CN113667007B - 一种索马鲁肽侧链的液相制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种索马鲁肽侧链的液相制备方法。本发明的制备方法为N‑保护‑L‑组氨酸与N‑羟基琥珀酰亚胺反应得活性酯与2‑氨基异丁酸与N,O‑双三甲基硅基乙酰胺反应所得TMS衍生物反应所得产物脱保护即得索马鲁肽二肽侧链化合物，本发明提供的液相合成方法简化了操作步骤，相比于常规的固相合成方法，该液相合成方法不会引起树脂缩聚，增强了氨基酸偶联的程度，提高了偶联的反应活性和效率，有利于索马鲁肽的大规模生产，满足工业化生产的需求。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种索马鲁肽侧链的液相制备方法。
背景技术
索玛鲁肽(Sermaglutide)是诺和诺德公司研发一种新的长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，不仅具有显著的降血糖疗效，还具有明显的减肥功效，该药也是诺和诺德糖尿病管线中第2种兼具降糖及减肥功效的GLP-1降糖药(另一种为利拉鲁肽)。与利拉鲁肽相比，索玛鲁肽的脂肪连更长，疏水性强，但是索玛鲁肽经过短链的PEG修饰，亲水性大大增强。PEG修饰后不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖DPP-4酶水解位点，还能降低肾排泄，可延长生物半衰期，达到长循环的效果。索玛鲁肽具有降低血糖、减轻体重、促进胰岛细胞再生以及心血管系统保护等多种效应，临床应用前景广阔，索玛鲁肽CAS：910463-68-2序列：His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(Octadec anedioic-Glu-PEG2-PEG2)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH。
目前已报道的索玛鲁肽的制备方法分为三类：
第一类为片段法合成索玛鲁肽，例如中国专利申请CN104356224A和CN106749613A，该方法浪费原料，所得中间体需要纯化并建立质量标准，理论上节约时间，实际由于步骤增多、纯化和检测中间体耗时等原因，导致最终合成周期延长，成本增加；第二类为将修饰后的Lys接入索玛鲁肽主链，例如中国专利申请CN106478806A，该方法存在反应不完全、活性弱、生产成本高，需多步纯化等缺点；第三类为完成索玛鲁肽主链合成后脱除侧链保护，然后完成侧链修饰，例如中国专利申请CN106928343A和CN101133082A，该方法将极易消旋的His过早引入树脂，作为索玛鲁肽末端结构的His在后期多步侧链缩合过程中不断消旋，导致最终消旋杂质越来越多，也缺乏合理性，不利于工业生产。
其中多肽药物最有效的化学合成方法是固相合成Fmoc法，也就是从多肽的-COOH开始，将第一个氨基酸连接到树脂上后，除去氨基酸N端的Fmoc保护基，按照顺序，偶联下一个氨基酸，脱去N端保护，再偶联，再脱保护的方式直到最后一个N端氨基酸的偶联完成，如中国专利申请CN109311961公布了一种索马鲁肽的合成方法，该方法是通过将二肽片段、三肽片段或其组合与N端Fmoc保护且侧链保护的氨基酸、Fmoc-Gly-树脂偶联，得到索马鲁肽树脂，经侧链修饰后裂解或直接裂解、纯化、冻干，即得。作为其基础的二肽片段纯度及收率对其后续偶联有着重要影响，专利CN109311961以Boc-His(Trt)-OH为起始氨基酸与HONb成活性酯，活性酯进一步与H-Aib-OH反应形成Boc-His(Trt)-Aib-OH基础二肽片段，该反应收率只有59.4％，且纯度不高严重影响后续多肽合成反应收率及纯度。
综上所述，现有索马鲁肽侧链的制备过程中，合成步骤较多，合成周期长，纯度和收率低，生产成本高，不利于大规模生产。
发明内容
为了解决现有技术中索马鲁肽过程合成步骤较多、合成周期长、产物分离困难等问题，本发明提供了一种索马鲁肽基础侧链二肽的制备方法，该方法反应路线短，操作简便，反应更加温和、经济环保且收率高，适于工业化生产。
本发明具体通过如下技术方案实现：
一种索马鲁肽侧链的液相制备方法，包括如下步骤：
(1)活性酯的制备
化合物II即N-保护-L-组氨酸和化合物III即N-羟基琥珀酰亚胺反应得活性酯即反应液A；
(2)反应液B的制备
化合物IV即2-氨基异丁酸与化合物V即N,O-双三甲基硅基乙酰胺，得TMS衍生物，即反应液B；
(3)中间体II的制备
将反应液B和反应液A混合，反应结束得中间体IV；
(4)侧链化合物的制备
中间体IV脱保护的化合物I：
优选的，在以下部分进一步详细的描述以上步骤：
步骤1活性酯的制备
