SU645586A3 - Способ получени замещенных в 14-положении производных винкана - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых замещенных в 14-положении производных винкана общей формулы I или их отдельных эпимерных форм общих формул la и 16 где X представл ет собой тиоцианатную группу, азидогруппу или аминогруппу, моно- или дизамещенную алкил- или алкенилгруппами с 1-4 атомами углерода, циклоалкильными группами с 5-7 атомами углерода , фенилалкильными группами, содержащими в алкильной части 1-4 атома углерода , алкоксикарбонильными группами с 1-4 атомами углерода или аминокарбоимидными группами, причем алифатические углеводородные заместители аминогруппы могут образовывать с атомом азота аминогруппы п ти- и щестичленное насыщенное кольцо, которое может содержать другой гетероатом азота или кислорода, обладающих ценными фармакологическими свойствами . Известны различные способы получени  многочисленных производных винкана, обладающих физиологической активностью. Так, аповинкамин получают дегидратацией винкамина в кислой среде, а винкамон получают из аповинкамина путем перегруппировки Курциуса . Ацетилоксипроизводные дезоксивинкаминола и эпидезоксивинкаминола получают из винкаминола или аповинкамина. Так, винкаминол дегидратируют в соотвествующий альдегид, который восстанавливают LiAlH4 или NaBH4 в органическом растворителе. Полученный продукт , представл ющий собой смесь изомеров , раздел ют хроматографически на AlgOa на отдельные изомеры и каждый выделенный изомер подвергают ацетилированию, использу  в качестве ацилирующего агента уксусный ангидрид . Однако способы получени  замещенных в 14-положении производных винкана общей формулы I и их свойства в литературе не описаны.

Согласно изобретению описываетс  способ получени  замещенных в 14-положении производных винкана общей формулы I или их эпимерных форм общих формул 1а или 16, заключающийс  в том, что дезоксивинкаминол общей формулы II

эпимеров или одного из эпиормул Па или Пб

- i

к-ч,

1 ). J

Ка НО-СнГ - ГхХ

п 

Ч

подвергают взаимодействию с галоидангидридом алкилзамещенной бензолсульфокислоты , содержащей 1-4 атома углерода в алкильном заместителе. Полученное соединение подвергают взаимодействию с соответствующей солью щелочного металла, аммиаком или органическим основанием, таким как моно- или диалкиламин, моноили диалкениламин, содержащий в алкильном или алкенильном заместителе 1-4 атома углерода, циклоалкиламин с 5-7 атомами углерода, фенилалкиламин, содержащий в алкильной части 1-4 атома углерода, п ти- или щестичленный насыщенный циклический амин, который может содержать другой гетероатом азота или кислорода, в присутствии инертного растворител , при температуре 20-200°С. Полученное соединение общей формулы I, где X представл ет собой аминогруппу, при необходимости подвергают взаимодействию с соединением общей формулы А-В, где А представл ет собой содержащую 1-4 атома углерода алкоксикарбонильную группу или аминокарбоимидную группу, а В представл ет собой атом галогена. Целевой продукт выдел ют в виде свободного основани , солей присоединени  кислот или четвертичных солей.

Взаимодействие дезоксивинкаминола формулы II соответственно чистых эпимеров дезоксивинкаминола формулы Па или эпидезоксивинкаминола 116 с галоидангидридом алкилзамещенной бензолсульфокислоты , содержащей 1-4 атома углерода в алкильном заместителе, согласно изобретению провод т в присутствии св зывающего кислоту средства. В качестве такого средства могут быть использованы неорганические основани , такие как гидрокарбонаты щелочных металлов, например гидрокарбонат натри , карбонаты щелочных металлов.

например карбонат кали , или окислы щелочноземельных металлов, например окись магни , органические третичные основани , такие как триэтиламин или пиридин. Количество св зывающего кислоту средства может колебатьс  в щироких пределах, но предпочтительно используют минимум эквивалентное количество по отнощению к образующейс  во врем  реакции кислоте. Если используют жидкое основание, такое как пиридин , то оно одновременно может служить в качестве реакционной среды. Кроме того, в качестве реакционной среды могут примен тьс  любые инертные с точки зрени 

реакции органические растворители при условии , что реакцию провод т при исключении влалсности с безводными веществами. Температура реакции в зависимости от реагирующих веществ может быть различной,

однако обычно работают при умеренных температурах, примерно при 0°С.

Дл  обмена сульфонилоксигруппы в полученных соединени х на другие заместители путем нуклеофильного замещени  согласно изобретению используют соли щелочных металлов, такие как тиоцианаты или азиды.

