JP2003522750A5

JP2003522750A5 -

Info

Publication number: JP2003522750A5
Application number: JP2001558404A
Authority: JP
Filing date: 2001-02-06
Publication date: 2012-01-26
Anticipated expiration: 2021-02-06

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】インターロイキン−８によって誘発される好中球の走化性に関係する疾患の処置のための医薬組成物であって、式（Ｉ）：
【化１】

の２−アリール−プロピオンアミドの（Ｒ）−エナンチオマー又はその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物、
式中、Ａｒｙｌは、４−イソブチルフェニル、３−ベンゾイルフェニル、３−イソプロピルフェニル、３−アセチルフェニル、３−（α−ヒドロキシベンジル）フェニル、３−（α−メチルベンジル）フェニル、３−（α−ヒドロキシ−α−メチルベンジル）フェニルを表し；
ＲはＨを表し；
Ｒ’は、メチル、カルボキシメチル、（２−メチル）カルボキシメチル、（２−ヒドロキシメチル）カルボキシメチル、ヒドロキシエトキシエチル、２−ピリジル、４−ピリジルまたは４−ピリミジルを表す。
【請求項２】Ｒ’が、（Ｌ）−アミノ酸から由来する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】式（Ｉ）のアミドが、下記：
（Ｒ）（−）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
（Ｒ）（−）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−カルボキシメチルプロピオンアミド；
（Ｒ）（−）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（２’−メチル）カルボキシメチルプロピオンアミド；
（Ｒ）（−）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（２’−ヒドロキシメチル）カルボキシメチルプロピオンアミド；
（Ｒ）（−）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（２’’−ヒドロキシエトキシエチル）プロピオンアミド；
（Ｒ）（−）−２−（４’−イソブチル−フェニル）−Ｎ−（２’’−ピリジル）プロピオンアミド；
（Ｒ）（−）−２−（４’−イソブチル−フェニル）−Ｎ−（４’’−ピリジル）プロピオンアミド；
（Ｒ）（−）−２−［（３’−ベンゾイル）フェニル］−Ｎ−カルボキシメチルプロピオンアミド；
（Ｒ）（−）−２−［３’−（α−ヒドロキシベンジル）フェニル］−Ｎ−カルボキシメチルプロピオンアミド；
（Ｒ）（Ｒ’，Ｓ’）−２−［（３’− α−メチルベンジル）フェニル］−Ｎ−カルボキシメチルプロピオンアミド；
（Ｒ）（Ｒ’，Ｓ’）−２−［３’− （α−ヒドロキシ−α−メチルベンジル）フェニル］−Ｎ−（カルボキシメチル）プロピオンアミド；
（Ｒ）（Ｒ’，Ｓ’）−２−［（３’− イソプロピル）フェニル］−Ｎ−カルボキシメチルプロピオンアミド；
（Ｒ）（−）−２−［（３’−アセチル）フェニル］−Ｎ−（４’’−ピリミジル）プロピオンアミド
からなる群から選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】乾癬、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、急性呼吸器不全、特発性線維症、及び慢性関節リウマチの処置に使用される請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】虚血及び再潅流により生じた損傷を予防及び処置するのに用いられる請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】式（Ｉａ）：
【化２】

の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、
式中、Ａｒｙｌは、３−イソプロピルフェニル、３−アセチルフェニル、３−（α−ヒドロキシベンジル）フェニル、３−（α−メチルベンジル）フェニル、３−（α−ヒドロキシ−α−メチルベンジル）フェニルを表し、
Ｒ及びＲ’は請求項１で定義したとおりである。
【請求項７】式（Ｖａ）：
【化３】

の２−アリール−プロピオン酸の（Ｒ）エナンチオマー又はその医薬的に許容可能な塩、
式中、Ａｒｙｌは、３−イソプロピルフェニルまたは３−（α−ヒドロキシ−α−メチルベンジル）フェニルを表す。
【請求項８】請求項６に記載の式（Ｉａ）の化合物の製造方法であって、化合物（Ｖｄ）：
【化４】

のウィルゲロット転位を含み、エステル化及びαメチル化後に、アリールプロピオン酸誘導体（Ｖｅ）：
【化５】

式中、ｎは１〜９の整数であり、Ｒ₃はＣ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₂〜Ｃ₄アルケニルである、
を与えること、
式（Ｖｅ）の化合物とトリブチルスズＲ₄化合物（式中、Ｒ ₄ は、非置換であるかまたはアリール基で置換された直鎖または分岐のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニルまたはアルキニルである）との反応により、式（Ｖｆ）：
【化６】

