JPH0822855B2

JPH0822855B2 - 光学活性なヒスチジン誘導体

Info

Publication number: JPH0822855B2
Application number: JP62331075A
Authority: JP
Inventors: 哲聖上條; 弘原田; 敦椿; 敏章山口; 亮伊與部; 欣二飯塚; 良明木曾
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-12-26
Filing date: 1987-12-26
Publication date: 1996-03-06
Anticipated expiration: 2011-03-06
Also published as: JPH01172374A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は医薬品の製造中間体として有用なヒスチジン
誘導体に関するものである。さらに詳しく述べれば、本
発明はヒトレニン（human renin）活性阻害作用を示
し、高血圧症治療剤として有用なアミノ酸誘導体の製造
中間体として有用な、式〔式中の（Ｒ）または（Ｓ）を記した炭素原子はそれぞ
れＲ配置またはＳ配置であり、Ｘは安息香酸、３−ニト
ロ安息香酸、テレフタルアルデヒド酸、４−シアノ安息
香酸、サリチル酸およびニコチン酸の中から選ばれる芳
香族カルボン酸である〕で表される光学活性なヒスチジ
ン誘導体に関するものである。

〔従来の技術〕

本発明者らは先に、一般式（式中のHisはＬ−ヒスチジル基であり、Ｙは−Ｏ−ま
たは−NH−であり、Ｒは炭素数１〜７の直鎖状または枝
分かれ状のアルキル基である）で表されるアミノ酸誘導
体がレニン阻害活性を示し、高血圧症治療剤として有用
であることを見出し、すでに報告している（日本特許公
開公報昭62-234071号）。

前記一般式（II）で表されるアミノ酸誘導体はＬ−ヒ
スチジン部分を含め４個の不斉炭素を有し、それぞれの
炭素上の立体配置はその活性に影響を与えることが知ら
れており、特にヒスチジンのα−アミノ基についたアシ
ル部分の不斉炭素はＲ配置である方が好ましいことが確
認されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

前記一般式（II）の化合物において、それぞれの不斉
炭素上の立体配置が活性に影響を与えることが知られて
いるが、それぞれの不斉炭素において光学純度の高い化
合物を製造することは困難で多くの手間を要するもので
あった。

例えば、前記一般式（II）の化合物において、ヒスチ
ジンのα−アミノ基に結合したアシル基に相当するカル
ボン酸の場合、それぞれの光学活性体を不斉合成するこ
とは難しく、ラセミ体を光学分割することもまた困難で
ある。従って、Ｌ−ヒスチジンとのアミド体を合成し、
得られたジアステレオマー混合物をカラムクロマトグラ
フィーあるいは分取薄層クロマトグラフィーを繰り返し
て分離せざるを得なかった。しかしながら、この方法は
高価なカラムや充てん剤を要したり、大量の溶媒を用い
るなどの問題があり、しかも大量に処理することが困難
なものである。

このため、これらの光学異性体の効率的かつ簡便な単
離方法を見出すことが望まれていた。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは前記したような問題点を解決すべく、式〔式中の（Ｓ）を記した炭素原子はＳ配置であり、（R,
S）を記した炭素原子はＲおよびＳ配置である〕で表さ
れるジアステレオマー混合物の分離方法について鋭意研
究を重ねた結果、ある種の芳香族カルボン酸との塩が良
好な結晶性を示し、分別再結晶により光学異性体を単離
できることを見出し、本発明を成すに至った。

すなわち、本発明は前記式（II）で表されるアミノ酸
誘導体の製造中間体として有用な前記一般式（Ｉ）で表
される光学活性なヒスチジン誘導体を提供するものであ
る。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、前記
一般式（III）で表されるジアステレオマー混合物を安
息香酸、３−ニトロ安息香酸、テレフタルアルデヒド
酸、４−シアノ安息香酸、サリチル酸およびニコチン酸
の中から選ばれる芳香族カルボン酸との酸付加塩とし、
これを分別再結晶することによって製造することができ
る。

