CN103702981A - 光学活性2-甲基脯氨酸衍生物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种使外消旋2-甲基脯氨酸衍生物和光学活性1-芳基乙基胺衍生物形成盐，使该盐从溶剂中以固体形式析出，从而制造光学活性2-甲基脯氨酸衍生物的方法。

Description

光学活性2-甲基脯氨酸衍生物的制造方法
技术领域
本发明涉及作为医药品中间体有用的光学活性2-甲基脯氨酸衍生物的制造方法。
背景技术
作为光学活性2-甲基脯氨酸衍生物的制造方法，已知以下的方法。
现有技术1）通过使外消旋N-（苄基氧基羰基）-2-甲基脯氨酸和奎宁形成盐，从丙酮中结晶析出，从而取得N-苄基氧基羰基-2-甲基-L-脯氨酸的奎宁盐。接下来，由丙酮/二乙基醚混合溶剂重复6次重结晶，将得到的奎宁盐由氨水进行脱盐，从而取得N-（苄基氧基羰基）-2-甲基-L-脯氨酸的方法（非专利文献1）。
现有技术2）使L-丙氨酸苄基酯和1-溴-3-氯丙烷反应，进一步进行Boc化，从而取得N-（3-氯丙基）-N-（叔丁氧基羰基）-L-丙氨酸苄基酯。接下来，在二甲基甲酰胺中，将其用六甲基二硅氮烷锂处理而进行环化反应，在钯催化剂存在下进行加氢分解，从而制造N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基-D-脯氨酸的方法（专利文献1）。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特表2008-535926
非专利文献
非专利文献1:Journal of Polymer Science，1977，15，1413-1421
发明内容
现有技术1的方法，由于重复6次重结晶，可知拆分时需要多次的重结晶工序，其不是高效的拆分方法。因此，以往并不知道通过使用光学拆分剂的方法，简便得到高光学纯度的光学活性2-甲基脯氨酸衍生物的方法。此外，对于现有技术2的方法，光学活性2-甲基脯氨酸衍生物的制造中使用昂贵的碱、钯催化剂等，以工业的规模实施时，未必是有利的方法。
本发明人进行深入研究，结果发现简便取得光学活性2-甲基脯氨酸衍生物的方法，从而完成本发明。
即，本发明涉及下述化合物（3）的制造方法，其特征在于，使由下述式（1）表示的外消旋2-甲基脯氨酸衍生物和由下述式（2）表示的光学活性1-芳基乙基胺衍生物形成盐，使由下述式（3）表示的盐从溶剂中以固体形式析出。
Figure BDA0000457711920000021
（式中，R1表示氢原子、或氨基的保护基。）
Figure BDA0000457711920000022
（式中，R2表示C1～C12的烷基、或C7～C12的芳烷基。Ar表示C6～C12的芳基。＊表示手性碳原子。）
（式中，R1、R2、Ar、＊与上述相同。）
此外，本发明涉及由下述式（3）表示的光学活性2-甲基脯氨酸衍生物。
Figure BDA0000457711920000031
（式中，R1表示氢原子、或氨基的保护基。R2表示C1～C12的烷基、或C7～C12的芳烷基。Ar表示C6～C12的芳基。＊表示手性碳原子。）
根据本发明所述的方法，能够简便制造光学活性2-甲基脯氨酸衍生物。
具体实施方式
以下，对本发明详细进行说明。
本发明的起始原料外消旋2-甲基脯氨酸衍生物由下述式（1）表示：
Figure BDA0000457711920000032
其中，R1表示氢原子、或氨基的保护基。具体的，可举出有机合成中的保护基团（Protective Groups in Organic Synthesis）第3版（Theodora W.Greene著，John Wiley&Sons出版）494～653页记载的氨基的保护基。优选甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙基氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基、对硝基苄基氧基羰基等氨基甲酸酯型保护基；乙酰基、三氟乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基等酰基型保护基，更优选甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙基氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基、对硝基苄基氧基羰基等氨基甲酸酯型保护基，特别优选叔丁氧基羰基。
应予说明，上述化合物（1）例如可按照J.Ｍed.Chem.，2009，52，514-523中记载的方法制造。具体的，能够采用以下方法制造，即，通过将N-（苄基氧基羰基）-脯氨酸甲基酯经双（六甲基）二硅氮烷钠和碘甲烷处理而进行α-甲基化，接下来进行碱水解，从而制造对应的N-（苄基氧基羰基）-2-甲基脯氨酸。
本发明中使用的光学活性1-芳基乙基胺衍生物由下述式（2）表示。
Figure BDA0000457711920000041
