JP2002179658A - Ｎ−［１−（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−ｌ−アラニンｎ−カルボキシアンハイドライドの製造方法及びその製造方法で使用する化合物 - Google Patents
Ｎ−［１−（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−ｌ−アラニンｎ−カルボキシアンハイドライドの製造方法及びその製造方法で使用する化合物Info
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- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/44—Two oxygen atoms
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 有毒なホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲ
ンを使用しないでＮＥＰＡ−ＮＣＡを製造する方法の提
供、及び経済的、安全かつ簡単に操作可能なＮＥＰＡ−
ＮＣＡの工業生産方法の提供。 【解決手段】 下記式（I）で表されるN−[1−(S)−エ
トキシカルボニル−3−フェニルプロピル]−L−アラニ
ン N−カルボキシアンハイドライドの製造方法であっ
て、下記一般式（IV）で表される化合物（但し、Ｒは炭
素数１〜６のアルキル基である）をアシル基活性化試薬
と反応させた後、水と接触させる工程を含む前記方法及
び下記式（IV）で表される化合物。 【化１】 【化２】
ンを使用しないでＮＥＰＡ−ＮＣＡを製造する方法の提
供、及び経済的、安全かつ簡単に操作可能なＮＥＰＡ−
ＮＣＡの工業生産方法の提供。 【解決手段】 下記式（I）で表されるN−[1−(S)−エ
トキシカルボニル−3−フェニルプロピル]−L−アラニ
ン N−カルボキシアンハイドライドの製造方法であっ
て、下記一般式（IV）で表される化合物（但し、Ｒは炭
素数１〜６のアルキル基である）をアシル基活性化試薬
と反応させた後、水と接触させる工程を含む前記方法及
び下記式（IV）で表される化合物。 【化１】 【化２】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アンジオテンシン
転換酵素（以下、“ＡＣＥ”という）のプロドラッグの
製造方法に関する。特に本発明は、Ｎ−[１−(Ｓ)−エ
トキシカルボニル−３−フェニルプロピル]−Ｌ−アラ
ニン Ｎ−カルボキシアンハイドライド（以下、“ＮＥ
ＰＡ−ＮＣＡ”という）の製造方法に関する。
転換酵素（以下、“ＡＣＥ”という）のプロドラッグの
製造方法に関する。特に本発明は、Ｎ−[１−(Ｓ)−エ
トキシカルボニル−３−フェニルプロピル]−Ｌ−アラ
ニン Ｎ−カルボキシアンハイドライド（以下、“ＮＥ
ＰＡ−ＮＣＡ”という）の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】下記式（II）で表されるエナラプリルマ
レイン酸塩（Enalapril Maleate）
レイン酸塩（Enalapril Maleate）
【化６】 は、優れたＡＣＥ阻害活性を有するため公知の抗高血圧
剤である。ＥＰ２１５３３５は、式（II）で表される化
合物を出発物質として、式（I）のＮＥＰＡ−ＮＣＡを
使用することにより製造する方法を記述する。このＮＥ
ＰＡ−ＮＣＡは、アルカリ性条件下でＬ−プロリンと縮
合反応を起して、以下に示されるＮ−[１−(Ｓ)−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル]−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−プロリン（以下、“エナラプリル”という）を
与える。
剤である。ＥＰ２１５３３５は、式（II）で表される化
合物を出発物質として、式（I）のＮＥＰＡ−ＮＣＡを
使用することにより製造する方法を記述する。このＮＥ
ＰＡ−ＮＣＡは、アルカリ性条件下でＬ−プロリンと縮
合反応を起して、以下に示されるＮ−[１−(Ｓ)−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル]−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−プロリン（以下、“エナラプリル”という）を
与える。
【化７】
【０００３】マレイン酸を添加した後、式（II）で表さ
れるアミノ酸塩を得ることができる。
れるアミノ酸塩を得ることができる。
【０００４】同様の縮合反応においてＮＥＰＡ−ＮＣＡ
を使用して異なるアミノ酸類を反応させると、例えば、
ラミプリル（Ramipril）、トランドラプリル（Trandola
pril）、デラプリル（Delapril）、イミダプリル（Imid
april）及び塩酸キナプリル（Quinapril・HCl）のような
異なるＡＣＥ阻害剤を得ることができる。
を使用して異なるアミノ酸類を反応させると、例えば、
ラミプリル（Ramipril）、トランドラプリル（Trandola
