CN1187345C - N－[1－(s)－乙酯基－3－苯丙基]－l－氨基丙酸－n－羧基酸酐的制造方法 - Google Patents

N－[1－(s)－乙酯基－3－苯丙基]－l－氨基丙酸－n－羧基酸酐的制造方法 Download PDF

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Abstract

一种如下式(I)的N-[1-(S)-乙酯基-3-苯丙基]-L-氨基丙酸-N-羧基酸酐的制造方法：它是以N-[1-(S)-乙酯基-3-苯丙基]-L-氨基丙酸与式(V)的XCOOR反应，其中X系卤素原子且R系C1-C6烷基，形成N-烷酯基(N-alkoxycarbonyl)化合物后，再与酰基活化试剂反应，最后与水作用而得。式(I)化合物可用于合成血管升压转化酶(ACE)抑制剂。本发明的制法具有低毒性、低危险性及易于操作等优点。

Description

N-[1-(S)-乙酯基-3-苯丙基]-L-氨基丙酸 -N-羧基酸酐的制造方法
发明领域
本发明系有关于一种具有抑制血管升压转化酶(AngiotensinConverting Enzyme，以下简称ACE)效果衍生物的母体的制造方法；更进一步来说，本发明系关于一种如下式(1)的N-[1-(S)-乙酯基-3-苯丙基]-L-氨基丙酸-N-羧基酸酐(N-[1-(S)-ethyoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanine N-carboxy-anhydride，以下简称NEPA-NCA)的制造方法。
Figure C0113605400051
发明背景
高血压是最常见的心脏血管疾病，为了治疗高血压，降血压用药的需求日益增加，因此需要一个较简单且方便的制造方法，来生产具有ACE抑制效果的化合物。作为抗高血压药剂(antihypertensive agent)，其中马来酸伊那普利(Enalapril Maleate)如下式(II)：
是一种已知常用的抗高血压药剂。其制备方法是使式(I)的NEPA-NCA与L-脯氨酸(L-proline)在碱性条件下进行缩合反应，得到N-[1-(S)-乙酯基-3-苯丙基]-L-氨基丙酸-N-脯氨酸、俗名为伊那普利(Enalapril)的化合物：
最后加入顺丁烯二酸(maleic acid)，可得氨基酸盐类化合物，即式(II)的马来酸伊那普利。此法已揭示于EP215335等专利中。
使NEPA-NCA与不同的胺基酸在类似的条件下进行缩合反应，可以合成出其他常用的ACE抑制剂，如Ramipril、Trandolapril、Delapril、Imidapril及Quinapril HCl等。
制造式(I)NEPA-NCA化合物的习知方法，是使式(III)
Figure C0113605400063
的N-[1-(S)-乙酯基-3-苯丙基]-L-氨基丙酸(N-[1-(S)-ethyoxy carbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanine，以下简称NEPA)于光气(phosgene)、双光气(diphosgene)或三光气(triphosgene)存在下进行反应，此法已揭露于JP57175152A、US4496541及EP215335等专利中。虽然光气制程产率高，但光气是具有高毒性的气体，基于工业安全考量，必须使用特殊的设计以避免光气的外泄；而双光气、三光气于常温下虽为液体或固体，但其加热时产生之蒸气极毒，操作上需特别小心。此外，制程中产生的废气及废弃物的处理过程也相当困难，且易对环境造成危害，故在工业应用上是属于一个高难度的制造工程。其他取代直接使用光气的制备方法也陆续被发展出来，如U.S.Pat.No.5,359,086中所述，使用N，N′-羰基二咪唑(N，N′-carbonyldiimidazole)取代光气；但N，N′-羰基二咪唑价格昂贵，且若欲回收使用则仍需使用光气再生，并不适合于工业上的使用。
本发明披露了一种不需使用光气等毒性极高的试剂，且具有低毒性、低危险性且易于操作的制法，可克服所有上述习知技术的缺点。
发明概述
本发明的目的是提供一种不需使用光气或双光气等毒性极高的试剂的NEPA-NCA的制法。
本发明的另一目的是提供一种安全、制造过程难度低的NEPA-NCA的制法。
本发明的又一目的在于提供一种具有高经济价值、适合工业生产用途的NEPA-NCA制法。
本发明系关于一种如下式(I)的NEPA-NCA的制造方法：
该化合物是以式(III)的N-[1-(S)-乙酯基-3-苯丙基]-L-氨基丙酸(简称NEPA)
Figure C0113605400081
与式(V)的XCOOR化合物反应：
XCOOR
(V)
其中X是卤素原子，而R是C1-C6烷基，形成N-烷酯基化合物(N-alkoxycarbonyl)后，再与酰基活化试剂反应，最后与水作用而得。
本发明的方法还可以应用于其它具有氨基酸结构的起始物或原料，合成相对应的N-羧基酸酐(N-carboxyanhydride)化合物。各种具有氨基酸结构的起始物或原料，例如
或
发明详细叙述
本发明提供了一种NEPA-NCA的制造方法，其合成的总反应式如下：
Figure C0113605400101
其中X为卤素原子，而R是C1-C6烷基。
首先使式(III)的NEPA在有机溶剂中与化合物(V)反应，形成如式(IV)的N-烷酯基化合物，再与酰基活化试剂反应，最后与水作用而得。
前述的有机溶剂是指非质子性(aprotic)溶剂，例如：二氯甲烷(dichloromethane)、二氯乙烷(dichloroethane)、甲苯(toluene)、乙酸乙酯(ethylacetate)、已烷(hexane)、环已烷(cyclohexane)或庚烷(heptane)，其中较佳的是二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯，最佳的是二氯乙烷。