前記式（III）で表される化合物は塩酸などのような
無機酸を始め、種々の有機酸とも酸付加塩を形成する
が、いずれも無晶形に近い粉末となり、再結晶による精
製は困難なものがほとんどである。このような式（II
I）の化合物がある種の芳香族カルボン酸と結晶性良好
な塩を形成し、しかもこの塩を分別再結晶することによ
り極めて容易に、純度よく一方の異性体のみを分離精製
できることは驚くべきことである。

本発明に用いられる芳香族カルボン酸としては上述し
たような核置換安息香酸およびピリジンカルボン酸をあ
げることができるが、これらの中でサリチル酸が最も好
ましい。

本発明の方法を好適に実施するには、前記式（III）
の化合物を適当な不活性溶媒、例えば酢酸エチルに溶解
し、これに、等モルないしやや過剰モルの芳香族カルボ
ン酸を加えて室温で１〜数日放置し、必要に応じ種を用
いて結晶を析出させ、析出した結晶をろ取し、これを塩
化メチレン／メタノール（1/1,v/v）混合溶媒に加熱溶
解し、適度に濃縮後、適量の酢酸エチルを加えて放置
し、析出した結晶をろ取する。

このようにして製造される前記一般式（Ｉ）で表され
る光学活性な塩は、アルカリ水溶液、例えば、炭酸水素
ナトリウム水溶液に溶解し、不活性有機溶媒、例えば、
クロロホルムで抽出し、常法に従い処理することにより
きわめて容易に、式〔式中の（Ｒ）および（Ｓ）は前記と同じ意味をもつ〕
で表される遊離の光学活性なヒスチジン誘導体に導くこ
とができる。

このようにして得られる式（IV）の化合物を用い、前
記日本特許公開公報昭和62-234071号記載の方法に従っ
て、一般式（式中のＹおよびＲは前記と同じ意味をもつ）で表され
る化合物と反応させることにより、一般式〔式中の（Ｒ）、His、ＹおよびＲは前記と同じ意味を
もつ〕で表されるアミノ酸誘導体を製造することができ
る。

本発明者らは更に光学活性な、式（Ｉ）の化合物の出
発原料である、式〔式中の（Ｒ）は前記と同じ意味をもつ〕で表されるカ
ルボン酸の単離精製方法について検討した結果、式〔式中の（R,S）は前記と同じ意味をもつ〕で表される
ラセミ体をある種の光学活性なアルコール誘導体とのエ
ステルを製造し、これを分別再結晶した後、加水分解す
ることにより容易に光学活性な式（VI）のカルボン酸を
得ることができることを見出した。

例えば、式（VII）のラセミ体を、式〔式中の（Ｓ）は前記と同じ意味をもつ〕で表されるＳ
−（＋）−マンデル酸メチルまたは、式〔式中の（Ｒ）は前記と同じ意味をもつ〕で表される
（Ｒ）−（−）−マンデル酸ベンジルアミドとのエステ
ル誘導体を製造し、得られたジアステレオマー混合物を
分別再結晶した後加水分解することによって光学活性な
式（VI）のカルボン酸を得ることができる。

得られた式（VI）のカルボン酸はＬ−ヒスチジンメチ
ルと常法により縮合させることにより極めて容易に本発
明の式（IV）の化合物に導くことができ、また、Ｌ−ヒ
スチジン以外のアミノ酸をもつ誘導体の製造にも用いる
ことが可能であり、医薬品の製造中間体として極めて有
用である。

本発明の前記式（IV）の光学活性なヒスチジン誘導体
を用いて製造される前記一般式（IIa）の化合物は、ジ
アステレオマー混合物のヒスチジン誘導体（III）を用
いて製造される前記一般式（II）の化合物に比べ強いレ
ニン阻害活性を示す。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に参考例および実
施例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化合物
の融点は未補正である。また、各化合物のNMRスペクト
ルは日本電子JNM-GX270型高分解能核磁気共鳴装置を用
いて測定した。Massスペクトルは日本電子JMS-DX300型
マススペクトロメーターを用いてFAB法により測定し
た。薄層クロマトグラフィーはメルク社のプレコートプ
レートシリカゲル（precoated plates silica gel）60F
₂₅₄を、カラムクロマトグラフィーはメルク社のキーゼ
ルゲル（Kieselgel）60（230-400メッシュ）を用いて行
った。また薄層クロマトグラフィーの展開溶媒はクロロ
ホルム／メタノール／水＝8/3/1の混合液の下層および
クロロホルム／メタノール＝5/1の混合液の２種類を用
い、Rf値（Rf₁およびRf₂）を算出した。

