JP2002535302A - 化学式１の化合物およびその誘導体の合成方法 - Google Patents

化学式１の化合物およびその誘導体の合成方法

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Abstract

(57)【要約】 化学式１、Ｎ（Ｒ4Ｒ5）Ｃ（Ｒ2Ｒ3）ＣＯ（ＯＲ1）に示すように、α位置が１個または２個の置換基（Ｒ2および／またはＲ3）で置換されたα−アミノ酸の一置換体と二置換体およびそれらの誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、これに限定はしないがエステル類、アミド類および塩類などのα−
アミノ酸の一置換体と二置換体およびそれらの誘導体に関する。このα−アミノ
酸化合物およびそれらの誘導体化合物は、下記の化学式１（Formula 1）に示す
ようにα位置が１個または２個の置換基（Ｒ2および／またはＲ3）で置換されて
いて、
【化５８】 上記化学式で、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の部分は以下に定義されるような
ものである。α−アミノ酸の一置換体と二置換体およびそれらの誘導体は、例え
ば、医薬および農薬製品の原料として有用である。 略語表 Ａｃ アセチル Ａｌｌｏｃ アリルオキシカルボニル Ｂｎ ベンジル ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル ＣＢＺ ベンジルオキシカルボニル Ｅｔ エチル Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル ｈ 時間 ＩＲ 赤外線 ＭＳ 質量分析法 Ｍｅ メチル ｍＬ ミリリッター ＮＭＲ 核磁気共鳴 ＯＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル Ｐｈ フェニル ＲＴ 室温 Ｓｕ スクシンアミド ｔ−Ｂｕ ターシャリ−ブチル
【０００２】 （背景技術） 文献に報告されているように、α−アミノ酸の合成方法としていくつかのルー
トが知られている。最もよく知られた方法は、Ｓｔｒｅｃｋｅｒの合成法である
（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓ
ｔｒｅｉｔｗｉｅｓｅｒおよびＨｅａｔｈｃｏｃｋ著、ＭａｃＭｉｌｌａｎ出版
社、ニューヨーク州、１９８１年を参照）。この方法では、適当なアルデヒドが
アンモニアとＨＣＮ（シアン化水素）で処理された結果、α−アミノニトリルが
形成され、続いて加水分解反応を受けてこれに対応したα−アミノ酸を形成する
。
【０００３】 同様に、適切な条件下でイソシアナイド（Ｘ1ＮＣ）とカルボン酸（Ｘ2ＣＯＯ
Ｈ）、アルデヒド（Ｘ3ＣＨＯ）およびアミン（Ｘ4ＮＨ2）と反応させると、以
下のようにこれに対応したジペプチド（Ｎ−アルキル−Ｎ−アシル−α−アミノ
アミド）を形成することも示されている（Ｕｇｉ、Ｉ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．
，Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、１９８２年、２１巻、８１０−８１９頁、およ
びＵｇｉ、Ｉ．等、Ｊ．Ｐｒｏｋｔ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年３３９巻、４９９
頁を参照）。
【化５９】 Ｎ−アルキル−Ｎ−アシル−α−アミノアミド（すなわち、ジペプチド）
【０００４】 このジペプチドをこれに対応するα−アミノ酸に転化させようとして、Ｕｇｉ
は上記の反応でキラルのフェロセニルアミンを使用した。低位から適度のレベル
のジアステレオ選択性を備える所定のアミノ酸が得られた。（Ｕｇｉ等、Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９８６年、４２巻、５９３１−５９４０頁を
参照）。
【０００５】 なお、以下のように、加水分解が引き続いて起こり対応したペプチドカルボン
酸を形成する、Ｕｇｉの反応における転化可能なイソシアナイド、なすわちシク
ロヘキセン−イソシアナイドの使用が示された（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ、Ｒ．Ｗ．
等、米国化学学会誌、１９９６年、１１８巻、２５７４頁を参照）。
【化６０】 Ｎ−アルキル−Ｎ−アシル−α−アミノ酸（すなわち、ペプチドカルボン酸）
【０００６】 さらに、Ｕｇｉによって作られたジペプチドのピロール誘導体への転化におい
て、フェニル−イソシアナイドおよびピリジル−イソシアナイドの使用が示され
た（Ｍｊａｌｌｉ等、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、１９９６年、３７巻、２９４３−２
９４６頁を参照）。
【０００７】 さらに、キラルアミンとして糖質誘導体（保護されたガラクトーソシルアミン
およびアラビノピラノシルアミン）をｔ−ブチル−イソシアナイドと共に使用す
ることによって、Ｕｇｉによって作られたジペプチドをこれに対応した糖質ジペ
プチドに転化し、この糖質ジペプチドはその後、非常に厳しい条件を使用しなが
ら、４段階の化学的手順、 （１）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、０℃から室温、４時間、 （２）Ｈ2Ｏ、１２時間、室温、 （３）６規定ＨＣｌ、８０℃、２４時間および （４）アンバーライト（商標）イオン交換樹脂、赤外線２００ に沿って、以下に示すようにこれに対応したα−アミノ酸に転化されており、
【化６１】 上記化学式ではアルデヒド、Ｘ3ＣＨＯが使用され、ここにＸ3はフェニル、ター
シャリ−ブチル、（ＣＨ2）3ＣＯＯＨ、ベンジル、またはパラ−クロロフェニル
であった（Ｋｕｎｚ、Ｈ．等、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、１９８８年、２９巻、５４
８７頁およびＫｕｎｚ、Ｈ．等、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、１９８９年、３０巻、４
１０９−４１１０頁を参照）。
【０００８】 この糖質アミンは、異なったイソシアナイドを利用することによって作られる
こと、その後、３段階の化学的手順、 （１）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、０℃から室温、４時間、 （２）Ｈ2Ｏ、１２時間、室温および （３）２規定ＨＣｌ、６０℃、２４時間 に沿って、以下に示すように転化され、
【化６２】 上記化学式ではアルデヒド、Ｘ3ＣＨＯが使用され、ここにＸ3はフェニル、ター
シャリ−ブチル、（ＣＨ2）4ＣＯＯＨ、ベンジル、またはＨ2ＣＦ＝ＣＨである
ことも示された（Ｌｉｎｄｅｒｍａｎ、Ｒ．Ｊ．、米国化学学会誌、１９９９年
、６４巻、３３６−３３７頁を参照）。
【０００９】 同様に、メタノール中の、保護されていないα−アミノ酸（すなわちバリン、
フェニルアラニンおよびプロリン）の一連のイソシアナイド類やアルデヒド類と
の反応が、以下
【化６３】 Ｎ−アルキル−Ｎ−アシル−α−アミノアミド に示すように、収率が優れジアステレオ選択性の良い、これに対応したし三アミ
ノペプチドを形成することが報告されている（Ｕｇｉ、Ｉ．等、Ａｎｇｅｗ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、１９９６年、３５巻、１７３頁を参照）
。さらに具体的に述べると、この方法によって、次の３つの化合物、
【化６４】 の合成が報告されている。
【００１０】 （発明の要約および目的） 本発明はこれに限定はしないがエステル類、アミド類および塩類などのα−ア
ミノ酸の一置換体と二置換体およびそれらの誘導体を提供する。このα−アミノ
酸化合物およびそれらの誘導体化合物は、以下
【化６５】 に示すように、化学式１のものであり、α位置が１個または２個の置換基で置換
されていて、上記化学式１で、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は同一の基または異なった
基であり、 （ａ） Ｒ2およびＲ3のうちの少なくとも１個はＨではないという条件付きの
Ｈと、 （ｂ） アリルの一、二、および三置換体と、 （ｃ） Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル置換体、Ｃ1〜Ｃ10アルキル
アリル置換体、Ｃ1〜Ｃ10アルケニル置換体、およびＣ1〜Ｃ10アルケニルアリル
置換体とから選択され、 （ｂ）と（ｃ）の置換基は、 Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ1 0 アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシアリル、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキル
、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキルアリル、Ｃ1〜Ｃ10アミ
ノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ10アミノカルボニルアルキル−アリル、Ｃ1〜Ｃ10チオア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ10チオアルキル−アリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキシド、Ｃ 1 〜Ｃ10アルキルスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホンアミド、Ｃ1〜Ｃ10アル
キルスルホンアミドアリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキシドアリル、Ｃ1〜Ｃ10 アルキルスルホンアリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、アミノカルボニルアミノＣ1〜Ｃ 10 アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノカルボニルアミノＣ1〜Ｃ10アルキルアリ
ル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキ
ルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10アルキルアリル、Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキル、
Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキルアリル、Ｃ1〜Ｃ10カルボニルアルキル、Ｃ1〜Ｃ1 0 カルボニルアルキルアリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルアミノアルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルアミノアルキルアリル、グアニジノ、
Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ10アルケニ
ルＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルＣＯＮＨ2から選択され、 （ｂ）と（ｃ）のアリル基は、 フェニル、ビフェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ピリジル、フリル、チ
オフェニル、インドリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル
、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフ
リル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾニル、イソインドリル、プリ
ニル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチ
アゾリル、ベンゾオキサゾリルから選択され、また、 上記化学式１で、Ｒ4およびＲ5は同一の基または異なった基であり、 （ｄ） Ｈと、 （ｅ） アミン保護基とから選択される。
【００１１】 本発明はまた、適当な反応条件を使用して（１）アルデヒドまたはケトンなど
の適切なカルボニル化合物、（２）アミノ酸（アミノ酸／除去可能なキラル助剤
として採用）、および（３）転化可能なイソシアナイドを反応させて以下の化学
式２（Formula 2）の化合物を形成し、
【化６６】 その後、この化合物をそのままであるいは分離および精製後に、穏やかにアミド
加水分解または切断してラセミ化合物または光学的に同質な形として化学式１の
化合物を形成することにより、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が上記に定義され
る化学式１の化合物の合成方法も提供する。さらに詳細に述べると、この方法は
（ｉ） アミノ酸／除去可能なキラル助剤またはその塩と、転化可能なイソシア
ナイドと、アルデヒドおよびケトンの少なくとも１つとをアルコール中またはア
ルコール含有溶剤中で反応させて化学式２の化合物を得ること
【化６７】 と、 （ｉｉ） この化学式２の化合物を、触媒水素化処理を含め、アリルアミン切断
／加水分解し、アミド切断／加水分解して化学式１の化合物を得ることを含み、
工程（ｉｉ）がアリルアミン切断／加水分解およびアミド切断／加水分解の後に
化学式１のＮに対するアミン保護基を少なくとも１つ付加するアミン保護反応が
伴うことを含むことが好ましい。
【００１２】 したがって、本発明の目的はある新規のα−アミノ酸を提供することにある。
【００１３】 本発明の目的のいくつかは上記に記述したが、他の目的は以下に最もよく説明
するように、試験室の実施例を参照して説明を進めていくにつれて明らかとなろ
う。
【００１４】 （発明の詳細な説明） 本発明は、以下の化学式１に示すように、
【化６８】 α−アミノ酸の一置換体と二置換体およびそれらの誘導体の調製を含み、上記化
学式１で、このα−アミノ酸およびそれらの誘導体は、これに限定はしないがｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカ
ルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ブチルオキシ
カルボニル（ＣＢＺ）およびこれらの塩などの、化学式１でＲ4およびＲ5によっ
て表わされるような置換基でＮ−保護にすることができる。このα位置は化学式
１でＲ2およびＲ3によって表わされるような１個または２個の置換基で置換され
る。選択された出発カルボニル（アルデヒドまたはケトン）化合物の性質により
所望のα−アミノ酸（一、二、環式、およびアシル）置換体、Ｒ2およびＲ3の性
質が決定される。化学式１でＲ1によって表される酸性官能基は、Hまたは、これ
に限定はしないが化学式１でＲ1によって表されるエステル類、アミド類、およ
び塩類などの誘導体を提供するのに適切な官能基であってよい。
【００１５】 本発明によるこの方法は技術的に簡易で、経済的に魅力的である。本発明によ
るこの方法に関しては、化学的に最小の工程数で高い収率が得られる。また、本
発明によるこの方法は現在利用できる広範囲なアミノ酸および誘導体を提供する
だけではなく、新規のアミノ酸および誘導体も提供する。
【００１６】 アミノ酸／キラル助剤成分はカルボニル化合物（ケトンまたはアルデヒド）お
よびイソシアナイドとの反応に使用され、化学式１の化合物に（切断／加水分解
およびアミン保護によって）転化可能な、下記の化学式２に示される化合物を形
成する。
【化６９】 この化学式２でＲ4−ＮＨによって表わされるイソシアナイドと化学式２でＮＨ
Ｃ（ＨＲ）ＣＯＯＲ1によって表わされるアミノ酸／除去可能なキラル助剤の両
部分は、（限定はしないが強酸、触媒水素化処理、電子移動反応、塩基性状態、
または求核付加反応などの）穏やかな条件下で徐々に任意の順序であるいは同時
に転化されて、化学式１に示されるようにこれに対応したα−アミノ酸およびそ
れらの誘導体を形成する。
【００１７】 さらにまた、ラセミ化合物のほかに、鏡像性上同質な化合物の合成は、化学式
２の化合物の主要な単一異性体を化学的に形成するキラル誘導物質であるアミノ
酸／除去可能なキラル助剤から得ることができる。その後、主要異性体は、両方
の残留物（イソシアナイドおよびキラル助剤）を加水分解する前に標準的なクロ
マトグラフィー技術または結晶化を使用して分離し、化学式２の鏡像性上同質な
化合物を形成することができる。このイソシアナイドおよびアミノ酸／除去可能
なキラル助剤部分を切断後、化学式１の鏡像性上同質な化合物が得られる。代替
方法として、このアミノ酸／除去可能なキラル助剤は、化学式２の異なった比率
あるいは同じ比率の化合物からなる２つのジアステレオ異性体を生成することが
できる。このジアステレオ異性体は、その後、両方の残留物（イソシアナイドお
よびキラル助剤部分）を加水分解する前に標準的なクロマトグラフィー技術また
は結晶化を使用して分離し、化学式２の鏡像性上同質な化合物を形成することが
できる。次に、この化学式２の鏡像性上同質な化合物は、両方の残留物（イソシ
アナイドおよびキラル助剤）が除去されると個別に化学式１の光学的に同質な化
合物に転化することができる。
【００１８】 さらに具体的に述べると、本発明は化学式１の化合物を提供するものであって
、
【化７０】 上記化学式１で、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は同一の基または異なった基であり、 （ａ） Ｒ2およびＲ3のうちの少なくとも１個はＨではないという条件付きの
Ｈと、 （ｂ） アリルの一、二、および三置換体と、 （ｃ） Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル置換体、Ｃ1〜Ｃ10アルキル
アリル置換体、Ｃ1〜Ｃ10アルケニル置換体、およびＣ1〜Ｃ10アルケニルアリル
置換体とから選択され、 （ｂ）と（ｃ）の置換基は、 Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ1 0 アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシアリル、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキル
、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキルアリル、Ｃ1〜Ｃ10アミ
ノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ10アミノカルボニルアルキル−アリル、Ｃ1〜Ｃ10チオア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ10チオアルキル−アリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキシド、Ｃ 1 〜Ｃ10アルキルスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホンアミド、Ｃ1〜Ｃ10アル
キルスルホンアミドアリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキシドアリル、Ｃ1〜Ｃ10 アルキルスルホンアリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、アミノカルボニルアミノＣ1〜Ｃ 10 アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノカルボニルアミノＣ1〜Ｃ10アルキルアリ
ル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキ
ルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10アルキルアリル、Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキル、
Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキルアリル、Ｃ1〜Ｃ10カルボニルアルキル、Ｃ1〜Ｃ1 0 カルボニルアルキルアリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルアミノアルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルアミノアルキルアリル、グアニジノ、
Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ10アルケニ
ルＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルＣＯＮＨ2などから選択され、 （ｂ）と（ｃ）のアリル基は、 フェニル、ビフェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ピリジル、フリル、チ
オフェニル、インドリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル
、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフ
リル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾニル、イソインドリル、プリ
ニル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチ
アゾリル、ベンゾオキサゾリルなどから選択され、また、 上記化学式１で、Ｒ4およびＲ5は同一の基または異なった基であり、 Ｈおよびこれに限定はしないがフェニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル
、ｔ−ブチル、Ｆｍｏｃ、ＢＯＣ、Ａｌｌｏｃ、ＣＢＺなどのアミン保護基から
選択される。
【００１９】 任意選択として、化学式１中のＲ2およびＲ3は互いに結合して、以下のように
環の大きさが３から８の化学式１ａ（Formula 1a）の環式化合物を形成する。
【化７１】
【００２０】 例えば、この環構造は、Ｒ6とＲ7、Ｒ6とＲ10、またはＲ9とＲ10が環として互
いに結合してシクロペンテン環を持つ縮合環構造を形成することができ、アリル
およびその置換基が以下の（ｅ）および（ｆ）項に関して定義される、以下のよ
うな化学式１ｂ（Formula 1b）および化学式１ｃ（Formula 1c）の化合物に示さ
れるようなシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、およびシクロオクチルの各置換体か、
【化７２】 または以下のような化学式１ｄ（Formula 1d）の化合物のようなシクロプロペニ
ル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル
、およびシクロオクテニルの各置換体から選択することができるか、
【化７３】 あるいはまた、以下のような化学式１ｅ（Formula 1e）および化学式１ｆ（Form
ula 1f）の化合物においてＡが環状構造内に挿入されたＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、
ＮＨ、ＳＯ2ＮＨＲ8、ＮＣＯＮＨＲ8、ＮＣＯＯＲ8、またはＮＲ8である複素環
式化合物の置換体から選択することができ、
【化７４】 ここに、上記化学式１ａ〜１ｆの置換基Ｒ4およびＲ5は上記に定義されたもので
あり、上記化学式１ａ〜１ｆの置換基（Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10）は同
一の基または異なった基であり、 （ｄ） Ｈと、 （ｅ） アリルの一、二、および三置換体と、 （ｆ） Ｃ1〜Ｃ10アルキル置換体、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリル置換体、Ｃ1
〜Ｃ10アルケニル置換体、およびＣ1〜Ｃ10アルケニルアリル置換体とから選択