将化合物II即N-保护-L-组氨酸，化合物III即N-羟基琥珀酰亚胺加入反应瓶中，加入有机溶剂，搅拌溶解；将缩合试剂加入反应液中，控温搅拌反应，得反应液A。
优选方案，所述的缩合试剂可以为二环己基碳二亚胺、N,N’-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐中的任意一种或其组合，其中特别优选二环己基碳二亚胺。
优选方案，所述的化合物II、化合物III、缩合试剂的投料摩尔比为1:2.0～3.0:2.0～3.0，其中特别优选1:2.4:2.4。
优选方案，所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、DMF、二氯乙烷、氯仿中的一种或其组合，其中特别优选二氯甲烷。
优选方案，所述的反应温度为20～40℃，其中特别优选35℃。
步骤2反应液B的制备：
将化合物IV即2-氨基异丁酸加入反应瓶中，加入有机溶剂及化合物V即N,O-双三甲基硅基乙酰胺控温反应，得反应液B。
优选方案，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、DMF中的一种或其组合，特别优选二氯甲烷。
优选方案，所述的化合物IV、化合物V的投料摩尔比为：1:1.8～2.5，特别优选1:2.0。
优选方案，所述的反应温度为10～30℃，优选25℃。
步骤3中间体VI的制备
将反应液B加入反应液A中，室温反应，得中间体VI。
优选方案，所述化合物A(视为完全反应)与化合物B(视为完全反应)的投料摩尔比为1:1.8～2.5，其中特别优选1:2.0。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：TLC检测反应完毕反应完毕后，停止反应，将反应液减压浓缩加入有机溶剂，在低温下搅拌析晶，干燥；所述析晶溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或其组合；所述析晶温度为-5℃～10℃。
步骤4索马鲁肽侧链二肽的制备
将中间体VI加入有机溶剂中搅拌溶解，加入酸控温搅拌反应，TLC检测反应，反应液经后处理得侧链化合物I。
优选方案，所述酸为三氟乙酸、盐酸、硫酸中的一种或其组合，其中特别优选三氟乙酸。
优选方案，所述的化合物VI、酸的投料质量体积比为：1:2.5～3.5，质量以g计，体积以mL计，特别优选1:3.0。
优选方案，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、DMF中的一种或其组合，特别优选二氯甲烷。
优选方案，所述的反应温度为20℃～40℃，优选35℃
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：反应完全后，向反应体系中加水搅拌，收集有机相，减压浓缩，向体系中加入析晶溶剂，室温搅拌析晶，过滤得白色固体即侧链化合物，所述析晶溶剂为石油醚，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，二氯甲烷、乙腈、丙酮中的一种或其组合，其中优选二氯甲烷/甲基叔丁基醚的混合溶剂。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1、提供了一种新的制备索马鲁肽侧链的液相合成方法，相比于常规的固相合成方法，该液相合成方法不会引起树脂缩聚，增强了氨基酸偶联的程度，提高了偶联的反应活性和效率；
2、本发明提供的制备方法关键中间体化合物A与化合物B无需分离，简化了操作步骤。
本发明提供的液相合成方法简化了操作步骤，合成周期短，成本低，副产物少，产品收率高，有利于索马鲁肽的大规模生产，满足工业化生产的需求。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均
化合物VI的制备
实施例1
将化合物II即N-保护-L-组氨酸(3.10g，5.0mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(1.44g，12.0mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)，搅拌溶解，加入二环己基碳二亚胺(2.47g，12.0mmol)加入反应液中，35℃搅拌反应4h，得反应液A。
将化合物IV即2-氨基异丁酸(1.03g，10.0mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)及化合物V即N,O-双三甲基硅基乙酰胺(4.06g，20.0mmol)，于25℃条件下，搅拌反应14h，得反应液B。
