CN110804635B - 一种拉氧头孢钠的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种拉氧头孢钠的合成方法，具体为氧头孢母核1与1‑甲基‑5巯基四氮唑钠盐作用得到化合物2，之后经过脱保护得到化合物3，化合物3上甲氧基、7位侧链得到化合物5，随后化合物5最终脱保护得到高纯度拉氧头孢钠。本发明提供的方法收率高、条件温和、环境友好；用酶进行脱保护和缩合反应，避免使用高毒性、高腐蚀性试剂；以高收率得到高纯度的拉氧头孢钠。

Description

一种拉氧头孢钠的合成方法
技术领域
本发明属药物合成领域，具体涉及一种拉氧头孢钠的合成方法。
背景技术
拉氧头孢钠是日本盐野义制药株式会社研发的氧头孢类抗生素，1981年首先以商品名“Festmoxin”在德国上市，1982年以后，主要在韩国、日本销售，商品名为“shiomarin”；目前国内主要是海南海灵化学制剂有限公司进口原料后制剂分装，目前国内未有该产品上市。
该产品通常是二钠盐，为白色至淡黄白色粉末或块状物。该产品具有：(1)抗菌效果好，对产ESBLs的肠杆菌以及厌氧菌，拉氧头孢钠有很好的抗菌活性。根据临床研究结果，该药对各种敏感菌所致的感染平均有效率在80％以上。(2)对β-内酰胺酶高度稳定。该产品上市多年来，产生的耐药菌株很少，对各种敏感菌依然保持很好的抗菌效果。(3)本品不易引发严重的不良反应，用药相对安全。
拉氧头孢钠作为一种抗生素，具有以上诸多优势，它的合成也显得尤其重要。在早期原研日本盐野义制药株式会社通过超过15步的合成方法得到终产品拉氧头孢钠(Narisada,M.；Yoshida,T.；Onoue,H.；Ohtani,M.；Okada,T.；Tsuji,T.；Kikkawa,I.；Haga,N.；Satoh,H.；Itani,H.；Nagata,W.Synthetic studies onβ-lactam antibiotics.Part10.Synthesis of 7β-[2-carboxy-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7.alpha.-methoxy-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]methyl]-1-oxa-1-dethia-3-ceph em-4-carboxylic acid disodium salt(6059-S)and its related 1-oxacephemsJ.Med.Chem.1979,22,757-759.)；该方法路线长，产率低；用到三氧化铬极毒物质；并且使用五氯化磷、二氯亚砜等高腐蚀性、高毒性物质；污染环境严重、经济效益低下。后期经过研究者们的研究，逐渐缩短了合成路线；尤其是氧头孢母核工艺的成熟，更加大大降低了合成成本。
比如：米国瑞等人提出了一种拉氧头孢钠的合成方法(《化学试剂》2012，34(7),654-656；672。)报道了以氧头孢母核1为起始原料经过五步合成拉氧头孢钠。该路线总收率只有30％；同时大量用到了次氯酸叔丁酯、五氯化磷等高毒性、高腐蚀性危险品；并且多步反应需要低温进行，增加了能耗。
Figure BDA0002268024000000021
迄今为止，拉氧头孢合成中，多数用五氯化磷、二氯亚砜等手段脱对甲基苯甲酰基保护(比如Uyeo,S.；Kikkawa,I.；Hamashima,Y.；Ona,H.；Nishitani,Y.；Okada,K；Kubota,T.；Ishikura,K.；Ide,Y.；Nakano,K.；Nagata,W.J.Am.Chem.Soc.1979,101,4403-4404.)。同时氧头孢母核与7位侧链的缩合多数采用三氯氧磷、氯化亚砜等氯代试剂进行(比如Komeno,T.；Nagasaki,T.；Katsuyama,Y.；Narisada,M.SYNTHESIS OF 14C-LABELLED LATAMOXEF.J.Labelled.Compd.Rad.1982,XIX,981-990.)。该方法大量使用该类高毒性、高腐蚀性试剂；并且产率低，后处理繁琐，经济效益差。
