CN111138335A - 一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种光学活性2‑甲基脯氨酸的制备方法。本发明以5‑羟基‑2‑戊酮(式1)为起始原料，先与氰化试剂缩合然后水解得到2‑氨基‑5‑羟基‑2‑甲基戊酸(式2)，2‑氨基‑5‑羟基‑2‑甲基戊酸(式2)与拆分剂成盐析出进一步调pH析出光学活性的2‑氨基‑5‑羟基‑2‑甲基戊酸(式4)；式4经氨基保护剂保护后得到式5，式5经氯化试剂氯化同时脱掉氨基保护基团得到式6化合物，然后一锅法环合得到光学活性2‑甲基脯氨酸(式7)。该制备方法的综合收率高、成本低、反应条件温和、易于放大生产。
Figure DDA0002365903040000011

Description

一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法。
背景技术
维利帕尼(Veliparib，ABT-888)，是由Abbott公司研发的一种新型的强效PARP-1和PARP-2抑制剂。PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。维利帕尼结构式如下所示。
Figure BDA0002365903020000011
2-甲基吡咯烷-2-羧酸是维利帕尼合成过程中的关键中间体，现有技术公开了三种合成路线，具体如下：
第一种合成路线：消旋体拆分
非专利文献1(Journal of Polymer Science，1977，15，1413-1421)将外消旋N-(苄基氧基羰基)-2-甲基脯氨酸在丙酮中与奎宁成盐析出，多次重复结晶然后用氨水脱盐得到N-(苄基氧基羰基)-2-甲基-L-脯氨酸；专利文献1(CN103702981A)在此基础上做了改进，以外消旋的2-甲基脯氨酸衍生物为原料，与光学活性1-芳基乙基胺衍生物成盐，使该盐从溶剂中以固体形式析出，得到光学活性2-甲基脯氨酸衍生物。
Figure BDA0002365903020000012
Figure BDA0002365903020000013
第二种合成路线：以手性脯氨酸为原料，烷基化反应引入手性甲基
非专利文献2(Org,synth.,1995,72,62)及非专利文献3(Synlett,1999,33)以环状化合物手性脯氨酸为原料，用氯醛或新戊醛保护氨基酸，然后在强碱作用下与碘甲烷进行烷基化反应，进一步水解得到目标产物。上述方法需要控制在-78℃的极低的温度下使用LDA等昂贵的碱，难放大生产且异构体的纯度难以控制。
Figure BDA0002365903020000021
第三种合成路线：先构造手性链状烷烃前体，再关环
专利文献2(CN101155797A)和非专利文献4(J.Am.Chem.soc.,2006,128,15394)以光学活性的丙氨酸酯为原料，先与1-溴-3-氯丙烷反应，进一步进行Boc化，最后在-60℃下用LDA、KHMDS或LTMP等强碱试剂关环得到目标产物。该合成路线需要价格昂贵的LDA、KHMDS或LTMP等碱；专利文献3(JP2005082572A)报道以研磨的氢氧化钾为碱于温度20℃下关环得到目标产物，但研磨氢氧化钾及大量的溶剂使用不适宜于工业化生产。
Figure BDA0002365903020000022
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法，该制备方法以5-羟基-2-戊酮(式1)为起始原料，先与氰化试剂缩合然后水解得到2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸(式2)，2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸(式2)与拆分剂成盐析出进一步调pH析出光学活性的2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸(式4)；式4经氨基保护剂保护后得到式5，式5经氯化试剂氯化同时脱掉氨基保护基团得到式6，然后一锅法环合得到光学活性2-甲基脯氨酸(式7)。该制备方法的综合收率高、成本低、反应条件温和、易于放大生产。
本发明的技术方案是：一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
1)5-羟基-2-戊酮(式1)与氰化试剂及氨类缓冲盐在溶剂中反应生成α-氨基腈，进一步水解得到2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸(式2)；
2)2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸(式2)与拆分剂(R1)在溶剂中成盐析出得到光学活性2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸的R1盐(式3)；
3)式3所示化合物进一步解离脱R1盐，得到光学活性2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸(式4)；
4)光学活性2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸(式4)经氨基保护剂保护得到式5所示化合物；
5)式5经氯化试剂氯化并同时脱掉氨基的保护基团得到式6，式6经一锅法环合得到光学活性2-甲基脯氨酸(式7)。
合成路线如下所示。
Figure BDA0002365903020000031
其中R2为甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙基氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基、对硝基苄基氧基羰基等氨基甲酸酯型保护基；优选叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基。
所述步骤1)的反应可参照strecker反应进行；具体的氰化试剂选自KCN、NaCN、CuCN，优选KCN；氨类缓冲盐选自(NH4)2CO3、NH4Cl；水解反应可以是无机酸水解，也可以是无机碱水解，所述溶剂为水和醇类溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇)的混合溶剂。
所述步骤2)中的拆分剂R1选自D-酒石酸、L-酒石酸、D-樟脑磺酸、L-樟脑磺酸、D-扁桃酸、L-扁桃酸及其衍生物；所述步骤2)中溶剂选自：水、乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、丙酮、乙腈、二氧六环、四氢呋喃；这些溶剂可以单独使用，也可以将2种及以上混合使用，其混合比例没有特别限制；优选使用乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮。
