KR19990076981A - (s)-데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 t-부틸아미드의 제조 - Google Patents

(s)-데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 t-부틸아미드의 제조 Download PDF

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KR19990076981A
KR19990076981A KR1019980705110A KR19980705110A KR19990076981A KR 19990076981 A KR19990076981 A KR 19990076981A KR 1019980705110 A KR1019980705110 A KR 1019980705110A KR 19980705110 A KR19980705110 A KR 19980705110A KR 19990076981 A KR19990076981 A KR 19990076981A
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데이비드 알. 앨런
스코트 젠킨스
로랄느 클라인
로버트 에릭슨
다이안 프로엔
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호스터 제프리 엠.
몬산토 컴퍼니
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Abstract

(S)-N-tert-부틸-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린-카르복사미드("tic-c")를 제조하는 방법과, tic-c를 (S)-데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 t-부틸아미드("tic-d")로 변환시키는 방법이 개시된다. tic-c를 형성하는 초기 단계는 치환된 테트라히드로이소퀴놀린의 포스겐화로 N-카르복실산 무수물을 형성하는 것을 포함한다. tic-d는 약학적 활성을 가진 공지 화합물의 합성에서 중간물질로 사용된다.

Description

(Ｓ)-데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 Ｔ-부틸아미드의 제조
마틴(Martin) 등은 미국 특허 제5,196,438호에서 바이러스 원인(viral origin)의 프로테아제를 억제하고, HIV와 기타 레트로바이러스에 의한 바이러스 감염 치료에 사용될 수 있는 확실한 아미노산 유도체를 기술하고 있다. 마틴 등에 의해 밝혀진 화합물은 하기 구조식을 갖는다:
마틴 등은 이들 화합물이 인 비트로 항바이러스 활성을 갖는다는 것을 증명했다.
상기 아미노산 유도체들에 대한 마틴 등의 합성은 하기 화학식
(상기 식중 R'는 아미노-보호기이고 X는 염화물 또는 브롬화물이다)를 가진 화합물과 tic-d:
가 반응하는 단계를 포함한다.
페네틸아민(phenethylamine) 유도체로부터 tic-d를 합성하기 위한 방법은 EPO 출원 0 533 000 A1(고케일(Gokhale) 등, 1993년 3월 24일 공개)에 설명되어 있다. 고케일 등의 합성에서 사용된 페네틸아민 유도체는 N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌과 N-에틸 모르폴린(morpholine) 및 이소부틸 클로로포름산염이 반응함으로써 형성될 수 있다. 합성된 페네틸아민 유도체는 하기 일반식:
(상기 식중 Z는 벤질옥시카르보닐이고 R"는 저급 알킬아미노일 수 있다)을 갖는다. 아세트산내에 황산이 존재할 때 상기 페네틸아민 유도체와 포름알데히드 또는 디메톡시메탄이 반응하면, 이소퀴놀린 화합물이 형성된다;
고케일 등은 이러한 화합물이 하기 일반식:
(R이 tert-부틸 아미노기일 수 있다)을 갖는 1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀린 유도체로 변형될 수 있다는 것을 보여준다. R이 그와 같이 한정되는 경우, 화합물은 체계적으로 (S)-N-tert-부틸-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복사미드(tic-c)로 명명된다. 고케일 등은 또한 tic-c는 수소첨가되어 프로테아제 억제물질 제조에 사용될 수 있는 tic-d가 될 수 있다고 말한다.
tic-c의 염산염(hydrochloride salt)의 합성은 위어(E.C.Weir) 등의 문헌("Tricyclic Hydantoins and Thiohydantoins of Phenylalanine", Ch. Chron., Vol 18, No. 1, pp. 1-17 (1989, 3월))에 보고되어 있다. 그 화합물은 t-부틸 아민과 삼환(環) N-카르복실산 무수물:
이 반응함으로써 형성되었다. 위어 등에 의해 보고된 반응은 클로로포름 용매내에서 이루어졌고; tic-c의 수율은 57%인 것으로 보고되었다(같은 문헌. 표 Ⅳ).
