CZ302945B6 - (R)-enantiomery amidu kyseliny 2-arylpropionové a farmaceutické smesi s jejich obsahem - Google Patents

(R)-enantiomery amidu kyseliny 2-arylpropionové a farmaceutické smesi s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ302945B6
CZ302945B6 CZ20022728A CZ20022728A CZ302945B6 CZ 302945 B6 CZ302945 B6 CZ 302945B6 CZ 20022728 A CZ20022728 A CZ 20022728A CZ 20022728 A CZ20022728 A CZ 20022728A CZ 302945 B6 CZ302945 B6 CZ 302945B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
propionamide
methylbenzyl
alpha
carboxymethyl
Prior art date
Application number
CZ20022728A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20022728A3 (cs
Inventor
Allegretti@Marcello
Bertini@Riccardo
Bizzarri@Cinzia
Sabbatini@Vilma
Caselli@Gianfranco
Candida Cesta@Maria
Gandolfi@Carmelo
Colotta@Francesco
Original Assignee
Dompé Pha.R.Ma S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompé Pha.R.Ma S.P.A. filed Critical Dompé Pha.R.Ma S.P.A.
Publication of CZ20022728A3 publication Critical patent/CZ20022728A3/cs
Publication of CZ302945B6 publication Critical patent/CZ302945B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/52—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Použití (R)-enantiomeru amidu 2-arylpropionových kyselin vzorce I a jejich farmaceuticky prijatelných solí, kde aryl znamená 4-isobutylfenyl, 3-benzoylfenyl, 3-isopropylfenyl, 3-acetylfenyl, 3-(.alfa.-hydroxybenzyl)fenyl nebo 3-(.alfa.-methylbenzyl)fenyl, 3-(.alfa.-hydroxy-.alfa.-methylbenzyl)fenyl, R znamená H, R' znamená karboxymethyl, (2-methyl)karboxymethyl, (2-hydroxymethyl)karboxymethyl, hydroxyethoxyethyl, 2-pyridyl, 4-pyridyl nebo 4-pyrimidinyl, nebo (R)(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-methyl propionamidu pro prípravu léciva pro lécení onemocnení, která zahrnují chemotaxi neutrofilu indukovanou interleukinem-8. Amidy jsou použitelné pri inhibici chemotaxe neutrofilu indukované IL-8. Slouceniny podle vynálezu se používají pri lécbe lupénky, ulcerativní kolitidy, glomerulonefritidy, akutní dechové nedostatecnosti, idiopatické fibrózy a revmatoidní artritidy. (R)-enantiomery amidu 2-arylpropionových kyselin vzorce Ia, kde aryl znamená 3-isopropylfenyl, 3-acetylfenyl, 3-(.alfa.-hydroxybenzyl)fenyl, 3-(.alfa.-methylbenzyl)fenyl a 3-(.alfa.-hydroxy-.alfa.-methylbenzyl)fenyl a R a R' mají shora uvedený význam. (R)-enantiomery 2-arylpropionových kyselin vzorce Va a jejich farmaceuticky prijatelné soli, kde aryl znamená 3-isopropylfenyl, 3-acetylfenyl, 3-(.alfa.-hydroxybenzyl)fenyl, 3-(.alfa.-methylbenzyl)fenyl a 3-(.alfa.-hydroxy-.alfa.-methylbenzyl)fenyl.

Description

(57) Anotace:
Použití (RFenantíoment amidů 2-arylpropionových kyselin vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde aryl znamená4-isobutylfenyl, 3-benzoylfenyl,3-isopropylfenyl, 3acetylfenyl, 3-(a-hydroxybenzyl)fenyl nebo 3-(ctinethylbenzyl)fenyl, 3-(«-hydroxy-«-methylbenzyIjfcnyl, R znamená H. R' znamená karboxymethyl, (2mcthyl)karboxy methyl, (2-hydroxymethyl)karboxymethyl, hydroxyethoxyethyl, 2-pyridyl. 4-pyridyl nebo 4-pyrimidinyl, rtebo(RX-)-2-[(T-isobulyl)fěny]]'N-methyl propionamidu pro přípravu léčiva pro léčeni onemocněni, která zahrnují ehemotaxi neutrotilů indukovanou interleukinem-íi. Amidy jsou použitelné při inhibici chemotaxeneutrotilů indukované IL-8, Sloučeniny podle vynálezu se používají pří léčbé lupénky. ulcerativní kol i lidy, glomerulonetritidy. akutní dechové nedostatečnosti, idiopatické fíbrózy a revmatoidní artritidy. (R)-enantiomery amidů 2-arylpropionových kyselin vzorce la, kde aryl znamená 3-isopmpyl fenyl, 3-acetylťenyl, 3-(u-hydroxybenzyl)ťenyl, 3-(ot-methylbenzvl)tenyl a3-(«hydroxy-a-methylbenzyl)fenyl a R a R' mají shora uvedený význam, lR)-enantíomery 2-arylpropionových kyselin vzorce Va a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde aryl znamená 3isopropylťenyl, 3-acctylfenyl. 3-(a-hydroxvbenzyl)fenyl. 3{a-methy lbenzyl) fenyl a 3-{a-hydroxy-a-methylbenzyl)fenyl.
O
(R)_enantiomery amidů kyseliny 2-arylpropionové a farmaceutické směsi s jejich obsahem
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká N-(2-arylpropionyl)amidů, způsobů jejich výroby a farmaceutických směsí s jejich obsahem použitelných při prevenci a léčení poškození tkání v důsledku nadměrného přísunu polymorfonukleámích neutrofílů (leukocyty PMN) v místech zánětu. Vynález se zvláště týká R-enantiomerů N-(2-arylpropionyl)amidů pro použití při inhibici chemotaxe io neutrofílů indukované IL-8.
Dosavadní stav techniky i5 Chemokiny tvoří skupinu cytokinů s nízkou molekulovou hmotností, které se přímo účastní zánětlivé odpovědi, přesunutí imunitních buněk a směrové migrace buněčných prvků. Termín „chemokiny“, který je zkratkou slov chemotaktické cytokiny zdůrazňuje typickou biologickou funkci těchto buněčných medíátorů.
Chemokiny se dělí do dvou podskupin, které se liší v sekvencích aminokyselin CC a CXC obsahujících dva cysteinové zbytky, které jsou vždy přítomny v N-koncové části proteinu. V jednom případě, například v případě monocytového chemoatrakčního proteinu-1 (MCP-1) jsou tyto dva cysteinové zbytky vedle sebe, v druhém případě, například v případě interleukinu-8 (IL-8) a některých jeho nejbližších příbuzných (GRO-α,β,γ, ENA-78, NAP-2, GCP-2), je mezi tyto dva cysteiny zařazena další aminokyselina.
Z funkčního hlediska se chemokiny odlišují od dalších cytokinů buněčnou specificitou jejich působení. Každý z nich reguluje specifickým způsobem migraci a funkci jednotlivých buněčných druhů. Jestliže tedy MCP-1 ovlivňuje a směruje pohyb monocytů, IL-8 hraje převážně úlohu specifického chemoatrakčního faktoru neutrofílů. Tyto závěry se potvrzují přítomností vysokých koncentrací IL-8 v místech zánětu a v okolních tekutinách, zjišťovaných v průběhu mnoha akutních onemocnění podmíněných neutrofily, stejně jako prevencí vážnosti poškození tkáně a sníženou infiltrací neutrofílů pozorovaných po podání protilátek anti-IL-8 při experimentech prováděných na zvířecích modelech představujících onemocnění závislé na neutrofdech. Typickými kli35 nickými situacemi jsou poškození způsobená mozkovou reperfuzí a poškození způsobená ischemií a reperfuzí myokardu.
Tato pozorování potvrdila hypotézu, že IL-8 je hlavním mediátorem poškození tkání indukovaného neutrofily, a to v takové míře, že se interleukin-8 navrhoval jako optimální cíl pro terapeu40 tické zásahy zaměřené na potlačení akutních zánětlivých stavů podmíněných neutrofily (N. Mukaida a další, Inflammation Research 47 (dodatek 3) S151, 1998). Pro tento účel by mohly být velmi zajímavé a klinicky užitečné jako alternativa použití protilátek anti-IL-8 látky s nízkou molekulovou hmotností, které mohou být schopny vložením do mezibuněčných a intracelulámích obvodů pro přenos signálů inhibovat s vysokou specificitou migrací lidských neutrofílů stimulo45 váných IL—8 a příbuznými molekulami.
V nedávné době byly v dokumentu PCT/EP/9 907 740 popsány N-acylsulfonamidy (R)-2-arylpropionových kyselin s inhibiční aktivitou na chemotaxi neutrofílů stimulovanou IL-8 nezávisle na zánětlivých procesech spojených s inhibici cyklooxygenázy (COX-l a/nebo COX-2).
Na druhé straně se zdá, že inhibice syntézy prostaglandinů (PG) následkem působení (S) enantiomerů 2-ary Ipropionových kyselin a některých jejich derivátů, by mohla mít negativní vliv na dynamiku zánětlivého procesu závislého na neutrofilech, stimulovaného IL-8, jako je tomu při vypuknutí samotné nemoci. Za těchto okolností, s inhibici syntézy PG, patrně chybí endogenní faktor PGE2, který řídí syntézu tumorového nekrózního faktoru alfa (TNF-α). Důsledkem je, že
- 1 CZ 302945 B6 v soutěžení se samotným IL~8 může TNF-α přispívat společně s cytokiny IL 6 a IL·—1 a s adhezními molekulami (E-selektin, ICAM-1 a C-reaktivní protein) ke zvýšení stupně a vážnosti poškození tkání při akutním infarktu myokardu (R. Pudil a další, Clin. Chim. Acta, 280, 127, 1999).
