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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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1. Gebiet
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der
Vorstufe von Angio-Conversions-Enzym (im Folgenden als "ACE" bezeichnet)-Inhibitoren.
Insbesondere betrifft sie ein Verfahren zur Herstellung von N-[1-(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanin-N-carboxyanhydrid
(im Folgenden als "NEPA-NCA" bezeichnet).
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2. Beschreibung des Standes
der Technik
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Enalapril-Maleat
der folgenden Formel (II)
ist ein
wohlbekanntes antihypertonisches Mittel aufgrund seiner ausgezeichneten
ACE-inhibitorischen Wirkung.
EP
215 335 offenbart ein Verfahren zur Herstellung der Formel
(II) unter Einsatz des NEPA-NCA der Formel (I) als Ausgangsmaterial,
das einer Kondensationsreaktion mit L-Prolin unter basischen Bedingungen
unterzogen wird, um N-[1-(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl-L-prolin (im Folgenden
als "Enalapril" bezeichnet) zu erhalten:
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Nach
Zugabe von Maleinsäure
kann auf diese Weise ein Aminosäuresalz
der Formel (II) erhalten werden.
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Bei
Einsatz von NEPA-NCA zum Umsetzen mit den verschiedenen Aminosäuren in ähnlichen
Kondensationsreaktionen kann man die verschiedenen ACE-Inhibitoren erhalten,
zum Beispiel Ramipril, Trandolapril, Delapril, Imidapril und Quinapril·HCl.
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Die
Verfahren zur Herstellung von NEPA-NCA der Formel (I) bestehen in
der Umsetzung von N-[1-(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanin
(im Folgenden als "NEPA" bezeichnet) der
folgenden Formel (III)
mit Phosgen, Diphosgen oder
Triphosgen. Diese Verfahren sind wohl bekannt und in JP 57175152
A, US 4 496 541 und EP 215 335 offenbart. Obgleich die Ausbeute
bei dem obigen Phosgenverfahren relativ hoch ist, wird die Verwendung
toxischen Phosgens im Verfahren benötigt. Für industrielle Herstellungszwecke
sollte es eine spezielle Ausführung
geben, um die Leckage von Phosgen zu ver meiden als kritischem Regelpunkt
zur Steuerung der Sicherheit von Gefahren. Obgleich Diphosgen oder
Triphosgen flüssig
ist oder in fester Form vorliegt bei Raumtemperatur, erzeugt es
dennoch beim Erwärmen
toxischen Dampf. Zudem sind die durch diese Verfahren erzeugten
Abflüsse
ebenfalls mit Schmutzstoffen belastet.
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US-Patent
Nr. 5,359,086 offenbart ein Nicht-Phosgen-Verfahren, bei dem N,N'-Carbonyldiimidazol verwendet wird. Jedoch
ist N,N'-Carbonyldiimidazol
relativ teuer und eine Verwendung von Phosgen zur Gewinnung wird
benötigt.
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In
der Monographie "α-Aminoacid-N-Carboxy-Anhydrides
and Related Heterocycles",
Springer-Verlag, Berlin, 1987, gibt H. R. KRICHELDORF einen Überblick über die
Herstellung von N-Carboxyanhydriden ausgehend von N-Alkoxycarbonylaminosäurechloriden
(das Leuchs-Verfahren).
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DE-A-35
08 251 offenbart N-tert-Butoxycarbonyl-N-[1-(S)-carbethoxy-3-phenylpropyl]-L-alanin.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Eine
Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung
eines Verfahrens zur Herstellung von NEPA-NCA ohne eine Verwendung
von schädlichem
Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen.
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung
eines wirtschaftlichen, sicheren, einfachen Verfahrens zur industriellen
Herstellung von NEPA-NCA.
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Erfindungsgemäß wird ein
Verfahren zur Synthese von NEPA-NCA der folgenden Formel (I)
bereitgestellt, welches das
Umsetzen von NEPA der folgenden Formel (III)
mit XCOOR der folgenden Formel
(V)
XCOOR (V)umfasst,
wobei X ein Halogenatom ist, R Ethyl ist, unter Bildung einer N-Ethoxycarbonylverbindung,
anschließendes
Umsetzen mit einem Acylgruppen-Aktivierungsmittel und schließlich Umsetzen
mit Wasser.