の対応する（Ｒ，Ｓ）−２−アリールプロピオネートを与えること、
式（Ｖｆ）に対応する酸塩化物をケテンに転化し、Ｒ（−）パントラクトンとの反応及び続く加水分解によって、式（Ｖ）の酸
【化７】

を生成すること、
式（Ｖ）の酸の活性形を式（ＶＩ）のアミン
【化８】

と反応させることによって式（Ｉａ）の化合物を得ることを含む、
（ここで、式（Ｖ）の酸の活性形は、対応する塩化物、イミダゾリド、ｐ−ニトロフェノールのようなフェノールとのエステル、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール若しくはカルボジイミドの存在下の反応により得られる活性形である）
前記方法。

の生成物（式中、Ａｒｙｌ、Ｒ及びＲ’ａは、式（Ｉ）の任意の化合物と同様に上記定義通りの意味をもつ）は、所望により、式（Ｉａ）の化合物中に存在する任意の保護基を除去することによって及び／またはエステル基の選択的加水分解によって、式（Ｉ）の他の生成物に転化することができる。通常のメチル基及びエチル基と並んで特に好ましいエステル基はアリル基であり、これはたとえばこのアリル基をモルホリンへ転位させることによって、非常に選択的な非ラセミ化条件で除去し得る。モルホリンはJ. Org. Chem.、５４巻、７５１頁、１９８９年に記載の方法に従って、触媒としてＰｄ（０）の存在下で、水素を転位させるもの（transferor）として且つ求核受容体として作用する。所望により、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ’ａは、遊離若しくはエーテル化されたチオール基によって、または遊離のヒドロキシ若しくは脂肪族酸でエステル化されたヒドロキシによってβ−置換されたα−アミノ酸の残基あるいはスルホン酸（メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸）を有するα−アミノ酸の残基である）は、過剰量のＢＢｒ₃で処理することによって前記置換基のβ−除去にかけて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ’は２，３−デヒドロ−アミノ酸を表す）を得ることができる。

前記酸のＲ−エナンチオマーの効率的な製造方法は、ジメチルエチルアミンなどの三級アミンとの処理によって（Ｒ，Ｓ）−２−（５−ベンゾイル−２−アセトキシ）プロピオン酸の塩化物を２−（５−ベンゾイル−２−アセトキシ）プロプ−１−ケテンに転化し、次いでこれをＲ（−）−パントラクトンと反応させる場合、唯一のジアステレオ異性体としてＲ（−）ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２（３Ｈ）−フラノン−２−アセトキシ−５−ベンゾイルフェニルプロピオン酸塩を得ることからなる（Myersら、J. Am. Chem. Soc. １１９巻、６４９６頁、１９９７年及びLarsen R. D.ら、J. Am. Chem. Soc.、１１１巻、７６５０頁、１９８９年）。続くＬｉＯＨとの鹸化によって、効率的な方法でＲ−２−（５−ベンゾイル２−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸が得られ、たとえば右−及び／または左−ドロプロピジン（dropropizine）の塩の分別結晶により光学分割の冗長な方法を避けることができる。

実施例
実施例１
（Ｒ，Ｓ’）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（２−カルボキシエチル）プロピオンアミド
温度Ｔ＝０℃に冷却したＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＲ（−）−イブプロフェン（５ｇ；２４．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢＴ３ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）を撹拌下で添加した。１５分後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩（３．２ｇ；２２．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３ｍＬ）の混合物を添加し；最終的に、ＤＣＣを全部で５ｇ（２４．２４ｍｍｏｌ）続けて添加した。この混合物を撹拌下、温度Ｔ＝０℃で２時間、次いで室温で一晩保持した。ジシクロヘキシルウレア沈殿物を濾別除去した後、濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。この有機相を１０％クエン酸溶液（２×２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液（２×２０ｍＬ）、最終的にＮａＣｌの飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、低圧で溶媒を除去した後、残渣（３．８６ｇ）が得られた。これをヘキサン（６０ｍＬ）に懸濁し、一晩、撹拌下で保持すると、（Ｒ，Ｓ’）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）プロピオンアミド（４．９ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）の白色結晶質沈澱が分離できた。

ジオキサン（９ｍＬ）中の後者化合物２ｇ（６．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、等容積の１ＮＮａＯＨ（９ｍＬ）を添加し、混合物を撹拌下、室温で一晩保持した。水及び氷（１３０ｍＬ）で希釈した後、濃Ｈ₂ＳＯ₄で酸性ｐＨに酸性化した。水性相をＣＨ₂Ｃｌ₂（４×２０ｍＬ）で徹底的に抽出した後、有機抽出液を混合し、ＮａＣｌ飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、低圧で蒸発させると残渣が得られた。これをエチルエーテル（３０ｍＬ）で結晶化させると、（Ｒ，Ｓ’）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（２−カルボキシエチル）プロピオンアミド（１．８１ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）が得られた。融点１２５〜１２８℃、[α］_D＝−４６（ｃ＝１％；ＣＨ₃ＯＨ）；
¹H-NMR (CDCl₃)：δ7.25-7.1 (m, 4H)；5.85 (bs, CONH)；4.52 (m, 1H)；3.62 (q, 1H, J₁=14Hz, J₂=7Hz)；2.47 (d, 2H, J=7Hz)；1.85 (m, 1H)；1.53 (d, 3H, J=7Hz)；1.35 (d, 3H, J=7Hz)；0.93 (d, 6H, J=7Hz)。

実施例3
（Ｒ）−Ｎ−［２’−（４”−イソブチルフェニル）プロパノイル］−２−アミノアクリル酸
実施例１の方法で、Ｌ−システインエチルエステルを使用すると、（Ｒ，Ｒ’）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−２”−（３”−メルカプト−カルボキシエチル）プロピオンアミドが得られた。不活性ガス雰囲気中で、温度Ｔ＝−１０℃に冷却した無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（２４ｍＬ）中のこの化合物０．３ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ₂Ｃｌ₂（６ｍＬ）中のＢＢｒ₃の１Ｍ溶液を、撹拌下で滴下添加した。反応混合物を撹拌下、温度Ｔ＝−１０℃で１時間、次いで室温で６時間保持した。次いで混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、二相を分離し、水性相をＣＨ₂Ｃｌ₂で再抽出した。混合した有機抽出物をＮａＨＣＯ₃飽和溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで塩基性水性相を２ＮＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発させると、乳白色油状の（Ｒ）Ｎ−［２’−（４”−イソブチルフェニル）プロパノイル］−２−アミノアクリル酸（０．０８０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）が得られた；
¹H-NMR (CDCl₃)：δ7.4-7.2 (m, 4H)；6.81 (s, 1H)；6.1 (s, 1H)；3.80 (m, 1H)；3.11 (s, 3H)；3.03 (s, 3H)；2.60 (m, 2H)；2.01 (m, 1H)；1.70 (d, 3H, J=7Hz)；1.07 (d, 6H, J=7Hz)。

エチルエーテル中１．１１当量のＡｃＯＨで希釈し、水中のＮａＨ₂ＰＯ₄の飽和溶液で再配分し、有機相を分離し乾燥し、蒸発させた後に、薄黄色油状のメチル（Ｒ）−Ｎ−［２’−（４”−イソブチルフェニル）プロパノイル］−２−アミノアクリレートが得られた。
¹H-NMR (CDCl₃)：δ7.25-7.15 (m, 4H)；6.57 (s, 1H)；5.83 (s, 1H)；3.77 (s, 3H)；3.63 (m, 1H)；2.47 (d, 2H, J=7Hz)；1.87 (m, 1H)；1.53 (d, 3H, J=7Hz)；0.93 (d, 6H, J=7Hz)。