Rovněž známá sloučenina (R)-2-(4-isobutylfenyl)propionamid (PCT/EP/9 907 740) se ukázala jako aktivní při prevenci a inhibicí chemotaxe lidských leukocytů indukovaných IL-8, přičemž tato vlastnost je zcela nepřítomná u (S) enantiomeru (tabulka l).
Tabulka 1
Sloučenina % inhibice chemotaxe lidských PMN stimulované IL-S (10 ng/ml) (R) -2-(4-isobutylfenyl)propionamid* 57 ± 12 (S) -2-(4-isobutylfeny!)propionamid* -2 ± 8 *konc. 10'θ M
Navíc stejná sloučenina a odpovídající (R)-N-methyl-2-(4-isobutylfenyl)propionamid, i když má nižší účinnost (25 ± 9% inhibice při koncentraci 10”8 M) jako inhibitor chemotaxe leukocytů stimulované IL-8 (10 ng/ml), se vyznačují tím, že snižují produkci TFN-α (stimulovanou v myších makrofázích H2O2 a liposacharidy) a zároveň neinhibují syntézu PGE2 v makrofázích po stimulaci lipopolysacharidy (LPS) při koncentraci 1 pg/ml. Naopak za stejných experimentálních podmínek stimuluje S-ketoprofen (který je uveden jako typický příklad (S) enantiomeru 2-arylpropionových kyselin, inhibitorů COX) v makrofázích zesílení syntézy TNF-α indukované LPS, přičemž dojde ke změně syntézy a uvolňování TNF-α o 300 %; ve skutečnosti se v přítomnosti řídicích hladin cytokinů přítomného v samotném inkubačním médiu nižších než je detekovatelné minimum (20 pg/ml), nalézají v přítomnosti LPS hodnoty 10 ±5 ng/ml, zatímco v přítomnosti LPS a S-ketoprofenu v koncentraci ΙΟ-5 M se nalézají hodnoty 39 ±5 ng/ml (Ghezzi a další, J. Pharmacol. Exp. Therap., 287, 969 až 974, 1998). V poslední době bylo ukázáno, že značné zvýšení uvolňování TNF-α je přímým důsledkem stimulace TNF-a-mRNA S-ketoprofenem (P. Mascagní a další, Eur. Cytokine Netw., 11: 185 až 192, 2000).
Amidy 2-arylpropionových kyselin s aminoalkoholy se popisují v ES 500 990 a v ES 2 007 236 pro přípravu N-(a-hydroxyethyl}-d,l-2-(4-isobutyl)propionamidů.
Známé jsou také amidy ibuprofenu s L a D,L-aminokyselinami (W. Kwapiszewski a další, Acta Pol. Pharm., 42, 545, 1985) a obecněji amidy racemátů a S-enantiomerů 2-arylpropionových kyselin s glycinem (P. Singh a další, Indián J. Chem., část B, 29B, 551, 1990) a s následujícími aminokyselinami: lysin, kyselina glutamová a kyselina asparagová (A. Reiner, Patent US 4 341 798).
Častěji byly tyto sloučeniny testovány jako směsi diastereoizomerů, přičemž nebylo možné definovat příspěvek jednotlivých diastereoizomerů.
Amidy enantiomeru 2-arylpropionových kyselin staurinem, glutaminem, ornithinem, argininem, kyselinou glutamovou, kyselinou asparagovou, serinem a alaninem jsou známé jako močové metabolity těchto kyselin u různých druhů zvířat (R. I. Jeffrey a další, Xenobiotica, 4, 253, 1978, a tam uvedené odkazy).
Jiné amidy, které byly studovány jako prekurzory 2-arylpropionových kyselin, byly popsány autory S. Biniecki a další, PL 114050, H. A. Kguen a další, Arzneim-Forsch, 46, 891, 1986
-2CZ 302945 B6 a G. L. Levitt a další. Russ. J. Org. Chem., 34, 346, 1998. Tyto amidy mají poměrně dobrou protizánětlivou aktivitu spojenou se sníženými vedlejšími účinky a dobrou snášenlivostí v gastrointestinálním traktu, což patrně kompenzuje jejich sníženou účinnost v porovnání sjejich prekurzory.
Ztráta veškeré fibrinolytické aktivity byla popsána pro (±)-ibuprofen a jiná nesteroidní protizánětlivá léčiva jako je indomethacin, kyselina flufenamová a kyselina mefenamová, po konverzi na odpovídající amidy s 2-aminomethy] pyridinem (G. Orzalesi a další, Progress in Fibrinolysis and Thrombolysis. 3,483, 1978).
Ve srovnávací studii byly vyhodnocovány proti zánětlivé, analgetické a antipyretické vlastnosti, účinky na chování a akutní toxicita u myší pro řadu amidů ibuprofenu, ketoprofenu (oba ve formě racemátů) a kyseliny 3-benzoyl fenyl octové (R. C. W. Spickett a další, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 11,7, 1976). Porovnání se týká jednoduchých amidů (-CONH?) ajejich N-ethyl a N-di15 methy Iderivátů, odpovídajících ureidů a thioureidů, stejně jako anilidů a některých heterocyklických amidů, jako jsou amidy s 2-aminothiazolidinem, 2-aminothiazolem, 2-amino-4~ methyIpyridinem a 1 -feny 1-2,3-dimethyl—4-aminopyrazolem. Tato farmakologická studie vedla k volbě a vývoji (R,S)-2-[3-benzoylfenylpropionamido]—4-methylpyridinu, známého také pod názvem pirketoprofen (A. Gallardo, GB 1 436 502),
Dále bylo nedávno popsáno použití kyselin R-2-arylpropionových jako léčiv pro léčení kolorektálních tumorů a cystické fibrózy (US 5 955 504 a US 5 981 592).
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že amidy strukturně podobné (R)-2-(4E-isobutylfenyl)propionamidu, na které jsou navázány určité substituenty, mají překvapivé vlastnosti z hlediska inhibice chemotaxe indukované IL~8, Příklady těchto substituentů jsou zbytky α-aminokyseliny zvolené ze skupiny glycin, L-alanin, D-alanin a L-serin, skupin vzorce -CIT—OT—OH, CH2-CH2O-CH2-CH2OH nebo aromatických nebo heteroaromatických radikálů, jako je fenyl a pyridyl.
Tyto sloučeniny se získávají reakcí (v přítomnosti vhodné báze) chloridu kyseliny (R)-2-(4-isobutylfenyl)propionové s vhodným aminem a s methyiestery výše uvedených a-aminokyselin.
V tomto naposledy uvedeném případě umožnilo následné zmýde lnění karboxyesterů za neracemizačních podmínek, získat volné kyseliny jednotlivých amidů. Amidy podle vynálezu mají jako takové nebo po převedení na soli dobré vlastnosti co se týče rozpustnosti.
Překvapivě se ukázalo, že inhibice chemotaxe indukovaná IL-8 závisí na stereochemii a na sterickém, elektronovém a polárním vlivu substituentů amidového dusíku. Bylo tedy například ukázáno, že amidy s aminokyselinami řady L jsou aktivnější než amidy D-aminokyselin. V případě aromatických nebo heteroaromatických amidů ovlivňuje opět přítomnost substituentů na aromatickém kruhu velmi značně aktivitu. Pro farmako logickou aktivitu se také často ukázaly kritické polární interakce intramolekulámího typu, například intramolekulámí vodíkové vazby.
Podrobný popis vynálezu
Následující odstavce poskytují definice chemických skupin, které tvoří sloučeniny podle vynálezu, přičemž tyto definice platí v rámci celé přihlášky i v nárocích, pokud není výslovně uvedena definice širší.
-3 CZ 302945 Β6
Výrazy ,.Cr-Cu- alkyl nebo „Ci-C5-alkyl“ nebo „Ci-C6-alkyl“ označují jednovazné alkylové skupiny obsahující 1 až 4 nebo 1 až 5 nebo 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklady je možno uvést skupiny jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc-butyl apod, „Aryl“ znamená nenasycenou aromatickou karbocyklickou skupinu obsahující od 6 do 14 atomů uhlíku s jedním kruhem (např. fenyl) nebo větším počtem kondenzovaných kruhů (např. nafty!).
Výhodné arylové skupiny zahrnují fenyl, bifenyl, naftyl, fenantrenyl apod.
„Alkenyl“ označuje alkenylové skupiny, které s výhodou obsahují 2 až 5 atomů uhlíku a jedno nebo více míst alkenylové nenasycenosti. Mezi výhodné alkenylové skupiny patří ethenyl (-CH=CH2), n-2-propenyl (allyl, CH2CH-CH2) apod.
„Substituovaný nebo nesubstituovaný“: pokud není uvedeno jinak v definici jednotlivého substituentu, výše uvedené skupiny jako „alkyl“, „alkenyl“, „aiyl“ apod. mohou být popřípadě substituovány 1 až 5 substituenty zvolenými ze skupiny ..Ci-C6-alkyl“, „C)-C6-alkylaryl“, „C|-C6alkylheteroaryl“, „C2-Có-alkenyl“, primární, sekundární nebo terciární aminoskupiny nebo kvartám í amoniové skupiny, „acyl“, „acyloxy“, „acy lamino“, „aminokarbonyl“, „alkoxykarbonyl“, „aryl“, „heteroaryl“, karboxyl, kyano, halogen, hydroxy, merkapto, nitro, sulfoxy, sulfonyl, alkoxy, thioalkoxy, trihalomethyl apod. V rámci předkládaného vynálezu zahrnuje výraz „substituce“ také situace, kde dojde mezi sousedícími substituenty k uzavření kruhu, zvláště pokud jsou přítomny vicinální funkční substituenty, za vytvoření například laktamů, laktonů, cyklických anhydridu nebo cykloalkanů, ale také acetalů, thioacetalů, aminalů vytvořených uzavřením kruhu například s cílem získat ochrannou skupinu.
