KR100197442B1 - 광학 활성을 갖는 2,8-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔 및 그 유도체의 제조방법 - Google Patents

광학 활성을 갖는 2,8-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔 및 그 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR100197442B1 KR1019960030594A KR19960030594A KR100197442B1 KR 100197442 B1 KR100197442 B1 KR 100197442B1 KR 1019960030594 A KR1019960030594 A KR 1019960030594A KR 19960030594 A KR19960030594 A KR 19960030594A KR 100197442 B1 KR100197442 B1 KR 100197442B1
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Abstract

본 발명은 퀴놀론계 및 β-락탐계 항균제의 제조에 유용한, 광학 활성을 갖는 하기 일반식 (I-a) 및 (I-b)의 (R)- 또는 (S)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 및 그 유도체의 제조 방법에 관한 것이다:
상기식에서 R1은 수소, 벤질, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부록시카르보닐, 2,2,2-트리클로로 에톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐기를 의미하여, R2는 수소, C1-C3알킬기 또는 할로겐 치환된 C1-C3알킬기를 의미하고, R3은 수소, C1-C3알킬기, 벤질, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐기를 의미한다.

Description

[발명의 명칭]
광학 활성을 갖는 2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 및 그 유도체의 제조 방법
[발명의 상세한 설명]
[발명의 목적]
본 발명은 퀴놀론계 및 β-락탐계 항균제의 제조에 유용한 광학 활성을 갖는 디아자비시클로알켄 및 그 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
[발명이 속하는 기술분야 및 그 분야의 종래기술]
하기 일반식 (I-a) 및 (I-b)이 광학 활성 2,8-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔은 퀴놀론계 항균제에 도입할 경우 이의 항균스펙트럼과 항균력을 월등히 향상시킬 수 있는 것으로 알려졌다:
상기식에서 R1은 수소, 벤질, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로 에톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐기를 의미하여, R2는 수소, C1-C3알킬기 또는 할로겐 치환된 C1-C3알킬기를 의미하고, R3은 수소, C1-C3알킬기, 벤질, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐기를 의미한다.
[발명이 이루고자 하는 기술적 과제]
본 발명의 목적은 이와 같은 (R)- 또는 (S)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 및 그 유도체를 비대칭적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
[발명의 구성 및 작용]
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 (1) 일반식(Ⅲ-a)의 화합물을 탈벤질화하고 아민기를 보호하여 일반식 (Ⅳ-a)의 화합물을 수득하고, (2) 일반식 (Ⅳ-a)의 화합물을 메실화하고 아지드화물과 반응시켜 일반식 (Ⅴ-a)의 화합물을 수득하고, (3) 일반식 (Ⅴ-a)의 화합물을 탈아세틸화하여 일반식(Ⅵ-a)의 화합물을 수득하고, (4) 일반식 (Ⅵ-a)의 화합물을 히드록시기를 활성화시킨 후 아지도기의 환원과 동시에 고리화하여 일반식 (Ⅶ-a)의 화합물을 수득하고, (5) 일반식 (Ⅶ-a)의 아민기를 보호하여 일반식 (Ⅷ-a)의 화합물을 수득하고, (6) 일반식(Ⅷ-a)의 화합물을 옥시기를 제거하여 일반식 (Ⅸ-a)의 화합물을 수득하고, (7) 일반식 (Ⅸ-a)의 화합물을 아민기를 탈보호하여 일반식(Ⅹ-a)의 화합물을 수득하고, (8) 일반식 (Ⅹ-a)의 화합물을 탈염하고 알킬화시켜 일반식 (I-a)의 (R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 및 그 유도체를 제조하는 방법을 제공한다:
또한 본 발명에서는 (1') 일반식 (Ⅲ-b)의 화합물을 탈벤질화하고 아민기를 보호하여 일반식 (Ⅳ-b)의 화합물을 수득하고, (2') 일반식 (Ⅳ-b)의 화합물을 메실화하고 아지드화물과 반응시켜 일반식 (Ⅴ-b)의 화합물을 수득하고, (3') 일반식 (Ⅴ-b)의 화합물을 탈아세틸화하여 일반식 (Ⅵ-b)의 화합물을 수득하고, (4') 일반식 (Ⅵ-b)의 화합물의 히드록시기를 활성화시킨 후 아지도기의 환원과 동시에 고리화하여 일반식 (Ⅶ-b)의 화합물을 수득하고, (5') 일반식 (Ⅶ-b)의 아민기를 보호하여 일반식 (Ⅷ-b)의 화합물을 수득하고, (6') 일반식 (Ⅷ-b)의 화합물의 옥시기를 제거하여 일반식 (Ⅸ-b)의 화합물을 수득하고, (7') 일반식 (Ⅸ-b)의 화합물의 아민기를 탈보호하여 일반식 (Ⅹ-b)의 화합물을 수득하고, (8') 일반식 (Ⅹ-b)의 화합물을 탈염하고 알킬화시켜 일반식 (I-b)의 (S)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 및 그 유도체를 제조하는 방법을 제공한다:
상기식들에서 R1,R2및 R3는 상기 일반식 (I-a) 및 (I-b)에 대하여 정의한 것과 같고, R4는 메실기 또는 토실기를 의미한다.
이하 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 제조 방법에 의하면 2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 및 그 유도체를 비대칭적으로 제조할 수 있다. 즉 (R)- 또는 (S)- 배치의 광학 이성질체를 각각 (S)- 또는 (R)- 배치의 출발물질로부터 별도로 제조할 수 있다.
본 발명의 제조 방법은 하기 반응식 1 및 2로 나타낼 수 있다:
상기 반응식에서 R1,R2및 R3는 각각 앞에서 정의한 것과 같다.
본 발명의 제조 방법을 이하에서 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명의 화합물 (I-a) 및 (I-b)의 제조 방법의 각 반응단계는 반응물 및 중간생성물의 입체 배치를 제외하고는 동일하므로 이하에서는 화합물 (I-a)의 제조 방법에 대해서만 설명하기로 한다.
본 발명의 제조 방법에서 출발물질로 사용되는 상기 일반식 (Ⅲ-a) 화합물은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 L-말산으로부터 제조할 수 있다. (화합물 (Ⅲ-b)의 경우에는 D-말산으로부터 제조):
즉, L-말산으로부터 화합물 (a) 및 화합물 (b)를 거쳐 제조한 화합물 (c)를 강한 염기로 처리하여 카바니온으로 만든 다음, 1-벤질옥시-3-펜타논, 3-벤질옥시-프로파날, 1-벤질옥시-3-부타논 또는 1-벤질옥시-4,4,4-트리플루오로-3-부타논 등과 반응시켜 화합물(d)를 제조한다[문헌(J. D. McDermed, et al., J. Med. Chem., 18, 362(1975); M. Lapidus, et al., J. Med. Chem., 16,163(1973); G. J. McGarvey, et al., Tetrahedron Lett., 1983(2733); M. Larcheverque, et al., Tetrahedron Lett, 1984(3705))참조].
상기 반응 단계에서 강한 염기로는 리튬디이소프로필아민, n-부틸리튬 또는 소디움 히드리드 등이 사용될 수 있으나 리튬 화합물이 가장 바람직하다. 반응용매로는 에틸에테르, 테트라히드로푸란, 헥산, 펜탄 등이 사용될 수 있으며, 반응온도는 -20∼ -80 ℃의 범위이다.
상기에서 제조한 일반식 (d)의 아미드를 일반식 (e)의 아민으로 제조하게 되며, 이때 사용되는 환원제로는 리튬알루미늄히드리드 또는 보란 화합물등이 적합하며, 용매로는 에틸에테르, 테트라히드로푸란 등이 최적이다. 반응온도는 실온에서 용매의 끓는점까지의 범위가 적당하다.