상기 공정의 단점은 다음과 같다: 1) 절차는 염소처리된 용매(a chlorinated solvent)를 필요로하고; 2) 원하는 tic-c 산물의 수율은 좋지 않고; 3) 공정은 PCl5를 사용하고; 그리고 4) tic-a에서 tic-c로 변형되려면 세 번의 단계를 거쳐야 한다.
발명의 요약
본 발명은 (S)-N-tert-부틸-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복사미드("tic-c")를 제조하는 공정과, 상기 화합물을 약학적 활성을 갖는 화합물의 합성에 사용된 중간물질인 (S)-데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 t-부틸아미드("tic- d")로 변환시키는 공정을 기술한다. 상기 공정에서는 염소처리되지 않은 용매를 사용하고, 습기에 민감한 중간물질인 (3S)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 N-카르복실산 무수물을 분리시키지 않는다.
그 합성은 다음과 같이 쓸 수 있다:
본 발명의 방법에서는, 먼저 tic-a를 포스겐(phosgene)과 반응시켜 tic-a N-카르복실산 무수물(NCA)을 제조한다. 이 중간물질을 분리시키지 않고, 그 자리에서 tert-부틸아민과 반응시켜 tic-c를 형성한다. 몇가지 불순물을 분리시켜 내기 위해서, tic-c를 반응 혼합물에서 수성 산(aqueous acid)으로 추출시키고, 그 결과로 합성된 산성 염을 유기 용매(헵탄이 바람직하다)의 존재하에서 염기로 중화시킬 수 있다. 바람직한 방법으로는, 입증된 로듐 촉매를 이용해서 유기 추출물을 수소첨가시켜 tic-c를 tic-d로 변환시킨다. 여과에 의해 촉매를 제거한 다음, tic-d를 농축, 결정화, 여과 그리고 건조에 의해 분리시켜 낸다. 수율은 포스겐화에 대해서 75-80 %이고; 수소첨가 및 분리에 대해서 60-70 %; 그리고 두 단계 동안에 최종적으로 45-56 %이다. 상기 과정의 한가지 중요한 이점은 tic-a NCA 중간물질을 분리시킬 필요가 없다는 것이다.
본 발명의 방법에서 바람직한 출발 화합물은 이소퀴놀린 유도체인, (3S)- 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산("L-tic-a")이다. HCl의 존재하에서 페닐알라닌을 포름알데히드와 반응(Pictet-Spengler 반응)시킨 후, 염산염을 중화시킴으로써 상기 화합물을 형성할 수 있다. 하지만, 이 반응은 L(좌회전성)과 D(우회전성) 광학 이성체의 라세미 혼합물[L:D의 비 = 70:30 내지 90:10]을 생성한다. 1995년 11월 9일 출원된 것으로, 발명의 명칭은 "An Improved Method for Preparation of Substituted Tetrahydroisoquinolines"이고, 본 출원과 공동으로 소유되어 있고, 그 내용이 본 명세서에 삽입되어 있는, 공동 계류중인 출원 번호 556,249에 언급되었듯이, tic-a의 좌회전성 이성체는 약학적으로 활성이 있는 다수의 약품을 합성하기 위한 바람직한 출발 물질이다. 공동 계류중인 출원 번호 556,249에 설명된 절차는 브롬화 수소산(HBr)이 존재할 때 페닐알라닌과 포름알데히드가 반응하여 상당히 광학적으로 순수한 L-tic-a 브롬화 수소산염을 산출(> 97 %)하는 것을 묘사하고 있다. 원하는 L-tic-a 이성체를 고수율로 제조할 수 있다는 능력 때문에, 출원 번호 556,249에 기재된 절차는 tic-a 출발 물질을 형성하는 바람직한 방법이다.