Дл  нуклеофильного замещени  с тиоцианатами предпочтительно используют тиоцианат кали . Эту реакцию провод т в дипол рном апротонном органическом растворителе , предпочтительно в диметилформамиде . Тиоцианат берут в небольщом избытке . Реакцию провод т при сравнительно

высокой температуре (70-130°С) в течение 2-10 ч. В качестве реакционного продукта получают соединени  общей формулы I (соответственно 1а или 16), где X представл ет собой тиоцианатную группу, т. е. 14тиоцианатометилвинкан или его эпимеры. Подобным образом согласно изобретению провод т нуклеофильное замещение с азидами щелочных металлов, предпочтительно с азидом натри . Азид берут в избытке и

реакцию провод твдипол рном апротонном органическом растворителе, например диметилформамиде .

В предпочтительной форме осуществлени  этой реакции раствор слуьфонилоксисоединени  в органическом растворителе смещивают с водным раствором азида. Реакцию провод т при 70-130°С в течение от 10 мин до 1 ч. Получают целевой продукт 14-азидометилвинкан :или его эпимеры.

Далее нуклеофильное замещение может осуществл тьс  также с аммиаком или органическими основани ми. В качестве органических оснований используют моно- Или диалкиламины, моно- или диалкениламины,

содержащие в алкильном или алкенильном заместителе 1-4 атома углерода, циклоалкиламины с 5-7 атомами углерода, например циклопентиламин, циклогексиламин, циклогептиламин, циклопентилметиламин

и т. д., фенилалкиламины, содержащие ц

алкильной части 1-4 атома углерода, например а-фенилэтиламин, р-фенилэтиламин , фенилпропиламин и т. д., п ти- или шестичленные насыщенные циклические амины, которые могут содержать другой гетероатом азота или кислорода, например пирролидин, пиперидин, пиразолидин, имидазолидин , пиперазин, гексагидропиразин, оксазолидин, морфолин и т. д.

При взаимодействии сульфонилоксисоединений с- органическими основани ми используют избыток оснований в качестве реакционной среды, на 1 моль сульфонилоксисоединени  берут от 2 до 10 моль органического основани . Однако могут примен тьс  и другие, инертные с точки зрени  реакции, органические растворители, например диметилформамид, в качестве реакционной среды. Реакцию провод т при 25- 200°С. Врем  реакции зависит от природы реагирующих соединений, примен емого растворител  и температуры реакции.

В соединени х общей формулы I (соответственно 1а или 16), заместитель X, поскольку он содержит реакционноспособную группу, может переводитьс  по известным методам в другие заместители X.

Полученное соединение общей формулы I (соответственно 1а или 16), где X представл ет собой аминогруппу, при необходимости подвергают взаимодействию с соединением общей формулы А-В, где А представл ют собой содержащую 1-4 атома углерода алкоксикарбонильную или аминокарбоимидную группу, а В представл ют собой атом галогена.

Целевой продукт выдел ют в. виде свободного основани , солей присоединени  неорганических или органических кислот, или четвертичных солей. Солеобразование провод т предпочтительно в инертном растворителе , например в алифатическом спирте , таком как метанол, этанол, изопропанол и т. д. Образующа с  соль присоединени  кислоты может высаживатьс  из спиртового раствора, например, с помощью эфира. -.-. i. .: - . . .,., ,, ... .

Из получаемых согласно изобретению четвертичных солей или солей присоединени  кислоты известными приемами могут быть выделены свободные основани .

Получаемые согласно, изобретению соединени  общей формулы I (соответственно 1а или 16), наход тс  чаще всего в кристаллической форме. Если продукт получают в масл ной форме или в виде аморфного порощка, он может кристаллизоватьс  из обычных растворителей, в случае маслоподобных оснований они могут переводитьс  в кристаллическую форму путем солеобразовани .

Из полученных в форме эпимерной смеси целевые продукты могут быть выделены известными приемами в виде отдельных эпимерных форм . Также целевые продукты.

представл ющие собой отдельные эпимерные формы, могут эпимеризоватьс  известными приемами.

Пример 1. Дезоксивинкаминолтозилат. 15,5 г (0,05 моль) дезоксивинкаминола раствор ют в 50 мл абсолютированного пиридина . Раствор охлаждают до 0°С. Затем к раствору при 0°С прикапывают 11,4 г (0,06 моль) хлорида л-толуолсульфокислоты в 50 мл абсолютированного пиридина. Реакционную смесь оставл ют сто ть при 0°С в течение 2 ч при комнатной температуре еще 3 ч и затем вливают в 600 мл 10%-ного раствора бикарбоната натри .

Выпавщий осадок экстрагируют 6 раз по 100 мл хлороформа. Объединенные хлороформенные фазы промывают сначала 100мл 10%-ного раствора бикарбоната натри , затем ПО мл дистиллированной воды, сушат над сульфатом натри  и концентрируют в вакууме. Остаток после упаривани  поглощают эфиром, причем наступает кристаллизаци . Дл  удалени  пиридина дважды отгон ют с эфиром. Получают розовоокращенный кристаллический остаток. Его смещивают с 50 мл ацетонитрила и смесь нагревают до кипени . Смесь оставл ют сто ть в холодильнике на ночь, выпавшие кристаллы отфильтровывают. Получают

16,3 г (70%) дезоксивинкаминолтозилата, который имеет т. пл. 145-147°С.

Концентрированием маточника получают дополнительно 3,5 г (15%) продукта, благодар  чему общий выход возрастает до

19,8 г (85%).

Дл  С27Нз2М20з8 молекул рный вес 464. Вычислено, %: С 69,85; Н 6,90; N 6,04. Найдено, %: С 69,85; Н 6,78; N 6,56. Пример 2. Эпидезоксивинкаминолтозилат .

3,1 г (0,1 моль) эпидезоксивинкаминола раствор ют в 15 мл абсолютированного пиридина . К раствору при 0°С прикапывают 2,38 г (0,0125 моль) хлорида г-толуолсульфокислоты в 15 мл абсолютированного пиридина . Реакционную смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем к смеси добавл ют 150 мл насыщенного раствора бикарбоната натри ,

выпавший осадок трижды экстрагируют по 60 мл хлороформа. Объединенные экстракты промывают сначала дважды порци ми по 25 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри , затем 25 мл воды, сушат над прокаленным сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Остаток дважды упаривают до сухого остатка с 25 мл эфира, каждый раз твердый, окрашенный в слабо розовый цвет остаток поглощают 20 мл

ацетонитрила, причем высаживаютс  прекрасные белые кристаллы. Кристаллизующийс  раствор оставл ют сто ть в холодильнике на ночь. На другой день кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством  цетонитрила. Получаю

3,0 г (60%) эпидезоксивинкаминолтозилата с т. пл. 164-166°С.

Дл  С27Нз2Н20з5 молекул рный вес 464.

Вычислено, о/о: С 69,85; Н 6,90; N 6,04.

Найдено, 7о: С 69,70; Н 6,81; N 6,37.

Пример 3. 14-(Тиоцианатометил)-винкан .

4,64 г (0,01 моль) дезоксивинкаминолтозилата раствор ют в 50 мл диметилформамида и к раствору добавл ют 2 г (0,02 моль) роданида кали  в 4 мл воды. Реакционную смесь держат в течение 6 ч при 100°С, затем охлаждают, выливают в 400 мл водного раствора бикарбоната натри  и отфильтровывают выпавший хлопь ми осадок . Осадок раствЬр ют в 100 мл дихлорметана и раствор промывают сначала дважды по 20 мл 10%-ным водным раствором бикарбоната натри , затем небольшим количеством воды. Органическую фазу сушат над прокаленным сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают сначала из смеси ацетона и воды, затем из метанола. Получают 2,9 г (82,5%) 14-(тиоцианометил)-винкана с т. пл. 172-174°С.

Дл  C2iH25N3S молекул рный вес 351.

Вычислено, %: С 71,80; П 7,12; N 11,96.

Найдено, %: С 71,43; Н 7,18; N 12,25.

Пример 4. 14-(Азидометил)-винкан.

4,64 г (0,01 моль) дезоксивинкаминолтозилата раствор ют в 46,4 мл диметилформамида и к раствору добавл ют смешанный с 6 мл воды раствор 1,625 г (0,025 моль) азида натри . Реакционную смесь держат в течение 30 мин при 100°С, затем охлаждают и выливают в 400 мл 10%-кого водного раствора бикарбоната натри . Содержаш,ую осадок смесь трижды по 100 мл экстрагирзют эфиром. Объединенные эфирные фазы промывают небольшим количеством воды, сушат над прокаленным сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Остаток сушат в вакуумном сушильном шкафу над п тиокисью фосфора и концентрированиой серной кислотой. Получают 3,2 г (96%) 14-(азидометил)-винкана в форме масла.

Пример 5. Иодид 14-(азидометил)-Мьметилвинканина .

0,335 г (1 ммоль) 14-(азидометил)-винкана раствор ют в 4 мл абсолютированного ацетона и добавл ют к раствору 0,5 мл метилиодида . Реакционную смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре на ночь. На другой день к смеси прикапывают эфир, причем высаживаетс  масл нистое веш,ество . Растворитель декантируют и осадок промывают дважды порци ми 5 мл абсолютированного эфира. Затем осадок раствор ют в метаноле и прикапывают абсо лютированный эфир до тех пор, пока растз ,ор не помутнеет. Смесь став т, в холодильник . Получают 0,31 г иодида 14-(ацидомети .7)-N.- ;eтJ лвиIJкaнинa g форме бело-желтых киисталлов; т. пл. 194-195°С (разложение . Выход 65%.

Пример 6. Дигидрохлорид 14- (аминометил )-виикана.

0,335 г (1 ммоль) 14-(азидометил)-вицкана раствор ют в 12 мл абсолютированного этанола. Раствор гидрируют в присутствии 0,4 г 10%-ного палладиевого угл  при комнатной температуре и атмосферном

давлении в течение 6 ч, причем аппарат врем  от времени продувают водородом. Затем отфильтровывают катализатор и раствор упаривают до трети его объема. Остаток насышают осушенным газообразным хлористым водородом. К раствору прикапывают абсолютированный эфир, благодар  чему высаживаютс  белые кристаллы . Их отфильтровывают и промывают эфиром. Получают 0,32г (84%) дигидрохлорида 14-(аминометил)-винкана; т. пл. 280°С (разложение).

Дл  C2oH29N3Cl2 молекул рный вес 382. Вычислено, %; С 62, 83; Н 7,64; N 10,99; CI 18,54.

Найдено, %: С 62,42; Н 7,69; N 10,70; С1 18,63.

Пример 7. Дигидрохлорид 14-(диэтиламинометил )-винкана.

0,232 г (0,5 ммоль) дезоксивинкаминолтозилата раствор ют в 3 мл диметилформаМИДа . К раствору добавл ют 1 мл (0,7 г, 0,01 моль) диэтиламина. Реакционную смесь держат в термостате при 50°С в течение 8 ч, затем избыток диэтиламина отгон ют в

вакууме. Остаюш,ийс  раствор выливают в 20 мл 5%-иого водного раствора бикарбоната натри  и выпавший осадок экстрагируют трижды порци ми по 15 мл эфира. После взаимодействи  с газообразным хлористым .водородом по методике примера 6 выдел ют белые кристаллы. Получают 0,147 г (67%) дигидрохлорида 14-(диэтиламивометил )-винкана, который при 217°С переходит в другую кристаллическую форму; т. пл. 248°С (разложение).

Дл  С24Нз7МзС12 молекул рный вес 438. Вычислено, %: С 65,74; Н 8,51; N 9,58; С1 16,17. Найдено, %: С 65,08; Н 8,94; N 9,46;

С1 15,83.

Пример 8. 14-(Пирролидинометил)винкап .

0,464 г (1 ммоль) дезоксивинкаминолтозилата в течение 11 ч нагревают в 4 мл

пирролидина и 2 мл диметилформамида. Затем избыток пирролидина отгон ют в вакууме и остаюш,ийс  раствор прикапывают в 40 мл 5%-ного раствора бикарбоната натри . Полученный белый осадок отфильтровывают и промывают водой. Продукт сушат в вакууме над п тиокисыд фосфора и концентрированной серной киелотой. Получают 0,40 г (90%) 14-(пирролидинометил)винкана; т, пл. 90-92°С.

Дл  C24H33N3 молекул рный вес 363.