され、 （ｅ）と（ｆ）の置換基は、 Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ1 0 アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシアリル、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキル
、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキルアリル、Ｃ1〜Ｃ10アミ
ノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ10アミノカルボニルアルキル−アリル、Ｃ1〜Ｃ10チオア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ10チオアルキル−アリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキシド、Ｃ 1 〜Ｃ10アルキルスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホンアミド、Ｃ1〜Ｃ10アル
キルスルホンアミドアリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキシドアリル、Ｃ1〜Ｃ10 アルキルスルホンアリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、アミノカルボニルアミノＣ1〜Ｃ 10 アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノカルボニルアミノＣ1〜Ｃ10アルキルアリ
ル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキ
ルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10アルキルアリル、Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキル、
Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキルアリル、Ｃ1〜Ｃ10カルボニルアルキル、Ｃ1〜Ｃ1 0 カルボニルアルキルアリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルアミノアルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルアミノアルキルアリル、グアニジノ、
Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ10アルケニ
ルＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルＣＯＮＨ2などから選択され、 （ｅ）と（ｆ）のアリル基は、 フェニル、ビフェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ピリジル、フリル、チ
オフェニル、インドリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル
、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフ
リル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾニル、イソインドリル、プリ
ニル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチ
アゾリル、ベンゾオキサゾリルなどから選択される。
【００２１】 本発明は、３成分凝縮反応において、これに限定はしないがシクロヘキセニル
、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、またはフェニルなどの転化可能なイソシアナイ
ドが、アミノ酸入力として適切な「キラル助剤」（アミノ酸／除去可能なキラル
助剤）と共に使用されて、（アミンの部分とイソシアナイドの部分の両方を加水
分解した後）化学式１で表わされるようなこれに対応したα−アミノ酸およびそ
の誘導体を形成する合成に関する。
【００２２】 化学式１の化合物は次の反応機構に従って合成される。
【化７５】 ＊化学式２から化学式１に反応が進む際に、２）に先立って１）が行なわれ
る、１）に先立って２）が行なわれる、あるいは１）と２）が併行して行なわれ
るの３つの可能性があることが注目される。
【００２３】 （これに限定はしないがフェニル−アセトアルデヒド、またはシクロヘキサノ
ンなどの）適切なアルデヒドまたはケトン、アミノ酸／除去可能なキラル助剤ま
たは（これに限定はしないがフェニルグリシン、すなわち、Ｒがフェニルなどの
）その塩類および（限定はしないがＲ4がフェニル、シクロヘキセニル、シクロ
ヘキシル、またはｔ−ブチルであるような）適切な転化可能イソシアナイドとの
反応により、（限定はしないが、Ｒ1ＯＨがメタノール、エタノール、またはイ
ソプルパノールで温度が約−８０℃〜２２０℃であるような）適切な溶媒と反応
条件を使用して、化学式２の化合物が形成された。次に、キラル助剤のアミンと
アミドの両部分が切断された後、化学式２の化合物がこれらに対応した化学式１
のα−アミノ酸およびその誘導体を形成した。
【００２４】 所定の化学式２のα−アミノ酸は、除去可能なアミノ酸／キラル助剤を有し、
好ましくはＲがアリルの一、二、三、四、または五置換体であり、アリルがフェ
ニル、ビフェニル、２−ナフチル、１−ナフチルなどから選択され、置換基が水
素、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ1 0 アルキルオキシアリル、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノ
、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキルアリルなどから選択される化合物から選択される。
【００２５】 以下の試験室の実施例に示すように、化学式２の化合物は、限定はしないがク
ロマトグラフィー分離や結晶化などの標準の分離技術を使用して分離され、鏡像
性上同質な化学式２の化合物を形成した。次に、この鏡像性上同質な化学式２の
化合物は、これに限定するものではないがＨＣｌ／メタノールあるいはＨＣｌ水
溶液などの酸性反応条件のようなアミド切断条件に供されてこれに対応した酸を
形成し、限定はしないが炭素上にＰｄ（ＯＨ）2と共に水素を供給するなどの、
限定はしないが触媒水素化処理などのベンジルアミンまたは誘導体の切断状態が
続いて起こってこれに対応したアミンを形成し、その後ＨＣｌ／メタノールある
いはＨＣｌ水溶液などの酸性加水分解が続いてこれに対応した鏡像性上同質な化
学式１のアミノ酸を形成する。
【００２６】 各化合物は以下の試験室の実施例に従って合成された。 （試験室の実施例） （実施例Ｉ（化学式２の中間化合物の調製））
【００２７】 以下のように方式１（Scheme 1）によって、Ｒ1がメチル基である化学式２の
いくつかの化合物が合成された。
【化７６】
【００２８】 （一般的手順） アミノ酸（１ミリｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）中へ混合し、冷却した混合
物に、−７８℃で、アルデヒドまたはケトン（メタノール１ｍＬ中に１ミリｍｏ
ｌ）およびイソシアナイド（メタノール１ｍＬ中に１ミリｍｏｌ）を加えた。得
られた各混合物をそれぞれ室温まで暖めておくかまたは３時間から４８時間の間
で還流および撹拌させておいた。各混合物の粗反応物を集め、Ｅｔ2Ｏ１０ｍｌ
に溶解した。濾過（残留アミノ酸を除去するため）後、各濾過液をそれぞれカラ
ムクロマトグラフィーでシリカゲル上に濃縮、精製し次の化学式２の化合物を得
た。
【化７７】 ８４％収率（＠転化率９２％）、比率３：２。ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｚ４７１
．２０、（ＭＨ+）４９３．１６（Ｍ＋Ｎａ）。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ、主要ジアステレオ異性体）：δ 7.7
7 (dd, 1H), 7.45 - 7.10 (m, 8H), 4.84 (d, 1H, 13.3Hz), 4.72 (d, 1H, 13.3
Hz), 4.47 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.95 (t, 1H, 6.4Hz), 1.73 (dq, 2H), 0.9
5 (t, 3H, 7.4Hz), 0.88 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.03 (s, 3H)。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ、副次ジアステレオ異性体）：δ7.77
(dd, 1H), 7.45 - 7.10 (m, 8H), 4.60 (d, 1H, 13.3Hz), 4.52 (d, 1H, 13.3H
z), 4.41 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.16 (t, 1H, 6.4Hz), 1.83 (dq, 2H), 1.05
(t, 3H, 7.4Hz), 0.81 (s, 9H), -0.02 (s, 3H), -0.07 (s, 3H)。
【化７８】 ７０％収率、比率２：１。ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｚ５２５．３７（ＭＨ+）。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ、主要ジアステレオ異性体）：δ7.75
(dd, 1H), 7.42 - 7.10 (m, 8H), 4.85 (d, 1H, 13Hz), 4.72 (d, 1H, 13Hz),
4.40 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.79 (d, 1H, 5.9Hz), 1.9 - 1.5 (m, 11H), 0.8
8 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.03 (s, 3H)。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ、副次ジアステレオ異性体）：δ7.77
(dd, 1H), 7.45 - 7.10 (m, 8H), 4.56 (d, 1H, 13Hz), 4.50 (d, 1H, 13Hz),
4.36 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.03 (d, 1H, 5.9Hz), 1.9 - 1.5 (m, 11H), 1.0
5 (t, 3H), 0.82 (s, 9H), -0.02 (s, 3H), -0.06 (s, 3H)。
【化７９】 ７５％収率（＠転化率９３％）。ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｚ５１１．７１（ＭＨ + ）。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ7.66 (dd, 1H, 8.6 - 1.3Hz),
7.39 (dd, 2H, 7.7 - 2Hz), 7.31 - 7.17 (m, 5H), 7.06 (dt, 1H, 7.7 - 1.3Hz
), 4.49 (d, 1H, 13Hz), 4.40 (s, 1H), 4.28 (d, 1H, 13Hz), 3.58 (s, 3H), 2
.1 - 1.3 (m, 10H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.03 (s, 3H)。
【化８０】 ８８％収率。ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｚ５６９．７１（ＭＨ+）５９１．２１（
