. A kapott szilárd maradékot 100 ml dietil-éter és 100 ml etil-acetát elegyében feloldjuk.. A terméket 6 π sósavval kivonatoljuk, a savas kivonatokat egyesítjük, 10 ’C-ra hű tjük és 10%-os (súly/tf) vizes nátrium-hidroxid oldattal 10-es pH-ra lugosítjuk. A lúgos oldatot többször friss dietil-éterrel kivonatoljuk, az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd gázalakú sósavval telítjük. A képződött csapadékot szűréssel nyerjük ki és etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 2,1 g 206-207,5 ’C-on c olvadó 9-karbamoií-9-(3-izopropil-amino-propü)-fluorénhidrokloridot' (indecainid hidroklorid) kapunk.
Elemi analízis a CjoHjjClNjO képlet alapján: számított: C 69,65; H 7,31; N 8,12%;
talált: C 69,55; H 7,18; N 7,99%.
IR(KBr): 1680,1665cm-.
NMk (DMSOd«): delta 1,08 (s, 3H), 1,19 (s, 3H),
2,2-2,9 (m, 6H), 6,28 (s, HÍ), 7,0 (s, IH), 7,3-8,1 (m, 9H), 8.8 (széles s, 2H).
Titrálás (66%-os tf/tf) Ν,Ν-dimetíl-formamid vízben) pKa = 10,2.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képlet szerinti 9-karbamoil-fluorén-származékok vagy ezek sójának előállitására, amely általános képletben .eO r* j _5 szénatömos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet, amelyben
    R’-CONHj.és R4 <CH2)3 CHO, vagy ge R’ és R4 egymással a (Ua) képlet szerinti gyűrűt alkotják, R 4NH3 általános képletű aminnal és redukálőszerrel reagáltatjuk, vagy a (H)általános képletű vegyület és az R4NHj általános képletű amin reakciójából a (III) általános képletű, amelyben R7 -CH(OH)NHR4 vagy -CH=NR4
    30 közbenső terméket elkülönítjük és redukáljuk, és kívánt esetben sójává alak ítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű tennék előállítására, amelyben R4 jelentése izopropilcsoport, azzal jellemezve, hogy a , megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokból indu35 ki.
HU843900A 1983-10-19 1984-10-18 Process for producing 9-carbamoyl-fluorene derivatives HU194160B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/543,200 US4486592A (en) 1983-10-19 1983-10-19 9-Carbamoylfluorene derivatives
US06/543,648 US4585894A (en) 1983-10-19 1983-10-19 Process for producing 9-carbamoyl fluorene derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT35633A HUT35633A (en) 1985-07-29
HU194160B true HU194160B (en) 1988-01-28

Family

ID=27067257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU843900A HU194160B (en) 1983-10-19 1984-10-18 Process for producing 9-carbamoyl-fluorene derivatives

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0140646B1 (hu)
KR (1) KR870000203B1 (hu)
AU (1) AU571591B2 (hu)
DE (1) DE3465298D1 (hu)
DK (1) DK495784A (hu)
ES (1) ES8702340A1 (hu)
FI (1) FI844067L (hu)
GB (1) GB2148295B (hu)
GR (1) GR80674B (hu)
HU (1) HU194160B (hu)
IL (1) IL73261A (hu)
NZ (1) NZ209924A (hu)
PL (1) PL250061A1 (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2421511T3 (es) 2001-12-21 2013-09-03 X Ceptor Therapeutics Inc Moduladores de LXR
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA18763A1 (fr) * 1979-03-12 1980-10-01 Lilly Co Eli Procede de preparation de 9-aminoalkylfluorenes
US4282170A (en) * 1980-04-17 1981-08-04 Eli Lilly And Company 9-Carbamoyl-9-(2-cyanoethyl)fluorenes

Also Published As

Publication number Publication date
FI844067L (fi) 1985-04-20
IL73261A0 (en) 1985-01-31
EP0140646A1 (en) 1985-05-08
AU3429684A (en) 1985-04-26
DK495784A (da) 1985-04-20
ES8702340A1 (es) 1987-01-01
NZ209924A (en) 1987-09-30
KR850003384A (ko) 1985-06-17
HUT35633A (en) 1985-07-29
KR870000203B1 (ko) 1987-02-16
PL250061A1 (en) 1985-09-24
GB8426214D0 (en) 1984-11-21
EP0140646B1 (en) 1987-08-12
ES536819A0 (es) 1987-01-01
GR80674B (en) 1985-02-18
FI844067A0 (fi) 1984-10-16
GB2148295B (en) 1987-03-04
AU571591B2 (en) 1988-04-21
DK495784D0 (da) 1984-10-17
GB2148295A (en) 1985-05-30
DE3465298D1 (en) 1987-09-17
IL73261A (en) 1988-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6061158B2 (ja) ６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−ｎ−メチル−１−ナフトアミド、またはそれの薬学的に許容される塩の合成中間体およびその使用
PL202805B1 (pl) Sposób otrzymywania aminotetralin podstawionych azotem
US20060167278A1 (en) Propanolamine derivatives, process for preparation of 3-n-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanols and process for preparation of propanolamine derivatives
RU2311413C2 (ru) Циклические полиамины, содержащие в кольце n атомов азота, защищенных по принципу &#34;все, кроме одного (n-1)&#34;, и способы их получения
US4032559A (en) N,2-dicyanoacetimidates
US4670558A (en) Aminoalkylmelamines
CN114315755B (zh) 一种Tubulysin及其类似物的关键中间体的合成方法
HU194160B (en) Process for producing 9-carbamoyl-fluorene derivatives
US4585894A (en) Process for producing 9-carbamoyl fluorene derivatives
HU194537B (en) Improved process for preparing 9-carbamoyl-9-/3-amino-propyl/-fluorene derivatives
KR20010005943A (ko) 0-(3-아미노-2-히드록시-프로필)-히드록심산할라이드의 제조방법
NZ281460A (en) Processes for preparation of clonidine derivatives, intermediate complexes and process for preparation of the intermediates
US5110946A (en) Preparation of 4-chloro-3-sulphamoyl-n-(2,3-dihydro-2-methyl-1h-indol-1-yl)-benzamide from 2,3-dihydro-2-methyl-1h-indole and hydroxylamine-o-sulphonic acid
SU1447279A3 (ru) Способ получени производного 9-карбамоилфлуорена
CN111943893B (zh) 4,7-二氮杂螺[2,5]辛烷类化合物的合成方法
CN112135820B (zh) 制备二氨基嘧啶衍生物或其酸加成盐的新方法
CA2287566A1 (en) 9,10-diazatricyclo¬4.2.1.12,5|decane and 9,10-diazatricyclo¬3.3.1.12,6|decane derivatives having analgesic activity
US4376860A (en) Pyridyl ketone
EP0483674B1 (en) A process for producing an aliphatic amide and salts thereof
US4897495A (en) Process for the preparation of pyrrolizine derivatives
KR100368895B1 (ko) 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법
US4985569A (en) Pyrrolizine derivative and its manufacture
AU2022314096A1 (en) Preparation method for hepatitis b virus nucleocapsid inhibitor
KR100393744B1 (ko) 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법
CA1074305A (en) Amino-substituted tetracyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee