ES2223701T3 - Procedimiento para preparar n-carboxianhidrido de n-(1-(s)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-l-alanina. - Google Patents
Procedimiento para preparar n-carboxianhidrido de n-(1-(s)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-l-alanina.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar N-carboxianhídrido de N-[1-(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-L-alanina de la siguiente fórmula I que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general IV en la que R es etilo, con un reactivo de activación del grupo acilo, y a continuación poner en contacto con agua.
Description
Procedimiento para preparar
N-carboxianhídrido de
N-[1-(s)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-L-alanina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar el precursor de inhibidores de enzima
convertidora de angiotensina (denominada aquí en lo sucesivo
"ACE"). Más particularmente, se refiere a un procedimiento para
preparar N-carboxianhídrido de
N-[1-(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-L-alanina
(denominado aquí en lo sucesivo
"NEPA-NCA").
El maleato de enalapril de la siguiente fórmula
(II)
es un agente antihipertensivo bien
conocido debido a una excelente actividad inhibidora de ACE. EP
215335 describe un procedimiento para preparar la fórmula (II)
usando el NEPA-NCA de la fórmula (I) como material
de partida que sufre una reacción de condensación con
L-prolina bajo condiciones básicas para obtener la
N-[1-(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil-L-prolina
(denominada aquí en lo sucesivo
("Enalapril"):
Después de añadir ácido maleico, puede obtenerse
así una sal de aminoácido como la fórmula (II).
Usando NEPA-NCA para reaccionar
con los diferentes aminoácidos en reacciones de condensación
similares pueden obtenerse los diferentes inhibidores de ACE, por
ejemplo, Ramipril, Trandolapril, Delapril, Imidapril y
Quinapril\cdot
HCl.
HCl.
Los procedimientos para preparar
NEPA-NCA de la fórmula (I) son hacer reaccionar
N-[1-(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-L-alanina
(denominada aquí en lo sucesivo "NEPA") de la siguiente fórmula
(III)
con fosgeno, difosgeno o
trifosgeno. Esos métodos son bien conocidos y se describen en
JP57152A, US4496541 y EP215335. Aunque el rendimiento del método de
fosgeno previo es relativamente alto, es necesario usar fosgeno
tóxico en el procedimiento. Como para el propósito de la producción
industrial, debe haber un diseño especial para evitar la fuga de
fosgeno, como punto de control crítico para el control de seguridad
de riesgos. Aunque el difosgeno o el trifosgeno está en forma
líquida o sólida a temperatura ambiente, sin embargo, produce
vapores tóxicos cuando se calienta. Por otra parte, los efluentes
producidos por esos procedimientos también son
contaminantes.
La Patente de EE.UU. Nº 5.359.086 describe un
método sin fosgeno que usa N,N'-carbonildiimidazol
en lugar de fosgeno. Sin embargo, el
N,N'-carbonildiimidazol es relativamente costoso y
necesita usar fosgeno para la recuperación.
En la monografía
"\alpha-Aminoacid-N-Carboxy-Anhydrides
and Related Heterocycles", Springer-Verlag,
Berlín,
1987, H. R. KRICHELDORF revita la preparación de N-carboxianhídridos partiendo de cloruros de N-alcoxicarbonilaminoácido (el método de Leuchs).
1987, H. R. KRICHELDORF revita la preparación de N-carboxianhídridos partiendo de cloruros de N-alcoxicarbonilaminoácido (el método de Leuchs).
DE-A-35 08 251
describe
N-terc-butoxicarbonil-N-[1-(S)-carbetoxi-3-fenilpropil]-L-alanina.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar un método para preparar NEPA-NCA sin
usar fosgeno, difosgeno o trifosgeno nocivo.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar un procedimiento simple, seguro y económico para la
producción industrial de NEPA-NCA.
De acuerdo con la invención, entonces, se
proporciona un procedimiento para sintetizar
NEPA-NCA de la siguiente fórmula (I),
que comprende hacer reacciona NEPA
de la siguiente fórmula
(III)
con XCOOR de la siguiente fórmula
(V),
(V)XCOOR
en la que X es un átomo de
halógeno, R es etilo, para formar un compuesto
N-etoxicarbonílico, y a continuación hacer
reaccionar con un reactivo de activación del grupo acilo y
finalmente hacer reaccionar con
agua.
El procedimiento de la presente invención se
muestra mediante el siguiente esquema de reacción,
en el que X es un átomo de
halógeno, R es
etilo.
Según se muestra mediante el esquema de reacción
previo, la NEPA de la fórmula (III) se hace reaccionar con el
compuesto de fórmula (V) en presencia de un disolvente orgánico para
formar un compuesto N-etoxicarbonílico de fórmula
(IV). A continuación, el compuesto de fórmula (IV) se hace
reaccionar con un reactivo de activación del grupo acilo, y
finalmente se pone en contacto con agua para obtener el compuesto de
fórmula (I).
Los disolventes orgánicos para la reacción pueden
ser disolventes apróticos, por ejemplo: diclorometano, dicloroetano,
tolueno, acetato de etilo, hexano, ciclohexano o heptano. Se
prefiere que dichos disolventes apróticos sean diclorometano,
dicloetano o tolueno, y más preferiblemente es dicloroetano.
Se prefiere que los átomos de halógeno del
compuesto de fórmula (V) sean un átomo de cloro, un átomo de bromo o
un átomo de yodo, y más preferiblemente es un átomo de cloro.
El reactivo de activación del grupo acilo puede
ser un reactivo de cloración de acilo (por ejemplo: cloruro de
tionilo o pentacloruro de fósforo), un anhídrido de ácido o un
acil-halógeno (por ejemplo: cloruro de acetilo), y
más preferiblemente es cloruro de tionilo, anhídrido acético o
cloruro de acetilo.
Cuando la NEPA se hace reaccionar con el
compuesto de fórmula (V), la temperatura de reacción no se limita
estrictamente. El intervalo de la temperatura de reacción puede ser
de 25ºC a 120ºC, depende de qué tipo de disolventes orgánicos se
usen en la reacción. El tiempo de reacción tampoco se limita
estrictamente y más preferiblemente es de 0,45 a 3,0 horas. Cuando
el compuesto N-alcoxicarbonílico de fórmula (IV) se
hace reaccionar con el reactivo de activación del grupo acilo, la
temperatura de reacción y el tiempo de reacción dependen de qué tipo
de reactivos se elijan en la reacción. En general, la temperatura de
reacción se varía de -10ºC a 120ºC y el tiempo de reacción es de 2 a
14 horas.
El método de la presente invención proporciona
las ventajas de un procedimiento atóxico, seguro y de fácil
manejo.
Ejemplos más detallados se usan para ilustrar la
presente invención y estos ejemplos se usan para explicar la
presente invención.
No debe considerarse que los ejemplos siguientes,
que se dan simplemente a modo de ilustración, limiten el alcance de
la invención. En estos ejemplos, las partes se cuentan como en peso,
la temperatura es ºC Celsius.
Se añadieron NEPA (27,9 g), dicloroetano (90 ml),
cloroformiato de etilo (13,1 g) y trietilamina (10 g) a un reactor
equipado con un agitador mecánico. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente hasta que la reacción era completa. La capa orgánica se
lavó con agua (2 x 50 ml) y se ajustó hasta pH 3-4
añadiendo HCl. La capa orgánica de arriba se secó con sulfato
magnésico y a continuación se filtró.
Se añadió cloruro de tionilo (13,1 g) a un
reactor y el filtrado previo se añadió lentamente gota a gota al
reactor a 5\sim10ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
hasta que la reacción era completa. La capa orgánica se lavó con
agua (2 x 50 ml), se secó con sulfato magnésico y a continuación se
concentró para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se
recristalizó para dar un sólido cristalino blanco de
N-carboxianhídrido de
N-[1-(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-L-alanina,
rendimiento = 70%, pf = 68ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,26 (t, 3H), \delta 1,53 (d, 3H), \delta
2,22\sim2,48 (m, 2H), \delta 2,66\sim2,84 (m, 2H), \delta
3,39 (q, 1H), \delta 4,20 (d, 2H), \delta 4,33 (d, 1H) y
\delta 7,15\sim7,34 (m, 5H).
Se añadieron NEPA (27,9 g), dicloroetano (60 ml),
cloroformiato de etilo (13,1 g) y polivinilpiridina (9,6 g) a un
reactor equipado con un agitador mecánico. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente hasta que la reacción era completa. La capa
orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml) y se ajustó hasta pH
3-4 añadiendo HCl. La capa orgánica previa se secó
con sulfato magnésico y a continuación se filtró.