공정의 초기 단계는 유기 용매내의 L-tic-a 슬러리를 형성하는 것이다. L-tic-a 출발 물질은 입자 크기가 약 50-350 메쉬 정도여야 하고; 325 메쉬인 것이 바람직하다. 바람직한 용매로는 THF, 다이옥산, 그리고 약 50-125℃ 사이에서 비등점을 갖는, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 그리고 부틸 아세테이트 등의 에스테르를 들 수 있다. 특히 에틸 아세테이트가 바람직하다. 동일 화학 작용을 이용하여 (R)-N-tert-부틸-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복사미드를 제조할 수 있으며, 출발 물질로는 D-tic-a를 사용한다.
tic-a 슬러리를 약 0 내지 30℃정도(바람직하게는 15℃)의 온도에서 유지시키고, 포스겐(약 1 내지 4 당량, 바람직하게는 1.3)을 첨가하여, 첫 번째 반응 혼합물을 형성한다. 포스겐을 첨가한 후에, 포스겐 첨가한 다음의 시간(반시간 내지 6시간; 바람직하게는 3시간)동안 반응 혼합물을 약 20 내지 55℃ 사이(바람직하게는 35℃)의 온도에서 유지시키는 것이 바람직하다(하지만 꼭 필요한 것은 아니다). 그 다음, 반응 혼합물을 환류시키기 위해 약 2 내지 6시간(바람직하게는 4시간) 동안 가열하여, tic-a NCA를 형성한다. 반응 혼합물 전체에 무반응성 가스(예를 들면, 질소)의 기포가 일게하여 잔류 포스겐의 양을 감소시킨다(포스겐과 HCl의 최종 레벨 < 0.2 중량%).
이어서 첫 번째 반응 혼합물을 약 -20 내지 5℃의 아민 첨가 온도로 냉각시킨 다음, 1 내지 4 당량(바람직하게는 2.2 당량)의 tert-부틸아민을 첨가시켜, 두 번째 반응 혼합물을 형성할 수 있다. tic-a NCA와 t-부틸 아민간의 반응이 저온에서 행해질지라도, 두 번째 반응 혼합물을 5℃보다 높은 온도까지 올리면 반응은 빨라 질 것이다. 두 번째 반응 혼합물을 1시간 동안 대기 온도(대략 15-30℃)에서 유지시키는 것만으로도 tic-a MCA를 tic-c로 변환시키기에 충분하다.
tic-c 산물을 분리해 내기 위한 바람직한 방법에서, 반응 혼합물을 수성 염기로 추출하여 수용성 불순물을 제거한 다음, 수성 산(예를 들면, 황산)으로 추출하여 수용성 염(예를 들면, tic-c 황산염)을 생산한다. 산성 염을 염기로 중화시키고 유기 용매(예를 들면, 에틸 아세테이트 또는 핫 헵탄(hot heptane))로 추출하는 것은 tic-c를 유기상으로 되돌린다. 적당한 염기로는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨 및 탄산 나트륨을 들 수 있다. 유기 용매의 증발로 tic-c를 70 내지 90%의 수율로 얻는다.
압력하에서 촉매 수소첨가에 의해 tic-c를 tic-d로 변환시킬 수 있다. 이 단계를 위해서 두가지 절차를 이용할 수 있는데, 그 두가지는 수성 배지내의 tic-c 산성 염을 수소첨가시키는 것, 또는, tic-c의 유기 용액을 수소첨가시키는 것이다. 그 중 두 번째 절차가 바람직하다.