pril）、デラプリル（Delapril）、イミダプリル（Imid
april）及び塩酸キナプリル（Quinapril・HCl）のような
異なるＡＣＥ阻害剤を得ることができる。
【０００５】式（I）で表されるＮＥＰＡ−ＮＣＡの製
造方法は、次の一般式（III）で表されるＮ−[１−(Ｓ)
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル]−Ｌ−
アラニン（以下“ＮＥＰＡ”という）をホスゲン、ジホ
スゲン又はトリホスゲンと反応させる方法である。
造方法は、次の一般式（III）で表されるＮ−[１−(Ｓ)
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル]−Ｌ−
アラニン（以下“ＮＥＰＡ”という）をホスゲン、ジホ
スゲン又はトリホスゲンと反応させる方法である。
【化８】 これらの方法は公知であり、特開昭５７−１７５１５２
号公報、米国特許第４，４９６，５４１号及び欧州特許
第２１５３３５号に開示されている。上記ホスゲン法の
収率はかなり高いが、その工程で毒性ホスゲンを使用す
る必要がある。工業生産を目的とする場合、ホスゲンの
漏出を避けるために、危険の安全制御のための重大な制
御点（control point）として、特別の設計をしなけれ
ばならない。ジホスゲン又はトリホスゲンは、室温で液
体又は固体であるが、加熱されると毒性蒸気を生成す
る。その上、これらの工程で生じた排水も汚染されてい
る。
号公報、米国特許第４，４９６，５４１号及び欧州特許
第２１５３３５号に開示されている。上記ホスゲン法の
収率はかなり高いが、その工程で毒性ホスゲンを使用す
る必要がある。工業生産を目的とする場合、ホスゲンの
漏出を避けるために、危険の安全制御のための重大な制
御点（control point）として、特別の設計をしなけれ
ばならない。ジホスゲン又はトリホスゲンは、室温で液
体又は固体であるが、加熱されると毒性蒸気を生成す
る。その上、これらの工程で生じた排水も汚染されてい
る。
【０００６】米国特許第５，３５９，０８６号は、ホス
ゲンの代わりにＮ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾルを使
用した非ホスゲン方法を開示する。しかし、Ｎ，Ｎ'−
カルボニルジイミダゾルはかなり高価であり、回収のた
めにホスゲンを使用する必要がある。
ゲンの代わりにＮ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾルを使
用した非ホスゲン方法を開示する。しかし、Ｎ，Ｎ'−
カルボニルジイミダゾルはかなり高価であり、回収のた
めにホスゲンを使用する必要がある。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、有毒
なホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンを使用しない
でＮＥＰＡ−ＮＣＡを製造する方法を提供することにあ
る。本発明のもう一つの目的は、経済的、安全かつ簡単
なＮＥＰＡ−ＮＣＡの工業生産方法を提供することにあ
る。
なホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンを使用しない
でＮＥＰＡ−ＮＣＡを製造する方法を提供することにあ
る。本発明のもう一つの目的は、経済的、安全かつ簡単
なＮＥＰＡ−ＮＣＡの工業生産方法を提供することにあ
る。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明により、下記式
（I）で表されるＮＥＰＡ−ＮＣＡ
（I）で表されるＮＥＰＡ−ＮＣＡ
【化９】 を合成するための方法であって、下記式（III）で表さ
れるＮＥＰＡ
れるＮＥＰＡ
【化１０】 を下記一般式（V）で表されるＸＣＯＯＲ
【化１１】 （但し、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒは炭素数１〜６の
アルキル基である）と反応させ、Ｎ−アルコキシカルボ
ニル化合物を形成した後、アシル基活性化試薬と反応さ
せ、最後に水と反応させる。
アルキル基である）と反応させ、Ｎ−アルコキシカルボ
ニル化合物を形成した後、アシル基活性化試薬と反応さ
せ、最後に水と反応させる。
【０００９】本発明の方法は、異なるアミノ酸類を出発
物質として使用して、異なるＮ−カルボキシルアンハイ
ドライド化合物を製造することができる。異なるアミノ
酸類の具体例としては、
物質として使用して、異なるＮ−カルボキシルアンハイ
ドライド化合物を製造することができる。異なるアミノ
酸類の具体例としては、
【化１２】 を挙げることができる。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明の方法は、次の反応式によ
って示される。
って示される。
【化１３】 反応式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒは炭素数１〜６
のアルキル基である。
のアルキル基である。
【００１１】上記反応式により示されるように、式（II