发明内容：
为解决上述现有技术存在的问题，本发明提供一种收率高、对环境友好、反应条件温和易控且适合规模化生产的拉氧头孢钠的合成方法。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：(1)一定温度下，氧头孢母核1与1-甲基-5巯基四氮唑钠盐在有机溶剂1中反应，得到化合物2；(2)化合物2在混合溶剂2中与固载PGA酰化酶作用，在一定温度下通过碱调节pH值脱保护得到化合物3；(3)化合物3与甲基硫溴溶解于有机溶剂3中，加入缚酸剂反应后，直接加入三乙醇铝-三苯基膦，一定温度下重排，得到化合物4；(4)化合物4与7位侧链甲酯[4-(4-甲氧基苄基氧基)苯丙二酸-4-甲氧基苄基酯甲酯]溶解于水溶性溶剂4中，一定温度下通过磷酸盐缓冲液调节pH控制AEH酰基转移酶活性，进而动力学控制缩合得到化合物5；(5)一定温度下，化合物5在溶剂5中用三氯化铝脱保护，pH调节剂调节pH值，得到高纯度拉氧头孢钠。反应路线如下：
Figure BDA0002268024000000031
所述7位侧链甲酯结构为：
Figure BDA0002268024000000032
步骤(1)中，所述有机溶剂1为DMF、DMSO、丙酮、甲醇、乙腈任意一种或几种混合，优选DMF，所用有机溶剂1的量相对于氧头孢母核1为1～15倍重量份，优选2.5倍重量份；所述1-甲基-5巯基四氮唑钠盐的摩尔量为氧头孢母核1的0.9～1.5倍；所述反应温度为-5℃～35℃，优选10～20℃。
步骤(2)中，所述混合溶剂2为有机溶剂6和水性缓冲液7的混合物，其中有机溶剂6为DMF、DMSO、乙醇、丙酮的一种或者多种组合，优选丙酮，所用有机溶剂6的量为化合物2的5～25倍重量份；所用水性缓冲液7为磷酸盐缓冲液或硼酸缓盐缓冲液中的一种，使用量为化合物2的2～15倍重量份；所述固载PGA酰化酶，可使用例如PGA-150、PGA-300或PGA-450中的一种，使用量为化合物2的0.5～3.5重量份，优先0.5～1.5重量份；所述pH值在7.0～9.0之间，所用碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钠的一种，优选碳酸氢钠；所述反应温度为20～50℃，优选25～30℃。
步骤(3)中，所述有机溶剂3为二氯甲烷、氯仿、丙酮、THF的一种，用量为化合物3的5～30重量份；所述缚酸剂为环氧丙烷、吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DBU的一种，优选环氧丙烷，所用缚酸剂的摩尔量为化合物3的2～8倍，优选4倍；所用甲基硫溴的摩尔量为化合物3的0.8～5.0倍，优选3.0倍；所述三乙醇铝摩尔用量为化合物3的0.8～2.0倍，优选1.0倍；所述三苯基膦的摩尔用量为化合物3的0.8～3倍，优选1.0倍；所述温度为-40～-15℃，优选-30～-20℃。
步骤(3)中，所述甲基硫溴制备可参考文献Zhang,K.；Ding,H.W.；Shi,A.L.；Huang,Q.；Song,H.R.；Fu,D.C.Chem.Res.Chin.Univ.2015,31,388-393；但不仅限于该文献。
所述步骤(3)的反应中，化合物3与甲基硫溴反应先得到中间体化合物3’，不需要将化合物3’分离，直接加入三乙醇铝-三苯基膦，“一锅法”经过重排得到化合物4；缩短了合成步骤、提高了收率、节约了能耗、降低了成本；减少了污染。所述化合物3的结构式为：
Figure BDA0002268024000000041
所述步骤(4)的反应中，所用水溶性溶剂4为DMF、DMSO、MeOH、丙酮、乙醇中的一种，优选丙酮，用量为化合物4的5～25重量份；所用7位侧链甲酯[4-(4-甲氧基苄基氧基)苯丙二酸-4-甲氧基苄基酯甲酯]摩尔用量为化合物4的0.95～1.05倍；所述pH＝6～10，优选pH＝7～8；所述AEH酰基转移酶用量为化合物4的0.3～1.5重量份；反应温度为10～40℃，优选25～30℃。