상기에서 제조한 화합물 (e)의 히드록시기를 보호하여 본 발명에 따른 제조 방법에서 출발 물질인 일반식 (Ⅲ-a)의 화합물을 제조할 수 있으며, 이 때 히드록시 보호기로는 일반적으로 알려진 알콜의 보호기가 사용될 수 있다.
반응 단계 (1)은 일반식 (Ⅲ-a)의 화합물의 보호된 히드록시기를 탈벤질화 뿐 아니라, 아민의 보호기인 벤질을 탈벤질화한 후, 일반적인 방법에 따라 아민기만 선택적으로 보호하여 일반식 (Ⅳ-a)의 화합물을 제조하는 단계이다. 탈벤질화 단계에서는 산촉매를 사용하며, 개미산, 아세트산 등의 유기산 또는 염산이 적합하다.
반응단계 (2)는 일반식 (Ⅳ-a)의 화합물의 탈보호된 히드록시기를 메탄술포닐화 또는 톨루엔술포닐화하여 아지도 화합물을 제조하는 단계이다. 술포닐화 단계의 반응온도는 -30∼ 60℃가 적합하며, 아지도화 단계의 용매로는 술포닐화 단계의 용매인 할로메탄을 그대로 사용할 수 있으며, 또한 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭사이드 등을 사용할 수 있다.
반응단계 (3)은 일반식 (Ⅴ-a)의 화합물을 일반적인 탈보호방법에 의해 수산화칼륨 또는 수산화나트륨의 알콜-물 용액으로 탈아세틸화하여 일반식 (Ⅵ-a)의 아지도 화합물을 제조하는 단계이다.
반응단계 (4)는 일반식 (Ⅵ-a)의 화합물의 히드록시기를 트리에틸아민 또는 피리딘등의 유기염기 존재하에서 메탄술포닐화 또는 톨루엔술포닐화하여 팔라듐 또는 백금 존재하에서 아지도기를 아민으로 환원함과 동시에 고리화하여 일반식 (Ⅶ-a)의 고리 화합물을 제조하는 단계이며, 반응단계 (5)는 상기 일반식 (Ⅶ-a)의 화합물의 아민기를 보호하여 일반식 (Ⅶ-a)의 화합물을 제조하는 단계이다. 히드록시를 활성화 메탄술포닐클로라이드를 사용하여 얻은 메탄술포닐화된 화합물이 가장 적합하다.
반응단계 (6)는 일반식 (Ⅷ-a)의 화합물을 옥시기를 제거하여 일반식 (Ⅸ-a)의 올레핀 결합을 가진 화합물을 제조하는 단계이다. 옥시기 제거반응에 사용될 수 있는 염기로는 소디움 에톡사이드, 소디움 메톡사이드, 포타슘 t- 부톡사이드 등이 알콕사이드, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(이하 DBU)같은 유기 염기, 또는 소디움보로히드리드 등과 같은 히드리드화물이 있으나, 포타시움 t-부톡사이드 또는 소디움보로히드리드가 가장 바람직하며, 용매로는 톨루엔, 디메틸술폭사이드 또는 이들의 혼합용매가 사용될 수 있다. 반응 온도는 0 내지 100℃범위가 적합하다.
반응단계 (7)은 일반식 (Ⅸ-a)의 화합물의 아민기를, 염화수소 기체를 메탄올 또는 에틸 아세테이트에 포화시킨 용액으로 탈보호하여 일반식 (Ⅹ-a)의 화합물을 제조하는 단계이다.
반응단계 (8)은 일반식 (Ⅹ-a)의 화합물을 수산화나트륨, 수산화칼슘 등의 무기염기 또는 트리에틸아민, 피리딘 DBU 등과 같은 유기염기로 탈염시키고 알킬화하여 일반식 (Ⅰ-a)의 화합물을 제조하는 단계이다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단, 본 발명의 범위가 하기 실시예만으로 한정되는 것은 아니다.