„Farmaceuticky přijatelné soli“ jsou soli nebo komplexy dále uvedených sloučenin, které si zachovávají požadovanou biologickou aktivitu. Příklady takových solí zahrnují bez omezení adiční sp,: kyselinami vytvořené s anorganickými kyselinami (např. kyselina chlorovodíková, kysel vodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná apod.) a soli vytvo. organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina vinná, k\ sci ina jablečná, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina askorbová, kyselina benzo0' i, kyselina tannová, kyselina pamová, kyselina alginová, kyselina polyglutamová, kyselina naftalensulfonová, kyselina naftalendisulfonová a kyselina polygalakturonová. Uvedené síoučeί být také podávány ve formě farmaceuticky přijatelných kvartémích solí, které jsou >boru známé. Příklady solí také zahrnují adiční soli kyselin vytvořené s anorganickými bázeiu. +o je hydroxid sodný a s organickými bázemi jako je tromethamin, L-lysin, Larginin atd.
Předkládaný vynález se týká použití sloučeniny zvolené z (R>-enantiomerů amidů 2-arylpropionových kyselin vzorce I
CH, R
(I) a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde:
-4CZ 302945 B6 aryl znamená 4-isobutylfenyl, 3-benzoy Ífenyl, 3-isopropylfenyl, 3-acetylfenyl, 3 (a -hydroxybenzyl)fenyl nebo 3-(a~methylbenzyl)fenyl, 3-(a~hydroxy-a-methylbenzyl)fenyl,
R znamená H,
R' znamená karboxymethyl, (2-methyl)karboxymethyl, (2-hydroxymethyl)karboxymethyl, hydroxyethoxyethyl, 2-pyridyL 4-pyridyl nebo 4-pyrimidinyl;
nebo
- (R)(-)-2-[(4'-i sobuty l)fenyl]-N~methyl prop ion amidu pro přípravu léčiva pro léčení onemocnění, která zahrnují chemotaxi neutrofilů indukovanou interleukinem-8.
Předkládaný vynález se dále týká nových (R) enantiomerů kyseliny 2-arylpropionové vzorce la
Ó (la) ajejich farmaceuticky přijatelných solí, kde aryl je zvolen ze skupiny 3-isopropylfenyl, 3-acetylfenyl, 3-(a-hydroxybenzyl)fenyl, 3-(amethylbenzyl)fenyl a 3-(a-hydroxy-a-methylbenzyl)fenyl, a R a R'jsou jak definováno výše. Vynález se dále týká sloučenin definovaných výše pro použití jako farmaceutických směsí.
Vynález se dále týká použití definovaných výše pro přípravu léčiv pro léčení lupenky, ulcerativni kolitidy, glomerulonefritidy, akutní dechové nedostatečnosti, idiopatické ftbrózy a revmatoidní artritidy.
Vynález se dále týká použití definovaných výše pro přípravu léčiv pro prevenci a léčení poškození způsobených ischemií a reperfuzí.
Specifické příklady sloučenin vzorce I podle vynálezu jsou:
(R)(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-methyl propionamid, (R)(-)-2-[(4 '-i sobuty I )feny I ]-N-karboxy methy 1 pro p ionam i d;
(R)(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(2'methy l)karboxymethyl propionamid;
(R)(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(2-hydroxymethyl)karboxymethyl propionamid (R)(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(2-hydroxyethoxyethyl)propionamid;
(R)(-)-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-(2'-pyridyl)propionamid;
(R)(-)-2-[(4'~isobutyl)fenyl]-N-(4-pyridyl)propionamid;
(R)(-)-2-[(3 '-benzoyl)fenyl]-N-karboxymethyl propionamid;
(R)(-)-2-[3 '-(α-hydroxybenzyl)fenyl]-N-karboxymethyl propionamid;
(R),(R\S>-2-[3'- a -methylbenzyl)fenyl]-N-karboxyrnethyl propionamid;
- 5 CZ 302945 B6 (R),(R',S')-2-[(3 '-a-hydroxy-<x-methylbenzyl)fenyl]-N~{karboxymethyl)propionamid; (R),(R',S')-2-[(3'-isopropyl)fenyl]-N-karboxyIethyl propionamid;
(R)(--)-2--[(3 '-acetyl)fenyl]-N-{4' --pyrimidinyl(propionamid.
Pro výrobu amidů podle vynálezu vzorce I se používají známé způsoby, které jsou založeny na reakci vhodně aktivované formy R-2-arylpropionové kyseliny vzorce V s aminem vzorce VI v neracemizujících reakčních podmínkách, v případě potřeby v přítomnosti molárního nadbytku báze:
H-N (V),
Ra (VI), io kde AT ve sloučeninách vzorce V je zbytek aktivující karboxylovou skupinu.
Příklady aktivovaných forem 2-arylpropionových kyselin vzorce V, kde AT = H, jsou odpovídající chloridy (AT - Cl), imidazolidy (AT = 1-imidazol), estery s fenoly jako je p-nitrofenol (AT- pNO2-C6H4O) nebo aktivované formy získané reakcí v přítomnosti 1-hydroxybenz15 triazolu (HOBT) nebo karbodiimidu, jako je dicyklohexylkarbodiimid.
Aminy vzorce VI jsou primární aminy, kde R je vodík a R'a je stejná jako R' jak definováno výše, popřípadě chráněná vhodnou ochrannou skupinou.
Výroba amidů vzorce I reakcí aktivované formy kyseliny vzorce V s primárním aminem vzorce Ví se obvykle provádí při teplotě laboratoře, s použitím obvyklých protických nebo aprotických rozpouštědel, s výhodou dehydratovaných na molekulových sítech, nebo jejich směsí. Uvedená rozpouštědla zahrnují estery jako je ethylacetát, methyl acetát, a ethylformiát, nitrily jako je acetonitril, přímé nebo cyklické ethery jako je dioxan, tetrahydrofuran, ethylether, a sulfolan, amidy jako je dimethylformamid a formamid, halogenovaná rozpouštědla jako je dichlormethan, aromatické uhlovodíky, jako je toluen a chlorbenzen, nebo heteroaromatické uhlovodíky jako je pyridin a pikolin.
Reakce mohou být prováděny v přítomnosti báze; výhodné anorganické báze jsou uhličitany 30 a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je jemně mletý uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný a uhličitan hořečnatý nebo uhličitan vápenatý.
Takto se získá produkt vzorce la
(la).
kde aryl, R a R'a mají výše uvedené významy, přičemž kterákoli sloučenina vzorce I může být v případě potřeby převedena na další produkt vzorce 1 uvolněním popřípadě přítomných ochranných skupin na sloučenině vzorce la a/nebo selektivní hydrolýzou esterových skupin. Zvláště výhodná esterová skupina je spolu s obvyklými skupinami methyl a ethyl skupina allyl, kterou je možno odstranit za vysoce selektivních a neracemizujících podmínek, například převedením ally-6CZ 302945 B6 love skupiny na morfolin, který v přítomnosti Pd(0) jako katalyzátoru působí jako přenašeč vodíku ajako nukleofilní akceptor v souladu s postupem popsaným v J. Org, Chem.. 54, 751 (1989). V případě potřeby může být sloučenina vzorce la, kde R a je zbytek a-aminokyseliny, která je β—substituována volnými nebo etherovanými thiolovými skupinami, nebo s volnou hydroxylovou skupinou, nebo ester i fiko váný alifatickou kyselinou nebo sulfonovou kyselinou (kyselinou methan sulfonovou, benzensulfonovou, p-toluen sulfonovou), vystavena ^eliminaci uvedených substituentů za získání, v nadbytku BBr3, sloučeniny vzorce I, kde R' znamená 2,3dehydroaminokyselinu.
Konečně, jak je vysvětleno výše, je možno sloučeninu vzorce la převést na příbuzný produkt vzorce I převedením primárních, sekundárních nebo terciárních bazických skupin přítomných ve sloučeninách vzorce la na soli, použitím vhodných farmaceuticky přijatelných kyselin, nebo převedením popřípadě přítomné karboxylové nebo sulfonové skupiny ve sloučenině vzorce la na soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi.
Příklady farmaceuticky přijatelných kyselin jsou jednosytné a vícesytné minerální kyseliny, jako je chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, dusičná kyselina, fosforečná kyselina; nebo jednosytné a vícesytné organické kyseliny, jako je octová kyselina, benzoová kyselina, vinná kyselina, citrónová kyselina, fumarová kyselina, jablečná kyselina, mandlová kyselina, šťavelová kyselina a malonová.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou soli s kationty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin a s výhodou se sodíkem a hořčíkem, a s organickými bázemi, jako je tromethamin, D-glukosamin, lysin, arginin, tetraethylamonium.
Některé R-enantiomery 2-aryIopropionových kyselin vzorce Va
jsou známé sloučeniny, které se vyznačují proti svým S-enantiomerům tím, že jsou poměrně neúčinné jako inhibitory cyklooxygenázových enzymů; tyto sloučeniny mohou být připraveny způsoby podrobně popsanými v následujících příkladech. Výhodné známé R-2-arylpropionové kyseliny vzorce V jsou substituované R—2-fenylpropionové kyseliny, kde substituent na fenylovém kruhu je skupina 2-(l-oxo-2-isoindolinyl>-, 3-fenoxy- 3-benzoyl- 4-thienoyl- 4-isobutyl-, 4-hydroxy—, 4-methoxy-, 5—benzoy 1—2—hydroxy-, nebo kde arylová skupina je R-2-(5benzoyloxythien-2-yl)-, 2-(2-fluor-4-bifenyl)- a R-2-(6~methoxynaftyl).
Nové R—enantiomery 2—arylproptónových kyselin vzorce jsou sloučeniny vzorce Va, ve kterých Aryl je zvolený ze skupiny 3-isopropy lfenyl, 3-acetylfenyl, 3-(a-hydroxybenzyl)fenyl, 3-(amethylbenzyl)fenyl a 3-(ct-hydroxy-a-methylbenzyl)fenyl. Tyto sloučeniny jsou také součástí předkládaného vynálezu.