所述步骤2)中使式2与R1成盐析出的方式为升温溶解然后降温析出；所述温度无明确限制，可以依照R1的种类和使用的溶剂种类适宜调整；优选以升温至能够将原料全部溶解然后降温至能够将产品析出为宜。
所述步骤3)中解离脱R1盐的方式是溶于水和有机溶剂中，然后调节pH将式4化合物萃取至有机溶剂中，减压浓缩掉有机溶剂得到式4；也可以不浓缩直接用于下一步反应；萃取用的有机溶剂选自：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、苯、均三甲苯等溶剂；优选乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯。
所述步骤4)中的氨基保护剂选自二碳酸二甲酯、二碳酸二乙酯、二碳酸二异丙酯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯等常用烷氧羰基类氨基保护剂。
所述步骤5)中的氯化试剂选自三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯，优选氯化亚砜。所述步骤5)中的一锅法指式6不经分离，直接在反应体系添加缚酸剂使原料环合得到式7。所述步骤5)采用的缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠等常用无机碱；三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、二甲基苯胺等常用有机碱；优选三乙胺；所述步骤5)采用的溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二氧六环等，优选乙腈。
具体包括以下步骤：
1)将5-羟基-2-戊酮、氨类缓冲盐加入到水和乙醇的混合溶剂中，加入氰化试剂，升温至50～65℃反应完全；然后进行酸水解或者碱水解至反应完全；经后处理(料液调pH中性后，萃取、洗涤、减压浓缩)得到2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸；
2)将2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸和拆分剂R1加入到溶剂中，升温至全部溶解并成盐，然后降温使产物析出，经后处理(过滤、洗涤、干燥)得到2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸的R1盐；
3)将2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸的R1盐，溶于水和有机溶剂的混合溶剂中，调节pH至6.8～7.8，使产物进入有机相；经后处理(有机相经洗涤、干燥后，重结晶)得到式4所示的化合物；
4)式4所示的化合物，加入氨基保护剂和碱进行反应；反应完全经后处理得到式5所示化合物；
5)将式5所示化合物加到溶剂中，加入氯化试剂，升温至氯化反应完全且氨基的保护基已完全脱除；反应完成后加入缚酸剂在碱性条件关环；有机相经后处理(加柠檬酸溶液淬灭，有机溶剂萃取，洗涤，干燥，浓缩，打浆后)得到光学活性2-甲基脯氨酸(式7)。
所述步骤1)5-羟基-2-戊酮、氰化试剂和氨类缓冲盐的摩尔比为1：0.9～1.1：1.5～2.0。
所述步骤2)按照摩尔比计算投料量，式2：R1＝1.0:0.5～2.0，优选1.0:1.0。
所述步骤4)式4所示的化合物和氨基保护剂的摩尔比为1：1.0～1.5，优选1：1.0～1.2。
所述步骤4)的优选方式：2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸加入到碳酸钠水溶液中，加入二叔丁基二碳酸酯进行反应至反应完全，经后处理得到式5所示化合物。
所述步骤5)的优选方式：将式5所示的化合物加到乙腈中，加入氯化亚砜并升温回流反应至反应完全，降温后加入三乙胺并30～45℃保温反应至关环完全；有机相经萃取剂萃取，洗涤，干燥，浓缩，打浆后得到式7所示的化合物。式5所示化合物与氯化亚砜及三乙胺的摩尔比为1:1.0～1.5:2.0～4.0。
本发明的有益效果是：
(1)工艺综合收率高、成本低、反应条件温和、易于放大生产；
(2)产品手性纯度高。
附图说明
图1为(R)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸纯度图谱；
图2为(R)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸手性纯度图谱；
图3为(S)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸纯度图谱；
图4为(S)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸手性纯度图谱。
具体实施方式
下述实施例用于进一步证明但不限于本发明。
实施例1：(R)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸的合成
Figure BDA0002365903020000051
S1：2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸(式2)的合成；
将5-羟基-2-戊酮500g(4.9mol)、碳酸铵845g(8.8mol)加到5kg水和1kg乙醇中，加入氰化钾319g(4.9mol)升温至60℃反应2小时；然后加入NaOH 235g(5.9mol)，升温至90℃水解6～8小时至反应完全；料液降温至25℃后以浓盐酸调节pH至6.8，以乙酸乙酯5kg萃取三次，饱和盐水2kg洗涤一次；50℃减压浓缩得到2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸(式2)610g，收率84.6％。
S2：(R)-2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸/D-酒石酸的合成
将2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸300g(2.04mol)和D-酒石酸153g(1.02mol)加到3.3kg乙醇中，升温回流1.5小时，然后于4～5小时内缓慢降温至20℃析出大量白色固体，过滤，以5～10℃的冷乙醇洗涤，真空干燥后得到R-2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸/D-酒石酸157.5g，收率35％；纯度98.8％。
S3：(R)-2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸的合成