Ｍ＋Ｎａ）。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ7.67 (dd, 1H, 8.8 - 1.5Hz),
7.40 (dd, 2H, 7.8 - 1.8Hz), 7.32 - 7.20 (m, 5H), 7.08 (dt, 1H, 7.6 - 1.3
Hz), 4.53 (d, 1H, 13.5Hz), 4.38 (s, 1H), 4.36 (d, 1H, 13.5Hz), 3.90 (s,
2H), 3.59 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.90 - 1.48 (m, 6H), 0.89
(s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.03 (s, 3H)。
【化８１】 ７１％収率（＠転化率６９％）。ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｚ５１３．６８（ＭＨ + ）。Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ7.67 (dd, 1H, 8.5 - 1.5Hz
), 7.41 (dd, 2H, 7.9 - 1.9Hz), 7.33 - 7.21 (m, 5H), 7.10 (dt, 1H, 7.6 -
1.4Hz), 4.54 (d, 1H, 13.2Hz), 4.43 (s, 1H), 4.37 (d, 1H, 13.2Hz), 3.9 -
3.55 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 2.25 - 1.65 (m, 4H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s,
3H), 0.03 (s, 3H)。
【化８２】 ９９％収率（＠転化率５３％）。ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｚ５２９．４３（ＭＨ + ）、５５１．１７（Ｍ＋Ｎａ）。Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：
δ7.67 (dd, 1H, 8.8 - 1.6Hz), 7.41 (dd, 2H, 7.7 - 1.9Hz), 7.33 - 7.20 (m
, 5H), 7.09 (dt, 1H, 7.6 - 1.4Hz), 4.53 (d, 1H, 13.4Hz), 4.41 (s, 1H), 4
.36 (d, 1H, 13.4Hz), 3.60 (s, 3H), 3 - 2.8 (m, 2H), 2.78 - 2.55 (m, 2H),
2.5 - 2.15 (m, 2H), 2.05 - 1.8 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.0
4 (s, 3H)。
【化８３】 ７５％収率、比率２：１。Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、主要ジア
ステレオ異性体）：δ8.21 (d, 1H), 7.36 -7.03 (m, 13H), 6.88 (dd, 1H), 4.
77 (d, 1H, 12.9Hz), 4.60 (d, 1H, 12.9Hz), 4.35 (br d, 1H, 9Hz), 3.61 (s,
3H), 3.24 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.64 (br d, 1H), 0.89
(s, 9H), 0.07 (s, 3H), -0.02 (s, 3H). MS (ESP+) m/z 533.69 (MH+), 555.
21 (M+Na)。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ、副次ジアステレオ異性体）：δ8.15
(d, 1H), 7.37 - 7.11 (m, 12H), 7.11 (dd, 1H), 7.03 (td, 1H), 4.42 (d, 1
H, 13.7Hz), 4.33 (d, 1H, 13.7Hz), 4.30 (br, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.50 (dd,
1H), 3.28 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.66 (br, 1H), 0.80 (s, 9H), -0.06 (
s, 3H), -0.12 (s, 3H). MS (ESP+) m/z 533.70 (MH+), 555.18 (M+Na)。
【化８４】 ８８％収率（＠転化率８５％）。ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｚ５４７．７０（ＭＨ + ）、５６９．２２（Ｍ＋Ｎａ）。Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、ジ
アステレオ異性体２：２：１混合物）：δ7.98, 7.83 and 7.76 (d, 1H), 7.61,
7.50 and 7.42 (d, 1H), 7.35 - 6.88 (m, 12H), 4.76 and 4.64 (d, 2H), 4.4
4 (d, 1H), 4.31, 4.26 and 4.14 (s, 1H), 3.59 and 3.56 (s, 3H), 3.34 (m,
1H), 1.45 and 1.38 (d, 3H), 0.92, 0.89 and 0.85 (s, 9H), 0.11, 0.10 and
0.01 (s, 3H), 0.05, 0.03 および -0.02 (s, 3H)。
【化８５】 収量、比率７：３。ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｚ３６９．２４（ＭＨ+）、３９１
．２１（Ｍ＋Ｎａ）。Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、主要ジアステレ
オ異性体）：δ7.36 - 7.13 (m, 8H), 6.87 (d, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.55 (s,
3H), 3.24 (dd, 1H, 9.9 - 4.2Hz), 3.18 (dd, 1H, 13.6 - 4.2Hz), 2.80 (dd,
1H, 13.6 - 9.9Hz), 1.19 (s, 9H)。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ、副次ジアステレオ異性体）：δ7.36
- 7.13 (m, 8H), 7.08 (d, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H,
13.6 - 4.2Hz), 2.97 (dd, 1H, 9.9 - 4.2Hz), 2.63 (dd, 1H, 13.6 - 9.9Hz),
1.36 (s, 9H)。
【化８６】 ７９％収率、比率２：１。ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｚ３６１．６５（ＭＨ+）、
３８３．１４（Ｍ＋Ｎａ）。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ、主要ジアステレオ異性体）：δ7.74
(d, 2H), 7.42 - 7.10 (m, 7H), 4.85 (d, 1H, 13Hz), 4.72 (d, 1H, 13Hz), 4
.40 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.79 (d, 1H, 5.9Hz), 1.72 (m, 11H), 0.88 (s,
9H), 0.09 (s, 3H), 0.03 (s, 3H)。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ、副次ジアステレオ異性体）：δ7.76
(d, 2H), 7.42 - 7.10 (m, 7H), 4.56 (d, 1H, 13Hz), 4.50 (d, 1H, 13Hz), 4
.36 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.03 (d, 1H, 5.9Hz), 1.72 (m, 11H), 0.82 (s,
9H), -0.02 (s, 3H), -0.06 (s, 3H)。
【化８７】 ７７％収率（＠転化率４０％）。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ7.42 - 7.27 (m, 5H), 4.22 (s
, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.94 (br s, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.90 -
1.20 (m, 8H), 1.02 (s, 9H). MS (ESP+) m/z 347.64 (MH+), 369.17 (M+Na)
。
【化８８】 ８１％収率（＠転化率６４％）。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ7.40 - 7.26 (m, 5H), 6.60 (b
r s, 1H), 3.90 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 2.50 (t, 2H, 6.9Hz), 2.00 (t, 2H,
6.9Hz), 1.62 (m, 4H), 1.06 (s, 9H). MS (ESP+) m/z 405.68。
【化８９】 ７７％収率（＠転化率５０％）。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ7.42 - 7.35 (m, 5H), 6.61 (s
, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.30 (ddd
, 1H), 1.98 (ddd, 1H), 1.57 - 1.42 (2H), 1.07 (s, 9H). MS (ESP+) m/z 34
9.19 (MH+), 371.17 (M+Na)。
【化９０】 収量（＠転化率４０％）。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ7.4 - 7.27 (m, 5H), 6.54 (br
s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.40 (m
, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.80 (m, 2H). MS (ESP+) m/z 365.17 (MH+), 387.17 (
M+Na)。
【化９１】 ５８％収率。ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｚ３６８．２４（ＭＨ+）。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ7.42 - 7.25 (m, 5H), 6.62 (s,
1H), 4.24 (d, 1H), 3.04 (dt, 1H), 2.93 - 2.70 (m, 5H), 2.20 (ddd, 1H), 1
.90 (ddd, 1H), 1.10 (s, 9H)。
【化９２】 ８８％収率、比率２：１。ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｚ３２１．２６（ＭＨ+）、
３４３．２２（Ｍ＋Ｎａ）。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、主要ジアステレオ異性体）：δ7.40
- 7.27 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.85 (d, 1H,
4.5Hz), 2.12 (m, 1H), 1.21 (s, 9H), 1.04 (d, 3H, 6.9Hz), 0.93 (d, 3H, 6.