9 Вычислено, %: С 79,34; Н 9,09; N 11,57. Найдено, %: С 79,10; Н,9,10; N 11,60. -Пример 9. Г4-{Морфолиномет-ил)-винкан . ---- 0 ,25 г дезоксивинкамйнрлтозйлата раст- 5 вор ют в 2 мл морфолина. Раствор кйП т т в teueHHC 4 ч с обратным -холодйльником . Избыток морфолина отгон ют в вакууме , остаток раствор ют в 10 ,мл хлороформа и раствор промывают сначала дважды ю порци ми по 10 мл 10%-ного.водного раствора бикарбоната натри , затем 10 мл дистиллированной воды. Органическую фазу сушат над прокаленным сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Остаток застывает i5 при сто нии в кристаллическую массу. После перекристаллизации из спирта получают 0,19 г (93%) 14-морфолинометил)-винкана; т. пл. 133-134°С. Дл  С24НззНзО молекул рный вес 379. 20 Вычислено, %: С 75,95;Н 8,76; N 11,07. Найдено, %: С 76,12; Н 8,56; N 10,98. Пример 10. Дигидрохлорид 14-(бензиламинометил )-винкана. 0,20 г дезоксивинкаминолтозилата раст- 25 вор ют в 1 мл бензиламина, раствор держат при 160°С в течение 3 ч и после этого выливают в 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри . При этом получают белый осадок, который после зо кратковременного сто ни  отдел ют декантированием раствора и промывают небольшим количеством воды. Осадок сушат в вакууме , затем раствор ют в абсолютированном спирте и в раствор ввод т осушенный 35 газообразный хлористый водород, причем осаждаетс  белый осадок. Кристаллизующийс  раствор оставл ют сто ть на ночь в холодильнике, после чего осадок отфильтровывают и промывают небольшим коли- 40 чеством абсолютированного спирта. Получают 0,187 г (92%) дигидрохлорида 14 (бензиламинометил)-вйнкана; т. пл. 210- 212°С. Дл  С27Нз5НзС12 молекул рный вес 472. 45 Вычислено, %: С 68,64; Н 7,46; N 8,89; С1 15,01. Найдено, %: С 68,34; Н 7,47; N 9,18; С1 14,95. Пример И. 14-(Этоксикарбониламино- 50 метил)-винкан. 0,155 г (0,5 ммоль) 14-(аминометил)-вйнкана раствор ют в 4 мл дихлорметана и к раствору добавл ют 0,05 г (0,5 ммоль) этилового эфира угольной кислоты. Раствор 55 кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч, затем разбавл ют 15 мл дихлорметана и промывают сначала дважды порци ми по 10 мл 10%-ного раствора.бикар--- боната натри ,, затем небольшим количест; до вом воды. Раствор бушат над прокалёйньтм ; сульфатом натри  и затем упариваю Т. В вакууме . ОстатОк-ОбрабатЫваюг смесЪю -из1---;эфира и петролейнр о эфира, прдчейвыса--; .; живаетс  аморфньтй бельтй осадок.-По у- -65

10 чают 0,10 г 14-(этоксикарбониламинометил )-винкана. J ;. . ;..... ........ , Дл С2зНз1Мзб2 молекул рный вес 381; Вычислено, %:С 72,4; N 11,02. Найдено,%:,:С 72,1 ;N 10,87. ;. ; ,, Фо.р мул а изобретени  Способ получени  замедленных в 14-положении производных вйнкана общей формулы I. .. . . или их эпимерных форм общих формул 1а или 16 ТТ-Л N К4 I J« . --ЙтТЧ--ТХ 10 Х-СНГп где X представл ет собой тиоцианатную группу, азидогруппу или аминогруппу, моно- или дизамещенную алкил- или алкенилгруппами с 1-4 атомами углерода циклоалкильными группами с 5-7 атомами углерода , фенилалкильными группами, содержащими в алкильной части 1-4 атома углерода , алкоксикарбонильными группами с 1-4 атомами углерода или аминокарбоимидными группами, причем алифатические углеводородные заместители аминогруппы могут образовывать с атомом азота аминогруппы п ти- или шестичленное насыщенное кольцо, которое может содержать другой гетероатом азота или кислорода, отл ичающийс  тем, что дезоксивинкамол обшей формулы II в виде смеси эпимеров или одного из эпимеров общих формул Па или Пб ;.-;подвергают взаимодействию с галоидангидрйдом алкилзамещенной бейэолсульфокислоты , содержащей атома -углерода в -ал.кильнрм;.;заместителе, полученное соедИ нениётодёерУают вз аимоде йстврю с соот ветству.ющей со тьющелочногд металла,

И

аммиаком или органическим основанием, как моно- или диалкиламин, моноили диалкениламин, содержащий в алкильном или алкенильном заместителе 1-4 атома углерода, циклоалкиламин с 5-7 атомами углерода, фенилалкилаМин, содержащий в алкильной части 1-4 атбма углерода , п ти- или щестичленный насыщенный циклический амин, который может содержа1ь другой гетероатбм азота или. кислорода , в присутствии ин ертного растворител  при 20-200°С, полученное соединение общей формулы 1, где X представл ет со12

бой аминогруппу, при необходимости подвергают взаимодействию с соединением общей формулы А-В, где А представл ет собой содержащую 1-4 атома углерода алкоксикарбонильную группу или аминокарбоимидную группу, а В представл ет собой атом галогена.

Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе

1.Патент ВНР № 151295, кл. 12р 6-10, опублик. 1964.

2.Патент Франции № 2035784, кл. А 61К 27/00, опублик. 1971.