将反应液B加入反应液A中，加入完毕室温搅拌反应4h，将反应液减压浓缩至无液体流出，得黄色油状液体。向油状液体中加乙醇(20mL)，在5℃条件下搅拌，抽滤得白色固体，40℃真空干燥得中间体化合物VI，收率98.9％，HPLC纯度99.89％。
实施例2
将化合物II即N-保护-L-组氨酸(3.10g，5.0mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(1.16g，10.0mmol)于反应瓶中，加入四氢呋喃(20mL)，搅拌溶解，加入N,N’-二异丙基碳二亚胺(1.51g，12.0mmol)加入反应液中，40℃搅拌反应4h，得反应液A。
将化合物IV即2-氨基异丁酸(1.03g，10.0mmol)于反应瓶中，加入四氢呋喃(20mL)及化合物V即N,O-双三甲基硅基乙酰胺(4.06g，20.0mmol)，于25℃条件下，搅拌反应14h，得反应液B。
将反应液B加入反应液A中，加入完毕室温搅拌反应4h，将反应液减压浓缩至无液体流出，得黄色油状液体。向油状液体中加乙醇(20mL)，在5℃条件下搅拌，抽滤得白色固体，40℃真空干燥得中间体化合物VI，收率95.3％，HPLC纯度99.82％。
实施例3
将化合物II即N-保护-L-组氨酸(3.10g，5.0mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(1.74g，15.0mmol)于反应瓶中，加入甲苯(20mL)，搅拌溶解，加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(6.24g，12.0mmol)加入反应液中，30℃搅拌反应4h，得反应液A。
将化合物IV即2-氨基异丁酸(1.03g，10.0mmol)于反应瓶中，加入乙腈(20mL)及化合物V即N,O-双三甲基硅基乙酰胺(4.06g，20.0mmol)，于25℃条件下，搅拌反应14h，得反应液B。
将反应液B加入反应液A中，加入完毕室温搅拌反应4h，将反应液减压浓缩至无液体流出，得黄色油状液体。向油状液体中加乙醇(20mL)，在5℃条件下搅拌，抽滤得白色固体，40℃真空干燥得中间体化合物VI，收率94.2％，HPLC纯度99.78％。
实施例4
将化合物II即N-保护-L-组氨酸(3.10g，5.0mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(1.04g，9.0mmol)于反应瓶中，加入乙腈(20mL)，搅拌溶解，加入苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(5.31g，12.0mmol)加入反应液中，20℃搅拌反应4h，得反应液A。
将化合物IV即2-氨基异丁酸(1.03g，10.0mmol)于反应瓶中，加入DMF(20mL)及化合物V即N,O-双三甲基硅基乙酰胺(4.06g，20.0mmol)，于25℃条件下，搅拌反应14h，得反应液B。
将反应液B加入反应液A中，加入完毕室温搅拌反应4h，将反应液减压浓缩至无液体流出，得黄色油状液体。向油状液体中加乙醇(20mL)，在5℃条件下搅拌，抽滤得白色固体，40℃真空干燥得中间体化合物VI，收率90.4％，HPLC纯度99.76％。
实施例5
将化合物II即N-保护-L-组氨酸(3.10g，5.0mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(1.86g，16.0mmol)于反应瓶中，加入1.2-二氯乙烷(20mL)，搅拌溶解，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.30g，12.0mmol)加入反应液中，45℃搅拌反应4h，得反应液A。
将化合物IV即2-氨基异丁酸(1.03g，10.0mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)及化合物V即N,O-双三甲基硅基乙酰胺(4.06g，20.0mmol)，于10℃条件下，搅拌反应14h，得反应液B。
将反应液B加入反应液A中，加入完毕室温搅拌反应4h，将反应液减压浓缩至无液体流出，得黄色油状液体。向油状液体中加乙醇(20mL)，在5℃条件下搅拌，抽滤得白色固体，40℃真空干燥得中间体化合物VI，收率87.3％，HPLC纯度99.68％。
实施例6
将化合物II即N-保护-L-组氨酸(3.10g，5.0mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(1.40g，12.0mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)，搅拌溶解，加入二环己基碳二亚胺(2.06g，10.0mmol)(1.92g，10.0mmol)加入反应液中，15℃搅拌反应4h，得反应液A。