将上述步骤得到的(R)-2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸/D-酒石酸150g加到500g水和1800g乙酸乙酯中，2M盐水调节pH至6.8～7.5；将水层分离后，有机相以饱和盐水洗涤2次；有机相经无水硫酸镁干燥后减压浓缩至150g，加入环己烷300g，升温回流溶清后缓慢降温至0℃继续析晶，经过滤、环己烷洗涤、真空干燥后得到(R)-2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸85g，收率85.6％。
S4：(R)-2-叔丁氧羰基-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸的合成
将上述步骤得到的(R)-2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸30g(0.204mol)加到230g10％碳酸钠水溶液中，加入二叔丁基二碳酸酯48.9g(0.224mol)，25℃反应12h；反应完全后以20％柠檬酸调pH至3.0～5.0，加入300g乙酸乙酯萃取；有机相经无水硫酸钠干燥后真空浓缩至干得(R)-2-叔丁氧羰基-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸45g，收率90％。
S5：(R)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸的合成
将上述步骤得到的(R)-2-叔丁氧羰基-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸40g(0.162mol)加到100ml乙腈中，加入氯化亚砜21.2g(0.178mol)，升温至回流反应3～4小时至反应完全，然后将反应液降温至-5℃缓慢加入三乙胺45g(0.445mol)，再升温至40～45℃至关环反应完全；待达到反应终点后，将料液缓慢加到已预冷至0℃的200g 40％柠檬酸中淬灭，加入乙酸乙酯充分搅拌后分取有机相；饱和盐水100g洗涤一次；有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩至干，加入甲基叔丁基醚120g回流打浆1小时，降至室温后过滤得(R)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸16g，收率76.6％，纯度99.78％(如图1所示)，手性纯度100.0％(如图2所示)。
实施例2：(S)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸的合成
Figure BDA0002365903020000061
S2：(S)-2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸/L-扁桃酸盐的合成
将实施例1步骤S1得到的2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸200g(1.36mol)和L-扁桃酸206.8g(1.36mol)加到2.4kg异丙醇中，升温至80℃搅拌溶解2小时；然后降温至60℃并加入2g晶种((S)-2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸/L-扁桃酸)，保温诱导析晶至有明显固体析出，然后于6小时内缓慢降温至5～10℃继续析晶2.5小时，过滤，以预冷至0℃的异丙醇洗涤；45℃真空干燥后得到(S)-2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸/L-扁桃酸盐160g；收率39％，纯度98.2％。
S3：(S)-2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸的合成
将上述步骤得到的(S)-2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸/L-扁桃酸160g加到480g水和1600g乙酸乙酯中，2M盐水调节pH至7.2～7.8；将水层分离后，有机相以饱和盐水洗涤2次；有机相经无水硫酸镁干燥后减压浓缩至160g，加入环己烷320g，升温回流溶清后缓慢降温至0℃继续析晶，经过滤、环己烷洗涤、真空干燥后得到(S)-2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸65g，收率82.7％；纯度99.8％。
S4：(S)-2-叔丁氧羰基-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸的合成
将(S)-2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸60g(0.41mol)加到500g 10％碳酸钠水溶液中，加入二叔丁基二碳酸酯100g(0.458mol)，25℃反应12h；反应完全后以20％柠檬酸水溶液调节pH至3～4，600g乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后真空浓缩至干得(S)-2-叔丁氧羰基-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸92.8g，收率91.7％。
S5：(S)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸的合成
将上述步骤得到的(S)-2-叔丁氧羰基-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸55g(0.2225mol)加到150ml乙腈中，加入氯化亚砜28g(0.235mol)，升温至回流反应4～5小时至反应完全，然后将反应液降温至-5℃缓慢加入三乙胺50g(0.494mol)，再升温至30～45℃至关环反应完全；待达到反应终点后，将料液缓慢加到已预冷至0℃的325g 40％柠檬酸中淬灭，加入乙酸乙酯充分搅拌后分取有机相；饱和盐水100g洗涤一次；有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩至干，加入甲基叔丁基醚110g回流打浆1小时，降至室温后过滤得(S)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸25.5g，收率88.7％，纯度99.96％(如图3所示)，手性纯度100.0％(如图4所示)。

Claims (10)

1.一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
1)5-羟基-2-戊酮与氰化试剂及氨类缓冲盐在溶剂中反应生成α-氨基腈，进一步水解得到2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸；
2)2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸与拆分剂R1在溶剂中成盐析出得到光学活性2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸的R1盐；