[제조예]
[4-(S)-히드록시-3-(3-벤질옥시-1-히드록시프로필)-N-벤질-피롤리딘(화합물(Ⅲ-a))의 제조]
(ⅰ) 3-(S)-아세톡시-(N)-벤질숙신이미드(화합물(a))의 제조
240g의 L-말산과 900㎖의 아세틸클로라이드 현탁액을 1.5시간동안 환류한 다음,이 반응 혼합물을 감압증발시켜 얻은 시럽상의 잔류물을 건조된 염화메틸렌 2,4ℓ에 용해시킨 다음 5℃에서 벤질아민 192g을 가한다. 이 혼합물을 감압증발하여 염화메틸렌을 제거하고 잔류물에 450㎖의 아세틸클로라이드를 가하여 3시간동안 환류시킨다. 미반응 아세틸클로라이드와 아세트산을 감압하에서 게저하고 염화메틸렌을 가한 다음 포화 탄산나트륨으로 세척하고 유기층을 감압농축시켜 고체를 얻으며, 이를 에탄올로 재결정한다.
(ⅱ) 4-(S)-아세톡시-N-벤질-2-피롤리디논(화합물(b))의 제조
72g의 상기 (ⅰ)에서 제조한 숙신이미드를 에탄올 1ℓ에 용해시킨 용액에 -15℃에서 소디움보로히드리드 58g을 여러번 나누어 가한다. 10분동안 교반한 후 이 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액과 5ℓ의 염화메틸렌에 첨가한다. 유기층을 분리해내고 수층을 염화메틸렌으로 3번 추출한다. 모아진 유기층을 소금물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축시켜 3ℓ의 클로로포름에 가한다. 이 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 16㎖를 가하고 30분간 교반한 후 용매를 증발시킨다. 이 혼합물을 트리에틸실란 20㎖를 가하여 1시간 교반한 후 감압농축한다. 클로로포름 1ℓ로 희석시킨 후 중탄산나트륨 수용액과 물로 차례대로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압증발하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=3:1)하여 16g의 흰색 고체를 얻는다.
(ⅲ) 4-(S)-히드록시-N-벤질-2-피롤리디논(화합물(c))의 제조
무수 에탄올 500㎖에 상기 (ⅱ)에서 제조한 4-(S)-아세톡시-N-벤질-2-피롤리디논 15g을 가하고 여기에 수산화칼륨 3g의 에탄올 용액을 실온에서 적가하여 2시간 교반한다. 이 반응 혼합물을 감압증발시키고, 잔류물을 500㎖의 염화메틸렌에 용해시키고, 소금물과 물로 세척한 후 용매를 감압증발시킨다. 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)하여 목적 화합물 9.5g을 얻는다.
(ⅳ) 4-(S)-히드록시-3-(3-벤질옥시-1-히드록시프로필)-N-벤질-2-피롤리디논 (화합물(d))의 제조
-78℃에서 30㎖의 리튬디이소프로필아민 용액에, 상기 (ⅲ)에서 제조한 4-(S)-히드록시-N-벤질-2-피롤리디논 1.5g을 테트라히드로푸란 30㎖에 용해시킨 용액을 적가한다. 이 반응물을 -78℃에서 1시간, -45℃에서 1시간 더 교반한다. 이 반응물의 온도를 다시 -78℃로 저하시키고 3-벤질옥시프로파날 1.6g의 테트라히드로푸란 10㎖용액을 가한 후 -45℃에서 2시간 교반한다. 10㎖의 포화 염화 암모늄을 가한 다음 실온으로 승온시킨 후 염화메틸렌 20㎖를 가하여 추출한다. 유기층을 소금물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트-1:2)하여 목적화합물 1.35g을 얻는다.
(ⅴ) 4-(S)-히드록시-3-(3-벤질옥시-1-히드록시프로필)-N-벤질피롤리딘(화합물(Ⅲ-a))의 제조
실온에서 80㎖의 테트라히드로푸란에 용해시킨 5.57g의 상기 (ⅳ)의 4-(S)-히드록시-3-(3-벤질옥시-히드록시프로필)-N-벤질-2-피롤리디논 용액에 2g의 리늄알루미늄히드리드를 빠른 시간안에 여러번 나누어 첨가한다. 반응물을 3시간동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시키고 메탄올(80㎖)을 첨가한다. 백색 침전물은 셀라이트를 통해 여과하고 클로로포름(3 × 50㎖)으로 세척한다. 여액을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)하여 목적 화합물을 1.2g을 얻는다.