其中，R2表示C1～C12的烷基、C7～C12的芳烷基。这些基团可以具有1个以上的取代基。作为上述取代基，例如，可举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子；甲氧基、乙氧基等烷氧基；甲硫基；三氟甲基；乙酰基；苯甲酰基；氰基；硝基；羧基；甲氧基羰基、乙氧基羰基等烷氧基羰基等。
作为R2，具体可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、环己基、苄基等。优选是甲基、或乙基，更优选是甲基。
Ar表示C6～C12的芳基，可以具有1个以上的取代基。作为取代基可举出与R2同样的基团。
作为Ar，具体可举出苯基、对甲基苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、3，5-双（三氟甲基）苯基、1-萘基、2-萘基等。优选是苯基、或对氯苯基，更优选是苯基。
＊表示手性碳原子。
作为上述光学活性1-芳基乙基胺衍生物，优选是（S）-1-苯乙胺、（S）-1-（对氯苯基）乙基胺、（S）-1-苯基丙基胺、（R）-1-苯乙胺、（R）-1-（对氯苯基）乙基胺、（R）-1-苯基丙基胺。
上述光学活性1-芳基乙基胺衍生物的光学纯度例如是90%ee以上，优选95%ee以上，进一步优选98%ee以上，特别优选100%ee。
光学活性1-芳基乙基胺衍生物可以是利用公知的手法制造的化合物，也可以以直接利用市售的化合物，还可以是按照公知的有机合成法对这些化合物进行适宜衍生的化合物。应予说明，本发明中，在取得下述式（3）的光学活性2-甲基脯氨酸衍生物（盐）之后，通过将其脱盐，可以得到光学活性2-甲基脯氨酸衍生物（脱盐体）。该脱盐时，由于光学活性1-芳基乙基胺衍生物被再生，可以将该再生物作为用于再次制盐的原料使用。如果将光学活性1-芳基乙基胺衍生物再利用，能够不计光学活性1-芳基乙基胺衍生物的制造成本地价格低廉地制造光学活性2-甲基脯氨酸衍生物（盐）。
本发明的生成物即光学活性2-甲基脯氨酸衍生物由下述式（3）表示：
Figure BDA0000457711920000051
其中R1、R2、Ar、＊与上述相同。
作为上述化合物（3），优选N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基-L-脯氨酸/（S）-1-苯乙胺盐、N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基-D-脯氨酸/（R）-1-苯乙胺盐、N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基-L-脯氨酸/（S）-1-（对氯苯基）乙基胺盐、N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基-D-脯氨酸/（R）-1-（对氯苯基）乙基胺盐、N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基-L-脯氨酸/（S）-1-苯基丙基胺盐、N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基-D-脯氨酸/（R）-1-苯基丙基胺盐，更优选N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基-L-脯氨酸/（S）-1-苯乙胺盐、N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基-D-脯氨酸/（R）-1-苯乙胺盐。
应予说明，上述化合物（3）是文献未记载的新化合物。
接下来，对使由上述式（1）表示的外消旋2-甲基脯氨酸衍生物和由上述式（2）表示的光学活性1-芳基乙基胺衍生物形成盐，使由上述式（3）表示的光学活性2-甲基脯氨酸衍生物从溶剂中以固体形式析出的方法进行说明。
作为上述化合物（2）的使用量，相对于上述化合物（1）1摩尔，优选0.1～2摩尔量，更优选0.5～1摩尔量。此外，化合物（2）的使用量可以多于化合物（1）的使用量，也可以相等，也可以少于化合物（1）的使用量。多于时，相对于化合物（1）1摩尔，例如是1.01～2摩尔量、优选1.05～1.5摩尔量；相等时，相对于化合物（1）1摩尔，例如是0.8～1.2摩尔量，优选0.9～1.1摩尔量；少于时，相对于化合物（1）1摩尔，例如是0.5～0.95摩尔量，优选0.7～0.9摩尔量。过剩使用化合物（2）时，能够可靠地将化合物（1）成盐，能够提高效率。此外，由于化合物（2）能够通过之后的工序进行回收，即使过剩也不会导致损失。
固体析出时，例如，如后述的固体析出法（a）～（e）那样，将上述化合物（1）和上述化合物（2）在溶剂中混合。
作为使用的溶剂，没有特别限制，具体的例如可使用，水；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇等醇系溶剂；乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯等酯系溶剂；四氢呋喃、二乙基醚、1，4-二
Figure BDA0000457711920000061
烷、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、乙二醇二甲基醚等醚系溶剂；丙酮、甲基乙基酮等酮系溶剂；乙腈、丙腈等腈系溶剂；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃系溶剂；戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷等脂肪族烃系溶剂；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯等卤素系溶剂；二甲基亚砜等亚砜系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺系溶剂；二甲基丙烯脲等脲系溶剂；六甲基磷酸三酰胺等磷酸三酰胺系溶剂。这些溶剂可单独使用，也可以将2种以上联合使用。将2种以上联合使用时，其混合比没有特别限制。
优选是异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二乙基醚、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、氯苯、己烷、庚烷、环己烷、或甲基环己烷，更优选是异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷，特别优选丙酮。
溶剂的使用量如果过多，从成本、后处理的观点考虑不优选，因此相对于上述化合物（1）1重量份优选50重量份以下，更优选20重量份以下。溶剂使用量的下限只要不妨碍固体析出即可没有特别限制，相对于上述化合物（1）1重量份，例如可以是1重量份以上、或5重量份以上、特别地可以是10重量份以上。
本发明的作为使上述化合物（3）以固体形式析出的方法没有特别限制，例如可举出以下方法。
（a）将上述化合物（1）和上述化合物（2）在上述溶剂中混合由此使固体析出的方法。
（b）将上述化合物（1）和上述化合物（2）在上述溶剂中混合后，冷却而使固体析出的方法。
（c）将化合物（1）和上述化合物（2）在上述溶剂中混合后，进行浓缩从而使固体析出的方法。
（d）将上述化合物（1）和上述化合物（2）在上述溶剂中混合后，进一步添加不良溶剂从而使固体析出的方法。
（e）将上述化合物（1）和上述化合物（2）在上述溶剂中混合后，进一步浓缩置换为不良溶剂从而使固体析出的方法。
此外，可以将（a）～（e）的方法适宜组合使固体析出。进一步地，析出固体时可添加成为种的固体。
作为（d）、（e）的方法中使用的不良溶剂，例如，可举出己烷、庚烷等脂肪族烃系溶剂。
（a）～（e）的使固体析出的方法的实施温度没有特别限定，可依照生成的盐的种类和使用的溶剂的种类适宜选择。优选根据作为目标的析出量和固体的品质，设定为小于在使用的溶剂种或混合溶剂种中上述化合物（3）溶解的温度。
利用析出（a）～（e）的使固体析出的方法析出的上述化合物（3），可通过减压过滤、加压过滤、或离心分离等方法分离取得。此外，取得固体中有母液发生残存，固体对映异构体过剩率（%ee）降低时，根据需要，也能够通过用有机溶剂进一步洗涤而提高品质。
作为固体的乾燥方法，没有特别限制，优选避免热分解、熔融，约60℃以下进行减压干燥（真空干燥）。
此外，对映异构体过剩率（%ee）没有充分提高时，可再次实施上述（a）～（e）中任一的使固体析出的方法，或用溶剂洗涤上述化合物（3），或按照上述（a）～（e）中的任一方法再次使固体析出。
由上述方法取得的上述化合物（3）也能够根据需要进行脱盐而取得对映异构体过剩率（%ee）提高的上述化合物（1）。作为上述脱盐的方法如下进行即可，例如，通过向上述化合物（3）中添加盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、柠檬酸等酸水溶液使上述化合物（1）游离，使用乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚等有机溶剂进行萃取，通过减压加热等将萃取溶剂馏去。用有机溶剂从酸的水溶液萃取化合物（1）时，由于化合物（2）残留于酸水溶液侧，因此对其的回收和再利用是容易的。
应予说明，上述脱盐也能在使碱性水溶液和化合物（3）接触的情况下进行。
得到的光学活性的化合物（1）可以根据需要通过结晶而进一步提高化学纯度和光学纯度。作为结晶溶剂，可例示与化合物（3）的固体析出时例示的溶剂同样的溶剂。优选结晶溶剂是乙酸乙酯等酯系溶剂、己烷等脂肪族烃系溶剂。
应予说明，由本发明得到的上述化合物（3）是文献未记载的新化合物，当然为固体也是未知的。此外本发明的固体表示结晶、无定形物、或这些的混合物，其混合比是任意的。
本申请主张基于2011年7月20日提出申请的日本国特许申请第2011-159364号的优先权的利益。2011年7月20日提出申请的日本国特许申请第2011-159364号的说明书全部内容通过参照援引入本申请。
实施例