수성 방법에서, tic-a NCA와 t-부틸아민의 반응에 의해 형성된 초기 tic-c를 수성 염기로 추출하여 수용성 불순물을 제거한 다음, 인산 첨가에 의해 수용성 tic-c 인산염을 형성한다. 촉매와, 상승된 온도(예를 들면, 80-100℃) 그리고 고압(100-350 psi)을 이용함으로써, 수성 용액을 수소 가스를 사용하여 수소첨가시킬 수 있다. 적당한 수소첨가 촉매로는 Rh/C와 Rh/Al2O3를 들 수 있다. 5% Rh/Al2O3촉매를 100℃, 350 psi의 압력에서 사용하면 꽤 효과적이다. 수소첨가 단계가 끝나면, 용액의 Ph를 약 10 정도로 맞추고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 수용액층(aqueous layer)을 버린다. tic-d는 탄화 수소 용매로부터 훨씬 쉽게 재결정화되기 때문에, 헵탄을 에틸 아세테이트 용액에 첨가시킨 다음, 저비등점(lower- boiling)의 에틸 아세테이트를 증류시키면 고체 tic-d의 회수가 용이해 진다.
또한 tic-c를 바람직하게 수성 염기로 세척하여 수용성 불순물을 제거한 후에, tic-c 합성이 진행되는 유기 용매(예를 들면, 에틸 아세테이트)내에서 수소첨가시킬 수 있다. 그렇지만 헵탄과 같은 탄화 수소 용매내에서 수소첨가하는 것이 바람직하다. 수소 가스, Rh/Al2O3촉매, 고압(100-350 psi)을 사용하여, 8 내지 10 시간동안 유기 용액을 약 100℃의 온도에서 유지시킴으로써, tic-c를 tic-d로 변환시킬 수 있다. 그렇게 합성된 용액을 보온 여과(hot filtration)시켜 촉매를 제거한 다음, 증발시켜 유기 용매를 제거하면, tic-d를 고수율로 얻는다.
본 발명은 이미 알려진 약학적 활성을 가지는 화합물의 합성에서의 기본 중간물질인 (S)-N-tert-부틸-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린-카르복사미드 ((S)- N-tert-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinoline-carboxamide) ("tic-c")와, (S)-데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 t-부틸아미드 ((S)-decahydroisoquinoline-3- carboxylic acid-t-butylamide) ("tic-d")를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. (또한 종래에서 tic-d는 (S)-데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산-tert-부틸아미드로 불린다).
다음의 실시예는 예시를 목적으로 제시된 것이고, 청구의 범위에 서술된 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 않된다.
실시예 Ⅰ
N-tert-부틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3(s)-카르복사미드
(TIC-C)
650 파운드의 tic-a를 1010 갤론의 에틸 아세테이트내에 슬러리화하고, 494 파운드의 포스겐(1.3 당량)을 10-20℃에서 3시간에 걸쳐 첨가한다. 슬러리를 30±5℃에서 3시간 동안 유지시킨다. 이어서 슬러리를 4시간 동안 72-78℃까지 가열한다. HCl과 포스겐이 .2 중량/중량% 보다 적어질 때까지 용액에서 질소를 제거한다. 용액을 -10 내지 0℃까지 냉각시키고 696 파운드의 tert-부틸아민(2.6 당량)을 첨가한다. 첨가한 다음에는, 슬러리를 20-25℃가 되도록 따뜻하게 하고 1시간 동안 유지시킨다. 1시간 유지시킨 다음에는. 526 갤론의 물을 슬러리에 첨가하고 pH가 10-10.5가 되도록 수산화 칼륨으로 pH를 조절한다. 두 층으로 분리되면 하부의 수용액층을 버린다. 211 갤론의 물을 상부의 유기층에 첨가하고 pH가 10-10.5가 되도록 수산화 칼륨으로 pH를 조절한다. 두 층으로 분리되면 하부의 수용액층을 버린다. 526 갤론의 물을 상부 유기층에 첨가하고 pH가 2.0-2.5가 되도록 황산으로 조절한다. 그 하부의 수용액층을 tic-c 황산염이라고 표지를 붙인 드럼에 모아놓는다(수율 = 75-84%).