０℃で当量の水の存在下で、同じ反応を実施すると、先の実施例の遊離酸が得られた。
実施例５
Ｒ（−）−２−［（４’−イソブチル）フェニル−Ｎ−（２”−ヒドロキシエトキシエチル）プロピオンアミド
塩化チオニル（４ｍＬ）中のＲ（−）−イブプロフェン（２ｇ，９．６９ｍｍｏｌ）の溶液を還流温度で３時間加熱し；室温に冷却した後、溶媒を低圧で蒸発させ、ジオキサンで２回続けて残渣を抽出し、高真空中で溶媒を蒸発させて、残存する痕跡量の塩化チオニルを除去した。こうして得られたＲ（−）−イブプロフェニルクロリドの黄色油状残渣（２．１６ｇ；９．６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液を、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）中の２−（２−アミノエトキシ）エタノール（０．９７ｍＬ；９．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．３５ｍＬ；９．７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴下添加した。反応混合物の撹拌を室温で一晩継続し；次いで混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）で希釈し、有機相を１ＮＨＣｌ（２×１０ｍＬ）及びＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、低圧で溶媒を蒸発させた後、残渣が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９８：２）で精製すると、透明油状のＲ（−）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（２”−ヒドロキシエトキシエチル）−プロピオンアミド１．８７ｇが得られた；［α］_D＝−３．２（ｃ＝３％；ＥｔＯＨ）；
¹H-NMR (CDCl₃)：δ7.23 (d, 2H, J=7Hz)；7.13 (d, 2H, J=7Hz)；5.77 (bs, CONH)；3.75-3.33 (m, 9H)；2.47 (d, 2H, J=7Hz)；1.85 (m, 1H)；1.63 (bs, OH)；1.53 (d, 3H, J=7Hz)；0.93 (d, 6H, J=7Hz)。

先の実施例の方法で、（Ｒ）−１−メチル−２−（２’−ヒドロキシエトキシ）エチルアミンを使用すると、（Ｒ，Ｒ’）−２−［（４”−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［１’−メチル−２’−（２”’−ヒドロキシエトキシ）エチル］プロピオンアミドが得られた。

実施例７
実施例１の方法で、２−アミノ−ピリジン、３−アミノ−ピリジン及び４−アミノ−ピリジンからなる群から選択される複素環アミンを使用すると、以下のものがそれぞれ得られた：
Ｒ（−）−２−（４’−イソブチル）フェニル−Ｎ−（２’−ピリジル）プロピオンアミド、透明油状；［α］_D＝−５６（ｃ＝１％；ＣＨ₃ＣＨ₂ＯＨ）；
¹H-NMR (CDCl₃)：δ8.25 (m, 2H)；7.71 (m, 2H)；7.22 (d, 2H, J=7Hz)；7.13 (d, 2H, J=7Hz)；7.05 (bs, CONH)；3.70 (m, 1H)；2.45 (d, 2H, J=7Hz)；1.85 (m, 1H)；1.53 (d, 3H, J=7Hz)；0.93 (d, 6H, J=7Hz)。

Ｒ（−）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（３”−ピリジル）プロピオンアミド、蝋状固体、［α］_D＝−９６（ｃ＝１％；ＣＨ₃ＣＨ₂ＯＨ）；
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ8.7 (s, 1H)；8.22 (d, 1H, J=5Hz)；8.03 (m, 1H)；7.13 (m, 3H)；7.13 (d, 2H, J=7Hz)；3.80 (m, 1H)；2.45 (d, 2H, J=7Hz)；1.80 (m, 1H)；1.43 (d, 3H, J=7Hz)；0.85 (d, 6H, J=7Hz)。

実施例１０
実施例１の方法で、シス及びトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のメチルエステルを使用すると、以下のものがそれぞれ得られた：
シス−Ｒ（−）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（４’−カルボキシ−シクロヘキシル）プロピオンアミド；および
トランス−（−Ｒ）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（４’−カルボキシ−シクロヘキシル）プロピオンアミド。

不活性ガス雰囲気下で撹拌下に保持した、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の上記エステル０．２４ｇ（０．０５ｍＭ）の溶液に、テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）６０ｍｇとモルホリン０．５ｍＬを順に添加した。約１時間後、溶媒を真空条件下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し；溶液を繰り返し２ＮＨ₂ＳＯ₄ 及び水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発乾涸させ、残渣をケイ酸カラム上で濾過した後に、（Ｒ）−２−（２−アセトキシ−５−ベンゾイル）フェニル−プロパノイル−Ｌ−アラニノイル−グリシン０．１２ｇが得られた。