参考例１２−（１−ナフチルメチレン）コハク酸金属ナトリウム1.1gを氷冷下、アルゴン気流中乾燥メ
タノール30mlに溶解し、コハク酸エチル11.2gを加え加
熱還流する。

一方、１−ナフトアルデヒド5.0gを乾燥メタノール17
mlに溶解し、これを先のメタノール溶液に約20〜30分で
滴下し、そのまま２時間加熱還流する。

この溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液80mlを加
え、６時間加熱還流する。減圧下にメタノールを留去
し、残留液に濃塩酸15mlを加えpH4とし、酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗った後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。
残留物にベンゼン／ヘキサン＝1/2の混液を加え、析出
結晶をろ取し、淡黄色結晶の２−（１−ナフチルメチレ
ン）コハク酸8.58gを得る。

Rf₁:0.17 Rf₂:0.13 融点:181.5〜182.5℃ IR（KBr）：νco 1690cm^-1 NMR（DMSO-d₆） δ:3.3〜3.7（m,2H）,7.4〜8.4（m,8H）,12.6（brs,2
H）参考例２２−（１−ナフチルメチレン）無水コハク酸２−（１−ナフチルメチレン）コハク酸5.1gを塩化メ
チレン50mlにけんだくさせ、これに塩化チオニル14.5ml
を加え、このコハク酸が溶解するまで加熱還流する（２
〜３時間）。減圧下に溶媒を留去し、残留物にベンゼン
／ヘキサン＝1/3の混液を加え、析出結晶をろ取し、橙
色結晶の２−（１−ナフチルメチレン）無水コハク酸4.
2gを得る。

Rf₁:0.88 Rf₂:0.83 融点:163〜165℃ IR（KBr）：νco 1830,1770cm^-1 NMR（CDCl₃） δ:3.7〜4.0（m,2H）,7.5〜8.7（m,8H）参考例３２−（１−ナフチルメチレン）−３−（モルホリノカル
ボニル）プロピオン酸２−（１−ナフチルメチレン）無水コハク酸4.05gを
酢酸エチル20mlにけんだくし、室温でモルホリン1.48ml
を滴下後、一夜撹拌する。反応液にベンゼン／ヘキサン
＝1/1の混液40mlを加え、析出結晶をろ取し、酢酸エチ
ル／ベンゼン／ヘキサン＝1/1/1の混液で洗浄する。結
晶を減圧下に乾燥し、無色結晶の２−（１−ナフチルメ
チレン）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオン酸
4.6gを得る。

Rf₁:0.63 Rf₂:0.57 融点:148〜150℃ IR（KBr）：νco 1700cm^-1 NMR（CDCl₃） δ:3.2〜4.0（m,10H）,7.4〜8.5（m,8H）参考例４（2RS）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホ
リノカルボニル）プロピオン酸２−（１−ナフチルメチレン）−３−（モルホリノカ
ルボニル）プロピオン酸30gをメタノール350mlに溶解
し、10％パラジウム炭素3.0gをエタノールにけんだくし
て加え、室温下常圧で水添する。触媒をろ去後、減圧下
に溶媒を留去する。残留物に酢酸エチルを加えて減圧下
に留去し、白色アモルファスの（2RS）−２−（１−ナ
フチルメチル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピ
オン酸29.5gを得る。

Rf₁:0.67 Rf₂:0.45 MS:MH⁺,328 融点:64〜68℃ IR（KBr）：νco 1720,1640cm^-1 NMR（CDCl₃） δ:2.35〜2.7（m,2H）,3.05〜3.85（m,11H）,7.25〜8.2
（m,7H）参考例５２−（１−ナフチルメチレン）コハク酸金属ナトリウム4.4gを氷冷下、アルゴン気流中乾燥メ
タノール120mlに溶解後、コハク酸エチル44.6gを加え加
熱還流する。