실시예 Ⅱ
N-tert-부틸-데카히드로-(4aS,8aS)-이소퀴놀린-3(s)-카르복사미드
(TIC-D)
상기 공정에서의 드럼을 탱크내로 퍼올리고 헵탄을 첨가한다. 2상계(the 2 phase system)를 65-70℃까지 가열하고 pH가 10-10.5가 될 때까지 수산화 나트륨을 첨가한다. 두 층으로 분리되면 하부의 수용액층을 버린다. 상부의 유기층을 가열하여 남아 있는 물을 공비(共沸) 제거시킨다. 10-16시간 동안 100℃, 350 psi하에서 5% Rh/Al2O3의 15% 첨가(loading) 하여, 상기 용액을 수소첨가시킨다. 슬러리를 보온 여과하여 촉매를 제거시킨다. 여과액을 25-33% 중량/중량% tic-d가 되도록 농축시키고 8-10시간에 걸쳐 10℃까지 냉각시킨다. 여과에 의해 고체를 모으고 헵탄으로 세척하여 백색 고체의 tic-d를 얻는다(수율 = 62-67%)
tic-a로부터의 전체 수율은 47-56%이다.
이전 설명으로 당업자에게는 본 발명의 다양한 변형과 다른 실시예가 가능하다는 것이 자명한 일일 것이다. 따라서, 본 설명은 단지 예시적인 것으로 해석되어야 하고, 당업자에게 본 발명을 실시하는 최상의 형태라는 것을 교시하기 위한 것이다. 공정의 세부사항은 실질적으로 발명의 정신에서 벗어나지 않고 변할 수 있고, 첨부된 청구의 범위의 영역내에 오는 모든 변형의 독점 사용을 유보한다.

Claims (16)

  1. (3S)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산과, 1 내지 4 당량의 포스겐과, 약 50°와 125℃사이에서 비등점을 갖는 유기 용매를 포함하는 첫 번째 반응 혼합물을 반응 용기에 형성하는 단계;
    상기 첫 번째 반응 혼합물을 약 50 내지 125℃ 범위내의 상승된 온도까지 가열하고, 반응 혼합물을 상기 상승 온도에서 약 2 내지 6시간 정도 유지시켜 N-카르복실산 무수물을 생산하는 단계;
    상기 첫 번째 반응 혼합물을 약 -20°내지 5℃ 범위의 아민 첨가 온도로 냉각시키는 단계;
    1과 4 당량 사이의 tert-부틸 아민을 상기 반응 용기에 첨가하여 두 번째 반응 혼합물을 형성하는 단계; 그리고
    상기 N-카르복실산 무수물이 (S)-N-tert-부틸-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린-카르복사미드로 변환되어 버릴 때까지 상기 두 번째 반응 혼합물을 5℃보다 높은 온도에서 유지시키는 단계를 포함하는 (S)-N-tert-부틸-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린-카르복사미드를 제조하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 유기 용매는 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 그리고 이소프로필 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 유기 용매는 에틸 아세테이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 (3S)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산은 입자 크기가 약 50 메쉬 내지 약 350 메쉬 범위내인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 첫 번째 반응 혼합물은 초기 온도가 약 0℃와 30℃ 사이의 범위내이고, 상기 반응 혼합물은 약 반시간과 6시간 사이의 기간 동안 약 20℃와 약 55℃ 사이의 온도에서 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 첫 번째 반응 혼합물에서 포스겐의 수준은 아민 첨가시에 약 0.2 중량% 미만인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 첫 번째 반응 혼합물내의 포스겐의 양이 0.2 중량% 미만이 될 때까지 상기 첫 번째 반응 혼합물에 무반응성 가스의 기포가 이는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 두 번째 반응 혼합물은 약 15℃ 내지 약 30℃ 범위내의 온도에서 약 1시간 동안 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 두 번째 반응 혼합물을 수성 염기로 세척하는 단계;
    그 결과로 합성된 수용액상(aqueous phase)을 버리는 단계; 그리고
    상기 두 번째 반응 혼합물을 수성 산으로 추출하여 상기 카르복사미드의 수용성 염을 함유한 수용액상을 형성하는 단계를 포함하는,