9Hz)。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、副次ジアステレオ異性体）：δ7.40
- 7.27 (m, 5H), 6.86 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.57 (d, 1H,
4.5Hz), 2.02 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.85 (d, 3H, 6.9Hz), 0.83 (d, 3H, 6.
9Hz)。
【化９３】 ６１％収率、比率４：３。ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｚ３５６．２１（ＭＨ+）、
３７８．１７（Ｍ＋Ｎａ）。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、主要ジアステレオ異性体）：δ8.55 (
m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 5H), 7.20 (m, 1H), 4
.36 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.21 (s, 9H)。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、副次ジアステレオ異性体）：δ8.50
(m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 5H), 7.16 (m, 1H),
4.44 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)。
【化９４】 ４８％収率、比率３：２。ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｚ３５６．６７（ＭＨ+）、
３７８．１９（Ｍ＋Ｎａ）。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、主要ジアステレオ異性体）：δ8.47
(d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 7.68 (dt, 1H), 7.58 (dt, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 5
H), 6.99 (br s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.36 (s,
9H)。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、副次ジアステレオ異性体）：δ8.60
(d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 7.49 (dt, 1H), 7.47 (dt, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 5
H), 7.01 (br s, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.27 (s,
9H)。
【化９５】 ５０％収率、比率１：１。ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｚ３５６．２４（ＭＨ+）、
３７８（Ｍ＋Ｎａ）。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、ジアステレオ異性体混合物）：δ8.
59 and 8.53 (d, 1H, 6.1Hz), 7.39 - 7.25 (m, 5H), 7.18 and 7.14 (d, 2H),
6.94 and 6.84 (br s, 1H), 4.31 and 4.27 (s, 1H), 4.04 および 3.97 (s, 1H
), 3.71 (s, 3H), 1.34 and 1.25 (s, 9H)
【化９６】 ４０％収率、比率１：１。ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｚ３５１．１３（ＭＨ+）、
３７３．１２Ｍ＋Ｎａ）。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ7.43 - 7.23 (m, 5H), 4.23 an
d 4.20 (s, 1H), 3.67 and 3.66 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 3.03 (t, 2H, 7.2Hz)
, 2.59 (t, 2H, 7.2Hz), 1.13 and 1.02 (s, 9H)。
【化９７】 収量、比率１：１。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ7.42 - 7.08 (m, 8H), 6.89 (d
, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.67 and 3.60 (s, 3H), 3.40 and 3.12 (dd, 1H, 8.2 -
4.5Hz), 3.26 and 3.20 (dd, 1H, 13.8 - 4.5), 2.89 and 2.68 (dd, 1H, 13.8
- 8.2Hz), 1.99 - 0.85 (m, 10H)。
【化９８】 収量、比率２：１。ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｚ３９３．１９（ＭＨ+）、４１５
．１７Ｍ＋Ｎａ）。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、主要ジアステレオ異性体）：δ8.00
(s, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 10H), 6.07 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.54 (s, 3H)
, 3.35 (dd, 1H, 8.6 - 4.0Hz), 3.25 (dd, 1H, 13.7 - 4.0Hz), 2.82 (dd, 1H,
13.7 - 8.6Hz), 2.08 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.57 (m, 4H)。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、副次ジアステレオ異性体）：δ8.35
(s, 1H), 7.27 - 7.03 (m, 8H), 6.78 (d, 2H), 6.22 (m, 1H), 4.15 (s, 1H),
3.61 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H, 13.8 - 4.0Hz), 3.08 (dd, 1H, 9.9 - 4.0Hz),
2.61 (dd, 1H, 13.8 - 9.9Hz), 2.15 (m, 3H), 1.78 - 1.56 (m, 5H)。
【化９９】 ８６％収率。ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｚ４３８．６５（ＭＨ+）。
【化１００】 ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｚ４３８．３３。
【化１０１】 ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲおよび収率は決定していない。
【化１０２】 ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｚ４２４．２５（ＭＨ+）。
【００２９】 （実施例ＩＩ（化学式３の中間化合物の調製およびその化合物の化学式１の所定
化合物への転化）） 以下のように方式２（Scheme 2）によって化学式３の各化合物が得られた。
【化１０３】
【００３０】 （方式２） （一般的手順） （上記のように実施例Ｉで作成された）化学式２の各化合物のいくつかをそれ
ぞれメタノール（１０ｍＬ／ミリｍｏｌ）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）2（０．２〜
０．８当量）を加えた。各混合物をそれぞれ脱気し、水素ガスを添加した。この
手順を3回繰り返した。次に各混合物をそれぞれ反応が完了するまで水素雰囲気
下で撹拌させておいた。
【００３１】 各粗濃縮混合物をそれぞれＣｅｌｉｔｅ（商標）を通して濾過し、メタノール
（１０ｍＬ／ミリｍｏｌ）で洗浄した。各濾液をそれぞれ濃縮して粗原料とした
。
【００３２】 濃縮された各原料をそれぞれＥｔ2Ｏに溶解し、２規定ＨＣｌ（１０ｍＬ／ミ
リｍｏｌ）で２回洗浄した。各水の層を一緒にし、固体Ｋ2ＣＯ3を添加してｐＨ
８に塩基性化し、その後、Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ／ミリｍｏｌ）で２回抽出を行な
った。各有機層を一緒にしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して以下のように化学
式３の所定の生成物を導いた。
【化１０４】 ７３％収率。ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｚ２３１．１７（Ｍ＋Ｎａ）。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ7.74 (d, 1H, 8.4Hz), 7.38 (d
, 1H, 8.4Hz), 7.30 (td, 1H, 7.6 - 1.7Hz), 7.17 (td, 1H, 7.6 - 1.7Hz), 4.
64 (s, 2H), 3.44 (dd, 1H, 6 - 6.6Hz), 1.86 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.05 (
t, 3H)。
【化１０５】 ５７％収率。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ7.67 (dd, 1H), 7.34 - 7.22 (
m, 7H), 7.13 (td, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.72 (dd, 1H, 7.6 - 6.1Hz), 3.11 (d
d, 1H, 13.4 - 6.1Hz), 2.94 (dd, 1H, 13.4 - 7.6Hz). MS (ESP+): m/z 271.0
4 (MH+), 293.04 (M+Na)。
【化１０６】 ７２％収率。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ7.73 (d, 1H), 7.35 - 7.23 (m
, 7H), 7.13 (td, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.81 (dd, 1H, 7.2 - 6.4Hz), 3.14 (dd
, 1H, 13.3 - 6.4Hz), 3.00 (dd, 1H, 13.3 - 7.2Hz), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s,
3H), 0.03 (s, 3H). MS (ESP+): m/z 385.29 (MH+), 407.30 (M+Na)。
【化１０７】 ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲおよび収率は決定していない。
【化１０８】 ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲおよび収率は決定していない。
【化１０９】 ９５％収率。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ7.68 (dd, 1H, 8.1 - 0.9Hz),
7.20 (d, 1H, 8.1), 7.16 (t, 1H, 8.1), 7.05 (dt, 1H, 8.1 - 0.9Hz), 2.26 (
s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.75 - 1.50 (m, 8H). MS (ESP+): m/z 233.10 (MH+)
。
【化１１０】 ５８％収率。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ7.57 (d, 1H), 7.35 - 7.25 (m
, 2H), 7.06 (td, 1H), 4.61 (m, 4H), 2.27 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.85 (m,
2H), 1.72 (m, 2H), 1.62 (m, 2H). MS (ESP+): m/z 291.07 (MH+)。
【化１１１】 ３５％収率。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、ラセミ化合物）：δ7.34 - 7.19 (m
, 5H), 3.74 (m, 1H), 3.56 (dd, 1H, 9.2 - 4.1Hz), 3.23 (dd, 1H, 13.9 - 4.