以下，示出实施例对本发明作更详细说明，这些实施例对于本发明没有任何限定。
[光学纯度分析法（等度洗脱法）-1]
柱：DAICEL化学公司制CHIRALCEL OJ-RH150×4.6mm、流动相：乙腈/磷酸水溶液（pH2.5）＝2/8（容量比），流速：0.7ml/min，检测器：UV210nm，柱温度：30℃
N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基-D-脯氨酸的保留时间：7.1分钟
N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基-L-脯氨酸的保留时间：9.8分钟
应予说明，用上述分析法分析实施例中得到的化合物（3）（盐），在分析中进行脱盐，可知N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基-脯氨酸的光学纯度。
（实施例1）N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基-D-脯氨酸/（R）-1-苯乙 胺盐的制造
Figure BDA0000457711920000091
向外消旋的N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基脯氨酸241mg（94.9重量%、1mmol）的丙酮溶液（3mL）中添加（R）-1-苯乙胺121mg（1mmol）的丙酮溶液（1mL）。不久固体析出，25℃搅拌30分钟后，将固体减压过滤。将固体用丙酮2mL、己烷4mL洗涤后，进行真空干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物（收量：131.9mg，收率：38%，光学纯度：97.8%ee）。
1H-NMR(COGl3)：δ（ppm)1.39(s，9H)、1.41(s，3H)、1.50(d，3H)、1.76-1.88(m，3H)、2.32-2.36(m，1H)、3.42-3.55(m，2H)、4.22(q，1H)、4.49(brs，3H)、7.26-7.39(m，5H)
（实施例2～7）N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基-L-脯氨酸/（S）-1-苯 乙基胺盐的制造
Figure BDA0000457711920000101
将外消旋的N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基脯氨酸229mg（1mmol）稀释于表1的各种溶剂（4mL）中，添加（S）-1-苯乙胺121mg（1mmol）。固体析出后，25℃搅拌30分钟，将固体减压过滤。将固体用各种溶剂（2mL）洗涤后，进行真空干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物。将结果汇集于以下的表。
[表1]
实施例 溶剂 有效收率 光学纯度
2 丙酮 43％ 92.1％ee
3 四氢呋喃 44％ 94.5％ee
4 异丙醇 29％ 96.0％ee
5 二氯甲烷 26％ 98.4％ee
6 甲苯 39％ 88.0％ee
7 乙酸乙酯 53％ 81.6％ee
（实施例8）N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基-L-脯氨酸的制造
Figure BDA0000457711920000102
向外消旋的N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基脯氨酸723mg（94.9重量%、3mmol）的丙酮溶液（9mL）中添加（S）-1-苯乙胺363mg（3mmol）的丙酮溶液（3mL）。不久固体析出，25℃搅拌3小时后，冷却至5℃。5℃搅拌30分钟后，将固体减压过滤，用冷冻的丙酮6mL洗涤，进行真空干燥，从而以白色固体的形式得到N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基-L-脯氨酸/（S）-1-苯乙胺盐（收量：438.1mg、收率：46%、光学纯度：98.7%ee）。
接下来，向上述白色固体中添加乙酸乙酯6mL、水2mL，用浓盐酸调整为pH1。将水层分离后，将有机层用水2mL洗涤2次，减压浓缩。向残渣中添加乙酸乙酯0.6mL、己烷6mL，固体析出，5℃搅拌30分钟后，将固体减压过滤。用冷冻的己烷3mL洗涤后，进行真空干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物（收率：78%、光学纯度：100%ee）。
（实施例9）N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基-D-脯氨酸/（R）-1-（对 氯苯基）乙基胺盐的制造
Figure BDA0000457711920000111