I）のＮＥＰＡを有機溶媒の存在下で一般式（V）の化合
物と反応させ、一般式（IV）のＮ−アルコキシカルボニ
ル化合物を形成する。その後、前記式（IV）の化合物を
アシル基活性化試薬と反応させ、最終的に水と接触させ
て一般式（I）の化合物を得る。
I）のＮＥＰＡを有機溶媒の存在下で一般式（V）の化合
物と反応させ、一般式（IV）のＮ−アルコキシカルボニ
ル化合物を形成する。その後、前記式（IV）の化合物を
アシル基活性化試薬と反応させ、最終的に水と接触させ
て一般式（I）の化合物を得る。
【００１２】反応のための有機溶媒は、例えば、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、ヘ
キサン、シクロヘキサン又はヘプタンのような非プロト
ン性溶媒であることができる。前記非プロトン性溶媒
は、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はトルエンであ
ることが好ましく、ジクロロエタンであることがさらに
好ましい。
ロメタン、ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、ヘ
キサン、シクロヘキサン又はヘプタンのような非プロト
ン性溶媒であることができる。前記非プロトン性溶媒
は、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はトルエンであ
ることが好ましく、ジクロロエタンであることがさらに
好ましい。
【００１３】一般式（V）の化合物のハロゲン原子は、
塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であることが好まし
く、塩素原子であることがさらに好ましい。典型的に、
Ｒは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル又はヘキシルであり、より好ましくは、Ｒは
メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
又はtert−ブチルである。
塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であることが好まし
く、塩素原子であることがさらに好ましい。典型的に、
Ｒは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル又はヘキシルであり、より好ましくは、Ｒは
メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
又はtert−ブチルである。
【００１４】アシル基活性化試薬は、アシル塩素化試薬
（例えば、塩化チオニル又は五塩化リン）、酸無水物又
はアシルハロゲン（例えば、塩化アセチル）であり、よ
り好ましくは塩化チオニル、無水酢酸又は塩化アセチル
である。
（例えば、塩化チオニル又は五塩化リン）、酸無水物又
はアシルハロゲン（例えば、塩化アセチル）であり、よ
り好ましくは塩化チオニル、無水酢酸又は塩化アセチル
である。
【００１５】ＮＥＰＡを一般式（V）の化合物と反応さ
せる場合、反応温度は厳密には限定されない。反応温度
の範囲は、２５〜１２０℃であることができ、その温度
は反応で使用される有機溶媒の種類に依存する。反応時
間も厳密には限定されず、好ましくは０．４５〜３．０
時間である。一般式（IV）のＮ−アルコキシカルボニル
化合物をアセチル基活性化試薬と反応させる場合、反応
温度及び反応時間は、反応で選択された試薬の種類に依
存する。一般的には、反応温度は−１０〜１２０℃の範
囲であり、反応時間は２〜１４時間である。
せる場合、反応温度は厳密には限定されない。反応温度
の範囲は、２５〜１２０℃であることができ、その温度
は反応で使用される有機溶媒の種類に依存する。反応時
間も厳密には限定されず、好ましくは０．４５〜３．０
時間である。一般式（IV）のＮ−アルコキシカルボニル
化合物をアセチル基活性化試薬と反応させる場合、反応
温度及び反応時間は、反応で選択された試薬の種類に依
存する。一般的には、反応温度は−１０〜１２０℃の範
囲であり、反応時間は２〜１４時間である。
【００１６】本発明の方法は、非毒性で、安全かつ簡単
に操作できる方法を用いることができるという利点を有
する。
に操作できる方法を用いることができるという利点を有
する。
【００１７】さらに実施例により本発明が詳細に示さ
れ、これらの実施例は本発明を説明するために使用され
る。以下の実施例は、説明のため簡単に述べられている
が、本発明の範囲を限定するものではない。これらの実
施例において、物の重さは重量で表され、温度は℃であ
る。
れ、これらの実施例は本発明を説明するために使用され
る。以下の実施例は、説明のため簡単に述べられている
が、本発明の範囲を限定するものではない。これらの実
施例において、物の重さは重量で表され、温度は℃であ
る。
【００１８】（実施例１）ＮＥＰＡ（27.9g）、ジクロ
ロエタン（90ml）、塩化ギ酸エチル（13.1g）及びトリ
エチルアミン（10g）を攪拌装置を備えた反応容器に添
加した。この混合物を室温で反応が完了するまで攪拌し