同じ方法に従って、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）−プロピオン酸、（Ｒ）−２−［（４’−メトキシ）フェニル］−プロピオン酸、（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−５−ベンゾイル）−フェニル−プロピオン酸、（Ｒ）−２−（３−フェノキシフェニル）−プロピオン酸；フェニルグリシン、グリシン及びＬ−アラニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−アラニノイル−グリシン、グリシノイル−Ｌ−アラニンのアリルエステルを使用すると、以下のもの：
Ｒ−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）−プロパノイル−グリシン；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−５−ベンゾイル）フェニル−プロパノイル−グリシン；
（Ｒ）−２−［（４’−メトキシ）フェニル］−プロパノイル−Ｌ−アラニン；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−５−ベンゾイル）フェニル−プロパノイル−Ｌ−アラニン；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−５−ベンゾイル）フェニル−プロパノイル−Ｌ−アラニノイル−グリシン；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−５−ベンゾイル）フェニル−プロパノイル−Ｌ−フェニルアラニン；
（Ｒ）−２−（３−フェノキシフェニル）−プロパノイル−フェニルグリシン；
（Ｒ）−２−（３−フェノキシフェニル）−プロパノイル−グリシンが得られた。

実施例１３
実施例１１の方法に従って、Ｒ−イブプロフェンのイミダゾリドと、Ｎ−メチルグリシン、３−アミノ−１，５−ペンタンジオン酸、Ｎ−（カルボキシメチル）グリシン及びＮ−カルボキシエチル−グリシンのアリルエステルとの反応により、それぞれ以下のもの：
Ｎ−［Ｒ−２−（４−イソブチルフェニル）プロパノイル］−Ｎ−メチルグリシン；
Ｎ−［Ｒ−２−（４−イソブチルフェニル）プロパノイル］−イミノジ酢酸；
Ｒ−３−アザ−３−［２−（４−イソブチルフェニル）プロパノイル）］−１，６−ヘキサンジオン酸；
Ｎ−３−［２−（４−イソブチルフェニル）プロパノイル］−１，５−ペンタンジオン酸；及び
それらのアリルエステルが得られた。

実施例１の方法に従って、サルコシン、Ｎ−アリル−グリシン及びＮ−プロパルギルグリシンのメチルエステルとＲ−イブプロフェンとの反応により、以下のもの：
Ｎ−［Ｒ−２−（４−イソブチルフェニル）プロパノイル］−Ｎ−メチルグリシン；
Ｎ−［Ｒ−２−（４−イソブチルフェニル）プロパノイル］−Ｎ−アリルグリシン；
Ｎ−［Ｒ−２−（４−イソブチルフェニル）プロパノイル］−Ｎ−プロパルギルグリシン；及び
それらのメチルエステルが得られた。

温度Ｔ＝０℃に冷却した無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中のこの化合物０．２２５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、以下のものをこの順で添加した：ＮａＨ（９４ｍｇ；２．３４ｍｍｏｌ，６０％懸濁液）、次いで２０分後に、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．２４ｍＬ，１．５９ｍｍｏｌ）及びヨウ化ｔｅｔｒａ−Ｎ−ブチルアンモニウム（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）。反応混合物を放置して自然に室温まであげて、一晩撹拌を継続した。次いで０℃に冷却してから、ＣＨ₃ＯＨを滴下添加して過剰の試薬を分解させた。次いでこれを水で希釈し、水性相をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を混合し、ＮａＣｌの飽和溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、低圧で蒸発させた。粗な残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液；ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ／ピリジン９８：２：１）で精製すると、透明油状のＳ−（−）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（２’−テトラヒドロピラニルオキシエトキシ）−２−プロピルアミン０．１８４ｇが得られた；［α］_D＝−１１．７（ｃ＝１％；ＣＨ₃ＣＨ₂ＯＨ）。

室温に一晩保持した、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中のこの化合物の溶液にトリフルオロ酢酸（０．０６ｍＬ）を添加することにより、水（５ｍＬ）を添加して希釈し、相を分離し、ｐＨ＝１０で水性相を１ＮＮａＯＨでアルカリ化し、ジクロロメタンで再抽出し、次いで溶媒を蒸発させた後に、Ｓ−１−メチル−２−（２’−ヒドロキシエトキシ）−エチルアミンの残渣が得られた。