Známé R-2-arylpropionové kyseliny vzorce V jsou sloučeniny, ve kterých arylový zbytek je zbytek R-enantiomerů ibuprofenu, ketoprofenu, surprofenu, tiaprofenu, naproxenu a flurbíprofenu. Uvedené R-2-arytpropionové kyseliny jsou známé sloučeniny a jsou získatelné ve formě enantiomeru způsoby optického dělení odpovídajících racemických 2-arylpropionových kyselin (nebo (R,S>-2-arylpropionových kyselin). Způsoby úplné a stereospecifické syntézy jednotlivých
2-arylpropionových kyselin jsou široce popsány. Podobně je popsána konverze (R,S)-2-arylpropionových kyselin najeden z enantiomerů přes meziprodukty 2-aryl-2-propylketeny.
- 7 CZ 302945 B6
Enantioselektivní syntéza 2 arvl-propionovych kyselin se v podstatě týká jejich S-enantiomerů, ale může být modifikována za získání R-enantiomerů vhodnou volbou chirálního pomocného činidla. Pro použití arylalkylketonů jako substrátů pro syntézu α-arylal káno vých kyselin je možno nalézt informace například v B. M. Trošt a I H. Rigby, J. Org. Chem., 14, 2936, 1978;
v případě aarylace Meldrumových kyselin viz J. T. Piney a B. A. Rowe, Tetrah. Lett., 21, 965, 1980; pro použití kyseliny vinné jako chirální pomocné látky viz G. Castaldi a další, J. Org. Chem., 52, 3018, 1987; pro použití alfa-hydroxyesterů jako chirálních činidel viz R. D. Larsen a další, J. Am. Chem. Soc., 111, 7650,1989 a US 4 940 813 a tam uvedené odkazy.
io Specifický postup pro přípravu 2-arylpropionových kyselin, kde aryl je 5-benzoy 1-2-ΌΗ-fenyl a jejich esterů, byl popsán v italském patentu 1 283 649.
Účinný způsob výroby R enantiomeru uvedené kyseliny je založen na konverzi chloridu (R,S)2-(5-benzoyl-2-acetoxy)propíonové kyseliny na 2—(5-benzoy 1-2-acetoxy)prop-l-keten půso15 bením terciárního aminu jako je dimethylethylamin, který poskytne reakcí s R(-)-pantolaktonem R(-)dihydro-3-hydroxy-4,4-dimethyl-2(3H)-furanon-2-acetoxy-5-benzoylfenylpropionát ve formě jediného diastereoizomeru (Myers a další, J. Am. Chem. Soc., 119, 6496, 1997 a Larsen R. D. a další, J. Am. Chem. Soc., 111, 7650, 1989). Následné zmýdelnění působením LiOH poskytne účinným způsobem R-2-(5-benzoyl~2-hydroxyfenyl)-propionovou kyselinu, takže je možno
2t) vyhnout se složitým postupům optického dělení, například frakční krystalizaci solí dextroa/nebo levodropropizinu.
V obecném způsobu pro výrobu (R)-2-arylpropionových kyselin vzorce Vb reagují mono- nebo polysubstituované hydroxyarylketony Vc s perfluorbutansulfonylfluoridem za poskytnutí per25 fluorbutan-sulfonátového esteru Vd, kde n znamená celé číslo od 1 do 9.
HO
(Vc) °* θ
CF/CF2)n ''O χΑΓ (Vd)
Sloučeniny Vd podléhají Willgerodtovu presmyku, za poskytnutí po esterifikaci a alfamethylaci, arylpropionových derivátů Ve, kde n znamená celé číslo od 1 do 9 a R3 znamená Ci-C4-alkyl nebo C2-C4-alkenyl.
-O /S-. .Ar .CH, CF3(CF3)n^ O *** 3 (Ve)
Sloučeniny vzorce Ve reagují s vhodným tributylcín—R4 činidlem, kde R4 je přímý nebo rozvětvený C|-C6-aíkyl, C2-C6-alkenyl nebo alkynyl, nesubstituovaný nebo substituovaný arylovou skupinou, za získání odpovídajícího (R,S)2-aryl propionátu vzorce Vf.
R.
(Vf) 'Ar^CHj
Ό^Ο
-8 CZ 302945 B6
Alkenylové nebo alkynylové skupiny mohou být hydrogenovány za katalytických podmínek za poskytnutí odpovídajících nasycených alkylových skupin. Sloučeniny vzorce Vf podléhají deracemizačnímu procesu popsanému výše konverzí odpovídajících chloridů kyselin na keteny, které reakcí s R( )pantolaktonem a následnou hydrolýzou poskytnout čistý R enantiomer.
Aminy vzorce VI jsou známé produkty, většinou komerčně dostupné, nebo mohou být připraveny známými způsoby.
Allylestery α-aminokyselin nebo ω-aminokyselin jsou známé produkty, komerčně dostupné, nebo mohou být připraveny použitím známých metod; viz H. Waldmann a H. Kunz Liebigs, Ann. Chem., 1712 (1983) nebo J. Org. Chem., 1989, citováno drive.
Pro hodnocení sloučenin podle vynálezu in vitro byly použity polymorfonukleámí leukocyty (dále označované PMN), izolované z heparmízované lidské krve, která byla odebrána zdravým is dobrovolníkům, dělena sedimentací na dextranu a mononukleámí buňky byly odstraněny v gradientu Ficoll/Hypaque, přičemž červené krvinky byly odstraněny působením hypotonických roztoků. Vitalita buněk PMN byla zjišťována vyloučením s try panovou modří, přičemž procento
PMN v centrifugátu buněk bylo odhadnuto po barvení systémem Diff Quinck postupem popsaným v W. J. Ming a další, J. Immunol., 138, 1469, 1987. V každém z experimentů, které budou podrobně popsány dále, byly předběžné inkubace prováděny při teplotě 37 °C, přičemž testované sloučeniny byly sledovány po dobu 10 min.
Při experimentech s chemotaxí a při experimentech zaměřených na měření hladin iontu Ca ’ v cytosolu byl použit rekombinantní lidský interieukin-8 (rhíL-8, Pepro Tech); lyofllizovaný protein byl rozpuštěn v HBSS (Hankův vyvážený solný roztok) v koncentraci 100 pg/ml a potom naředěn při chemotaktických experimentech na koncentraci 10 ng/ml, na koncentraci 25 až 50 ng/ml pri vyhodnocování intracelulámích změn Ca2+ (tj. [Ca2+]j) a na koncentraci 400 ng/ml pri hodnocení aktivace tyrosinkinázy.
Pri testech chemotaxe (prováděných podle W. Falket a další, J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) byly použity filtry prosté PVP s velikostí pórů 5 pm a mikrokomůrky vyrobené z plexiskla vhodné pro provádění replikace. Mikrokomůrka složená z bloku plexiskla obsahujícího 48 jamek s kapacitou 25 pl byla opatřena víčkem, které obsahovalo 48 otvorů uspořádaných takovým způsobem, že se v mikrokomůrce vytvořily prostory o objemu 50 pl při našroubování víčka na spod35 ni část.
Studované sloučeniny byly přidávány v jediné koncentraci do horní části jamek, která obsahovala suspenzi PMN, a jamek v dolní části, které obsahovaly vehikulum, do kterého byl přidáván IL-8 (nebo v případě potřeby jiný stimulační prostředek).
Následující tabulka 2 uvádí výsledky vyhodnocení některých reprezentativních sloučenin vzorce I in vitro při koncentraci 10'8 M v porovnání s (R)-2-(4-isobutylfenyI)propionamidem, z hlediska inhibice chemotaxe indukované IL-8.
-9CZ 302945 B6
Tabulka?
R’ % inhibice chemotaxe lidských PMN stimulovaných IL-8 (10 ng/ml)
1 H 57 ± 12
2 ch3 25 + 9
3 -ch2-ch2-oh 20 ± 11
4 -ch2-ch2h* 45 ± 8
5 L-CH (CH3)-CO2H** 65+9
6 D-CH (CH3)-CO2H“+ -17 ± 6
7 L-CH (CH2OH)-CO2H*** 12 ± 4
8 (CH2-CH2O)2H 40 ± 4
9 fenyl 9 ± 10
10 2-pyridyl 36+6
11 3-pyridyl 11 ± 10
12 4-pyridyl 61 ± 8
R-ibuprofenoylglycin;
* R-Íbuprofenoylglycin;
** R-ibuprofenoyl-L-alanin;
5 **+ R-ibuprofenoyl-B-alanin;
*** R-ibuproťenoylserin,
Výsledky ukazují neočekávanou závislost aktivity na řadě faktorů, které jsou vzájemně nezávislé. Sterický příspěvek je zřejmý a je důsledkem stereochemické konfigurace aminokyseliny io acylované kyselinou R-2-arylpropio novou (v případě R-ibuprofenu): o acylaci D-alaninem (5) byl pozorován významný efekt „prokinetického“ paradoxu, kterýje zcela odlišný od inhibičního účinku na chemotaxi, který se projevuje u amidů s glycinem (4) a L-alaninem (6).
Aktivitu také podstatným způsobem ovlivňuje elektronový efekt indukovaný na amidovém karbonylu substituenty aromatického a heteroaro matického typu: oproti dobré aktivitě 2-pyridylamidu a 4-pyridylamidu (10, 12) byla zjištěna slabá aktivita v případě anilidu (9) a 3-pyridylamidu (11).
Pozorování, že jestliže jsou ostatní substituenty stejné, přítomnost primární alkoholové skupiny v poloze γ vzhledem k amidovému karbonylu v alkylovém zbytku R' amidů (3, 7), je doprovázena snížením biologické aktivity, která se obnoví po etherifikaci zbytkem -CH2-CH2-OH (8), ukazuje na závislost síly biologického účinku na účasti nebo jiné interakci amidového karbonylu ve Van der Waalsových intramolekulámích vazbách.