一方、１−ナフトアルデヒド20gを乾燥メタノール68m
lに溶解し、これを先のメタノール溶液に約20〜30分で
滴下し、そのまま２時間加熱還流する。

この溶液に３規定水酸化ナトリウム水溶液213mlを加
え、２時間加熱還流する。減圧下にメタノールを留去す
る。残留液に氷冷下濃塩酸100mlを加え析出結晶をろ取
し、水で十分洗浄する。結晶は減圧下に乾燥し、淡黄色
結晶の２−（１−ナフチルメチレン）コハク酸30.5gを
得る。

物性値は参考例１の結果と一致した。

参考例６２−（１−ナフチルメチレン）−３−（モルホリノカル
ボニル）プロピオン酸２−（１−ナフチルメチレン）コハク酸500mgを酢酸
エチル10mlにけんだくさせ、これに塩化チオニル1.42ml
を加え30℃でこのコハク酸が溶解するまで加温する。減
圧下に溶媒を留去し、残留物を塩化メチレン10mlに溶解
し、氷冷撹拌下にモルホリン0.19mlを加え、室温にて30
分間撹拌する。減圧下に溶媒を留去したのち、残留物を
酢酸エチルに溶解し、１規定塩酸、次いで飽和食塩水で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を
留去し、残留物を酢酸エチル／ベンゼン／ヘキサン＝1/
1/1の混液から結晶化し、無色結晶の２−（１−ナフチ
ルメチレン）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオ
ン酸500mgを得る。

物性値は参考例３の結果と一致した。

実施例１Ｎ−〔（2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モ
ルホリノカルボニル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジン
メチルエステルサリチル酸塩（2RS）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モル
ホリノカルボニル）プロピオン酸5.0gおよびＬ−ヒスチ
ジンメチルエステル２塩酸塩3.51gを乾燥アセトニトリ
ル30mlにけんだくし、氷冷撹拌下に乾燥トリエチルアミ
ン4.25mlを滴下後、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン
−2,3−ジカルボキシイミド2.74g、ついで1,3−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド3.15gの乾燥アセトニトリル
溶液を滴下し、１〜２時間後に室温にもどし、一夜撹拌
する。反応液を氷冷後、析出している固体をろ去し、ろ
液を減圧下に濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し、
２％酢酸水溶液で抽出する。この酢酸水溶液を炭酸ナト
リウムで中和して、クロロホルムで抽出する。クロロホ
ルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩
水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃
縮して、淡黄色アモルファス6.25gを得る。

このアモルファス6.25gにサリチル酸2.0gを加え、酢
酸エチル10mlに溶かし、室温で放置する。析出した結晶
をろ取し、酢酸エチルで洗い、減圧下に乾燥し、白色結
晶2.35gを得る。得られた結晶2.35gを塩化メチレン／メ
タノール＝1/1の混液10mlに溶解した後、減圧下でアモ
ルファスになるまで濃縮し、酢酸エチル20mlを加え、一
夜放置する。析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで２〜
３回洗い、減圧下に乾燥し、白色結晶1.72gを得る。こ
の操作をもう一度繰り返し、白色結晶のＮ−〔（2R）−
２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリノカルボ
ニル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル
サリチル酸塩1.47gを得る。

融点:142〜143℃ IR（KBr）：νco 1610cm^-1 比旋光度： ▲〔α〕^24.5 _D▼＋38.10°（c 1.291,メタノール）実施例２実施例１と同様にして、次の化合物を合成した。