[실시예 1]
[1-(R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(화합물(Ⅰ-a))의 제조]
(1) 2-(S)-아세톡시-3-(3-벤질옥시-1-아세톡시프로필)-N-벤질피롤리딘(화합물(Ⅳ-a))의 제조
20㎖ 피리딘에 상기 제조예에서 제조한 4-(S)-아세톡시-3-(3-벤질옥시-1-히드록시프로필)-N-벤질피롤리딘 4.2g을 용해시킨 용액에 4.8㎖(5.9mmol)의 아세트산 무수물을 첨가한다. 이 반응물을 3시간동안 실온에서 교반한 후 농축시키고 에틸 아세테이트 50㎖로 희석시킨 다음, 물과 소금물로 세척하고 건조시켜 증발시킨다. 이 반응생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1)하여 3.64g의 무색시럽을 얻는다.
(2) 3-(S)-아세톡시-3-(3-아지도-1-아세톡시프로필)-N-t-부톡시카르보닐피롤리딘(화합물(Ⅴ-a))의 제조
(ⅰ) 3-(S)-아세톡시-3-(3-히드록시-1-아세톡시프로필)-N-t-부톡시카르보닐피롤리딘의 제조
10%Pd/C 2g을 첨가한 150㎖의 4.4% 개미산 메탄올 용액에 상기 (2)에서 제조한 2-(S)-아세톡시-3-(3-벤질옥시-1-아세톡시프로필)-N-벤질피롤리딘 3.1g을 첨가하고 질소분위기하에 교반한다. 48시간후에 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 농축시킨 다음 메탄올 200㎖를 첨가한다. 이 용액에 2.1㎖의 트리에틸아민과 3.2g의 디-tert-부틸디카보네이트를 첨가한다. 실온에서 24 시간동안 교반한 후 반응물을 농축시키고 1M 인산과 포화중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후 건조시키고 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:2)시켜 1.53g의 목적물을 얻는다.
(ⅱ) 3-(S)-아세톡시-3-(3-아지도-1-아세톡시프로필)-N-t-부톡시카르보닐피롤리딘(화합물(Ⅴ-a))의 제조
20㎖의 염화메틸렌 상기 (ⅰ)에서 제조한 3-(S)-아세톡시-3-(3-히드록시-1-아세톡시프로필)-N-t-부톡시카보닐피롤리딘 1.5g(4.34mmol)을 용해시킨 용액에 2㎖의 트리에틸아민을 첨가한다. 이 반응물을 얼음중탕에서 냉각시키고 3㎖의 염화메틸렌에 용해시킨 1㎖의 메탄술포닐클로라이드 용액을 적가한다. 3시간동안 교반한 후 이 혼합물을 40㎖의 에틸아세테이트의 포화용액에 따른다. 유기층은 분리시키고 1M 인산과 포화중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 건조한 후 농축시켜 연노랑색의 시럽을 얻는다. 이 시럽을 15㎖의 DMF에 용해시킨 용액에 0.85g의 소듐아자이드를 넣고 이 혼합물을 2시간 동안 80-85℃에서 가열한 후 40㎖의 에틸아세테이트로 희석시킨다. 이 혼합물을 포화중탄산나트륨 수용액과 소금물로 세척한 후 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 분리하여 1.59g의 목적물을 얻는다.
(3) 3-(S)-히드록시-4-(3-아지도-1-히드록시프로필)-N-t-부톡시카르보닐피롤리딘(화합물(Ⅵ-a))의 제조
30㎖의 무수 에탄올에 상기 (2)에서 제조한 3-(S)-아세톡시-4-(3-아지도-1-아세톡시프로필)-N-t-부톡시카르보닐피롤리딘 1.5g을 가한 용액에 실온에서 몇방울의 소디움 에톡사이드를 첨가한다. 4시간 동안 교반한 후 혼합물을 증발시킨다. 80㎖의 염화메틸렌에 용해시킨 잔여물을 물과 소금물로 세척한 후 건조시키고 농축시킨 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:2)하여 0.62g의 목적물을 얻는다.