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GENAUE BESCHREIBUNG DER
BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Das
Verfahren der vorliegenden Erfindung wird durch das folgende Reaktionsschema
gezeigt
wobei
X ein Halogenatom ist, R Ethyl ist.
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Wie
durch das obige Reaktionsschema gezeigt, wird NEPA der Formel (III)
mit der Verbindung der Formel (V) in Anwesenheit eines organischen
Lösungsmittels
unter Bildung einer N-Ethoxycarbonylverbindung der Formel (IV) umgesetzt.
Dann wird die Verbindung der Formel, (IV) mit einem Acylgruppen-Aktivierungsmittel
umgesetzt und anschließend
mit Wasser in Kontakt gebracht, um die Verbindung der Formel (I)
zu erhalten.
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Bei
den organischen Lösungsmitteln
für die
Umsetzung kann es sich um aprotische Lösungsmittel handeln, beispielsweise:
Dichlormethan, Dichlorethan, To luol, Ethylacetat, Hexan, Cyclohexan
oder Heptan. Bevorzugt handelt es sich bei den aprotischen Lösungsmitteln
um Dichlormethan, Dichlorethan oder Toluol und stärker bevorzugt
um Dichlorethan.
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Vorzugsweise
sind die Halogenatome der Verbindung der Formel (V) ein Chloratom,
Bromatom oder Iodatom und stärker
bevorzugt ein Chloratom.
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Das
Acylgruppen-Aktivierungsmittel kann ein Acylchlorierungsmittel (zum
Beispiel: Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid), ein Säureanhydrid
oder Acylhalogen (zum Beispiel: Acetylchlorid) sein, und ist stärker bevorzugt
Thionylchlorid, Essigsäureanhydrid
oder Acetylchlorid.
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Wenn
NEPA mit der Verbindung der Formel (V) umgesetzt wird, ist die Reaktionstemperatur
nicht streng begrenzt. Der Reaktionstemperaturbereich kann von 25°C bis 120°C liegen,
er hängt
von der Art der bei der Umsetzung verwendeten organischen Lösungsmittel
ab. Die Reaktionszeit ist ebenfalls nicht streng begrenzt und beträgt stärker bevorzugt
0,45 bis 3,0 Stunden. Wenn eine N-Alkoxycarbonylverbindung der Formel (IV)
mit dem Acylgruppen-Aktivierungsmittel umgesetzt wird, hängen die
Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit von der Art der bei der
Umsetzung ausgewählten
Reagenzien ab. Allgemein gesprochen reicht die Reaktionstemperatur
von –10°C bis 120°C, und die
Reaktionszeit beträgt
2 bis 14 Stunden.
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Das
Verfahren der vorliegenden Erfindung bietet die Vorteile eines nichttoxischen,
sicheren und leicht handhabbaren Verfahrens.
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Zur
Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung werden genauere Beispiele
verwendet und diese Beispiele werden zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung
verwendet. Die unten stehenden Beispiele, die der Einfachheit halber
zur Veranschaulichung angegeben werden, dürfen nicht zur Beschränkung des
Umfangs der Erfindung herangezogen werden. In diesen Beispielen
sind Teile auf das Gewicht, die Temperatur auf Celsius °C bezogen.
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Beispiel 1:
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NEPA
(27,9 g), Dichlorethan (90 ml), Ethylchlorformiat (13,1 g) und Triethylamin
(10 g) wurden einem Reaktor zugefügt, der mit einem mechanischen
Rührer ausgestattet
war. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion beendet
war. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen und durch
Zugabe von HCl auf einen pH-Wert von 3 bis 4 eingestellt. Die obige
organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, dann filtriert.
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Thionylchlorid
(13,1 g) wurde dem Reaktor zugefügt,
und das obige Filtrat wurde langsam in den Reaktor bei 5~10°C getropft.
Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion beendet
war. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen (2 × 50 ml),
mit Magnesiumsulfat getrocknet, dann aufkonzentriert, um das Rohprodukt
zu erhalten. Das Rohprodukt wurde umkristallisiert unter Erhalt
eines weißen Kristallisats
von N-[1-(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanin-N-carboxyanhydrid,
Ausbeute = 70%, Smp. = 68°C.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,26 (t,
3H), δ 1,53
(d, 3H), δ 2,22~2,48
(m, 2H), δ 2,66~2,84
(m, 2H), δ 3,39
(q, 1H), δ 4,20
(d, 2H), δ 4,33
(d, 1H) und δ 7,157,34
(m, 5H).