步骤(4)中，所述AEH酰基转移酶通过文献Blum,J.K.；Bommarius,A.S.Aminoester hydrolase from Xanthomonas campestris pv.campestris,ATCC 33913forenzymatic synthesis of ampicillin.J Mol.Catal.B-Enzy.2010.67.21-28.制备得到，但不仅限于该文献。
步骤(5)中，所述溶剂5为二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯的一种，优选二氯甲烷，用量为化合物5的5～20重量份；所述三氯化铝摩尔用量为化合物5的2.0～8.0倍，优选2.0～5.0倍；所述反应温度为-55～-5℃，优选-35～-5℃；所述pH范围为0.5～3.0或4.0～7.2，pH调节剂为2M盐酸、2M硫酸、饱和碳酸氢钠饱和水溶液、20％醋酸钠水溶液、饱和碳酸钠水溶液中的一种或者几种混合，优选2M盐酸和/或饱和碳酸氢钠水溶液。
本发明产生的有益效果：
(1)本发明采取PGA酰化酶脱去对甲基苯甲酰基保护，避免使用常规的五氯化磷等高毒性、高腐蚀性的脱保护试剂；温和、高收率(93％)的得到了脱保护产物。
(2)本发明采取7位侧链甲酯与母核在AEH酰基转移酶作用下，通过动力学控制，绿色、高收率的得到酰胺缩合产物；避免了使用高毒性、腐蚀性的三氯氧磷等缩合剂。
(3)本发明通过酸碱调节pH值能够得到高纯的拉氧头孢钠(≥99.6％),纯度远高于中国药典，极大提高了用药安全性。
(4)本发明通过“一锅法”由化合物3直接得到化合物4，提高了收率，缩减了操作，减少了能源浪费。
具体实施方式：
以下结合具体实施方式对本发明作进一步描述，下述说明仅是为了解释本发明，本发明的保护范围并不限于这些实施例，本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1：化合物2的制备
将2.67kg氧头孢母核1溶解于DMF 5.34～13.35kg中，滴加1-甲基-5巯基四氮唑钠盐到该反应液中，维持10～20℃反应3h，有沉淀析出，HPLC监控原料剩余≤0.5％；向反应体系中加入51kg水有大量沉淀析出，过滤，滤饼5kg水洗涤三次，鼓风干燥得到化合物2共3.02kg，产率98.1％，HPLC检测纯度为97.2％。
实施例2：化合物3的制备
化合物2共3kg溶解于丙酮15kg中，加入磷酸盐缓冲液6kg；向该体系中加入PGA-150酰化酶1.5kg，用饱和碳酸氢钠调pH＝7.1，维持25～30℃反应4h；过滤除去PGA-150酰化酶，浓缩除去丙酮，过滤得固体；该固体用乙酸乙酯30kg浆洗1.5h，过滤得产品3共2.20kg，产率91.2％，HPLC检测纯度为93.5％。
实施例3：化合物3的制备
化合物2共3kg溶解于丙酮30kg中，加入磷酸盐缓冲液15kg；向该体系中加入PGA-300酰化酶1.5kg，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7.9，维持25～30℃反应4h；过滤除去PGA-300酰化酶，浓缩除去丙酮，过滤得固体；该固体用乙酸乙酯30kg浆洗1.5h，过滤得产品3共2.24kg，产率93.0％，HPLC检测纯度为94.6％。
实施例4：化合物3的制备
化合物2共3kg溶解于丙酮70kg中，加入磷酸盐缓冲液45kg；向该体系中加入PGA-450酰化酶4.5kg，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8.7，维持25～30℃反应4h；过滤除去PGA-450酰化酶，浓缩除去丙酮，过滤得固体；该固体用乙酸乙酯30kg浆洗1.5h，过滤得产品3共2.17kg，产率90.2％，HPLC检测纯度为93.5％。
实施案例5：化合物4的制备