実施例１６表に列記した化合物の製造
Ａ）表４に列記した化合物の製造
実施例１の方法に従って、４−メチル−２−アミノ−ピリジンとの反応により個々のエナンチオマーＳ−イブプロフェン、Ｒ−イブプロフェン、Ｓ−ケトプロフェン及びＲ−ケトプロフェンを使用して、以下のものを得た：
Ｒ（−）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（４”−メチル−２”−ピリジル）プロピオンアミド、透明油状；［α］_D＝−９３（ｃ＝１％；ＣＨ₃ＣＨ₂ＯＨ）；
¹H-NMR (CDCl₃)：δ8.13 (s, 1H)；8.07 (m, 1H)；7.95 (bs, CONH)；7.25 (d, 2H, J=7Hz)；7.13 (d, 2H, J=7Hz)；6.83 (d, 1H, J=7Hz)；3.71 (m, 1H)；2.45 (d, 3H, J=7Hz)；2.35 (s, 3H)；1.87 (m, 1H)；1.60 (d, 3H, J=7Hz)；0.93 (d, 6H, J=7Hz)；
Ｓ（＋）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（４”−メチル−２”−ピリジル）プロピオンアミド、透明油状；［α］_D＝＋９８（ｃ＝１．２％；ＣＨ₃ＣＨ₂ＯＨ）；
¹H-NMR (CDCl₃)：δ8.13 (s, 1H)；8.07 (m, 1H)；7.93 (bs, CONH)；7.25 (d, 2H, J=7Hz)；7.13 (d, 2H, J=7Hz)；6.83 (d, 1H, J=7Hz)；3.75 (m, 1H)；2.45 (d, 3H, J=7Hz)；2.35 (s, 3H)；1.87 (m, 1H)；1.60 (d, 3H, J=7Hz)；0.93 (d, 6H, J=7Hz)；
Ｒ（−）−２−［（５’−ベンゾイル）フェニル］−Ｎ−（４”−メチル−２”−ピリジル）プロピオンアミド、泡状白色固体；［α］_D＝−８３．４（ｃ＝１％；ＣＨ₃ＣＨ₂ＯＨ）；
¹H-NMR (CDCl₃)：δ8.55 (bs, CONH)；8.15 (s, 1H)；8.05 (m, 1H)；7.87-7.43 (m, 9H)；6.93 (d, 1H, J=7Hz)；3.85 (m, 1H)；2.40 (s, 3H)；1.65 (d, 3H, J=7Hz)；
Ｓ（＋）−２−［（５’−ベンゾイル）フェニル］−Ｎ−（４”−メチル−２”−ピリジル）プロピオンアミド、明黄色固体；［α］_D＝＋８７（ｃ＝１；ＣＨ₃ＣＨ₂ＯＨ）；
¹H-NMR (CDCl₃)：δ8.88 (bs, CONH)；8.2 (s, 1H)；8.05 (m, 1H)；7.85-7.43 (m, 9H)；6.93 (d, 1H, J=7Hz)；3.90 (m, 1H)；2.40 (s, 3H)；1.60 (d, 3H, J=7Hz)。

イブプロフェノイルクロリドの個々の異性体とアニリンとの反応により、以下のものが得られた：
Ｓ（＋）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−フェニルプロピオンアミド、融点１１７−１２０℃；［α］_D＝＋９３（ｃ＝１％；ＣＨ₃ＣＨ₂ＯＨ）；
¹H-NMR (CDCl₃)：δ7.45-6.97 (m, 10H)；3.70 (q, 1H, J1=15Hz, J2=7Hz)；2.45 (d, 3H, J=7Hz)；1.87 (m, 1H)；1.60 (d, 3H, J=7Hz)；0.93 (d, 6H, J=7Hz)；
Ｒ（−）−２−（４’−イソブチル）フェニル−Ｎ−フェニルプロピオンアミド、融点１１８−１２０℃；［α］_D＝−８６（ｃ＝１％；ＣＨ₃ＣＨ₂ＯＨ）；
¹H-NMR (CDCl₃)：δ7.43 (m, 2H)；7.30 (m, 3H)；7.17 (m, 2H)；7.05 (m, 3H)；3.70 (m, 1H)；2.45 (d, 2H, J=7Hz)；1.87 (m, 1H)；1.53 (d, 3H, J=7Hz)；0.93 (d, 6H, J=7Hz)。

Ｃ）Ｒ（−）−２−（４’−イソブチル）フェニル−Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド（表２）
無水酢酸エチル中のＲ−イブプロフェン（０．２５ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に０．１１当量のＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾールを室温で、撹拌下で添加した。室温で３時間後、中間体Ｒ−イブプロフェノイルイミダゾリドを単離することなく、無水ＡｃＯＥｔ中の２−アミノ−エタノール０．１１当量の溶液を添加した。室温で撹拌を６時間継続し、有機相を２ＮＨ₂ＳＯ₄の水溶液で再分配して分割した。有機相をＮａＣｌの飽和溶液で中性になるまで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。溶媒を蒸発させた後、Ｒ（−）−２−（４’−イソブチル）フェニル−Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）プロピオンアミドが薄黄色油状で得られた。