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Beispiel 2:
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NEPA
(27,9 g), Dichlorethan (60 ml), Ethylchlorformiat (13,1 g) und Polyvinylpyridin
(9,6 g) wurden einem Reaktor zugefügt, der mit einem mechanischen
Rührer
ausgestattet war. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis
die Reaktion beendet war. Die organische Schicht wurde mit Wasser
(2 × 50
ml) gewaschen und durch Zugabe von HCl auf einen pH-Wert von 3 bis
4 eingestellt. Die obige organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat
getrocknet, dann filtriert.
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Acetylchlorid
(10,2 g) wurde dem Reaktor zugefügt,
und das obige Filtrat wurde langsam in den Reaktor bei 5~10°C getropft.
Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion beendet
war. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen (2 × 50 ml),
mit Magnesiumsulfat getrocknet, dann aufkonzentriert, um das Rohprodukt
zu erhalten. Das Rohprodukt wurde umkristallisiert un ter Erhalt
eines weißen Kristallisats
von N-[1-(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanin-N-carboxyanhydrid,
Ausbeute = 91%, Smp. = 68°C.
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Beispiel 3:
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NEPA
(560 g), Dichlorethan (1200 ml) und Ethylchlorformiat (237,6 g)
wurden einem Reaktor zugegeben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet
war. Nach Rühren
für 0,5
Stunden wurde 10 M NaOH (230 ml) dem Reaktor zugegeben. Das Gemisch
wurde 1 Stunde gerührt.
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Nach
Beendigung der Reaktion wurde Acetylchlorid (188,4 g) dem Reaktor
zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 85~95°C gerührt. Wasser (800 ml) wurde
dem Reaktor zugegeben, und das Gemisch wurde bei 70~80°C gerührt, bis
die Reaktion beendet war. Die organische Schicht wurde abgetrennt
und unter Erhalt des Rohprodukts aufkonzentriert. Das Rohprodukt
wurde umkristallisiert, um ein weißes Kristallisat von N-[1-(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanin-N-carboxyanhydrid
zu erhalten, Ausbeute = 82%, Smp. = 68°C.
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Beispiel 4:
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NEPA
(27,9 g), Toluol (60 ml) und Ethylchlorformiat (13,1 g) wurden einem
Reaktor zugefügt,
der mit einem mechanischen Rührer
ausgestattet war. Nach Rühren
für 1,0
Stunden wurde Thionylchlorid (12,6 g) dem Reaktor bei Raumtemperatur
zugegeben. Das Gemisch wurde umgerührt, bis die Reaktion beendet
war. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat
getrocknet, dann unter Erhalt des Rohprodukts aufkonzentriert. Das
Rohprodukt wurde umkristallisiert, um ein weißes Kristallisat von N-[1-(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanin-N-carboxyanhydrid
zu erhalten, Ausbeute = 53%, Smp. = 68°C.
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Beispiel 5:
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NEPA
(27,9 g), Dichlorethan (90 ml) und Ethylchlorformiat (13,1 g) wurden
einem Reaktor zugegeben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet
war. Nach Rühren
für 1,0
Stunden wurde 10 M NaOH (10 ml) dem Reaktor zugegeben. Das Gemisch
wurde 0,5 Stunden gerührt.
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Nach
Beendigung der Reaktion wurde Essigsäureanhydrid (5,1 g) dem Gemisch
zugegeben. Nach Entfernung des Salzes wurde Thionylchlorid (13,1
g) dem Reaktor zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis
die Reaktion beendet war. Die organische Schicht wurde mit Wasser
(20 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, dann unter Erhalt
des Rohprodukts aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde umkristallisiert,
um ein weißes
Kristallisat von N-[1-(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanin-N-carboxyanhydrid
zu erhalten, Ausbeute = 63%, Smp. = 68°C.
mit XCOOR der folgenden Formel (V)
worin R Ethyl ist, mit einem Acylgruppen-Aktivierungsmittel und anschließendes In-Kontakt-Bringen mit Wasser umfasst.