(4) 1-(R)-5-메탄술포닐옥시-2,8-(N,N'-디-t-부톡시카르보닐)디아자비시클로[4.3.0]노난(화합물(Ⅷ-a))의 제조
10㎖의 염화메틸렌 상기(3)에서 제조한 3-(S)-히드록시-4-(3-아지도-1-히드록시프로필)-N-t-부톡시카르보닐피롤리딘 0.44g을 용해시킨 용액에 2.1g의 트리에틸아민을 첨가한다. 이 혼합물을 얼음 중탕에서 냉각시킨 후 3㎖의 염화메틸렌에 용해시킨 0.95g의 메탄술포닐클로라이드 용액을 첨가한다. 동일한 온도하에서 5시간동안 교반한 후 이 혼합물을 20㎖의 에틸아세테이트로 희석시키고 중탄산수소 나트륨 수용액과 소금물로 씻은 후 건조시키고 농축시켜서 노랑색의 시럽을 얻는다. 노랑색의 시럽을 메탄올에 용해시키고 10% Pd/C 0.4g을 가한 후 수소화(초기압력 60psi)한다. 1시간 후에 셀라이트를 통해 여과하여 얻은 용액에 0.47㎖트리에틸아민과 디-tert-부틸카보네이트 0.68g를 가한 후 24시간동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 농축시키고 염화메틸렌 20㎖에 용해시키고 포화중탄산나트륨 수용액과 소금물로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조 감압증발시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)하여 목적화합물 0.27g을 얻는다.
(5) 1-(R)-2,8-(N,N'-디-t-부톡시카르보닐)디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(화합물(Ⅸ-a))의 제조
상기 (4)에서 제조한 1-(R)-5-메탄술포닐옥시-2,8-(N,N'-디-t-부톡시카르보닐)디아자비시클로[4.3.0]노난 5.0g을 톨루엔 50㎖에 용해시킨 후 디메틸술폭사이드 5㎖를 가하고 잘 교반시킨다. 여기에 포타슘 t-부톡사이드 1.6g을 가한 후 70℃에서 5시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 물로 세척한 후 감압증발시키고 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1)하여 목적 화합물 2.3g을 얻는다.
(6)1-(R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염(화합물(Ⅹ-a))의 제조
상기 (5)에서 제조한 2,8-(N,N'-디-t-부톡시카르보닐)디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 2.20g을 메탄올 20㎖에 용해시킨 후 10% 염산메탄올 용액 20㎖를 가하여 상온에서 3시간 동안 교반한다. 감압하에서 용매를 반으로 증발시킨 후 에틸에테르 10㎖를 가하여 결정화한다. 혼합물을 여과하여 목적화합물 1.2g을 얻는다.
(7) 1-(R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(화합물(Ⅰ-a))의 제조
상기 (6)에서 제조한 2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔·이염산염 1.0g을 물 2㎖에 용해시킨 후 수산화칼륨으로 포화시킨다. 포화수용액을 에틸에테르로 여러번 추출하여 무수 탄산칼륨으로 건조시킨 후 감압증발하여 목적화합물 0.65g을 얻는다.
[실시예 2]
[1-(R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(화합물(Ⅰ-b))의 제조]
D-말산을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는 제조예 및 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 1-(S)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔을 얻는다.
[실시예 3]
[1-(R)-5-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔의 제조]
제조예 단계 (ⅳ)에서 3-벤질옥시프로파날 대신에 1-벤질옥시-3-부타논을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 및 실시예 1과 동일한 방법에 따라 상기 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 4]
[1-(R)-5-트리플루오로메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔의 제조]
제조예 단계 (ⅳ)에서 3-벤질옥시프로파날 대신에 1-벤질옥시-4,4,4-트리플루오르-3-부타논을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 및 실시예 1과 동일한 방법에 따라 상기 목적화합물을 얻는다.