1Hz), 2.90 (dd, 1H, 13.9 - 9.2Hz), 1.85 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.6 - 1.0
7 (m, 6H)。
【化１１２】 ７７％収率。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ、ラセミ化合物）：δ7.30 - 7.13 (m
, 5H), 3.43 (m, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 1.21 (s, 9H)。
【化１１３】 ７１％収率。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ1.85 (m, 2H), 1.68 - 1.44 (m
, 8H), 1.30 (s, 9H). MS (ESP+): m/z 199.22 (MH+), 221.21 (M+Na)。
【化１１４】 ８８％収率。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ3.81 - 3.65 (m, 4H), 2.11 (m
, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.32 (m, 2H). MS (ESP+): m/z 201.22 (MH+), 233.19
(M+Na)。
【化１１５】 ３９％収率。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ3.91 (m, 4H), 2.62 (m, 4H),
2.28 (m, 4H), 1.35 (s, 9H). MS (ESP+): m/z 257.15 (MH+)。
【化１１６】 ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲおよび収率は決定していない。
【化１１７】 収量。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ2.90 - 2.70 (m, 4H), 2.06 (d
dd, 1H), 1.86 (ddd, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.14 (s, 9H). MS (ESP+) m/z 200.
06 (MH+)。
【化１１８】 ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲおよび収率は決定していない。
【化１１９】 ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲおよび収率は決定していない。
【化１２０】 ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲおよび収率は決定していない。
【００３３】 その後、以下のように方式３（Scheme 3）によって化学式１の各化合物が得ら
れた。
【化１２１】
【００３４】 （方式３） （一般的手順） 化学式３の各混合物にそれぞれ６規定（１０ｍＬ／ミリｍｏｌ）塩酸を加え、
反応混合物を還流しながら２４時間撹拌した。次に、各混合物をそれぞれ室温ま
で冷却し、エーテル（１０ｍＬ／ミリｍｏｌ）で２回抽出を行なった。その後、
以下の化学式１の所定のα−アミノ酸を塩酸塩の形で得るために、それぞれに対
して、水の層を濃縮した。
【化１２２】 収量。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ、塩酸塩）：δ2.11 (m, 2H), 1.84 -
1.46 (m, 8H). MS (ESP+): m/z 144.19 (MH+)。
【化１２３】 収量。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ、塩酸塩）：δ3.85 (m, 4H), 2.21 (
m, 4H), 1.85 (m, 4H). MS (ESP+) m/z 146.02 (MH+)。
【化１２４】 ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲおよび収率は決定していない。
【化１２５】 収量。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ、塩酸塩）：δ3.93 (t, 1H, 6Hz), 1
.96 (m, 2H), 1.06 (t, 3H, 7.7Hz). MS (ESP+) m/z 104.22 (MH+)。
【化１２６】 収量。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ、ラセミ化合物の塩酸塩）：δ7.41 -
7.25 (m, 5H), 4.25 (dd, 1H, 7.6 - 5Hz), 3.31 (dd, 1H, 14.6 - 5Hz), 3.14
(dd, 1H, 14.6 - 7.6Hz)。
【化１２７】 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ、塩酸塩）：δ7.45 - 7.29 (m, 5H),
4.24 (dd, 1H, 7.5 - 5.4Hz), 3.31 (dd, 1H, 14.2 - 5.4Hz), 3.16 (dd, 1H,
14.2 - 7.5Hz). MS (ESP+): m/z 165.97 (MH+). αD = +12 (c = 0.2, H2O)。
【化１２８】 ８７％収率。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ、塩酸塩）：δ7.40 - 7.26 (m, 5H),
4.26 (dd, 1H, 7.8 - 5.3Hz), 3.31 (dd, 1H, 14.6 - 5.3), 3.14 (dd, 1H, 14
.6 - 7.8Hz). MS (ESP+) 166.00 (MH+)。
【化１２９】 ６０％収率。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ、塩酸塩）：δ2.36 - 2.12 (m, 3H),
2.02 - 1.69 (m, 5H). MS (ESP+) m/z 155.05 (M-2)。
【化１３０】 収量。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ、塩酸塩）：δ3.6 - 2.96 (m, 4H),
2.67 - 1.88 (m, 4H)。
【化１３１】 ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲおよび収率は決定していない。
【化１３２】 ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲおよび収率は決定していない。
【化１３３】 ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲおよび収率は決定していない。
【００３５】 （実施例ＩＩＩ（化学式１のＮが保護された化合物の調製）） （ＦｍｏｃによるＮの保護） 以下のように方式４（Scheme 4）によって化学式１のＮが保護された各化合物
が得られた。
【化１３４】
【００３６】 （方式4） （一般的手順） （上記のように実施例ＩＩで作成された）化学式１の各アミノ酸化合物（塩酸
塩）のいくつかをそれぞれＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ／ミリｍｏｌ）溶液に溶解し
、各溶解液にＦｍｏｃＯＳｕのジオキサン（１０ｍＬ／ミリｍｏｌ）溶液をそれ
ぞれ加えた。各混合物を０．５時間撹拌し、次にＨ2ＯおよびＡｃＯＥｔ（１０
ｍＬ／ミリｍｏｌ）で希釈した。
【００３７】 抽出後、それぞれの水の層をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ／ミリｍｏｌ）で２回抽出
した。各有機層を一緒にして、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ／ミリｍｏｌ）で洗浄した。こ
の水相を２規定ＨＣｌ溶液でｐＨ２に酸性化し、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ／ミリｍ
ｏｌ）で2回抽出した。各有機層を一緒にしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して
以下のようにＮが保護された化学式１の所定の生成物を導いた。
【化１３５】 ６１％収率。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、ラセミ化合物）：δ7.76 (d, 2H, 7
.8Hz), 7.55 (d, 2H, 7.8Hz), 7.40 (t, 2H, 7.8Hz), 7.30 (dt, 2H, 7.8 - 1.4
Hz), 7.27 - 7.15 (m, 5H), 5.40 (br d, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 4
.19 (t, 1H), 1.87 (m, 1H)。
【化１３６】 ２５％収率。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ7.78 (d, 2H, 7.4Hz), 7.68 (d
, 2H, 7.4Hz), 7.38 (dt, 2H, 7.4 - 1.4Hz), 7.30 (dt, 2H, 7.4 - 1.4Hz), 4.
31 (d, 2H, 6.8Hz), 4.21 (t, 1H, 6.8Hz), 2.06 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.58
(m, 4H). MS (ESP+) m/z 366.14 (MH+)。
【化１３７】 ９７％収率。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ7.78 (d, 2H, 7.4Hz), 7.67 (d
, 2H, 7.4Hz), 7.37 (dt, 2H, 7.4 - 1.3Hz), 7.29 (dt, 2H, 7.4 - 1.3Hz), 4.
36 (br d, 2H, 6.2Hz), 4.20 (t, 1H, 6.2Hz), 3.74 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2
.08 (m, 2H), 1.95 (m, 2H). MS (ESP+) m/z 368.10 (MH+)。
【化１３８】 ６５％収率。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ7.78 (d, 2H, 7.2Hz), 7.66 (d
, 2H), 7.37 (t, 2H), 7.29 (dt, 2H, 7.2 - 1.3Hz), 4.34 (m, 2H), 4.22 (t,
1H, 7Hz), 4.06 (dd, 1H, 5.6 - 9.6Hz), 1.87 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 0.97 (
t, 3H, 7.1Hz). αD = +18 (c = 0.16, DMF). MS (ESP+) m/z 326.14 (MH+), 3
48.08 (M+Na)。
【化１３９】 ４４％収率。 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ7.77 (d, 2H, 7.8Hz), 7.58 (d
, 2H, 7.8Hz), 7.38 (t, 2H, 7.8Hz), 7.31 - 7.14 (m, 6H), 4.41 (dd, 1H, 9.