将化合物IV即2-氨基异丁酸(1.03g，10.0mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)及化合物V即N,O-双三甲基硅基乙酰胺(4.06g，20.0mmol)，于30℃条件下，搅拌反应14h，得反应液B。
将反应液B加入反应液A中，加入完毕室温搅拌反应4h，将反应液减压浓缩至无液体流出，得黄色油状液体。向油状液体中加乙醇(20mL)，在5℃条件下搅拌，抽滤得白色固体，40℃真空干燥得中间体化合物VI，收率96.6％，HPLC纯度99.81％。
实施例6
将化合物II即N-保护-L-组氨酸(3.10g，5.0mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(1.40g，12.0mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)，搅拌溶解，加入二环己基碳二亚胺(3.10g，15.0mmol)加入反应液中，35℃搅拌反应4h，得反应液A。
将化合物IV即2-氨基异丁酸(1.03g，10.0mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)及化合物V即N,O-双三甲基硅基乙酰胺(4.06g，20.0mmol)，于30℃条件下，搅拌反应14h，得反应液B。
将反应液B加入反应液A中，加入完毕室温搅拌反应4h，将反应液减压浓缩至无液体流出，得黄色油状液体。向油状液体中加乙醇(20mL)，在-5℃条件下搅拌，抽滤得白色固体，40℃真空干燥得中间体化合物VI，收率94.5％，HPLC纯度99.75％。
实施例7
将化合物II即N-保护-L-组氨酸(3.10g，5.0mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(1.40g，12.0mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)，搅拌溶解，加入二环己基碳二亚胺(1.86g，9.0mmol)加入反应液中，35℃搅拌反应4h，得反应液A。
将化合物IV即2-氨基异丁酸(1.03g，10.0mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)及化合物V即N,O-双三甲基硅基乙酰胺(4.06g，20.0mmol)，于35℃条件下，搅拌反应14h，得反应液B。
将反应液B加入反应液A中，加入完毕室温搅拌反应4h，将反应液减压浓缩至无液体流出，得黄色油状液体。向油状液体中加甲醇(20mL)，在10℃条件下搅拌，抽滤得白色固体，40℃真空干燥得中间体化合物VI，收率92.1％，HPLC纯度99.73％。
实施例8
将化合物II即N-保护-L-组氨酸(3.10g，5.0mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(1.40g，12.0mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)，搅拌溶解，加入二环己基碳二亚胺(3.30g，16.0mmol)加入反应液中，20℃搅拌反应4h，得反应液A。
将化合物IV即2-氨基异丁酸(1.03g，10.0mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)及化合物V即N,O-双三甲基硅基乙酰胺(4.06g，20.0mmol)，于5℃条件下，搅拌反应14h，得反应液B。
将反应液B加入反应液A中，加入完毕室温搅拌反应4h，将反应液减压浓缩至无液体流出，得黄色油状液体。向油状液体中加乙酸乙酯(20mL)，在-10℃条件下搅拌，抽滤得白色固体，40℃真空干燥得中间体化合物VI，收率87.8％，HPLC纯度99.67％。
实施例9
将化合物II即N-保护-L-组氨酸(3.10g，5.0mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(1.40g，12.0mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)，搅拌溶解，加入二环己基碳二亚胺(2.47g，12.0mmol)加入反应液中，35℃搅拌反应4h，得反应液A。
将化合物IV即2-氨基异丁酸(1.03g，10.0mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)及化合物V即N,O-双三甲基硅基乙酰胺(3.67g，18.0mmol)，于25℃条件下，搅拌反应14h，得反应液B。