無水トルエン（１０ｍＬ）中の前記酸１．５ｇ（４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル２．１ｍＬ（２４ｍｍｏｌ）を添加したものを、最初の酸が消えるまで温度Ｔ＝６０℃に加熱した（１．５時間）。室温に冷却した後、溶媒を窒素フロー下で、次いで高真空条件下で蒸発させると、黄色油状残渣の前記酸のクロリド（１．５５ｇ）が得られ、これをそのまま使用した。温度Ｔ＝０℃に冷却した無水トルエン（１５ｍＬ）中のこの化合物の溶液に、数ｍＬのトルエン中のジメチルエチルアミン（１．５６ｍＬ；１４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌下で３時間で滴下添加した。次いでこの反応混合物を温度Ｔ＝−７０℃に冷却し、無水トルエン（２ｍＬ）中のＲ（−）−パントラクトン（０．６５６ｇ；５．０４ｍｍｏｌ）の溶液を最終的に前記混合物に滴下添加した。次いで温度を−２０℃に上昇させ、反応混合物を撹拌下で、この温度に全部で１８時間保持した。低圧で溶媒を蒸発させた後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、透明油状で単一ジアステレオ異性体のジヒドロ−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル２（３Ｈ）−フラノンＲ（−）−２−アセトキシ−５−ベンゾイルフェニルプロピオネート１．４２ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）が得られた。

モルホリンチオアミド（５８ｍｍｏｌ）と氷酢酸（２５ｍＬ）の溶液に、３７％ＨＣｌ（４０ｍＬ）を注意深く添加し、撹拌下で、この溶液を１６時間還流した。室温に冷却した後、形成した固体を濾別し、この濾液を蒸発させた後で、水（５０ｍｌ）で希釈した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出液をＮａＣｌ飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発させると粗な残渣が得られ、これをｎ−ヘキサンから結晶化させると、固体状の（ｏ，ｍ，ｐ）−パーフルオロブタンスルホネート−２−フェニル酢酸（収率９０−９３％）が得られた。続いて温度Ｔ＝５０℃で、無水ＥｔＯＨ中、濃Ｈ₂ＳＯ₄で処理すると、定量的な収率で対応するエチルエステルが得られた。

鉱油中６０％ＮａＨ（１．６ｇ；６６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル（ｏ，ｍ，ｐ）−パーフルオロブタンスルホニルオキシ−２−フェニルアセテート（２５ｍｍｏｌ）の氷冷及び撹拌溶液に、少しずつ添加した。１５分後、ヨウ化メチル（１．８８ｍｍｏｌ；３０．２ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴下し、得られた暗色溶液を室温で３．５時間撹拌した。ＮＨ₄Ｃｌ（４５ｍＬ）の飽和溶液を添加した後、有機溶媒を真空下で蒸発させ、水性相をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５０ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出液をＮａＣｌの飽和溶液（２０ｍＬ）で逆洗浄(wash back)し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発させると粗な残渣が得られた。これはクロマトグラフィーの後で、薄黄色油状の対応する３−パーフルオロブタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオン酸（収率７０％）となった。

上記方法に従って、以下の化合物が得られた。
１７ｂ１．２−［３’−イソプロペニルフェニル］プロピオン酸
エチル３’−パーフルオロブタンスルホニルオキシ−２−フェニルプロピオネート（７．６３ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジン（３０ｍＬ）に溶解し、乾燥ＬｉＣｌ（０．９４ｇ；２２．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシン（９０ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）及びジパラジウムトリベンジリデンアセトン（０．１９３ｇ；０．１５ｍｍｏｌＰｄ）で処理した。室温で５分後、トリブチルイソプロペニルスズ（２．８３ｇ；８．５５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液をＴ＝９０℃で５時間撹拌した。冷却した後、飽和ＫＦ水溶液及びｎ−ヘキサンで希釈し、有機相を濾過及び分離した後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗な残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、エチル２−［３’−イソプロペニルフェニル］プロピオネート（１．２４ｇ；５．３ｍｍｏｌ）が得られた。収率７０％。