Ｎ−〔（2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モ
ルホリノカルボニル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジン
メチルエステル安息香酸塩白色結晶融点:129〜130℃ IR（KBr）：νco 1615cm^-1 比旋光度： ▲〔α〕^24.5 _D▼＋34.49°（c 1.322,メタノール）Ｎ−〔（2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モ
ルホリノカルボニル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジン
メチルエステル３−ニトロ安息香酸塩白色結晶融点:105〜106℃ IR（KBr）：νco 1615cm^-1 比旋光度： ▲〔α〕^24.5 _D▼＋34.57°（c 1.018,メタノール）Ｎ−〔（2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モ
ルホリノカルボニル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジン
メチルエステル４−シアノ安息香酸塩淡黄色結晶融点:114〜115℃ IR（KBr）：νco 1615cm^-1 比旋光度： ▲〔α〕^24.5 _D▼＋31.48°（c 1.175,メタノール）Ｎ−〔（2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モ
ルホリノカルボニル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジン
メチルエステルテレフタルアルデヒド酸塩白色結晶融点:113〜114℃ IR（KBr）：νco 1620cm^-1 比旋光度： ▲〔α〕^24.5 _D▼＋33.20°（c 1.030,メタノール）Ｎ−〔（2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モ
ルホリノカルボニル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジン
メチルエステルニコチン酸塩白色結晶融点:108〜109℃ IR（KBr）：νco 1615cm^-1 比旋光度： ▲〔α〕^24.5 _D▼＋34.90°（c 1.020,メタノール）実施例３Ｎ−〔（2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モ
ルホリノカルボニル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジン
メチルエステルＮ−〔（2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３−
（モルホリノカルボニル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチ
ジンメチルエステルサリチル酸塩1.47gにクロロホル
ムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、撹拌下に溶
解する。クロロホルム層を分液し、水層はクロロホルム
で抽出する。クロロホルム層は一緒にして飽和食塩水で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を
留去し、白色アモルファス1.14gを得る。

このアモルファス1.1gをベンゼンから再結晶し、ベン
ゼン１分子を含む無色針状晶のＮ−〔（2R）−２−（１
−ナフチルメチル）−３−（モルホリノカルボニル）プ
ロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル1.1gを得
る（96％ d.e.）。

融点:100〜102℃ IR（KBr）：νco 1755,1630,1610cm^-1 比旋光度： ▲〔α〕²³ _D▼＋35.73°（c 2.21,メタノール） Rf₁:0.61 Rf₂:0.56 実施例４（2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリ
ノカルボニル）プロピオン酸（Ｓ）−α−（メトキシカ
ルボニル）ベンジル（2RS）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モル
ホリノカルボニル）プロピオン酸13.48gと（Ｓ）−マン
デル酸メチル6.23gを乾燥クロロホルム65mlに溶解し、
氷冷撹拌下に1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド8.5
gおよび４−ジメチルアミノピリジン1.01gを加え、氷冷
下で１時間撹拌後、室温で一夜撹拌する。反応液を氷冷
したのち、不溶物をろ去し、ろ液を10％クエン酸水溶
液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下に溶媒を留去後、残留物にジエチルエーテルを加
え結晶化し、白色粉末12.89gを得る。このものをメタノ
ールより２回再結晶し、無色針状の（2R）−２−（１−
ナフチルメチル）−３−（モルホリノカルボニル）プロ
ピオン酸（Ｓ）−α−（メトキシカルボニル）ベンジ
ル5.52gを得る。

Rf₁:0.84 Rf₂:0.60 （クロロホルム／メタノール＝30/1） MS:MH⁺,476 融点:141〜142℃ IR（KBr）：νco 1740,1640cm^-1 NMR（CDCl₃） δ:2.33（dd,1H,J₁＝16Hz,J₂＝4Hz）,2.78（dd,1H,J₁＝
16Hz,J₂＝10Hz）,3.19（dd,1H,J₁＝14Hz,J₂＝10Hz）,3.
3〜3.7（m,9H）,3.73（s,3H）,3.92（dd,1H,J₁＝14Hz,J
₂＝4Hz）,5.99（s,1H）,7.3〜7.6（m,9H）,7.76（d,1H,
J＝8Hz）,7.87（d,1H,J＝8Hz）,8.23（d,1H,J＝8Hz）比旋光度： ▲〔α〕²⁵ _D▼＋61.45°（c 0.960,クロロホルム）実施例５（2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリ
ノカルボニル）プロピオン酸（2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホ
リノカルボニル）プロピオン酸（Ｓ）−α−（メトキ
シカルボニル）ベンジル5.00gをメタノール60mlに溶解
し、氷冷撹拌下に２規定水酸化ナトリウム水溶液15.8ml
を滴下し、氷冷下で１時間撹拌後、室温で一夜撹拌す
る。反応液を減圧下に濃縮し、残留物に水を加え、酢酸
エチルで洗う。この水溶液に10％クエン酸水溶液を加
え、pH3〜４とし、酢酸エチルで抽出する。この溶液を
飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝
15/1）で精製し、白色粉末状の（2R）−２−（１−ナフ
チルメチル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオ
ン酸3.41gを得る。このプロピオン酸3.41gを酢酸エチル
16mlに溶解し、シクロヘキシルアミン1.12mlを加え結晶
化し、白色粉末3.63gを得る。このアミン塩3.63gをクロ
ロホルムに溶解し、１規定塩酸、飽和食塩水で順次洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を
留去し、白色粉末状の（2R）−２−（１−ナフチルメチ
ル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオン酸3.02
gを得る。