向外消旋的N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基脯氨酸241mg（94.9重量%、1mmol）的乙酸乙酯溶液（3mL）中添加（R）-1-（对氯苯基）乙基胺155.5mg（1mmol）的乙酸乙酯溶液（1mL）。不久固体析出，25℃搅拌1小时后，将固体减压过滤。将固体用乙酸乙酯2mL、己烷4mL洗涤后，进行真空干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物（收量：114.7mg、收率：30%、光学纯度：100%ee）。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.340(s,3H)、1.47(d，3H)、1.76)、2.25-2.29(m，1H)、3.43-34.21(q，1H)、5.01(brs，3H)、、7.35(d，2H)
（实施例10）N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基-L-脯氨酸/（S）-1-苯基 丙基胺盐的制造
Figure BDA0000457711920000112
向外消旋的N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基脯氨酸241mg（94.9重量%、1mmol）的乙酸乙酯溶液（3mL）中添加（S）-1-苯基丙基胺135mg（1mmol）的乙酸乙酯溶液（1mL）。过一会有固体析出，25℃搅拌1小时后，将固体减压过滤。将固体用乙酸乙酯2mL、己烷4mL洗涤后，进行真空干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物（收量：159.3mg、收率：44%、光学纯度：98.3%ee）。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)0.86(t，3H)、1.39(s，9H)、1.42(s，3H)、1.76-1.91(m，5H)、2.29(m，1H)、3.43-3.50(m，2H)、3.91(q，1H)、5.45(brs，3H)、7.25-7.37(m，5H)
工业上的利用可能性
由本发明制造的光学活性2-甲基脯氨酸衍生物作为医药品中间体是有用的。

Claims (7)

1.一种下述化合物（3）的制造方法，其特征在于，使由下述式（1）表示的外消旋2-甲基脯氨酸衍生物和由下述式（2）表示的光学活性1-芳基乙基胺衍生物形成盐，使由所述式（3）表示的盐以固体的形式从溶剂中析出，
Figure FDA0000457711910000011
式（1）中，R1表示氢原子或氨基的保护基，
式（2）中，R2表示C1～C12的烷基或C7～C12的芳烷基，Ar表示C6～C12的芳基，＊表示手性碳原子，
Figure FDA0000457711910000013
式（3）中、R1、R2、Ar、＊与上述相同。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，R1是叔丁氧基羰基。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，R2是甲基或乙基，Ar是苯基或对氯苯基。
4.一种光学纯度提高的所述化合物（1）的制造方法，其特征在于，将利用权利要求1～3中任一项所述的方法制造的所述化合物（3）进行脱盐。
5.一种光学活性2-甲基脯氨酸衍生物，由下述式（3）表示，
Figure FDA0000457711910000014
式（3）中、R1表示氢原子或氨基的保护基，R2表示C1～C12的烷基或C7～C12的芳烷基，Ar表示C6～C12的芳基，＊表示手性碳原子。
6.根据权利要求5所述的光学活性2-甲基脯氨酸衍生物，其中，R1是叔丁氧基羰基，R2是甲基或乙基，Ar是苯基或对氯苯基。
7.根据权利要求5所述的光学活性2-甲基脯氨酸衍生物，其中，所述化合物（3）是N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基-L-脯氨酸/（S）-1-苯乙胺盐、N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基-D-脯氨酸/（R）-1-苯乙胺盐、N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基-L-脯氨酸/（S）-1-（对氯苯基）乙基胺盐、N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基-D-脯氨酸/（R）-1-（对氯苯基）乙基胺盐、N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基-L-脯氨酸/（S）-1-苯基丙基胺盐、或N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基-D-脯氨酸/（R）-1-苯基丙基胺盐。
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