Se añadió cloruro de acetilo (10,2 g) a un
reactor y el filtrado previo se añadió gota a gota lentamente al
reactor a 5\sim10ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
hasta que la reacción era completa. La capa orgánica se lavó con
agua (2 x 50 ml), se secó con sulfato magnésico y a continuación se
concentró para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se
recristalizó para dar un sólido cristalino blanco de
N-carboxianhídrido de
N-[1-(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-L-alanina,
rendimiento = 91%, pf = 68ºC.
Se añadieron NEPA (560 g), dicloroetano (1200 ml)
y cloroformiato de etilo (237,6 g) a un reactor equipado con un
agitador mecánico. Después de agitar durante 0,5 horas, se añadió al
reactor NaOH 10 M (230 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora.
Después de que se completara la reacción, se
añadió al reactor cloruro de acetilo (188,4 g). La mezcla se agitó
durante 2 horas a 85\sim95ºC. Se añadió agua (800 ml) al reactor y
la mezcla se agitó a 70\sim80ºC hasta que la reacción era
completa. La capa orgánica se separó y se concentró para obtener el
producto en bruto. El producto en bruto se recristalizó para dar un
sólido cristalino blanco de N-carboxianhídrido de
N-[1-(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-L-alanina,
rendimiento = 82%, pf = 68ºC.
Se añadieron NEPA (27,9 g), tolueno (60 ml) y
cloroformiato de etilo (13,1 g) a un reactor equipado con un
agitador mecánico. Después de agitar durante 1,0 horas, se añadió
cloruro de tionilo (12,6 g) al reactor a temperatura ambiente. La
mezcla se agitó hasta que la reacción era completa. La capa orgánica
se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó con sulfato magnésico y a
continuación se concentró para obtener el producto en bruto. El
producto en bruto se recristalizó para dar un sólido cristalino
blanco de N-carboxianhídrido de
N-[1-(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-L-alanina,
rendimiento = 53%, pf = 68ºC.
Se añadieron NEPA (27,9 g), dicloroetano (90 ml)
y cloroformiato de etilo (13,1 g) a un reactor equipado con un
agitador mecánico. Después de agitar durante 1,0 horas, se añadió
NaOH 10 M (10 ml) al reactor. La mezcla se agitó durante 0,5
horas.
Al terminar la reacción, se añadió a la mezcla
anhídrido acético (5,1 g). Después de que la sal se retirara, se
añadió al reactor cloruro de tionilo (13,1 g). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente hasta que la reacción se completaba. La capa
orgánica se lavó con agua (20 ml), se secó con sulfato magnésico y a
continuación se concentró para obtener el producto en bruto. El
producto en bruto se recristalizó para dar un sólido cristalino
blanco de N-carboxianhídrido de
N-[1-(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-L-alanina,
rendimiento = 63%, pf = 68ºC.
Claims (8)
1. Un procedimiento para preparar
N-carboxianhídrido de
N-[1-(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-L-alanina
de la siguiente fórmula I
que comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula general
IV
en la que R es etilo, con un
reactivo de activación del grupo acilo, y a continuación poner en
contacto con
agua.
2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicho reactivo de activación del grupo
acilo es cloruro de tionilo, cloruro de acetilo o anhídrido
acético.
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que dicho compuesto de fórmula IV se
obtiene haciendo reaccionar
N-[1-(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-L-alanina
de la siguiente fórmula III
con un compuesto de la siguiente
fórmula
V,
(V)XCOOR
en la que X es un átomo de halógeno
y R es como se define
previamente.
4. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que dicho compuesto de fórmula V es
cloroformiato de etilo.
5. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 3, en el que dicha reacción se hace avanzar en
presencia de al menos un disolvente orgánico aprótico.
6. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que dicho disolvente orgánico aprótico se
selecciona del grupo que consiste en diclorometano, dicloroetano,
tolueno, acetato de etilo, hexano, ciclohexano y heptano.
7. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que dicho disolvente orgánico aprótico es
dicloroetano.
8. Un compuesto de fórmula general IV de acuerdo
con la reivindicación 1, en el que R es etilo.
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