化合物(V)，其中，X为卤素原子系包括氯原子、溴原子及碘原子，其中最佳的是氯原子；其中，R为C1-C6烷基，包括直链或具有分支者，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基及已基等，其中较佳的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
前述的酰基活化试剂，可为酰氯化试剂(acyl chlorination reagent，如：氯化亚磺酰基(thionyl chloride)或五氯化磷、酸酐或酰卤化合物(如：乙酰氯(acetyl chloride))，其中较佳的是氯化亚磺酰基、醋酸酐或乙酰氯。
本发明中NEPA与化合物(V)的反应，反应温度范围没有太大限制，由室温到120℃均可适用，主要是依所选用的有机溶剂而定；反应时间同样也没有太大限制，较佳的反应时间为0.5至3小时。N-烷酯基化合物(IV)与酰基活化试剂之反应，反应温度范围为-10℃至120℃、反应时间为2至14小时，主要是依所选用的试剂而定。
本发明之方法具有低毒性、低危险性及易于操作等优点。
本发明的较佳实施例
下面将对本发明结合一些实施例做更详尽的说明，但不会因此而限定本发明的范围。除非另有说明，实施例中所使用的百分比皆以重量为单位，温度以摄氏温度℃为单位。
实施例1：
向反应器中加入27.9克NEPA及90毫升二氯乙烷，再加入13.1克氯甲酸乙酯及10.0克三乙胺，于室温下搅拌至反应完成。有机层以50毫升水洗二次后，以盐酸调整pH值为3至4，取有机层以硫酸镁乾燥，再经过滤后，保存滤液。
向反应器中加入13.1克氯化亚磺酰基，并于5～10℃下，将先前滤液缓慢滴入，然后在室温下搅拌至反应完成，有机层以50毫升水洗二次后，再以硫酸镁乾燥过滤，经减压浓缩后可得粗产物。最后进行再结晶，可得N-[1-(S)-乙酯基-3-苯丙基]-L-氨基丙酸-N-羧基酸酐之白色结晶，总产率为70％。
产物熔点：68℃；1H-NMR(CDCl3)：δ1.26(t，3H)、δ1.53(d，3H)、δ2.22～2.48(m，2H)、δ2.66～2.84(m，2H)、δ3.39(q，1H)、δ4.20(d，2H)、δ4.33(d，1H)及δ7.15～7.34(m，5H)。
实施例2：
向反应器中加入27.9克NEPA及60毫升二氯乙烷，然后再加入13.1克氯甲酸乙酯及9.6克聚乙烯吡啶，于室温下搅拌至反应完成。有机层以50毫升水洗二次后，以盐酸调整pH值为3至4。取有机层以硫酸镁乾燥，经过滤后，保存滤液。
在反应器中加入10.2克乙酰氯，并于5～10℃下，将先前滤液缓慢滴入，然后在室温下搅拌至反应完成，有机层以50毫升水洗二次后，再以硫酸镁乾燥过滤，经减压浓缩后可得粗产物。最后进行再结晶，而得到N-[1-(S)-乙酯基-3-苯丙基]-L-氨基丙酸-N-羧基酸酐的白色结晶，总产率为91％。
产物熔点：68℃；1H-NMR(CDCl3)：δ1.26(t，3H)、δ1.53(d，3H)、δ2.22～2.48(m，2H)、δ2.66～2.84(m，2H)、δ3.39(q，1H)、δ4.20(d，2H)、δ4.33(d，1H)及δ7.15～7.34(m，5H)。
实施例3：
向反应器中加入1.2升二氯乙烷及560克NEPA，再加入237.6克氯甲酸乙酯。搅拌半小时后，将230毫升10M氢氧化钠水溶液加入反应器，再搅拌1小时。
待反应完成后，加入188.4克乙酰氯，在85～95℃下反应2小时，再加入800毫升水，使温度保持在70～80℃，搅拌至反应完成后，萃取有机层，经减压浓缩后可得粗产物。最后进行再结晶，而得到N-[1-(S)-乙酯基-3-苯丙基]-L-氨基丙酸-N-羧基酸酐的白色结晶，总产率为82％。
产物熔点：68℃；1H-NMR(CDCl3)：δ1.26(t，3H)、δ1.53(d，3H)、δ2.22～2.48(m，2H)、δ2.66～2.84(m，2H)、δ3.39(q，1H)、δ4.20(d，2H)、δ4.33(d，1H)及δ7.15～7.34(m，5H)。
实施例4：
向反应器中加入27.9克NEPA及60毫升甲苯，然后再加入13.1克氯甲酸乙酯，反应一小时后，在室温下加入12.6克氯化亚磺酰基，继续搅拌直到反应完成，有机层以50毫升水洗二次后，再以硫酸镁乾燥过滤，经减压浓缩得到后可得粗产物。最后进行再结晶，而得到N-[1-(S)-乙酯基-3-苯丙基]-L-氨基丙酸-N-羧基酸酐白色结晶，总产率为53％。
产物熔点：68℃；1H-NMR(CDCl3)：δ1.26(t，3H)、δ1.53(d，3H)、δ2.22～2.48(m，2H)、δ2.66～2.84(m，2H)、δ3.39(q，1H)、δ4.20(d，2H)、δ4.33(d，1H)及δ7.15～7.34(m，5H)。
实施例5：
向反应器中加入27.9克NEPA及90毫升二氯乙烷，然后再加入13.1克氯甲酸乙酯，反应一小时后，将10毫升10M氢氧化钠水溶液加入反应器中，再搅拌半小时。
待反应完成后，加入5.1克醋酸酐，将盐过滤掉后，加入13.1克氯化亚磺酰基，然后在室温下搅拌至反应完成，有机层以20毫升水洗后，经减压浓缩后可得粗产物。最后进行再结晶，而得到N-[1-(S)-乙酯基-3-苯丙基]-L-氨基丙酸-N-羧基酸酐的白色结晶，总产率为63％。
产物熔点：68℃；1H-NMR(CDCl3)：δ1.26(t，3H)、δ1.53(d，3H)、δ2.22～2.48(m，2H)、δ2.66～2.84(m，2H)、δ3.39(q，1H)、δ4.20(d，2H)、δ4.33(d，1H)及δ7.15～7.34(m，5H)。
综上所述，本发明确能依照上述技术构思达到发明目的。本发明具新颖性、创造性、及工业实用性，而符合发明专利的要件。只是以上所揭示者，仅为较佳实施例，举凡局部的变更或修饰而源于本案的技术构思而为熟习该项技术的人士所易于推知者，都不脱离本案的权利要求范畴。