Rf₁:0.67 Rf₂:0.45 MS:MH⁺,328 融点:58〜61℃ IR（KBr）：νco 1720,1640cm^-1 NMR（CDCl₃） δ:2.35〜2.7（m,2H）,3.05〜3.85（m,11H）,7.25〜8.2
（m,7H）比旋光度： ▲〔α〕²² _D▼−12.65°（c 1.28,メタノール）実施例６実施例４と同様にして次の化合物を合成した。

（2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリ
ノカルボニル）プロピオン酸（Ｒ）−α−（Ｎ−ベン
ジルカルバモイル）ベンジル無色針状晶 Rf₁:0.81 Rf₂:0.56 （クロロホルム／メタノール＝30/1） MS:MH⁺,551 融点:172〜173℃ IR（KBr）：νco 1740,1670,1620cm^-1 NMR（DMSO-d₆） δ:2.85〜3.0（m,2H）,3.3〜3.7（m,11H）,4.42（d,2H,
J＝6Hz）,5.58（s,1H）,7.12（d,2H,J＝7Hz）,7.25〜7.
45（m,10H）,7.6〜7.7（m,2H）,7.85（d,1H,J＝8Hz）,
7.95〜8.05（m,1H）,8.2〜8.3（m,1H）,8.65〜8.75（m,
1H）比旋光度： ▲〔α〕^24.5 _D▼−4.06°（c 0.983,クロロホルム）実施例７実施例５と同様に（2R）−２−（１−ナフチルメチ
ル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオン酸
（Ｒ）−α−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）ベンジルを
加水分解し、（2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３
−（モルホリノカルボニル）プロピオン酸を得る。

物性値は実施例５の結果と一致した。

実施例８Ｎ−〔（2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モ
ルホリノカルボニル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジン
メチルエステル（2R）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホ
リノカルボニル）プロピオン酸20mgとＬ−ヒスチジンメ
チルエステル２塩酸塩14mgを乾燥アセトニトリル1mlに
けんだくし、氷冷撹拌下に乾燥トリエチルアミン0.017m
l、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジカルボ
キシイミド11mg、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド13mgを加え、氷冷下で１時間撹拌後室温で一夜撹拌す
る。反応液を減圧下で濃縮した後、酢酸エチルを加え、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、
白色粉末状のＮ−〔（2R）−２−（１−ナフチルメチ
ル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオニル〕−
Ｌ−ヒスチジンメチルエステル24mgを得る（93％ d.
e.）。

Rf₁:0.61 Rf₂:0.56 MS:MH⁺,479 融点:84〜87℃ IR（KBr）：νco 1755,1630,1610cm^-1 比旋光度： ▲〔α〕²⁵ _D▼＋33.89°（c 0.950,メタノール）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 205/57 65/30 255/57 (72)発明者木曾良明大阪府茨木市稲葉町15―26 審査官星野紹英 (56)参考文献特開昭62−234071（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔式中の（Ｒ）または（Ｓ）を記した炭素原子はそれぞ
れＲ配置またはＳ配置であり、Ｘは安息香酸、３−ニト
ロ安息香酸、テレフタルアルデヒド酸、４−シアノ安息
香酸、サリチル酸、およびニコチン酸の中から選ばれる
芳香族カルボン酸である〕で表される光学活性なヒスチ
ジン誘導体。