[발명의 효과]
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 방법에 의하면, (R)- 또는 (S)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 및 그 유도체를 종래의 광학 분할법에 비해 높은 수득율로 제조할 수 있으며, 특히 두가지 이성질체가 동시에 제조되는 종래의 광학 분할법과는 달리 원하는 하나의 광학이성질체만을 제조할 수 있다는 장점이 있다.

Claims (2)

  1. (1) 일반식(Ⅲ-a)의 화합물을 탈벤질화하고 아민기를 보호하여 일반식 (Ⅳ-a)의 화합물을 수득하고, (2) 일반식 (Ⅳ-a)의 화합물을 메실화하고 아지드화물과 반응시켜 일반식 (Ⅴ-a)의 화합물을 수득하고, (3) 일반식 (Ⅴ-a)의 화합물을 탈아세틸화하여 일반식(Ⅵ-a)의 화합물을 수득하고, (4) 일반식 (Ⅵ-a)의 화합물의 히드록시기를 활성화시킨 후 아지도기의 환원과 동시에 고리화하여 일반식 (Ⅶ-a)의 화합물을 수득하고, (5) 일반식 (Ⅶ-a)의 아민기를 보호하여 일반식 (Ⅷ-a)의 화합물을 수득하고, (6) 일반식(Ⅷ-a)의 화합물을 옥시기를 제거하여 일반식 (Ⅸ-a)의 화합물을 수득하고, (7) 일반식 (Ⅸ-a)의 화합물의 아민기를 탈보호하여 일반식(Ⅹ-a)의 화합물을 수득하고, (8) 일반식 (Ⅹ-a)의 화합물을 탈염하고 알킬화시켜 일반식 (I-a)의 (R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 및 그 유도체를 제조하는 방법:
    상기식에서 R1은 수소, 벤질, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부록시카르보닐, 2,2,2-트리클로로 에톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐기를 의미하여, R2는 수소, C1-C3알킬기 또는 할로겐 치환된 C1-C3알킬기를 의미하고, R3은 수소, C1-C3알킬기, 벤질, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐기를 의미하고, R4는 메실기 또는 토실기를 의미한다.
  2. (1') 일반식 (Ⅲ-b)의 화합물을 탈벤질화하고 아민기를 보호하여 일반식 (Ⅳ-b)의 화합물을 수득하고, (2') 일반식 (Ⅳ-b)의 화합물을 메실화하고 아지드화물과 반응시켜 일반식 (Ⅴ-b)의 화합물을 수득하고, (3') 일반식 (Ⅴ-b)의 화합물을 탈아세틸화하여 일반식 (Ⅵ-b)의 화합물을 수득하고, (4') 일반식 (Ⅵ-b)의 화합물의 히드록시기를 활성화시킨 후 아지도기의 환원과 동시에 고리화하여 일반식 (Ⅶ-b)의 화합물을 수득하고, (5') 일반식 (Ⅶ-b)의 아민기를 보호하여 일반식 (Ⅷ-b)의 화합물을 수득하고, (6') 일반식 (Ⅷ-b)의 화합물의 옥시기를 제거반응시켜 일반식 (Ⅸ-b)의 화합물을 수득하고, (7') 일반식 (Ⅸ-b)의 화합물의 아민기를 탈보호하여 일반식 (Ⅹ-b)의 화합물을 수득하고, (8') 일반식 (Ⅹ-b)의 화합물을 탈염하고 알킬화시켜 일반식 (I-b)의 (S)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 및 그 유도체를 제조하는 방법:
    상기식들에서R1,R2,R3, 및 R4는 제1항에서 정의한 것과 같다.
KR1019960030594A 1996-07-26 1996-07-26 광학 활성을 갖는 2,8-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔 및 그 유도체의 제조방법 KR100197442B1 (ko)

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