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Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Schiff-Base
von einem α-Alkyl-α-Aminosäureamid
und einem Aldehyd, wobei das korespondierende α-Aminonitril mit einer Base und dem Aldehyd
in Kontakt gebracht wird, und wobei es sichergestellt wird, daß die Reagenzien
in gutem Kontakt sind, und die Herstellung des korrespondierenden α-Alkyl-α-Aminosäureamids
durch Hydrolyse der derart erhaltenen Schiff-Base.
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Überraschenderweise
ist festgestellt worden, daß mit
dem Verfahren gemäß der Erfindung
es möglich
ist, α-Alkyl-α-Aminosäureamide
(welche im Rahmen der vorliegenden Erfindung α-Aminosäuren darstellen, die kein α-H Atom besitzen)
mit einer hohen Ausbeute und hohen Selektivität und die Schiff-Basen davon
mit Aldehyden herzustellen, auch wenn das Reaktionsgemisch Wasser
enthält. Dies
ist derart überraschend,
da α-Aminonitrile
bekanntermaßen
Retro-Streckerreaktionen in der Gegenwart von Wasser eingehen, was
in der Freisetzung von Cyanid resultiert, und daß Aldehyde, beispielsweise
Benzaldehyd, im Gegensatz zu Ketonen, sehr rasch mit dem freigesetzten
Cyanid und Ammoniak unter Bildung des entsprechenden α-Aminonitrils reagieren,
Phenylglycinnitril in dem Fall des Benzaldehyds. Es war daher zu
erwarten, daß die
Verwendung von Aldehyden zur Bildung von relativ großen Mengen
an α-Aminosäureamid
entsprechend dem Aldehyd führt,
und zwar als ein ungewünschtes
Nebenprodukt, Phenylglycinamid in dem Fall des Benzaldehyds.
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Ein ähnliches
Verfahren, worin die Umwandlung von α-H-α-Aminonitrilen mit einem Keton
und einer Base bewirkt ist, ist aus GB-B-1548032 bekannt. Es ist
jedoch festgestellt worden, daß bei
der Umwandlung von α-Alkyl-α-Aminonitrilen
diese Reaktion in keiner oder nur geringer Umwandlung resultiert. Ein
Verfahren entsprechend dem Verfahren gemäß der Erfindung schien also
zur Herstellung von α-H-α-Aminosäureamiden
aus den entsprechenden α-H-α-Aminonitrilen
geeignet zu sein.
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Des
weiteren offenbart M. Chambon et al.: Bulletin de la societe chimique
de France, 1954, S. 907–910,
XP002163386, die Herstellung von α-Benzylidenaminoisobutyronitril
aus dem entsprechenden Aminonitril und Benzaldehyd (gemäß dem Verfahren von
Gerngross et Zühlke,
Berichte 1924, 57, 1482–1489). α-Benzylidenaminoisobutyronitril
wird dann mit H2S und Pyridin unter Bildung
von 2-Phenyl-5,5-dimethyl-4-thiotetrahydroimidazol
umgesetzt. Dieses Imidazol wird anschließend unter Verwendung von Benzoylchlorid
und Pyridin unter Bildung von α-Benzylidenaminoisobutyrobenzoylthioamid
hydrolysiert.
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US-4,243,814
A beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer α-Aminosäure durch
alkalische Hydrolyse eines α-Aminonitrils
oder einem der Salze davon, wobei das α-Aminonitril oder Salz davon einer chemischen
katalytischen Hydrolyse durch Umsetzung in einem wäßrigen Medium
von mindestens einem Keton damit in der Gegenwart von Hydroxidionen
unterworfen wird.
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In
dem Verfahren gemäß der Erfindung
wird sichergestellt, daß die
Reagenzien untereinander so intensiv wie möglich in Kontakt gebracht werden. Dies
kann beispielsweise durch Rühren
des Reaktionsgemisches realisiert werden, so daß die Reaktionskomponenten
gut gemischt werden, und somit kein Entmischen stattfindet, unabhängig davon
ob in Gegenwart eines Phasen-Transferkatalysators oder nicht. Vorzugsweise
wird die Umsetzung in der Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wodurch sichergestellt
wird, daß die
Reaktion vollständig
oder zu einem wesentlichen Ausmaß in einer homogenen Phase
stattfindet. Wie üblich
bekannt kann dies beispielsweise durch die Wahl des Lösungsmitteltyps und
dessen relativer Menge bezüglich
der Reagenzien realisiert werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise
Alkohole, Glykole, Ether oder andere polare organische Lösungsmittel,
beispielsweise Dimethylformamid (DMF), Acetonitril oder Hexamethylphosphortriamid
(HMPTA). Vorzugsweise wird Methanol oder Ethanol verwendet.