Přísná závislost biologických účinků na absolutní konfiguraci na jakémkoli ze substituentů R', které mohou být přítomny ve sloučeninách vzorce I, je navíc ukázána porovnáním aktivity jednotlivých diastereoizomerů získaných reakcí enantiomerů chloridu 2- (4-isobutylfenvl)propionové kyseliny (ibuprofenu) s enantiomery alaninu. Výsledky uvedené v tabulce 3 ukazují, jak se
- 10CZ 302945 B6 každý z těchto čtyř diastereo izomerů chová výrazně odlišným způsobem, zřejmé v důsledku interakcí receptorového typu, které jsou dosud neznámé, na úrovni mechanismu působení těchto sloučenin.
Tabulka 3
Stereochemie R-ibuprofenoylalaninu % inhibice chemotaxe leukocytů
R. L 65 ± 9
S, L 4 ±13
S,D 4 ±19
R,D -17 ±6
Z farmakologického hodnocení enantiomerů amidů ibuprofenu a ketoprofenu s 4-methy l-2aminopyridinem (tabulka 4) je zřejmá významná změna biologického účinku v závislosti na io přítomnosti substituentů na pyridinovém kruhu a v důsledku elektronových nebo sterických vlivů na amidovém karbonylu.
Tabulka 4
Sloučenina % inhibice chemotaxe lidských PMN stimulovaných
1L-8 (10 ng/ml)
R-2-(3-benzoylfenyl)propionamid-4-methylpyridin -15 ± 25
S-2-(3-benzoylfenyl)propionamid-4-methylpyridin -1 + 10
R-2-(4-isobutyffenyl)propionamid“4-methy1pyridin -12 ± 2
S-2-(4-isobutylfenyl)propionamid-4-methylpyndin -3 ± 5
Například (R,S')-2-f 4isobuty Ifeny lf(N-karboxy ethyl )prop i onam id inhíbuje v závislosti na dávce chemotaxi indukovanou IL—8 (10 ng/ml) v rozmezí koncentrace od 10”8 do 10”'° M.
Sloučeniny podle vynálezu jsou navíc schopné inhibovat zvýšení intracelulámí koncentrace iontů 20 Ca++ indukované IL—8, přičemž vyhodnocení se provádí podle experimentálního modelu popsaného autory C. Bizzarri a další, Blood, 86, 2388, 1995. Navíc omezují sloučeniny podle vynálezu významným způsobem aktivaci tyrosinkinázy indukovanou IL-8.
Jak již bylo uvedeno výše, nebylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu inhibují enzymy COX, 25 jestliže se testování provádí ex vivo způsobem popsaným autory Patrignani a další, J. Pharmacol.
Exper. Ther., 271, 1705, 1994. Navíc v téměř všech případech interferují sloučeniny podle vynálezu vzorce I s produkcí PGE2 indukovanou v myších makrofázích stimulací lípo póly sacharidy (1 gg/ml) v rozmezí koncentrace mezi 10 5 a 10“8 M. Inhibice produkce PGE2, kterou je v některých případech možno zaznamenat, je většinou na hranici statistické významnosti, a často je nižší než 15 až 20 % bazální hodnoty.
Tato nevýznamná inhibice syntézy PGE2 umožní jasné odlišení sloučenin podle vynálezu vzorce 1 od S enantiomerů 2-arylpropionových kyselin a od jejich amidů, které naopak představují v důsledku vyznačené inhibice syntézy PGE2, stimul pro myší makrofágy jako takové ve směru
- li CZ 302945 Β6 k zesílení syntézy TNF-α. Je třeba zdůraznit, že zesílení syntézy TNF-α přispívá k amplifikační aktivaci neutrofilů a zvyšuje jejich chemotaxi, stejně jako představuje stimul pro syntézu 1L 8. Pro některé ze sloučenin podle vynálezu vzorce I se navíc pozoruje inhibiční účinek na syntézu TNF-α, který je normálně stimulován v makrofázích působením LPS, což je inhibiční účinek, který se zjišťuje také při syntéze samotného cytokinů po stimulaci H2O2.
Z hlediska výše popsaného experimentálního důkazu a účastí IL—8 ajeho příbuzných sloučenin jako nejdu leží tějších mediátorů a promotorů infiltrace neutrofilů při onemocněních jako je lupénka (R. J. Nicholoff a další, Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), revmatoidní artritida (M. Selz a další, J. Clin. Invest, 87, 463, 1981), ulcerativní kolitida (Y. R. Mahla a další, Clin. Sci., 82, 273, 1992), akutní respirační nedostatečnost a idiopatická fibróza (E. J. Miller, citováno výše, a P. C. Carre a další, J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), glomerulonefritida (T. Wada a další, J. Exp. Med., 180, 1135, 1994) se sloučeniny podle vynálezu vzorce I používají pro léčení těchto onemocnění a pro prevenci a léčení poškození způsobených ischemií a reperfúzí (N. Sekido a další, Nátuře, 365, 654, 1993).
Sloučeniny podle vynálezu spolu s běžně používanými adjuvantními látkami, nosiči, ředivy nebo pomocnými látkami mohou být převedeny do formy farmaceutických směsí ajejich dávkových jednotek, a v této formě mohou být používány jako pevné látky jako jsou tablety nebo plněné kapsle, nebo kapaliny jako jsou roztoky, suspenze, emulze, elixíry, nebo kapsle naplněné těmito kapalinami, kde všechny tyto formy jsou určeny pro orální použití, nebo ve formě sterilních injekčních roztoků pro parenterální (včetně subkutánního) použití. Tyto farmaceutické směsi ajejich jednotkové dávkové formy mohou obsahovat složky v běžných poměrech, s nebo bez dalších účinných látek, a tyto jednotkové dávkové formy mohou obsahovat jakékoli vhodné účinné množství aktivní složky přiměřené rozmezí zamýšlených denních dávek.
Jestliže se amidy podle předkládaného vynálezu používají jako léčiva, typicky se podávají ve formě farmaceutického prostředku. Tyto prostředky mohou být připraveny známým způsobem v oboru farmacie a obsahují alespoň jednu účinnou látku. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se obecně podávají ve farmaceuticky účinném množství. Množství skutečně podané sloučeniny bude typicky určovat ošetřující lékař podle okolností, včetně léčeného stavu, zvolené cestě podávání, podávané sloučeniny, věku, hmotnosti a reakce jednotlivého pacienta, vážnosti příznaků pacienta apod.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být podávány řadou způsobů včetně orálního, rektálního, transdermálního, subkutánního, intravenózního, intramuskulámího a intranazálního. V závislosti na uvažovaném způsobu podání mohou mít prostředky pro orální podávání formu volných kapalných roztoků nebo suspenzí nebo volných prášků. Běžnější však je, jestliže jsou prostředky ve formě jednotkových dávek, které umožní přesné dávkování. Termín Jednotkové dávkové formy“ označuje fyzicky diskrétní jednotky vhodné jako jednotlivé dávky pro člověka a jiné savce, kde každá taková jednotka obsahuje předem určené množství účinné látky, které je vypočteno tak, aby poskytlo požadovaný léčebný účinek, spolu s vhodnou farmaceutickou pomocnou látkou. Typické jednotkové dávkové formy zahrnují ampule nebo stříkačky s předem naplněným odměřeným množstvím kapalných směsí nebo pilulky, tablety, kapsle apod. v případě pevných směsí. V takových prostředcích je amidová sloučenina obvykle složkou přítomnou v minoritním množství (od přibližně 0,1 do přibližně 50 % hmotnostních nebo s výhodou od přibližně I do přibližně 40 % hmotnostních), přičemž zbytek je tvořen různými vehikuly nebo nosiči a látkami usnadňujícími zpracování, které napomáhají vytvoření požadované dávkové formy.
Kapalné formy vhodné pro orální podávání mohou zahrnovat vhodná vodná nebo nevodná vehikula obsahující pufry, suspendující a dispergujicí látky, barviva, příchuti apod. Dále popisované kapalné formy včetně injekčních směsí se vždy uchovávají v nepřístupu světla, aby se zabránilo katalytickému působení světla, jako například tvorbě hydroperoxidu nebo peroxidu. Pevné formy mohou obsahovat například kteroukoli z následujících složek nebo sloučenin podobné povahy: pojivo jako je mikrokrystalická celulóza, tragakantová guma nebo želatina; excipiens jako je
- 12CZ 302945 B6 škrob nebo laktóza, rozvolňovadlo jako je kyselina alginová. Primogel, nebo kukuřičný škrob; mazivo jako je stearan horečnatý; kluznou látku jako je koloidní oxid křemičitý; sladidlo jako je sacharóza nebo sacharin; nebo příchuť jako je mátová nebo pomerančová příchuť nebo methylsalicylát.
Prostředky pro injekce jsou typicky založeny na sterilním fyziologickém roztoku nebo fyziologickém roztoku s fosfátovým pufrem pro injekce nebo jiných injekčních nosičích známých v oboru. Jak bylo uvedeno výše, amidový derivát vzorce I je v těchto prostředcích typicky minoritní složkou, přičemž množství je většinou mezi 0,05 až 10 % hmotnostními, a zbytek tvoří io injekční nosič apod. Střední denní dávka bude záviset na různých faktorech jako je vážnost onemocnění a stav pacienta (věk, pohlaví a hmotnost). Dávka se bude obecně pohybovat od t nebo několika mg až do 1500 mg sloučeniny vzorce I na den, popřípadě rozdělených do většího počtu podání. Vyšší dávky je možno podávat také dlouhodobě díky nízké toxicitě sloučenin podle vynálezu.