将反应液B加入反应液A中，加入完毕室温搅拌反应4h，将反应液减压浓缩至无液体流出，得黄色油状液体。向油状液体中加乙酸乙酯(20mL)，在0℃条件下搅拌，抽滤得白色固体，40℃真空干燥得中间体化合物VI，收率96.4％，HPLC纯度99.80％。
实施例10
将化合物II即N-保护-L-组氨酸(3.10g，5.0mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(1.40g，12.0mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)，搅拌溶解，加入二环己基碳二亚胺(2.47g，12.0mmol)加入反应液中，20℃搅拌反应4h，得反应液A。
将化合物IV即2-氨基异丁酸(1.03g，10.0mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)及化合物V即N,O-双三甲基硅基乙酰胺(5.09g，25.0mmol)，于25℃条件下，搅拌反应14h，得反应液B。
将反应液B加入反应液A中，加入完毕室温搅拌反应4h，将反应液减压浓缩至无液体流出，得黄色油状液体。向油状液体中加二氯甲烷(20mL)，在-15℃条件下搅拌，抽滤得白色固体，40℃真空干燥得中间体化合物VI，收率92.4％，HPLC纯度99.72％。
实施例11
将化合物II即N-保护-L-组氨酸(3.10g，5.0mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(1.40g，12.0mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)，搅拌溶解，加入二环己基碳二亚胺(2.47g，12.0mmol)加入反应液中，20℃搅拌反应4h，得反应液A。
将化合物IV即2-氨基异丁酸(1.03g，10.0mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)及化合物V即N,O-双三甲基硅基乙酰胺(3.05g，15.0mmol)，于25℃条件下，搅拌反应14h，得反应液B。
将反应液B加入反应液A中，加入完毕室温搅拌反应4h，将反应液减压浓缩至无液体流出，得黄色油状液体。向油状液体中加乙醇(20mL)，在5℃条件下搅拌，抽滤得白色固体，40℃真空干燥得中间体化合物VI，收率88.3％，HPLC纯度99.70％。
实施例12
将化合物II即N-保护-L-组氨酸(3.10g，5.0mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(1.40g，12.0mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)，搅拌溶解，加入二环己基碳二亚胺(2.47g，12.0mmol)加入反应液中，20℃搅拌反应4h，得反应液A。
将化合物IV即2-氨基异丁酸(1.03g，10.0mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)及化合物V即N,O-双三甲基硅基乙酰胺(5.70g，28.0mmol)，于25℃条件下，搅拌反应14h，得反应液B。
将反应液B加入反应液A中，加入完毕室温搅拌反应4h，将反应液减压浓缩至无液体流出，得黄色油状液体。向油状液体中加乙醇(20mL)，在5℃条件下搅拌，抽滤得白色固体，40℃真空干燥得中间体化合物VI，收率85.3％，HPLC纯度99.64％。
实施例13
将化合物II即N-保护-L-组氨酸(3.10g，5.0mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(1.40g，12.0mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)，搅拌溶解，加入二环己基碳二亚胺(2.47g，12.0mmol)加入反应液中，20℃搅拌反应4h，得反应液A。
将化合物IV即2-氨基异丁酸(0.93g，9.0mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)及化合物V即N,O-双三甲基硅基乙酰胺(3.67g，18.0mol)，于25℃条件下，搅拌反应14h，得反应液B。
将反应液B加入反应液A中，加入完毕室温搅拌反应4h，将反应液减压浓缩至无液体流出，得黄色油状液体。向油状液体中加乙醇(20mL)，在5℃条件下搅拌，抽滤得白色固体，40℃真空干燥得中间体化合物VI，收率95.3％，HPLC纯度99.81％。
实施例14