化合物3共2kg溶解于二氯甲烷10～20kg中，加入缚酸剂环氧丙烷0.97～1.5kg，将甲基硫溴溶液0.8～5kg(质量分数53.1％)滴加到该反应液中，维持-5～5℃反应2h，HPLC监控化合物3剩余≤0.80％，即得到化合物3’的溶液。
将三苯基膦1.10kg加入到上述中间体3’的溶液中；随后将三乙醇铝0.68kg滴加入该体系中，维持-30～-20℃反应24h，HPLC监控中间体3’剩余≤0.80％，分液，水相用二氯甲烷萃取三次(2kg/次)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次(3kg/次)，所得有机相浓缩至无馏分流出，加入甲醇15kg浆洗2h，抽滤得化合物4共1.79kg，产率84.2％，HPLC检测纯度为93.5％。
实施案例6：化合物5的制备
取化合物4共1.5kg溶解于丙酮7.5kg中，加入7位侧链甲酯1.33kg，用磷酸盐缓冲液调节pH＝6.1，加入AEH酰基转移酶0.75kg，维持25～30℃反应4h，HPLC监控原料剩余≤0.80％，过滤除去不溶物质，旋蒸除去丙酮得到类白色悬浮物，过滤得固体，该固体用乙酸乙酯12kg浆洗2h，得化合物5共2.45kg，产率89.6％，HPLC检测纯度为91.2％。
实施案例7：化合物5的制备
取化合物4共1.5kg溶解于丙酮15kg中，加入7位侧链甲酯1.33kg，用磷酸盐缓冲液调节pH＝7.4，加入AEH酰基转移酶1.5kg，维持25～30℃反应4h，HPLC监控原料剩余≤0.80％，过滤除去不溶物质，旋蒸除去丙酮得到类白色悬浮物，过滤得固体，该固体用乙酸乙酯12kg浆洗2h，得化合物5共2.52kg，产率92.2％，HPLC检测纯度为93.8％。
实施案例8：化合物5的制备
取化合物4共1.5kg溶解于丙酮30kg中，加入7位侧链甲酯1.33kg，用磷酸盐缓冲液调节pH＝8.6，加入AEH酰基转移酶2.0kg，维持25～30℃反应4h，HPLC监控原料剩余≤0.80％，过滤除去不溶物质，旋蒸除去丙酮得到类白色悬浮物，过滤得固体，该固体用乙酸乙酯12kg浆洗2h，得化合物5共2.43kg，产率88.9％，HPLC检测纯度为90.3％。
实施案例9：化合物6的制备
取化合物5共2.0kg溶解于二氯甲烷10～40kg中，加入苯甲醚0.70kg，降温至-35～-25℃；称取三氯化铝0.86～1.72kg，分批加入体系中，加毕维持-35～-25℃反应2h；HPLC监控原料剩余≤0.90％，控制温度-25～-35℃向体系中加入饱和食盐水5.0kg淬灭反应；分液有机相用饱和食盐水洗涤两次(5.0kg/次)，弃去水相；有机相中加入饱和食盐水4.0kg，用饱和碳酸氢钠调节pH＝6.4～7.2，分液弃去有机相，水相用乙酸乙酯2kg洗涤一次；水相中加入乙酸乙酯5.0kg，2M盐酸调节pH＝1.2，分液水相用乙酸乙酯萃取两次(2.0kg/次)，合并乙酸乙酯相，弃去水相；向乙酸乙酯相中加入纯化水3.0kg，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝5.8，分液，弃去有机相，将水相冻干得到拉氧头孢钠1.09kg产率89.4％，HPLC检测纯度为99.6％。

Claims (10)

1.一种拉氧头孢钠的合成方法，其特征在于：
(1)一定温度下，氧头孢母核1与1-甲基-5巯基四氮唑钠盐在有机溶剂1中反应，得到化合物2；
(2)化合物2在混合溶剂2中与固载PGA酰化酶作用，在一定温度下通过碱调节pH值脱保护得到化合物3；
(3)化合物3与甲基硫溴溶解于有机溶剂3中，加入缚酸剂反应后，直接加入三乙醇铝-三苯基膦，一定温度下重排，得到化合物4；
(4)化合物4与7位侧链甲酯溶解于水溶性溶剂4中，一定温度下通过磷酸盐缓冲液调节pH控制AEH酰基转移酶活性，进而动力学控制缩合得到化合物5，所述7位侧链甲酯为4-(4-甲氧基苄基氧基)苯丙二酸-4-甲氧基苄基酯甲酯；
(5)一定温度下，化合物5在溶剂5中用三氯化铝脱保护，pH调节剂调节pH值，得到高纯度拉氧头孢钠；反应式如下：
Figure FDA0003053776110000011