Claims (13)

1.一种制备如下式(I)所示的N-[1-(S)-乙酯基-3-苯丙基]-L-氨基丙酸-N-羧基酸酐的方法，其特征在于：
将如下式的化合物(IV)
Figure C011360540002C2
其中R为C1-C6烷基，
与酰基活化试剂在含至少一种非质子性有机溶剂中进行反应，然后再与水作用而得。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、或叔丁基。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于R为乙基。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于酰基活化试剂为氯化亚磺酰基、乙酰氯或醋酸酐。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于非质子性有机溶剂是选自下组：二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、己烷、环己烷或庚烷。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于非质子性有机溶剂为二氯乙烷。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于该化合物(IV)是由如下式(III)的N-[1-(S)-乙酯基-3-苯丙基]-L-氨基丙酸
与如下式(V)之XCOOR化合物
                           XCOOR
                            (V)
其中X系卤素原子及R系C1-C6烷基，在含至少一种非质子性有机溶剂中进行反应而得。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于化合物(V)为氯甲酸乙酯。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于非质子性有机溶剂是选自下组：二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、己烷、环己烷或庚烷。
10.如权利要求7所述的方法，其特征在于非质子性有机溶剂是二氯乙烷。
11.一种化合物，其特征在于如下化学式(IV)：
Figure C011360540003C2
其中R为C1-C6烷基。
12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、或叔丁基。
13.如权利要求11所述的化合物，其特征在于R为乙基。
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