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Der
Typ des zu verwendenden Aldehyds wird vorzugsweise derart gewählt, daß keine
oder nur geringe ungewünschte
Nebenreaktionen, beispielsweise Aldolkondensation, stattfindet.
Vorzugsweise wird ein aromatischer Aldehyd verwendet, insbesondere ein
substituierter oder unsubstituierter Benzaldehyd oder ein sterisch
gehinderter Aldehyd, beispielsweise Pivalinaldehyd. Geeignete Substituenten
für den Benzaldehyd
sind beispielsweise Alkyl- oder Alkoxyreste (1-5 C-Atome), Halogene
(F, Cl, Br) oder eine Nitrogruppe.
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α-Aminosäureamide,
die mit dem Verfahren gemäß der Erfindung
hergestellt werden können, sind α-Alkyl-α-Aminosäureamide,
wobei das Alkyl einen Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, welche substituiert sein können, beispielsweise
mit einem Alkoxyrest, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, darstellt,
insbesondere α-Alkyl-α-(hetero)arylglycinamide
und α,α'-Dialkylglycinamide,
worin (Hetero)aryl ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl
oder einen heteroaromatischen Ring, beispielsweise einen Pyridinring, darstellt,
mehr bevorzugt α-Methyl-α-phenylglycinamid
und α-Ethyl-α-butylglycinamid.
Geeignete Substituenten für
den (Hetero)arylrest sind beispielsweise ein Alkylrest (1-6 C-Atome),
ein Alkoxyrest (1-6 C-Atome), Halogen oder Hydroxy.
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Die
Reaktionsbedingungen, unter welchen das erfindungsgemäße Verfahren
durchgeführt
wird, sind nicht sehr kritisch. Die Reaktionsbedingungen sind vorzugsweise
derart gewählt,
daß ein
so gering wie mögliches
Risiko einer Retro-Streckerreaktion stattfindet. Der Typ der zu
verwendenden Base ist nicht sehr kritisch. Basen, die geeignet zur
Verwendung sind, sind beispielsweise Alkalimetall, Erdalkalimetall,
Ammonium oder quaternäre
Ammoniumhydroxide oder Carbonate. Vorzugsweise wird NaOH oder KOH,
beispielsweise als eine Lösung
in Wasser, verwendet. Die Temperatur, bei welcher die Schiff-Base
hergestellt wird, ist nicht sehr kritisch und liegt zwischen beispielsweise –10 und
100°C, vorzugsweise
zwischen 0 und 70°C,
insbesondere zwischen 10 und 40°C.
Der Druck, bei welcher die Reaktion stattfindet, ist nicht kritisch;
aus praktischen Gründen
wird die Umsetzung üblicherweise
bei Atmosphärendruck
durchgeführt.
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Die
Menge an zu verwendendem Aldehyd wird vorzugsweise derart gewählt, daß sie mehr
als ein Äquivalent
relativ zu der Menge an Aminonitril, vorzugsweise zwischen 1 und
2 Äquivalenten,
beträgt.
Größere Mengen
können
prinzipiell verwendet werden, aber sind üblicherweise nicht vorteilhaft
in der Praxis. Die Menge an zu verwendender Base kann innerhalb
eines breiten Bereichs variieren und liegt vorzugsweise zwischen
0,05 und 1 Äquivalent, insbesondere
zwischen 0,2 und 0,5 Äquivalenten,
relativ zu der Menge an Aminonitril.
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Die
Reihenfolge, in welcher die Reagenzien dosiert werden, kann prinzipiell
frei gewählt
werden. Abhängig
von der Stabilität
des Aminonitrils kann es sich als vorteilhaft erweisen, das Aminonitril
zu den anderen Reagenzien zu dosieren. Dies stellt sicher, daß die Konzentration
des Aminonitrils in dem Reaktionsgemisch so niedrig wie möglich verbleibt,
und somit das Risiko einer Retro-Streckerreaktion so gering wie
möglich
verbleibt.
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Gegebenenfalls
kann die derart erhaltene Schiff-Base des α-Alkyl-α-Aminosäureamids und des Aldehyds nachfolgend
hydrolysiert werden. Dies kann beispielsweise realisiert werden,
indem bewirkt wird, daß die
Schiff-Base mit Wasser in der Gegenwart einer Säure, beispielsweise einer Mineralsäure, insbesondere
Schwefelsäure
oder Salzsäure,
umgesetzt wird. Die Hydrolyse kann prinzipiell auch unter basischen
Bedingungen durchgeführt
werden, dies ist aber nicht bevorzugt.