１７ｂ３．２−［３’−（イソプロピル）フェニル］プロピオン酸
上記方法に従って製造した、エチル２−［３’−（イソプロペニル）フェニル］プロピオネート（１ｇ；４．６ｍｍｏｌ）、９５％ＥｔＯＨ及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を室温及び周囲気圧で、出発物質が消えるまで（２時間）水素化した。触媒をセライトパネルで濾別し、真空下で蒸発させた後、得られた透明油状物（０．９９ｇ；４．５ｍｍｏｌ）を温度Ｔ＝８０℃でＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中１ＮＫＯＨで２時間加水分解した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で蒸発させ、粗な残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（３×１０ｍＬ）で抽出し、集めた水性相を２ＮＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で逆抽出し、集めた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発させると、所望の酸（０．７５ｇ，３．６ｍｍｏｌ）が得られた。

１７ｂ９．（Ｒ），（Ｒ’，Ｓ’）−２−［３’−（α−ヒドロキシ−α−メチルベンジル）フェニル］プロピオン酸
ジエチルエーテル（１０ｍＬ）３．０Ｍ中のＲ（−）−ケトプロフェンメチルエステル（０．２６９ｇ；１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中メチルマグネシウムブロミド（２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を２時間還流した。室温に冷却した後、有機相を５％ＮａＨ₂ＰＯ₄溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発させると、粗な残渣が得られ、これを１ＮＮａＯＨ／ＭｅＯＨの１：１溶液（５ｍＬ）に溶解させた。一晩撹拌した後、この溶媒を真空下で蒸発させ、水性相をｐＨ＝２に酸性化した。形成した沈殿物をろ過し、水で洗浄すると、（Ｒ），（Ｒ’，Ｓ’）２−［３’−（α−ヒドロキシ−α−メチルベンジル）フェニル］プロピオン酸が白色粉末状で得られた。
［α］_D＝−４５．３（ｃ＝１；ＣＨＣｌ₃）；
¹H-NMR (CDCl₃)：δ7.41-7.3 (m, 3H)；7.31-7.14 (m, 6H)；4.02 (bs, 1H, OH)；3.68 (q, J=7Hz)；2.12 (s, 3H)；1.4 (d, 3H, J=7Hz)。

ＩＲ（フィルム）ｃｍ^-1：１８００（ＣＩＣ＝Ｏ）
実施例１９
１９ａ．（Ｒ）−２−［（３’−イソプロピル）フェニル］−Ｎ−（カルボキシメチル）プロピオンアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−［（３’−イソプロピル）フェニル］プロピオン酸（４．７５ｇ；２４．２４ｍｍｏｌ）の冷却（Ｔ＝０−５℃）溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（２２．２ｍｍｏｌ）を撹拌下で添加した。１５分後、グリシンメチルエステル塩酸塩（２．８９ｇ；２２．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を添加した。最後にＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（２４．２４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物をＴ＝０℃で２時間、次いで室温で一晩撹拌した。形成した沈殿物を濾別した後、濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％クエン酸（２×２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液（２×２０ｍＬ）、次いでＮａＣｌの飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発させると、粗な残渣が得られた。ｎ−ヘキサンで洗浄後、白色固体の純粋なエステルが得られた（５．２ｇ；１９．４ｍｍｏｌ）。

実施例２２
Ｒ（−）−２−［（２’，６’−ジクロロフェニル）アミノ］−フェニル−Ｎ−（２”−ヒドロキシ−２”’−エトキシエチル）プロピオンアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−［２’−（２，６−ジシクロフェニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（７．５１ｇ；２４．２４ｍｍｏｌ）の冷却（Ｔ＝０−５℃）溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（２２．２ｍｍｏｌ）を撹拌下で添加した。１５分後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−アミノエトキシエタノール（２．３３ｇ；２２．２ｍｍｏｌ）を添加した。最後にＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（２４．２４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物をＴ＝０℃で２時間、次いで室温で一晩撹拌した。形成した沈殿物を濾別した後、濾液を真空下で蒸発させた。粗な残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体状のＲ（−）−［（２’，６’−ジクロロフェニル）アミノ］−フェニル−Ｎ−（２”−ヒドロキシ−２”’−エトキシエチル）プロピオンアミドが得られた（６．４４ｇ；１６．７ｍｍｏｌ）。