た。有機相を水（2×50ml）で洗浄し、塩酸を添加しな
がらｐＨを３〜４に調整した。上記有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、濾過した。塩化チオニル（13.1
g）を反応容器に添加し、５〜１０℃で上記濾過物を反
応容器の中へゆっくりと滴下した。この混合物を室温で
反応が完了するまで攪拌した。有機相を水（2×50ml）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して粗
生成物を得た。この粗生成物を再結晶してＮ−[１−
(Ｓ)−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル]−
Ｌ−アラニン Ｎ−カルボキシルアンハイドライド、収
率７０％、融点６８℃の白色結晶を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ1.26(t,3H)，δ1.53(d,3H)，δ2.22
〜2.48(m,2H)，δ2.66〜2.84(m,2H)，δ3.39(q,1H)，δ
4.20(d,2H)，δ4.33(d,1H)，及びδ7.15〜7.34(m,5H)
ロエタン（90ml）、塩化ギ酸エチル（13.1g）及びトリ
エチルアミン（10g）を攪拌装置を備えた反応容器に添
加した。この混合物を室温で反応が完了するまで攪拌し
た。有機相を水（2×50ml）で洗浄し、塩酸を添加しな
がらｐＨを３〜４に調整した。上記有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、濾過した。塩化チオニル（13.1
g）を反応容器に添加し、５〜１０℃で上記濾過物を反
応容器の中へゆっくりと滴下した。この混合物を室温で
反応が完了するまで攪拌した。有機相を水（2×50ml）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して粗
生成物を得た。この粗生成物を再結晶してＮ−[１−
(Ｓ)−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル]−
Ｌ−アラニン Ｎ−カルボキシルアンハイドライド、収
率７０％、融点６８℃の白色結晶を得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ1.26(t,3H)，δ1.53(d,3H)，δ2.22
〜2.48(m,2H)，δ2.66〜2.84(m,2H)，δ3.39(q,1H)，δ
4.20(d,2H)，δ4.33(d,1H)，及びδ7.15〜7.34(m,5H)
【００１９】（実施例２）ＮＥＰＡ（27.9g）、ジクロ
ロエタン（60ml）、塩化ギ酸エチル（13.1g）及びポリ
ビニルピリジン（9.6g）を攪拌装置を備えた反応容器に
添加した。この混合物を室温で反応が完了するまで攪拌
した。有機相を水（2×50ml）で洗浄し、塩酸を添加し
ながらｐＨを３〜４に調整した。上記有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、濾過した。塩化アセチル（10.2
g）を反応容器に添加し、５〜１０℃で上記濾過物を反
応容器の中へゆっくりと滴下した。この混合物を室温で
反応が完了するまで攪拌した。有機相を水（2×50ml）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して粗
生成物を得た。この粗生成物を再結晶してＮ−[１−
(Ｓ)−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル]−
Ｌ−アラニン Ｎ−カルボキシルアンハイドライド、収
率９１％、融点６８℃の白色結晶を得た。
ロエタン（60ml）、塩化ギ酸エチル（13.1g）及びポリ
ビニルピリジン（9.6g）を攪拌装置を備えた反応容器に
添加した。この混合物を室温で反応が完了するまで攪拌
した。有機相を水（2×50ml）で洗浄し、塩酸を添加し
ながらｐＨを３〜４に調整した。上記有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、濾過した。塩化アセチル（10.2
g）を反応容器に添加し、５〜１０℃で上記濾過物を反
応容器の中へゆっくりと滴下した。この混合物を室温で
反応が完了するまで攪拌した。有機相を水（2×50ml）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して粗
生成物を得た。この粗生成物を再結晶してＮ−[１−
(Ｓ)−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル]−
Ｌ−アラニン Ｎ−カルボキシルアンハイドライド、収
率９１％、融点６８℃の白色結晶を得た。
【００２０】（実施例３）ＮＥＰＡ（560g）、ジクロロ
エタン（1200ml）及び塩化ギ酸エチル（237.6g）を攪拌
装置を備えた反応容器に添加した。０．５時間攪拌した
後、１０ＭNaOH（230ml）を反応容器に添加した。この
混合物を１時間攪拌した。反応が完了した後、塩化アセ