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Die
Erfindung wird weiter unter Bezugnahme auf die Beispiele erläutert, ohne
darauf beschränkt
zu werden.
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Beispiel 1
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326
g Methanol und 426 g Benzaldehyd wurden in einen doppelwändigen Glasreaktor,
ausgestattet mit einer mechanischen Rührvorrichtung, einem Tropftrichter,
einem Bodenauslaß und
einem Thermostaten, eingeführt.
Dazu wurden dann unter Rühren
172 g einer 25 Gew.-%igen wäßrigen Lösung NaOH
zugegeben, was einen Temperaturanstieg von 22°C auf 30°C bewirkte. Anschließend wurde
sofort die Do sierung unter Rühren
von 400 g rohem Aminonitril begonnen. Das rohe Aminonitril (79,4
Gew.-% α-Amino-α-methylphenylacetonitril
und 19,2 Gew.-% Acetophenon) wurde in einer Streckerreaktion von Acetophenon
mit Ammoniak und Cyanwasserstoff erhalten. Die Gesamtdosierungsdauer
betrug 45 Minuten. Während
der Dosierung wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 35–38°C (mittels
Kühlen)
gehalten.
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Nachdem
sämtliches
Aminonitril zudosiert worden war, wurden 675 g Toluol zu dem Reaktionsgemisch
zugegeben, wonach das Reaktionsgemisch auf 55°C (unter Rühren) erwärmt wurde. Das Rühren wurde
anschließend
gestoppt, wonach (bei 55°C) Phasentrennung
stattfand. Die wäßrige Bodenschicht
wurde abgetrennt. 598 g einer 10 Gew.-%igen NaOH-Lösung wurden
zu der organischen Phase gegeben, wonach das Reaktionsgemisch auf
55°C unter
Rühren
erwärmt
wurde. Das Rühren
wurde anschließend
gestoppt, wonach Phasenseparation auftrat. Die wäßrige Bodenschicht wurde abgetrennt.
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Anschließend wurden
846 g Wasser, gefolgt von konzentrierter Schwefelsäure (unter
Rühren),
bei 55°C
zu der organischen Phase zugegeben, welche die Schiff-Base von α-Amino-α-methylphenylacetamid
und Benzaldehyd enthielt, bis das Reaktionsgemisch einen pH-Wert
von 2,1 (erforderlich: 116 Gramm Schwefelsäure) aufwies. Anschließend wurden
die Phasen getrennt. Die wäßrige Bodenschicht (1.310
Gramm) wurde mittels HPLC analysiert und enthielt 29 Gew.-% α-Amino-α-methylphenylacetamid ½ H2SO4. Zusätzlich wurden
sehr geringe Mengen (0,1 Gew.-%)
der Schwefelsäuresalze
von Phenylglycinamid und Phenylglycin gefunden. Der Umwandlungsgrad
von α-Amino-α-methylphenylacetonitril
in α-Amino-α-methylphenylacetamid
betrug annähernd
82%.
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Vergleichsexperiment 1
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326
g Methanol und 220 g Aceton wurden in einen doppelwändigen Glasreaktor,
ausgestattet mit einer mechanischen Rührvorrichtung, einem Tropftrichter,
einem Bodenauslaß und
einem Thermostaten, eingeführt.
Dazu wurden dann unter Rühren
172 einer 25%igen wäßrigen Lösung von
NaOH zugegeben, was einen Tempera turanstieg von 22°C auf 30°C bewirkte.
Unmittelbar danach wurde die Zudosierung unter Rühren von 400 g (rohem) Aminonitril (79,4
Gew.-% α-Amino-α-methylphenylacetonitril
und 19,2 Gew.-% Acetophenon) begonnen. Die Dosierungsdauer betrug
50 Minuten. Während
der Dosierung stieg die Temperatur des Reaktionsgemisches von 30°C auf 40°C. Dem folgte
eine Nachreaktion für 30
Minuten, währenddessen
die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 55°C anstieg.
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Anschließend wurden
672 g Toluol zu dem Reaktionsgemisch dosiert, und das Reaktionsgemisch
wurde für
15 Minuten bei 55°C
gerührt.