2.根据权利要求1所述的拉氧头孢钠的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂1为DMF、DMSO、丙酮、甲醇、乙腈任意一种或几种混合，所用有机溶剂1的量相对于氧头孢母核1为1～15倍重量份，所述1-甲基-5巯基四氮唑钠盐的摩尔量为氧头孢母核1的0.9～1.5倍；所述反应温度为-5℃～35℃。
3.根据权利要求2所述的拉氧头孢钠的合成方法，其特征在于，有机溶剂1为DMF，有机溶剂1的量相对于氧头孢母核1为2.5倍重量份；所述反应温度为10～20℃。
4.根据权利要求1所述的拉氧头孢钠的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述混合溶剂2为有机溶剂6和水性缓冲液7的混合物，其中有机溶剂6为DMF、DMSO、乙醇、丙酮的一种或者多种组合，所用有机溶剂6的量为化合物2的5～25倍重量份；所用水性缓冲液7为磷酸盐缓冲液或硼酸盐缓冲液中的一种，使用量为化合物2的2～15倍重量份；所述固载PGA酰化酶为PGA-150、PGA-300或PGA-450中的一种，使用量为化合物2的0.5～3.5重量份，所述pH值在7.0～9.0之间，所用碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钠的一种，所述反应温度为20～50℃。
5.根据权利要求4所述的拉氧头孢钠的合成方法，其特征在于，有机溶剂6为丙酮，所述固载PGA酰化酶使用量为化合物2的0.5～1.5重量份；所用碱为碳酸氢钠；所述反应温度为25～30℃。
6.根据权利要求1所述的拉氧头孢钠的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述有机溶剂3为二氯甲烷、氯仿、丙酮、THF的一种，用量为化合物3的5～30重量份；所述缚酸剂为环氧丙烷、吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DBU的一种，所用缚酸剂的摩尔量为化合物3的2～8倍，所用甲基硫溴的摩尔量为化合物3的0.8～5.0倍，所述三乙醇铝摩尔量为化合物3的0.8～2.0倍，所述三苯基膦摩尔量为化合物3的0.8～3.0倍；所述温度为-40～-15℃。
7.根据权利要求6所述的拉氧头孢钠的合成方法，其特征在于，缚酸剂为环氧丙烷，缚酸剂摩尔量为化合物3的4倍；甲基硫溴摩尔量为化合物3的3.0倍；三乙醇铝的摩尔量为化合物3的1.0倍；三苯基膦摩尔量为化合物3的1.0倍，所述温度为-30～-20℃。
8.根据权利要求1所述的拉氧头孢钠的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所用水溶性溶剂4为DMF、DMSO、MeOH、丙酮、乙醇中的一种，用量为化合物4的5～25重量份；所用7位侧链甲酯的摩尔量为化合物4的0.95～1.05倍；所述pH＝6～10，所述AEH酰基转移酶用量为化合物4的0.3～1.5重量份；反应温度为10～40℃；步骤(5)中，所述溶剂5为二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯的一种，用量为化合物5的5～20重量份；所述三氯化铝的摩尔量为化合物5的2.0～8.0倍，所述反应温度为-55～-5℃。
9.根据权利要求8所述的拉氧头孢钠的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中水溶性溶剂4为丙酮，pH＝7～8，反应温度为25～30℃；所述步骤(5)的反应温度为-35～-5℃，溶剂5为二氯甲烷，三氯化铝的摩尔量为化合物5的2.0～5.0倍。
10.根据权利要求1所述的拉氧头孢钠的合成方法，其特征在于，步骤(5)中所述pH范围为0.5～3.0或4.0～7.2，pH调节剂为2M盐酸、2M硫酸、饱和碳酸氢钠饱和水溶液、20％醋酸钠水溶液、饱和碳酸钠水溶液中的一种或者几种混合。
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