チル（188.4g）を反応容器に添加した。この混合物を８
５〜９５℃で２時間攪拌した。水（800ml）を反応容器
に添加し、その混合物を７０〜８０℃で反応が完了する
まで攪拌した。有機相を分離し、濃縮して粗生成物が得
られた。この粗生成物を再結晶してＮ−[ １−
(Ｓ)−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル]−
Ｌ−アラニン Ｎ−カルボキシルアンハイドライド、収
率８２％、融点６８℃の白色結晶を得た。
エタン（1200ml）及び塩化ギ酸エチル（237.6g）を攪拌
装置を備えた反応容器に添加した。０．５時間攪拌した
後、１０ＭNaOH（230ml）を反応容器に添加した。この
混合物を１時間攪拌した。反応が完了した後、塩化アセ
チル（188.4g）を反応容器に添加した。この混合物を８
５〜９５℃で２時間攪拌した。水（800ml）を反応容器
に添加し、その混合物を７０〜８０℃で反応が完了する
まで攪拌した。有機相を分離し、濃縮して粗生成物が得
られた。この粗生成物を再結晶してＮ−[ １−
(Ｓ)−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル]−
Ｌ−アラニン Ｎ−カルボキシルアンハイドライド、収
率８２％、融点６８℃の白色結晶を得た。
【００２１】（実施例４）ＮＥＰＡ（27.9g）、トルエ
ン（60ml）及び塩化ギ酸エチル（13.1g）を攪拌装置を
備えた反応容器に添加した。１．０時間攪拌した後、塩
化チオニル（12.6g）を室温で反応容器に添加した。こ
の混合物を反応が完了するまで攪拌した。有機相を水
（2×50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を再結晶し
てＮ−[１−(Ｓ)−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル]−Ｌ−アラニン Ｎ−カルボキシルアンハイド
ライド、収率５３％、融点６８℃の白色結晶を得た。
ン（60ml）及び塩化ギ酸エチル（13.1g）を攪拌装置を
備えた反応容器に添加した。１．０時間攪拌した後、塩
化チオニル（12.6g）を室温で反応容器に添加した。こ
の混合物を反応が完了するまで攪拌した。有機相を水
（2×50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を再結晶し
てＮ−[１−(Ｓ)−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル]−Ｌ−アラニン Ｎ−カルボキシルアンハイド
ライド、収率５３％、融点６８℃の白色結晶を得た。
【００２２】（実施例５）ＮＥＰＡ（27.9g）、ジクロ
ロエタン（90ml）及び塩化ギ酸エチル（13.1g）を攪拌
装置を備えた反応容器に添加した。１．０時間攪拌した
後、１０ＭNaOH（10ml）を反応容器に添加した。この混
合物を０．５時間攪拌した。反応が完了した後、塩化ア
セチル（5.1g）をこの混合物に添加した。塩を除去した
後、塩化チオニル（13.1g）を反応容器に添加した。そ
の混合物を室温で反応が完了するまで攪拌した。有機相
を水（20ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を再結晶し
てＮ−[１−(Ｓ)−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル]−Ｌ−アラニン Ｎ−カルボキシルアンハイド
ライド、収率６３％、融点６８℃の白色結晶を得た。
ロエタン（90ml）及び塩化ギ酸エチル（13.1g）を攪拌
装置を備えた反応容器に添加した。１．０時間攪拌した
後、１０ＭNaOH（10ml）を反応容器に添加した。この混
合物を０．５時間攪拌した。反応が完了した後、塩化ア
セチル（5.1g）をこの混合物に添加した。塩を除去した
後、塩化チオニル（13.1g）を反応容器に添加した。そ
の混合物を室温で反応が完了するまで攪拌した。有機相
を水（20ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を再結晶し
てＮ−[１−(Ｓ)−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル]−Ｌ−アラニン Ｎ−カルボキシルアンハイド
ライド、収率６３％、融点６８℃の白色結晶を得た。
【００２３】上述の記載から、当業者であれば容易に本
発明の本質的特徴を確認することができ、その範囲を逸
脱しない限り、本発明を様々な使用及び条件に適用する
ために、様々に変更したり修正したりすることができ
る。このように、他の実施態様もまた本発明の範囲内で
ある。
発明の本質的特徴を確認することができ、その範囲を逸
脱しない限り、本発明を様々な使用及び条件に適用する
ために、様々に変更したり修正したりすることができ
る。このように、他の実施態様もまた本発明の範囲内で
ある。
【００２４】
【発明の効果】本発明の製造方法によれば、有毒なホス
ゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンを使用しないでＮＥ