Das Rühren
wurde anschließend
gestoppt, wonach Phasenseparation stattfand. Die wäßrige Bodenschicht wurde
abgetrennt. Anschließend
wurden 598 g einer 10 Gew.-%igen NaOH-Lösung zu der organischen Phase
zudosiert, wonach das Reaktionsgemisch auf 55°C unter Rühren erwärmt wurde. Das Rühren wurde
anschließend
gestoppt, und Phasenseparation trat auf. Die wäßrige Bodenschicht wurde abgetrennt. Anschließend wurden
850 g Wasser, gefolgt von konzentrierter Schwefelsäure, zugegeben
und zwar unter Rühren
bei 55°C,
bis das Reaktionsgemisch einen pH-Wert von 2,06 (erforderlich: 54
g Schwefelsäure) aufwies.
Anschließend
wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Bodenschicht (1.007 g)
wurde mittels HPLC analysiert und enthielt 0,3 Gew.-% α-Amino-α-methylphenylacetamid ½ H2SO4. Der Umwandlungsgrad
von α-Amino-α-methylphenylacetonitril
in α-Amino-α-methylphenylacetamid
betrug annähernd 0,7%.
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Vergleichsbeispiel 2
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672
g Toluol und 426 g Benzaldehyd wurden in einen doppelwändigen Glasreaktor,
ausgestattet mit einer mechanischen Rührvorrichtung, einem Tropftrichter,
einem Bodenauslaß und
einem Thermostaten, eingeführt.
Anschließend
wurden 172 g einer 25%-igen wäßrigen Lösung von
NaOH unter Rühren
zugegeben, was einen Temperaturanstieg auf 30°C bewirkte. Unmittelbar danach
wurden 400 g (rohes) Aminonitril (79,4 Gew.-% α-Amino-α-methylphenylacetonitril und
19,2 Gew.-% Acetophenon) zu dem Reaktionsgemisch unter Rühren zudosiert.
Die Dosierungsdauer betrug 45 Minuten. Während der Dosierung stieg die
Temperatur des Reaktionsgemisches von 30°C auf 40°C. Anschließend fand eine Nachreaktion
für 30
Minuten statt, währenddessen die
Temperatur des Reaktionsgemisches auf 55°C anstieg.
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Anschließend wurde
das Rühren
gestoppt, wonach Phasenseparation auftrat. Die wäßrige Bodenschicht wurde abgetrennt.
Anschließend
wurden 598 g einer 10 Gew.-%-igen
NaOH-Lösung
zu der organischen Phase zudosiert, wonach das Reaktionsgemisch
auf 55°C
unter Rühren
erwärmt
wurde. Anschließend
wurde das Rühren
gestoppt, und Phasentrennung trat auf. Die wäßrige Bodenschicht wurde abgetrennt.
Anschließend
wurden 700 g Wasser, gefolgt von konzentrierter Schwefelsäure (unter
Rühren),
bei 55°C
zudosiert, bis das Reaktionsgemisch einen pH-Wert von 2,01 (erforderlich:
72 g Schwefelsäure)
aufwies. Anschließend
wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Bodenschicht (839 g)
wurde mittels HPLC analysiert, und es wurde festgestellt, daß diese
6,5 Gew.-% α-Amino-α-methylphenylacetamid ½ H2SO4 enthielt. Diese
Wasserschicht enthielt auch 0,16 Gew.-% des Schwefelsäuresalzes
von Phenylglycinamid. Der Umwandlungsgrad von α-Amino-α-methylphenylacetamid betrug annähernd 11,8%.
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Beispiel II
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20,2
g Methanol, 6,7 g Benzaldehyd und 3,4 g einer 25 Gew.-%-igen wäßrigen NaOH-Lösung wurden
nacheinander in einen 100 ml-Rundhalskolben, ausgestattet mit einer
mechanischen Rührvorrichtung
und einem Tropftrichter eingeführt.
Dem folgte unmittelbar die Dosierung unter Rühren bei Raumtemperatur von
10,1 g rohem Aminonitril (74,3 Gew.-% 3-Amino-3-cyanoheptan und
19,4 Gew.-% 3-Heptanon),
erhalten in einer Streckerreaktion zwischen 3-Heptanon und Ammoniak
und Cyanwasserstoff. Die Dosierungsdauer betrug 3,5 Stunden. Das Reaktionsgemisch
bildete eine homogene Phase. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für weitere
13,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
anschließend
mittels HPLC analysiert, und es wurde festgestellt, daß es 28,8 Gew.-% der Schiff-Base
von Benzaldehyd und 2-Amino-2-ethylhexansäureamid enthielt. Die Ausbeute
betrug 88%.