2 - 4.8Hz), 4.34 - 4.10 (m, 3H), 3.20 (dd, 1H, 14 - 4.8Hz), 2.93 (dd, 1H
, 14 - 9.2Hz). MS (ESP+) m/z 388.12 (MH+), 410.15 (M+Na)。
【化１４０】 ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｚ３７９．２１。
【００３８】 （ＢＯＣによるＮの保護） 以下のように方式５（Scheme 5）によって化学式１のＮが保護された各化合物
が得られた。
【化１４１】
【００３９】 （方式５） （一般的手順） （上記のように実施例ＩＩで作成された）化学式１の各アミノ酸化合物（塩酸
塩）のいくつかをそれぞれＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ／ミリｍｏｌ）溶液に溶解し
、各溶解液にＢＯＣ2Ｏのジオキサン（１０ｍＬ／ミリｍｏｌ）溶液をそれぞれ
加えた。各混合物を０．５時間撹拌し、次にＨ2ＯおよびＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ
／ミリｍｏｌ）で希釈した。
【００４０】 抽出後、それぞれの水の層をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ／ミリｍｏｌ）で２回抽出
した。各有機層を一緒にして、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ／ミリｍｏｌ）で洗浄した。こ
の水相を２規定ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜４に酸性化し、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ／ミ
リｍｏｌ）で２回抽出した。各有機層を一緒にしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮
して以下のようにＮが保護された化学式１の所定の生成物を導いた。
【化１４２】 ５４％収率 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、３００ＭＨｚ、ラセミ化合物）：δ7.33 - 7.14 (m
, 5H), 5.40 (br s, 1H), 5.10 (br s, 1H), 4.20 (dd, 1H, 8.6 - 5.8Hz), 3.6
6 (m, 1H), 3.10 (dd, 1H, 13.2 - 5.8Hz), 2.95 (dd, 1H, 13.2 - 8.6Hz), 1.8
5 - 0.78 (m, 10H), 1.41 (s, 9H)。
【化１４３】 １５％収率 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ1.96 (m, 2H), 1.78 (m, 2H),
1.64 - 1.48 (m, 4H), 1.43 (s, 9H). MS (ESP+) m/z 266.11 (M+Na)。
【化１４４】 ４６％収率 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ3.76 (dt, 2H, 11.9 - 4.0Hz),
3.65 (td, 2H, 11.9 - 4.0Hz), 2.07 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
MS (ESP+) m/z 268.07 (M+Na)。
【化１４５】 ９５％収率 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ3.89 (dd, 1H, 8.2 - 4.8Hz),
1.81 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.96 (t, 3H, 7.4Hz). αD = +13
(c = 0.15, ethanol). MS (ESP+) m/z 226.02 (M+Na)。
【化１４６】 ９２％収率 Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ7.30 - 7.14 (m, 5H), 4.33 (d
d, 1H, 9.1 - 5.1Hz), 3.14 (dd, 1H, 13.3 - 5.1Hz), 2.89 (dd, 1H, 13.3 - 9
.1Hz), 1.36 (s, 9H). αD = -10 (c = 0.2, Ethanol). MS (ESP+) m/z 28.11
(M+Na)。
【化１４７】 ３２％収率 Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ7.12 - 7.04 (m, 5H), 4.0
6 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.79 (m, 1H). MS (ESP+) m/z 258.05 (M+Na)。
【化１４８】 ＭＳ（ＥＳＰ）ｍ／ｚ２５８．０５（Ｍ＋Ｎａ）。
【００４１】 本発明の範囲を逸脱することなく本発明の詳細について数多の変更が可能であ
ることが理解されよう。さらに、上記の説明は単に説明の目的のためになされた
ものであって、限定する目的のためではなく、発明は請求範囲によって定義され
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 211/62 Ｃ０７Ｄ 211/62 ４Ｈ００６ 303/48 303/48 ４Ｈ０３９ 309/14 309/14 ４Ｈ０４９ 317/72 317/72 335/02 335/02 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ // Ｃ０７Ｂ 43/00 Ｃ０７Ｂ 43/00 51/00 51/00 Ｃ 61/00 ３００ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｃ 231/12 Ｃ０７Ｃ 231/12 237/04 237/04 Ａ Ｚ 237/14 237/14 237/20 237/20 237/24 237/24 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マリ，アドナン エム．エム． アメリカ合衆国 ノースカロライナ州 27282 ジェームスタウン，エリントン コート 2902 Ｆターム(参考） 4C022 FA02 4C023 JA02 4C048 AA03 BB01 BC18 BC20 CC01 4C054 AA02 BB01 CC01 DD01 DD30 DD32 EE28 EE32 FF30 FF32 4C062 AA15 AA27 4H006 AA01 AA02 AB84 AC80 AC81 BA25 BA29 BB14 BE20 BE60 BJ20 BJ50 BN20 BR70 BS20 BU32 4H039 CA71 CE40 4H049 VN01 VP01 VQ37 VR23 VR41 VU36 VW01

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 化学式１（Formula 1）を含む化合物であって、 【化１】 上記化学式１で、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は同一の基または異なった基であり、 （ｆ） Ｒ2およびＲ3のうちの少なくとも１個はＨではないという条件付きの
    Ｈと、 （ｇ） アリルの一、二、および三置換体と、 （ｈ） Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル置換体、Ｃ1〜Ｃ10アルキル
    −アリル置換体、Ｃ1〜Ｃ10アルケニル置換体、およびＣ1〜Ｃ10アルケニルアリ
    ル置換体とから選択され、 （ｂ）と（ｃ）の置換基は、 Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ1 0 アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシアリル、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキル
    、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキルアリル、Ｃ1〜Ｃ10アミ
    ノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ10アミノカルボニルアルキル−アリル、Ｃ1〜Ｃ10チオア
    ルキル、Ｃ1〜Ｃ10チオアルキル−アリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキシド、Ｃ 1 〜Ｃ10アルキルスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホンアミド、Ｃ1〜Ｃ10アル
    キルスルホンアミドアリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキシドアリル、Ｃ1〜Ｃ10 アルキルスルホンアリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、アミノカルボニルアミノＣ1〜Ｃ 10 アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノカルボニルアミノＣ1〜Ｃ10アルキルアリ
    ル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキ
    ルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10アルキルアリル、Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキル、
    Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキルアリル、Ｃ1〜Ｃ10カルボニルアルキル、Ｃ1〜Ｃ1 0 カルボニルアルキルアリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルアミノアルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルアミノアルキルアリル、グアニジノ、
    Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ10アルケニ
    ルＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルＣＯＮＨ2から選択され、 （ｂ）と（ｃ）のアリル基は、 フェニル、ビフェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ピリジル、フリル、チ
    オフェニル、インドリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル
    、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフ
    リル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、イソインドリル、プリ
    ニル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチ
    アゾリル、ベンゾオキサゾリルから選択され、また、 上記化学式で、Ｒ4およびＲ5は同一の基または異なった基であり、 （ｉ） Ｈと、 （ｊ） アミン保護基とから選択される化合物。
  2. 【請求項２】 アミン保護基が、フェニル、シクロヘキセニル、シクロヘキ
    シル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルメチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキ
    シカルボニル、アリルオキシカルボニル、およびベンジルオキシカルボニルから
    選択される請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2およびＲ3基が互いに結合して、化学式１ａ（Formula 1a
    ） 【化２】 によって表わされるような環構造の環式化合物を形成し、この環構造は環の大き
    さが３員環から８員環である請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 該環構造が、 （ａ）化学式１ｂ（Formula 1b）および化学式１ｃ（Formula 1c）の化合物に
    示されるようなシクロプロペニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
    シル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルの一、二、三または四置換体か、 【化３】 （ｂ）化学式１ｄ（Formula 1d）の化合物に示されるようなシクロプロピル、
    シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、お
    よびシクロオクテニルの一、二、三または四置換体か、あるいは 【化４】 （ｃ）化学式１ｅ（Formula 1e）および化学式１ｆ（Formula 1f）の化合物に
    おいてＡがＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2ＮＨ、ＳＯ2ＮＨＲ8、ＮＣＯＮＨＲ8、ＮＣＯＯ
    Ｒ8、またはＮＲ8である複素環式化合物の一、二、三または四置換体から選択さ
    れ、 【化５】 上記化学式１ａ〜１ｆのＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は同一の基または異な
    った基であり、 （ｄ） Ｈと、 （ｅ） アリルの一、二、および三置換体と、 （ｆ） Ｃ1〜Ｃ10アルキル置換体、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリル置換体、Ｃ1
    〜Ｃ10アルケニル置換体、およびＣ1〜Ｃ10アルケニルアリル置換体とから選択
    され、 （ｅ）と（ｆ）の置換基は、 Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ1 0 アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシアリル、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキル
    、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキルアリル、Ｃ1〜Ｃ10アミ
    ノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ10アミノカルボニルアルキル−アリル、Ｃ1〜Ｃ10チオア
    ルキル、Ｃ1〜Ｃ10チオアルキル−アリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキシド、Ｃ 1 〜Ｃ10アルキルスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホンアミド、Ｃ1〜Ｃ10アル
    キルスルホンアミドアリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキシドアリル、Ｃ1〜Ｃ10 アルキルスルホンアリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、アミノカルボニルアミノＣ1〜Ｃ 10 アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノカルボニルアミノＣ1〜Ｃ10アルキルアリ
    ル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキ
    ルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10アルキルアリル、Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキル、
    Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキルアリル、Ｃ1〜Ｃ10カルボニルアルキル、Ｃ1〜Ｃ1 0 カルボニルアルキルアリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルアミノアルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルアミノアルキルアリル、グアニジノ、
    Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ10アルケニ
    ルＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルＣＯＮＨ2から選択され、 （ｅ）と（ｆ）のアリル基は、 フェニル、ビフェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ピリジル、フリル、チ
    オフェニル、インドリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル
    、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフ
    リル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾニル、イソインドリル、プリ
    ニル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチ
    アゾリル、ベンゾオキサゾリルから選択される請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 化学式１の化合物において、 【化６】 上記化学式１で、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は同一の基または異なった基であり、 （ａ） Ｒ2およびＲ3のうちの少なくとも１個はＨではないという条件付きの
    Ｈと、 （ｂ） アリルの一、二、および三置換体と、 （ｃ） Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル置換体、Ｃ1〜Ｃ10アルキル
    −アリル置換体、Ｃ1〜Ｃ10アルケニル置換体、およびＣ1〜Ｃ10アルケニルアリ
    ル置換体とから選択され、 （ｂ）と（ｃ）の置換基は、 Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ1 0 アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシアリル、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキル
    、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキルアリル、Ｃ1〜Ｃ10アミ
    ノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ10アミノカルボニルアルキル−アリル、Ｃ1〜Ｃ10チオア
    ルキル、Ｃ1〜Ｃ10チオアルキル−アリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキシド、Ｃ 1 〜Ｃ10アルキルスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホンアミド、Ｃ1〜Ｃ10アル
    キルスルホンアミドアリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキシドアリル、Ｃ1〜Ｃ10 アルキルスルホンアリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、アミノカルボニルアミノＣ1〜Ｃ 10 アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノカルボニルアミノＣ1〜Ｃ10アルキルアリ
    ル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキ
    ルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10アルキルアリル、Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキル、
    Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキルアリル、Ｃ1〜Ｃ10カルボニルアルキル、Ｃ1〜Ｃ1 0 カルボニルアルキルアリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルアミノアルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルアミノアルキルアリル、グアニジノ、
    Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ10アルケニ
    ルＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルＣＯＮＨ2から選択され、 （ｂ）と（ｃ）のアリル基は、 フェニル、ビフェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ピリジル、フリル、チ
    オフェニル、インドリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル
    、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフ
    リル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾニル、イソインドリル、プリ
    ニル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチ
    アゾリル、ベンゾオキサゾリルから選択され、また、 上記化学式で、Ｒ4およびＲ5は同一の基または異なった基であり、 （ｄ）Ｈと、 （ｅ）アミン保護基とから選択される化学式１の化合物を作成する方法であっ
    て、 前記の方法が、 （ｉ） アミノ酸／キラル助剤またはその塩と、転化可能なイソシアナイドと
    、アルデヒドおよびケトンの少なくとも１つとをアルコール中またはアルコール
    含有溶剤中で反応させて化学式２の化合物を得ること 【化７】 と、 （ｉｉ） この化学式２の化合物を、触媒水素化処理を含め、アリルアミン／加
    水分解し、アミド切断／加水分解して化学式１の化合物を得ることを含む化学式
    １の化合物を作成する方法。
  6. 【請求項６】 アミン保護基が、フェニル、シクロヘキセニル、シクロヘキ
    シル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルメチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキ
    シカルボニル、アリルオキシカルボニル、およびベンジルオキシカルボニルから
    選択される請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 Ｒ2およびＲ3基が互いに結合して、化学式１ａによって表わ
    されるような環構造の環式化合物を形成し、 【化８】 この環構造は環の大きさが３員環から８員環である請求項５に記載の方法。
  8. 【請求項８】 該環構造が、 （ａ）化学式１ｂおよび１ｃの化合物に示されるようなシクロプロピル、シク
    ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオ
    クチルの一、二、三または四置換体か、 【化９】 （ｂ）化学式１ｄの化合物に示されるようなシクロプロペニル、シクロブテニ
    ル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオ
    クテニルの一、二、三または四置換体か、 【化１０】 あるいは （ｃ）化学式１ｅおよび１ｆの化合物においてＡがＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ
    Ｈ、ＳＯ2ＮＨＲ8、ＮＣＯＮＨＲ8、ＮＣＯＯＲ8、またはＮＲ8である複素環式
    化合物の一、二、三または四置換体から選択され、 【化１１】 上記化学式１ａ〜１ｆのＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は同一の基または異な
    った基であり、 （ｄ） Ｈと、 （ｅ） アリルの一、二、および三置換体と、 （ｆ） Ｃ1〜Ｃ10アルキル置換体、Ｃ1〜Ｃ10アルキル−アリル置換体、Ｃ1
    〜Ｃ10アルケニル置換体、およびＣ1〜Ｃ10アルケニルアリル置換体とから選択
    され、 （ｅ）と（ｆ）の置換基は、 Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ1 0 アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシアリル、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキル
    、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキルアリル、Ｃ1〜Ｃ10アミ
    ノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ10アミノカルボニルアルキル−アリル、Ｃ1〜Ｃ10チオア
    ルキル、Ｃ1〜Ｃ10チオアルキル−アリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキシド、Ｃ 1 〜Ｃ10アルキルスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホンアミド、Ｃ1〜Ｃ10アル
    キルスルホンアミドアリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキシドアリル、Ｃ1〜Ｃ10 アルキルスルホンアリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、アミノカルボニルアミノＣ1〜Ｃ 10 アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノカルボニルアミノＣ1〜Ｃ10アルキルアリ
    ル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキ
    ルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10アルキルアリル、Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキル、
    Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキルアリル、Ｃ1〜Ｃ10カルボニルアルキル、Ｃ1〜Ｃ1 0 カルボニルアルキルアリル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルアミノアルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルアミノアルキルアリル、グアニジノ、
    Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ10アルケニ
    ルＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルＣＯＮＨ2から選択され、 （ｅ）と（ｆ）のアリル基は、 フェニル、ビフェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ピリジル、フリル、チ
    オフェニル、インドリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル
    、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフ
    リル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾニル、イソインドリル、プリ
    ニル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチ
    アゾリル、ベンゾオキサゾリルから選択される請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 該アミノ酸／キラル助剤がフェニルグリシンであり、該転化
    可能なイソシアナイドがイソシアナイドであり、該アルコールがメタノールであ
    り、該触媒水素化処理の触媒としてＰｄ（ＯＨ）2を採用している請求項５に記
    載の方法。
  10. 【請求項１０】 工程（ｉｉ）が、アリルアミン／加水分解およびアミド切断
    ／加水分解の後に化学式１のＮに対するアミン保護基を少なくとも１つ付加する
    アミン保護反応が伴うことを含む請求項５に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 化合物 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】 【化１８】 【化１９】 【化２０】 【化２１】 【化２２】 【化２３】 【化２４】 【化２５】 【化２６】 【化２７】 【化２８】 【化２９】 【化３０】 【化３１】 【化３２】 【化３３】 【化３４】 からなる群から選択される化合物を含む請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 化学式１が 【化３５】 【化３６】 【化３７】 【化３８】 【化３９】 【化４０】 【化４１】 【化４２】 【化４３】 【化４４】 【化４５】 【化４６】 【化４７】 【化４８】 【化４９】 【化５０】 【化５１】 【化５２】 【化５３】 【化５４】 【化５５】 【化５６】 【化５７】 からなる群から選択される化合物を含む請求項５に記載の方法。
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