3)2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸的R1盐进一步解离脱R1盐，得到光学活性2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸；
4)光学活性2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸经氨基保护剂保护得到式5所示化合物；
5)式5所示化合物经氯化试剂氯化并同时脱掉氨基的保护基团，然后经一锅法环合得到光学活性2-甲基脯氨酸；
所述R1选自D-酒石酸、L-酒石酸、D-樟脑磺酸、L-樟脑磺酸、D-扁桃酸、L-扁桃酸及其衍生物；
式5所示化合物为
Figure FDA0002365903010000011
或者
Figure FDA0002365903010000012
其中R2为甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙基氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基或者对硝基苄基氧基羰基。
2.如权利要求1所述的一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法，其特征是，
所述步骤1)的氰化试剂选自KCN、NaCN或者CuCN；氨类缓冲盐选自(NH4)2CO3或者NH4Cl；水解反应为无机酸水解或者无机碱水解，所述溶剂为水和醇类溶剂的混合溶剂。
3.如权利要求1所述的一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法，其特征是，
所述步骤2)成盐析出为：升温至能够将原料2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸与拆分剂R1全部溶解，然后降温至能够将光学活性2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸的R1盐析出，所述溶剂选自：水、乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、丙酮、乙腈、二氧六环、四氢呋喃中的一种或者两种以上的混合溶剂。
4.如权利要求1所述的一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法，其特征是，所述步骤3)中解离脱R1盐为：将光学活性2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸的R1盐溶于水和有机溶剂中，然后调节pH将光学活性2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸萃取至有机溶剂中；萃取用的有机溶剂选自：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、苯或者均三甲苯。
5.如权利要求1所述的一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法，其特征是，所述步骤4)中的氨基保护剂选自二碳酸二甲酯、二碳酸二乙酯、二碳酸二异丙酯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或者氯甲酸苄酯。
6.如权利要求1所述的一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法，其特征是，
所述步骤5)中的氯化试剂选自三氯氧磷、氯化亚砜或者草酰氯；
所述步骤5)中的一锅法环合为：直接在反应体系添加缚酸剂使原料环合得到光学活性2-甲基脯氨酸；
所述步骤5)采用的溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或者二氧六环。
7.如权利要求6所述的一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法，其特征是，所述缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺或者二甲基苯胺。
8.如权利要求1-7中任一项所述的一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
1)将5-羟基-2-戊酮、氨类缓冲盐加入到水和乙醇的混合溶剂中，加入氰化试剂，升温至50～65℃反应完全；然后进行酸水解或者碱水解至反应完全；经后处理得到2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸；
2)将2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸和拆分剂R1加入到溶剂中，升温至全部溶解并成盐，然后降温使产物析出，经后处理得到2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸的R1盐；
3)将2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸的R1盐，溶于水和有机溶剂的混合溶剂中，调节pH至6.8～7.8，使产物进入有机相；经后处理得到光学活性2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸；
4)光学活性2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸，加入氨基保护剂和碱进行反应；反应完全经后处理得到式5所示化合物；
5)将式5所示化合物加到溶剂中，加入氯化试剂，升温至氯化反应完全且氨基的保护基已完全脱除；反应完成后加入缚酸剂在碱性条件关环；有机相经后处理得到光学活性2-甲基脯氨酸。
9.如权利要求8所述的一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法，其特征是，所述步骤4)具体为：2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸加入到碳酸钠水溶液中，加入二叔丁基二碳酸酯进行反应至反应完全，经后处理得到式5所示化合物。
10.如权利要求8所述的一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法，其特征是，所述步骤5)具体为：将式5所示的化合物加到乙腈中，加入氯化亚砜并升温回流反应至反应完全，降温后加入三乙胺并在30～45℃保温反应至关环完全；经后处理得到光学活性2-甲基脯氨酸。
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