Výše popsané složky pro orálně podávané nebo injekční prostředky jsou pouze příklady. Další materiály stejně jako technologie zpracování a další údaje se uvádějí v části 8 publikace „Remingtonů Pharmaceutical Sciences Handbook,“ 18, vydání, 1990, Mack Publishing Company, Eiston, Pennsylvania, která se zařazuje odkazem.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány v dávkovačích formách s prodlouženým uvolňováním nebo z dodávacích systémů pro prodloužené uvolňováni léčiv. Rovněž popis příkladů látek umožňujících prodloužené uvolňování je možno nalézt v publikaci Remingtonů Handbook uvedené výše.
Předkládaný vynález bude ilustrován na následujících příkladech, které však nemají být považovány za omezující rozsah vynálezu.
Při popisu sloučenin vzorce I podle vynálezu se používá pravidlo pro označení absolutní konfigu30 race kterýchkoli chirálních substituentů, které mohou být přítomny jako substituent R' uvedených sloučenin, pomocí apostrofů (např. R',S',S” atd.).
Příklady zkratek jsou THF pro tetrahydrofuran, DMF pro dimethylformamid, ΗΟΒΤ pro 1hydroxybenzothiazol, DCC pro dicyklohexylkarbodiimid.
Příklady provedení vynálezu
Příklad I (R, S' > 2 [(4 '-i so buty 1) feny 1 ]-N_( 2-karboxyethy 1 )prop ionam id
K roztoku R(-)-ibuprofenu (5 g; 24,24 mmol) v DMF (20 ml), ochlazenému přibližně na teplotu
T = 0°C, byly přidány 3 g HOBT (22,2 mmol) za míchání. Po 15 min byla přidána směs hydrochloridu methylesteru L-alaninu (3,2 g; 22,2 mmol) a triethylaminu (3 ml) v DMF (5 ml); nakonec byl přidán DCC postupně po částech až do celkového množství 5 g (24,24 mmol). Směs byla udržována za míchání 2 h pri teplotě T = 0 °C a potom přes noc pri teplotě laboratoře. Po odstranění sraženiny dicyklohexylmočoviny filtrací byl filtrát zředěn ethylacetátem (50 ml).
Organická fáze byla promyta roztokem 10% kyseliny citrónové (2 x 20 ml), nasyceným roztokem NaHCO3 (2x20ml), a nakonec nasyceným roztokem NaCI (20 ml). Po usušení Na2SO4 odpařením rozpouštědel na sníženého tlaku byl získán zbytek (3,86 g), který po suspendování v hexanu (60 ml) a míchání přes noc umožnil oddělení bílé krystalické sraženiny (R,S')-2—[(4'-isobutyl)fenylJ-N42-methoxykarbonylethyl)propionamidu (4,9 g, 16,84 mmol).
- 13CZ 302945 Β6
Κ roztoku 2 g (6,87 mmol) naposledy uvedené sloučeniny v dioxanu (9 ml) byl přidán stejný objem NaOH IN (9 ml) a směs byla udržována za míchání při teplotě laboratoře přes noc. Po zředění vodou a ledem (130 ml) byla směs okyselena koncentrovanou H2SO4 až do zřetelně kyselého pH. Po důkladné extrakci vodné fáze CH2C12 (4 x 20 ml) byly organické extrakty spojeny, promyty nasyceným roztokem NaCI (20 ml), sušeny Na2SO4 a odpařeny za sníženého tlaku za získání zbytku, který krystalizoval za použití ethyletheru (30 ml), za získání (R,S')-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(2-karboxyethyl)propionamidu (1,81 g, 6,52 mmol), teplota tání: 125 až 128 °C, [a]D = -46(c= 1 %;CH3OH);
'H-NMR (CDCh): δ 7,25 - 7,1 (m, 4H); 5,85 (bs, CONH); 4,52 (m, 1H); 3,62 (q, 1H, J = 14 Hz, J2 - 7 Hz); 2,47 (d, 211. J - 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Alternativně může být v případě potřeby provedena hydrolýza methy lesteru s použitím trimethylsilyIjodidu, například v chloroformu.
Roztok 1,71 mmol esteru v CHCh, do kterého bylo přidáno 2,56 mmol trimethylsilyljodidu, byl zahříván několik hodin na 50 °C; potom byla reakce přerušena ochlazením na teplotu laboratoře (pro minimalizaci možné tvorby vedlejších produktů). Po odpaření rozpouštědel byl surový produkt reakce znovu převeden do ethyletheru; organická fáze byla extrahována NaOH IN (2 x 15 ml); bazické vodné extrakty byly spojeny, okyseleny a odbarveny působením thiosíranu sodného. Vodná fáze byla extrahována CH2C12 (2x15 ml), a organické extrakty, které byly po obvyklém zpracování spojeny (promytí nasyceným roztokem NaCI, sušení na Na2SO4), poskytly požadovaný (R,S)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]~N-(2-karboxyethyl)propionamid.
Příklad 2
Náhradou L-alaninu methylesterem D-alaninu glycin-methylesterem v postupu z příkladu 1 byly získány následující sloučeniny:
(R,R')-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N~(2' -karboxyethyl)propionamid, jako bleděžlutý olej; [a]D = +5 (c = 0,5 %; CH3OH)
H NMR (CDCh): δ 7,20 - 7,07 (m, 4H); 5,97 (bs, CONH); 4,45 (m, 1H); 3,60 (m, 1H,); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,53 (m,3H); 1,35 (m, 3H); 0,91 (d, 6H, J = 7 Hz);
R(-)-2-[(4'-ÍsobutyÍ)fenyl]-N-karboxymethylpropÍonamid, teplota tání: 87 až 90 °C 'H-NMR (CDCh): δ 7,23 - 7,07 (m, 4H); 5,93 (bs, CONH); 4,13 - 3,93 (m, 2H); 3,63 (q, 1H, JI = 8 Hz, J2 = 15 Hz); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Příklad 3
Kyselina (R)—N-[2'-(4''-isobutylfenyl)propanoyl]-2-amÍnoakrylová
Použitím ethylesteru L-cysteinu a postupem jako v příkladu 1, byl získán (R,R')-2-[(4'-isobuty1)fenyI]-N-2-(3-merkaptokarboxyethyl)propionamid. V atmosféře inertního plynu byl k roztoku 0,3 g (0,89 mmol) této sloučeniny v bezvodém CH2C12 (24 ml) ochlazené na teplotu T = -10 °C, přidán po kapkách za míchání ÍM roztok BBr3 v CH2C12 (6 ml). Reakční směs byla udržována za míchání při teplotě T = -10 °C 1 hodinu, a potom při teplotě laboratoře 6 h. Směs byla potom zředěna vodou (20 ml), dvě fáze byly odděleny a vodná fáze byla znovu extrahována CH2Ch. Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem NaHCO3 (3 x 20 ml).
- 14CZ 302945 B6
Alkalická vodná fáze byla potom kyselina HCl 2N a pH = 2 a extrahována CHiCU (3x10 ml), Spojené organické extrakty byly usušeny na Na2SO4 a odpařeny, za získání kyseliny (R)N-[2(4”-isobutylfenyl)propanoyl]-2-aminoakrylové (0,080 g, 0,29 mmol) jako opalescentního oleje;
'H-NMR (CDCI3): 8 7,4 - 7,2 (m, 4H); 6,81 (s, 1H);Ó,1 (s, lH);3,80(m, IH);3,11 (s, 3H); 3,03 (s, 3H), 2,60 (m, 2H); 2,01 (m, 1H); 1,70 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,07 (d, 6H, J = 7 Hz).
Příklad 4
Methyl R-N-[2 -(4-isobutylfenyl)propanoyi] -2 aminoakry lát
Produkt byl získán [3—eliminací v přítomnosti Zerc-butoxídu draselného (1,1 ekv.) v bezvodém ethyletheru, přičemž se vycházelo z (R,R')-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-2”-(3P-merkaptokarboxy15 methyl>-propíonátu (pri T = 0 °C). Po zředění 1,11 ekv. AcOH v ethyletheru bylo provedeno rozdělení pomocí nasyceného roztoku NaH2PO4 ve vodě, oddělení a sušení organické fáze, za získání (R)-N-[2P-(4-isobutylfenyl)propanoyl]-2~ammoakrylátu, po odpaření, jako bleděžlutého oleje.
'H-NMR (CDCh): δ 7,25 - 7,15 (m, 4H); 6,57 (s, 1H); 5,83 (s, 1H); 3,77 (s. 3H); 3.63 (m, 1H); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 61 f J 7 Hz).
Provedení stejné reakce v přítomnosti ekvivalentního množství vody pri 0 °C byla získána volná kyselina sloučeniny z předcházejícího příkladu.