将化合物II即N-保护-L-组氨酸(3.10g，5.0mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(1.40g，12.0mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)，搅拌溶解，加入二环己基碳二亚胺(2.47g，12.0mmol)加入反应液中，20℃搅拌反应4h，得反应液A。
将化合物IV即2-氨基异丁酸(1.29g，12.5mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)及化合物V即N,O-双三甲基硅基乙酰胺(5.09g，25.0mmol)，于25℃条件下，搅拌反应14h，得反应液B。
将反应液B加入反应液A中，加入完毕室温搅拌反应4h，将反应液减压浓缩至无液体流出，得黄色油状液体。向油状液体中加乙醇(20mL)，在5℃条件下搅拌，抽滤得白色固体，40℃真空干燥得中间体化合物VI，收率93.6％，HPLC纯度99.75％。
实施例15
将化合物II即N-保护-L-组氨酸(3.10g，5.0mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(1.40g，12.0mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)，搅拌溶解，加入二环己基碳二亚胺(2.47g，12.0mmol)加入反应液中，20℃搅拌反应4h，得反应液A。
将化合物IV即2-氨基异丁酸(0.78g，7.5mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)及化合物V即N,O-双三甲基硅基乙酰胺(3.05g，15.0mol)，于25℃条件下，搅拌反应14h，得反应液B。
将反应液B加入反应液A中，加入完毕室温搅拌反应4h，将反应液减压浓缩至无液体流出，得黄色油状液体。向油状液体中加乙醇(20mL)，在5℃条件下搅拌，抽滤得白色固体，40℃真空干燥得中间体化合物VI，收率89.2％，HPLC纯度99.72％。
实施例16
将化合物II即N-保护-L-组氨酸(3.10g，5.0mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(1.40g，12.0mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)，搅拌溶解，加入二环己基碳二亚胺(2.47g，12.0mmol)加入反应液中，20℃搅拌反应4h，得反应液A。
将化合物IV即2-氨基异丁酸(1.44g，14.0mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)及化合物V即N,O-双三甲基硅基乙酰胺(5.70g，28.0mmol)，于25℃条件下，搅拌反应14h，得反应液B。
将反应液B加入反应液A中，加入完毕室温搅拌反应4h，将反应液减压浓缩至无液体流出，得黄色油状液体。向油状液体中加乙醇(20mL)，在5℃条件下搅拌，抽滤得白色固体，40℃真空干燥得中间体化合物VI，收率85.5％，HPLC纯度99.63％。
二肽的制备
实施例17
将中间体VI(7.05g，0.01mol)，加入二氯甲烷(60mL)搅拌溶解，加入三氟乙酸(20mL)35℃下搅拌反应，TLC检测反应完全，向反应体系中加水(20mL)搅拌10分钟，收集有机相，减压浓缩至无液体流出。向体系中加入二氯甲烷/甲基叔丁基醚(30mL，V二氯甲烷：V甲基叔丁基醚＝1：1)混合溶液，室温搅拌析晶，过滤得白色固体即化合物I，收率99.5％，HPLC纯度99.92％。
实施例18
将中间体VI(7.05g，11.3mmol)，加入三氯甲烷(60mL)搅拌溶解，加入三氟乙酸(18mL)30℃下搅拌反应，TLC检测反应完全，向反应体系中加水(20mL)搅拌10分钟，收集有机相，减压浓缩至无液体流出。向体系中加入三氯甲烷/甲基叔丁基醚(30mL，V三氯甲烷：V甲基叔丁基醚＝1：1)混合溶液，室温搅拌析晶，过滤得白色固体即化合物I，收率96.2％，HPLC纯度99.87％。
实施例19
将中间体VI(7.05g，11.3mmol)，加入DMF(60mL)搅拌溶解，加入三氟乙酸(25mL)40℃下搅拌反应，TLC检测反应完全，向反应体系中加水(20mL)搅拌10分钟，收集有机相，减压浓缩至无液体流出。向体系中加入乙酸乙酯/甲基叔丁基醚(30mL，V乙酸乙酯：V甲基叔丁基醚＝1：1)混合溶液，室温搅拌析晶，过滤得白色固体即化合物I，收率93.2％，HPLC纯度99.78％。
实施例20
将中间体VI(7.05g，11.3mmol)，加入二氯甲烷(60mL)搅拌溶解，加入三氟乙酸(14mL)45℃下搅拌反应，TLC检测反应完全，向反应体系中加水(20mL)搅拌10分钟，收集有机相，减压浓缩至无液体流出。向体系中加入乙腈/甲基叔丁基醚(30mL，V乙腈：V甲基叔丁基醚＝1：1)混合溶液，室温搅拌析晶，过滤得白色固体即化合物I，收率87.2％，HPLC纯度99.75％。