ＰＡ−ＮＣＡを製造することができる。また、本発明の
製造方法であれば経済的で、しかも安全かつ簡単にＮＥ
ＰＡ−ＮＣＡの工業的生産が可能である。
ゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンを使用しないでＮＥ
ＰＡ−ＮＣＡを製造することができる。また、本発明の
製造方法であれば経済的で、しかも安全かつ簡単にＮＥ
ＰＡ−ＮＣＡの工業的生産が可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ユ−リャン リュウ 台湾 タイペイ シティー、ペイアン ロ ード、ユンアン、アレイ 518、レーン 14、ナンバー 12、フロアー ４ (72)発明者 ヤ−チェー チャオ 台湾 タオヤン シェン、ルチュ、タチュ ヴィレッジ、タチュ ロード、アレイ 649、レーン ２、ナンバー ６ (72)発明者 チェン−ヒャン ウー 台湾 タイペイ シェン、チュンホ シテ ィー、アンロ、イアン ロード、アレイ 118、ナンバー 36、フロアー ８−１ Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE03 AF01 BA02 BA03 BB08 BC04 4H006 AA01 AA02 AB84 AC56 BB11 BB12 BB17 BB41
Claims (15)
- 【請求項１】 下記式（I）で表されるＮ−[１−(Ｓ)−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル]−Ｌ−ア
ラニン Ｎ−カルボキシアンハイドライドの製造方法で
あって、下記一般式（IV）で表される化合物（但し、Ｒ
は炭素数１〜６のアルキル基である）をアシル基活性化
試薬と反応させた後、水と接触させることを含む前記方
法。 【化１】 【化２】 - 【請求項２】 前記Ｒがメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル又はtert−ブチルであ
る請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記Ｒがエチルである請求項２に記載の
方法。 - 【請求項４】 前記アシル基活性化試薬が塩化チオニ
ル、塩化アセチル又は無水酢酸である請求項１〜３のい
ずれか一項に記載の方法。 - 【請求項５】 前記反応が少なくとも非プロトン性有機
溶媒の存在下で進行する請求項１〜４のいずれか一項に
記載の方法。 - 【請求項６】 前記非プロトン性有機溶媒がジクロロメ
タン、ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、ヘキサ
ン、シクロヘキサン及びヘプタンからなる群から選ばれ
る請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】 前記非プロトン性有機溶媒がジクロロエ
タンである請求項５に記載の方法。 - 【請求項８】 前記一般式（IV）の化合物が、下記式
（III）で表されるＮ−[１−(Ｓ)−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル]−Ｌ−アラニンを下記一般式
（V）（但し、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒは炭素数１
〜６のアルキル基である。）で表される化合物と反応さ
せることにより得られる請求項１〜７のいずれか一項に
記載の方法。 【化３】 【化４】 - 【請求項９】 前記一般式（V）の化合物が塩化ギ酸エ
チルである請求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】 前記反応が少なくとも非プロトン性有
機溶媒の存在下で進行する請求項８又は９に記載の方
法。 - 【請求項１１】 前記非プロトン性有機溶媒がジクロロ
メタン、ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、ヘキ
サン、シクロヘキサン及びヘプタンからなる群から選ば
れる請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１２】 前記非プロトン性有機溶媒がジクロロ
エタンである請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１３】 下記一般式（IV）で表される化合物。 【化５】 （但し、一般式（IV）のＲは炭素数１〜６のアルキル基
である。） - 【請求項１４】 前記Ｒがメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル又はtert−ブチルで
ある請求項１３に記載の化合物。 - 【請求項１５】 前記Ｒがエチルである請求項１３に記
載の化合物。
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| US09/689667 | 2000-10-13 |
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