    상기 (S)-N-tert-부틸-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린-카르복사미드의 정제 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 수용성 염을 염기로 중화시키는 단계;
    상기 수용액상을 유기 용매로 추출하여 (S)-N-tert-부틸-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린-카르복사미드를 함유한 유기 용액을 형성하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 유기 용매는 헵탄인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. (3S)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산과, 1 내지 4 당량의 포스겐과, 약 50°와 125℃사이에서 비등점을 갖는 유기 용매를 포함하는 첫 번째 반응 혼합물을 반응 용기에 형성하는 단계;
    상기 첫 번째 반응 혼합물을 약 50 내지 125℃ 범위내의 상승된 온도까지 가열하고, 반응 혼합물을 상기 상승 온도에서 약 2 내지 6시간 정도 유지시켜 N-카르복실산 무수물을 생산하는 단계;
    상기 첫 번째 반응 혼합물을 약 -20°내지 5℃ 범위의 아민 첨가 온도로 냉각시키는 단계;
    1과 4 당량 사이의 tert-부틸 아민을 상기 반응 용기에 첨가하여 두 번째 반응 혼합물을 형성하는 단계;
    상기 N-카르복실산 무수물이 (S)-N-tert-부틸-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린-카르복사미드로 변환되어 버릴 때까지 상기 두 번째 반응 혼합물을 5℃보다 높은 온도에서 유지시키는 단계;
    상기 두 번째 반응 혼합물을 수성 염기로 세척하고 그 결과로 합성된 수용액상을 버려, 정제된 (S)-N-tert-부틸-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린-카르복사미드를 함유한 유기 용액을 제조하는 단계; 그리고
    상기 정제된 카르복사미드를 압력하에서, 촉매 존재시에, 수소첨가하여, N-tert-부틸-데카히드로-(4aS,8aS)이소퀴놀린-3(S)-카르복사미드를 형성하는 단계를 차례로 포함하는 것을 특징으로 하는 N-tert-부틸-데카히드로-(4aS,8aS)이소퀴놀린-3(S)-카르복사미드를 제조하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 세척 단계에 뒤이어,
    상기 정제된 카르복사미드를 수성 산으로 추출하여 상기 카르복사미드의 수용성 염을 함유한 수용액상을 형성하고, 상기 유기상을 버리는 단계; 그리고
    상기 수용성 염을 염기로 중화시키고, 동시에 상기 수용액상을 탄화수소 용매로 추출하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 탄화수소 용매는 헵탄을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 12 항에 있어서,
    상기 촉매는 Rh/Al2O3를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. (3R)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산과, 1 내지 4 당량의 포스겐과, 약 50°와 125℃사이에서 비등점을 갖는 유기 용매를 포함하는 첫 번째 반응 혼합물을 반응 용기에 형성하는 단계;
    상기 첫 번째 반응 혼합물을 약 50 내지 125℃ 범위내의 상승된 온도까지 가열하고, 반응 혼합물을 상기 상승 온도에서 약 2 내지 6시간 정도 유지시켜 N-카르복실산 무수물을 생산하는 단계;
    상기 첫 번째 반응 혼합물을 약 -20°내지 5℃ 범위의 아민 첨가 온도로 냉각시키는 단계;
    1과 4 당량 사이의 tert-부틸 아민을 상기 반응 용기에 첨가하여 두 번째 반응 혼합물을 형성하는 단계; 그리고
    상기 N-카르복실산 무수물이 (R)-N-tert-부틸-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린-카르복사미드로 변환되어 버릴 때까지 상기 두 번째 반응 혼합물을 5℃보다 높은 온도에서 유지시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 (R)-N-tert-부틸-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린-카르복사미드를 제조하는 방법.
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