Příklad 5
R(-)-2-[(4'--isobutyl)fenyl]-N-(2”-hydroxyethoxyethyl)propionamid
Roztok R(-)-ibuprofenu (2 g; 9,69 mmol) v thionylchloridu (4 ml) byl zahříván 3 h pod zpětným chladičem; po ochlazení na laboratorní teplotu bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku, přičemž zbytek byl postupně dvakrát převeden do dioxanu a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vysokém vakuu pro odstranění zbylých stop thionylchloridu. Olejovity žlutý zbytek (2,16 g;
9,6 mmol) R( } ibuprofenovlchloridu získaný tímto způsobem byl rozpuštěn v bezvodém
CH2C12 (15 ml). Roztok byl po kapkách přidán při teplotě laboratoře k roztoku 2-(2-aminoethoxy)ethanolu (0,97 ml; 9,7 mmol) a triethylaminu (1,35 ml; 9,7 mmol) v bezvodém CH2C12 (15 ml). Míchání reakční směsi pokračovalo přes noc při teplotě laboratoře; potom byla směs zředěna CH2CI2 (30 ml), organická fáze byla promyta HCl IN (2 x 10 ml) a nasyceným roztokem
NaCl. Po usušení na Na2SO4 a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byl získán zbytek, který byl čištěn bleskovou chromatografii (eluent CH2C12/CH3OH 98 : 2) za získání transparentního oleje, 1,87 g R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]~N-(2 -hydroxyethoxy ethy l)propionam idu; [a]D = -3,2 (c = 3 %; EtOH);
!H-NMR (CDCI3): δ 7,23 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,77 (bs, CONH); 3,75 - 3,33 (m, 9H); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,63 (bs, OH); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Příklad 6
Použitím (S)-l-methyl-2-(2'-hydroxyethoxy)ethylaminu při způsobu jako v předchozím příkladu, byl získán (R,S')-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-{l '-methyl-2'-(2-hydroxyethoxy)ethyl]propíonamid; [a]D = -16 (c = 1 %; CH3OH);
- 15CZ 302945 B6 'H-NMR (CDCb): δ 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,55 (bs, CONH); 4,17 (m, IH); 3,65 (m, 2H); 3,55 (m, 4H); 3,40 (m, IH); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,05 (bs, OH); 1,85 (m, IH); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,1 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Použitím postupu z předcházejícího příkladu a (R)-l-methy 1-2-(2'-hydroxyethoxy)ethylam i nu byl získán (R,R')-2-[(4-isobutyl)ťenyl]-N-[l -methyl-2'-(2' -hydroxyethoxy)ethyl]propionamid.
io
Příklad 7
Použitím postupu z příkladu 1 a heterocyklického aminu zvoleného ze skupiny 2-aminopyridin,
3-aminopyridin a 4-aminopyridin byly získány:
R(-}-2-(4'-isobutyl)fenyl-N-[2'-pyridyl)propÍonamid, ve formě transparentního oleje; [ct]D = -56 (c = 1 %; CH3CH2OH);
1 H-NMR (CDCh): δ 8,25 (m, 2H); 7,71 (m, 2H); 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 20 7,05 (bs, CONH); 3,70 (m, IH); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, IH); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(3''-pyridyl)propionamÍd, ve formě voskovité pevné látky; [a]D = -96 (c = 1 %; CH3CH2OH);
'H-NMR (DMSO-dft): δ 8,7 (s, IH); 8,22 (d, IH, J = 5 Hz); 8,0,3 (m, IH); 7,13 (m, 3H); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,80 (m, IH); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,80 (m, IH); 1,43 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,85 (d, óH, J = 7 Hz);
R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]]-N-{4'-pyridyl)propionamid.
Každý z těchto amidů může být následně v případě potřeby převeden na odpovídající soli způsoby známými v oboru, za získání například:
hydrochloridu R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(4”-pyridyl)propionamidu, teplota tání: 95 až 100 °C [a]D = -54 (c = 0,2 %; CH3OH);
'H-NMR (DMSO-d6): δ 10,91 (s, IH); 8,87 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,83 (d, 2H, J - 7 Hz); 7,37 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,20 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,97 (m, i H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,90 (m, 1H); 1,50 (d,
3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
Podobným způsobem, acylací R-ketoprofenu, byla získána následující sloučenina:
hydrochlorid R(-)-2-[(5'-benzoyl)fenyl]-N-{2-pyridyl)propionamidu jako bílý prášek; [ct]D = 45 -6 (c = l %; CH3CH2OH);
'H-NMR (CDCh): δ 12,65 (bs,NH+), 8,75 (m, 1H); 8,2 (m, IH); 7,93-7,33 (m, 1 IH); 4,20 (m, IH); 1,67 (d, 3H, J = 7 Hz).
- 16CZ 302945 B6
Příklad 8
R(-)-2-(4'lsobutyl)ťenyl-N-methy!propionamid
Reakcí roztoku R-ibuprofenoylchloridu v dioxanu s vodným roztokem Nmethylaminu za Schotten-Baumannových podmínek byl získán R(-)-2-(4 -isobutyl)fenyl-N-methylpropÍonamid jako bleděžlutý olej; [ctJD = -21 (c = l %; CH3CH2OH);
!H-NMR (CDC13): δ 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,30 (bs, CONH); 3,53 (m, IH); 2,73 (d, 3H, J = 7 Hz); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, IH); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J - 7 Hz).
Příklad 9
Použitím (Rý-ketoprofenu při postupu podle příkladu 1 byla získána následující sloučenina:
(R)( > 2 [(5'--benzoyl)fenyl] N karboxymethylpropionamid, ve formě pěnovité pevné látky; [a]D = -9 (c= 1 %; CH3OH);
'η-NMR (CDCb): δ 7,81 - 7,30 (m, 9H); 6,17 (bs, CONH); 4,1 -3,25 (m, 4H); 1,47 (d, 3H, J = 7 Hz).
Příklad 10
Použitím methylesterů cis- a ZrcjnA-d-arninocyklohexan-karboxylových kyselin postupem jako v příkladu 1, byly připraveny následující sloučeniny:
cis-(R)-2-[(4'-Ísobutyl)fenyl]—N-(4'-karboxycykIohexyl)propíonamÍd; a trans-(R)-2-[(4'—isobutyl)fenyl]-N-(4'-karboxycyklohexyl)propionamÍd.
Příklad 11
K roztoku 0,32 g kyseliny (R)-2-(2-acetoxy-5-benzoyl)fenylpropÍonové v 10 ml AcOEt (sušeného na molekulových sítech) bylo za míchání přidáno 0,185 g karbonyldiimidazolu; potom po přibližně 1 hodině, byly přidáno 0,2 g allylesteru L-alaninoylglycinu. Směs byla udržována 12 h při teplotě laboratoře; reakční směs byla zředěna AcOEt (5 ml) a byla opakovaně promyta H2SO4 2N, vodou, 5% NaHCO3, a ještě vodou do neutrality, a potom odpařena do sucha, za získání, po Čištění na koloně silikagelu, 0,41g allylesteru (R)-2-(2~acetoxy-5-benzoyl)fenyI-propionyl-Lalaninoylglycinu.
K roztoku 0,24 g esteru (0,05 mM) v THF (10 ml), udržovanému za míchání v atmosféře inertního plynu, bylo postupně přidáno 60 mg tetra(trífenylfosfin)paladia(0) a 0,5 ml morfolinu. Po přibližně 1 hodině bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu; roztok byl opakovaně promýván H2SO4 2N a vodou do neutrality, za získání, po sušení na síranu sodném, odpaření do sucha a perkolací zbytku na koloně kyseliny křemičité, 0,12 g (R)-2-(2acetoxy-5-benzoy!)fenylpropanoyl-L-alaninoylglycinu.
Termínem „kyselina křemičitá“ se rozumí dávka SiO2 pro chromatografii na koloně, která byla po opakovaném re suspendování v HCI 6N, promývána do neutrality a až do vymizení stop iontů Cl v eluátu (testováno AgNO3), a potom reaktívována zahříváním na 120 °C po dobu alespoň 24 h.
- 17CZ 302945 B6
Použitím stejného postupu a kyseliny (R)—2-(2-11 uor-4-bifenyl)propionové, kyseliny (R)-2[(4'-methoxy)fenyl]-propionové, kyseliny (Rj-2-(2-hydroxy--5-benzoyi)fenylpropionové, kyseliny (R)-2-(3-fenoxyfenyl)propionové, allylesterů fenyIglycinu, glycinu a L-alaninu, Lfenylalaninu, L-alaninoylglycinu, glycinol-L-alaninu, byly získány následující sloučeniny:
R-2-(2-fluor-4-bifenyl)propanoylglycin;
(R)-2-{ 2-hy droxy-5-benzoy I )feny I propanoy 1 glyc i n;
(R)-2-[(4'-methoxy)fenyl]-propanoyl-L-alanin;
(R)-2-(2-hydroxy-5-benzoyl)fenylpropanoylglycÍnol-L-alanin;
(R)-2-(2-hydroxy-5-benzoyl)fenylpropanoyl-L-alaninoylglycin;
(R)2~<2hydroxy-5-benzoyl)fenylpropanoyl-L-fenylalanin;
(R)--2-<3-fenoxyfenyl)propanoylfenygiycin;
(R)-2-(3-fenoxyfenyl)propanoylglycin.
Příklad 12
Reakcí kyseliny R-2-arylpropionové zvolené ze skupiny ibuprofen, suprofen, tiapofen, flurbiprofen a naproxen s 4-aminopyridinem s karbonylimidazolem způsobem podle příkladu 11 byly získány odpovídající imidazol idy, které byly potom ponechány reagovat in šitu s 4-aminopyridinem a l-aminoethyM-(4',4P-<lifluorfenyl)methylpiperazinem za získání následujících látek:
N-[-2[4-(4',4'-difluorfenyl)methylpíperazín-l-yl)ethyl]-R-2-(4-isobutylfenyl)propionamid; N-(pyrid-4—yl)-R-2-[2-fluor-4-bifenyl)propionamid; N-(pyrid^-yl)-R-2-{6-methoxynafty])propionamid; N(pyrid^-yl>R-2(4--thienoylfenyl)propionamid; N(pyrid^1-yl)-R-2-(5-benzoyl-thien-2-yl)propionamid.
Příklad 13
Reakcí imidazolidu R-ibuprofenu s allylesterem N-methylglycinu, kyselinou 3-amino-l,5pentandiovou, N-<karboxymethyl)gíycinem a N-karboxyethylglycinem s použitím postupu jako v příkladu 11, byly získány následující sloučeniny:
N-[RA2-(4-isobutylfenyI)propanoyl]~N-methylglycin;
kyselina N-[R-(2-( 4—isobutylfenyl)propanoyl]-iminodioctová;
kyselina R-3-aza-3-[2-(4-Ísobutylfenyl)propanoyl)]-l ,6-hexandiová;
kyselina N-3-[2-(4-isobutylfenyl)propanoyl)]-l,5—pentandiová;
ajejich allylestery.
Reakcí methylesterů sarkosinu, N-allylglycinu a N-propargylglycinu s R-ibuprofenem postupem jako v příkladu L byly získány následující sloučeniny:
N [R-2-(4 isobutylfenyl)propanoylj-N-methylglycin;
N-[R-2-(4-isobutylfenyl)propanoyl]-N-allylglycin;
N-[R-2-(4- i so b uty 1 fenyl) propanoy l]-N-propargylglycin;
ajejich methy lestery.