实施例21
将中间体VI(7.05g，11.3mmol)，加入二氯甲烷(60mL)搅拌溶解，加入三氟乙酸(27mL)20℃下搅拌反应，TLC检测反应完全，向反应体系中加水(20mL)搅拌10分钟，收集有机相，减压浓缩至无液体流出。向体系中加入丙酮/甲基叔丁基醚(30mL，V丙酮：V甲基叔丁基醚＝1：1)混合溶液，室温搅拌析晶，过滤得白色固体即化合物I，收率85.8％，HPLC纯度99.65％。
实施例22
将中间体VI(7.05g，11.3mmol)，加入二氯甲烷(60mL)搅拌溶解，加入盐酸(20mL)15℃下搅拌反应，TLC检测反应完全，向反应体系中加水(20mL)搅拌10分钟，收集有机相，减压浓缩至无液体流出。向体系中加入二氯甲烷(30mL)混合溶液，室温搅拌析晶，过滤得白色固体即化合物I，收率86.2％，HPLC纯度99.84％。
实施例23
将中间体VI(7.05g，0.01mol)，加入二氯甲烷(60mL)搅拌溶解，加入硫酸(20mL)35℃下搅拌反应，TLC检测反应完全，向反应体系中加水(20mL)搅拌10分钟，收集有机相，减压浓缩至无液体流出。向体系中加入乙腈(30mL)混合溶液，室温搅拌析晶，过滤得白色固体即化合物I，收率87.2％，HPLC纯度99.75％。
对比实施例
Boc-His(Trt)-Aib-OH的制备
将Boc-His(Trt)-OH(49.8g,100.0mmol)和HONb(20.77g,116.0mmol)溶解在200mLTHF中，冰浴条件下加入DCC(23.73g,115.0mmol)，冰浴搅拌1h，撤掉冰浴，室温反应5h滤掉不溶物，得到Boc-His(Trt)-ONb溶液。
将H-Aib-OH(10.3g,100.0mmol)和NaHCO3(17.22g,205.0mmol)溶解在THF/H2O(200mL,200mL)中，冰浴条件下将上述Boc-His(Trt)-ONb溶液滴加到上述THF/H2O中，滴加完毕后撤掉冰浴，室温搅拌反应2h。真空浓缩掉THF，水相中加入200mL H2O/Et2O洗涤3次，柠檬酸酸化水相pH至3,EA萃取(500mL×2)，有机相用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到油状物用MeOH-H2O重结晶，离心干燥后得到Boc-His(Trt)-Aib-OH白色粉末状固体，HPLC纯度94.8％，收率50.8％。
Claims (1)
1.一种索马鲁肽侧链的液相制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
（1）将化合物II即N-保护-L-组氨酸和化合物III即N-羟基琥珀酰亚胺加入有机溶剂中，加入缩合试剂控温反应得含活性酯A的混合液；
（2）将化合物IV即2-氨基异丁酸与化合物V即N,O-双三甲基硅基乙酰胺加入有机溶剂中控温反应得含化合物B的混合液；
（3）将步骤（1）所得的混合液和步骤（2）所得的混合液反应，得中间体VI；
（4）将中间体IV将入有机溶剂中，加酸控温脱保护得化合物I：
步骤（1）中所述的缩合试剂选自二环己基碳二亚胺、N,N’-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐中的任意一种或其组合；
步骤（1）中所述的化合物II、化合物III、缩合试剂的投料摩尔比为1:2.0～3.0:2.0～3.0；
步骤（1）中所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、DMF、二氯乙烷、氯仿中的一种或其组合；步骤（1）中所述的反应温度为20~40℃；
步骤（2）中化合物IV、化合物V的投料摩尔比为：1:1.8～2.5；
步骤（2）中所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、DMF中的一种或其组合；所述的反应温度为10~30℃；
步骤（3）中所述的所述化合物A与化合物B的投料摩尔比为1:1.8～2.5；
步骤（4）中所述酸为三氟乙酸、盐酸、硫酸中的一种或其组合；
步骤（4）中所述的化合物VI、酸的投料质量体积比为：1:2.5～3.5，质量以g计，体积以mL计；
步骤（4）中所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯甲烷中的一种或其组合；步骤（4）所述的反应温度为30℃～40℃；
合成路线如下：
。
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