- 18CZ 302945 B6
Příklad 14
Použitím postupu jako v příkladu 11 a diallylesteru L-S-karboxy methy Icysteinu a allylesterů
L-leucinu, L-rnethioninu. L-O-methyl šeřinu a šeřinu a reakcí s imidazolidy R-íbuprofenu, R-ketoprofenu a R-indoprofenu, byly získány allylestery odpovídajících amidů, které po smísení se směsí Pd(0)/morfolin, byly převedeny na následující volné kyseliny:
N-[R-2-(4-Ísobutylfenyl)propanoyl]-L-S-karboxymethylcystein; io N-[R-2-(3-benzoylfenyl)propanoyl]-L-S-karboxy methy Icystein;
N-[R-2-(4-isobutylfenyl)propanoyl]-L-leucin;
N-[R-2-(3-benzoylfenyl)propanoyl]-L-leucin;
N-|R-2-[ 1—oxo-2-isoindolinylfenyl)propanoyl]—L-leucin;
N-[R-2-(4—Ísobutylfenyl)propanoyl]-L-0-methylserín;
N-[R-(2-(3-benzoyIfenyl)propanoyl]-L O methylserin;
N-[R-2-[l-oxo-2_isoindolinylfenyl)propanoyl]-L-0-methylserin;
N-[R-2-(4- isobutyl)fenyl)propanoyl]Lserin;
'H NMR (CDCh): δ 7,3 - 7,0 (m, 4H), 6,45 (bs, 1H); 4,5 (m, IH); 4,1 - 4,0 (m, IH); 3.9 - 3,5 (m, 2H); 2,5 - 2,3 (m, 3H); 1,85 (m, IH); 1.5 (tn, 3H); 0,9 (d, 6H).
Příklad 15
Příprava meziproduktů aminů
S-1-methy l-2-(2'-hydroxyethoxy)ethylamin
Roztok terc-butyldikarbonátu (1,4 g; 6,49 mmol) v bezvodém THF (15 ml) byl přikapáván k roz30 toku S(+}-2-amino-l-propanolu (0,5 ml; 6,42 mmol) v bezvodém THF (15 ml), míchán a ochlazen na teplotu přibližně 0 °C. Směs byla potom udržována přes noc při teplotě laboratoře. Rozpouštědlo bylo odpařeno; zbytek byl převeden do CH2C12 (55 ml); organická fáze byla promyta 5% roztokem NaH2PO4 (3x10 ml), a byla sušena naNa2SO4. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku bylo získáno 0,965 g (5,5 mmol) S(-)-N-/ďrc-butoxykarbonyl-2-amino-1-propano35 lu; [a]D = -7,5 (c - 1,1 %; CH3OH).
K roztoku 0,225 g (1,3 mmol) této sloučeniny v bezvodém DMF (7 ml), ochlazenému na teplotu T = 0 °C, byly přidány následující látky: NaH (94 mg; 2,34 mmol, 60% suspenze), a po 20 min 2-(2-bromoethoxy)tetrahydro-2H-pyran (0,24 ml, 1,59 mmol) a tetra-N-butyl-amoniumjodid (48 mg, 0,13 mmol). Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu laboratoře a míchání pokračovalo přes noc. Směs byla potom ochlazena na 0 °C a potom byl po kapkách přidáván CH3OH pro dosažení rozkladu nadbytku reakčních činidel. Směs byla potom zředěna vodou; vodná fáze byla extrahována CH2C12 (2x10 ml); organické extrakty byly spojeny a promyty nasyceným roztokem NaCl (2x10 ml), sušeny Na2SO4 a odpařeny za sníženého tlaku. Surový zbytek byl čištěn chromatografií na koloně (eluent: CHCh/CH3OH/pyridin 98 : 2 : 1) za získání 0,184 g S-(-)-N/erc-butoxykarbonyl-3-(2'-tetrahydropyranyloxyethoxy)-2-propylaminu jako transparentního oleje; [a]D = -11,7 (c = 1 %; CH3CH2OH).
Přidáním kyseliny trifluoroctové (0,06 ml) k roztoku sloučeniny v bezvodém CH2C12 (10 ml), udržovaném přes noc při teplotě laboratoře, po zředění vodou (5 ml), oddělení fází, al kal izací vodné fáze na pil _ 10 NaOH IN, reextrahováním dichlormethanem a odpařením rozpouštědla byl získán zbytek S-l-methyl-2-(2-hydroxyethoxy)ethylamín.
- 19CZ 302945 B6
Použitím stejného postupu, s R(-)-2-amino-l-propanolem jako výchozím materiálem, byl vyroben R-l--methyl-2-(2'-hydroxyethoxy)ethylamin.
Příklad 16
Výroba sloučenin uvedených v tabulkách
A) Výroba sloučenin uvedených v tabulce 4
Použitím jednotlivých enantiomerů S-tbuprofenu, R-ibuprofenu, S-ketoprofenu a R-ketoprofenu a způsobu jako v příkladu 1, a reakcí s 4—methyl—2-aminopyridinem byly získány následující sloučeniny:
R(—)—2—[(4 -isobutyl)fenyl]—N—<4-methy 1-2''-pyridyl)propionamid ve formě transparentního oleje; [a]D = -93 (c = 1 %; CH3CH2OH);
H-NMR (CDCli): δ 8,13 (s, IH); 8,07 (m, IH); 7,95 (bs, CONH); 7,25 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J - 7 Hz); 6,83 (d, IH, J = 7 Hz); 3,71 (m, IH); 2,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 2,35 (s, 3H); 1,87 (m, 1H); 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz);
S(+)-2-[(4'-isobuty l)fenyl]-N-(4 -methy 1-2 -pyridy l)propionamtd ve formě transparentního oleje; [a]D = +98 (c = 1,2 %; CH3CH2OH);
Ή-NMR (CDC13): δ 8,13 (s, IH); 8,07 (m, IH); 7,93 (bs, CONH); 7,25 (d, 2H, J - 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 6,83 (d, IH, J - 7 Hz); 3,75 (m, IH), 2,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 2,35 (s, 3H); 1,87 (m, IH); 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H,J = 7Hz);
R(-)-2-[( 5'-benzoyl)fenyl]-N-(4 -methy 1-2 -pyridyl)propi onam id ve formě pěnovité bílé pevné látky; [a]D = -83,4 (c = 1 %; CH3CH2OH);
S(+)-2-[(5'-benzoyl)fenyl]-N-(4-methy 1-2-pyridyl)propionamid ve formě čiré žluté pevné látky; [a]D = +87 (c = 1; CH3CH2OH);
'H-NMR (CDCb): δ 8,88 (bs, CONH); 8,2 (s, IH); 8,05 (m, IH); 7,85-7,43 (m, 9H); 6,93 (d, IH. J = 7 Hz); 3.90 (m, IH); 2,40 (s,3H); 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz).
B) Výroba sloučenin uvedených v tabulce 3 (S,R')-2-[(4'-isobutyl)fenyll-N-(2-karboxyethyl)propionamid; teplota tání: 118 až 121 °C; [a] = +39 (c - 0,2 %; CH3OH);
'H-NMR (CDCl3): δ 7,22 (d, 2H, J - 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,85 (bs, CONH); 4,55 (m, lH);3,60(m, IH); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, IH); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,35 (d, 3H, J 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz);
(S,S')-2-[(4'-isobuty l)fenyl]-N-(2-karboxyethyl)propionamÍd; teplota tání: 85 až 87 °C; [ot]D = -2,8 (c = 0,5 %; CH3OH);
-20CZ 302945 B6 ’Η-NMR (CDCb): δ 7,22 - 7,10 (m, 4H); 6,85 (bs, CONH); 4,53 (m, IH); 3,6 (m, IH); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, IH); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,40 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Reakcí jednotlivých izomerů ibuprofenoylchloridu s anilinem byly získány následující sloučeniny:
S(+)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-fenylpropionamid: teplota tání: 117 až 120 °C; [a]D - +93 (c - 1; CH3CH2OH);
Ή-NMR (CDCb): δ 7,45 - 6,97 (m, 10H); 3,70 (q, IH, JI = 15 Hz. J2 - 7 Hz); 2,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,87 (m, IH); 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz);
R(-)-2~(4'-isobutyl)fenyl]-N-fenylpropionamid: teplota tání: 118 až 120 °C; [a]o = -86 (c = 1 %; CH3CH2OH);
'η-NMR (CDCb): δ 7,43 (m, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,17 (m, 2H); 7,05 (m, 3H); 3,70 (m, IH); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, IH); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J 7 Hz).
C) R(->-2-(4'-isobutyl)fenyl~N-(2'-hydroxyethyi)propionamid (tabulka 2)
K roztoku R-ibuprofenu (0,25 g, 1,21 mmol) v bezvodém ethylacetátu bylo přidáno 0.11 ekv. N,N'-karbonyIdíimidazolu při teplotě laboratoře a za míchání. Po 3 h při teplotě laboratoře, bez izolace meziproduktu R-ibuprofenoylimidazolidu, byl přidán roztok 0,11 ekv. 2-aminoethanolu v bezvodém AcOEt. Míchání pokračovalo 6 h při teplotě laboratoře, a potom byla organická fáze rozdělena roztřepání s vodným roztokem H2SO4 2N. Organické fáze byly promyty do neutrality nasyceným roztokem NaCI a usušeny na Na2SO4. Po odpaření rozpouštědla byl získán R()2· (4'-isobutyl)fenyl-N-(2'--hydroxyethyl)propionarnid jako bleděžlutý olej;
Ή-NMR (CDCb): δ 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,80 (bs, CONH); 3,67 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
E) Použitím výše uvedeného způsobu výroby D) a L- a D-alaninolu jako aminů byly získány následující sloučeniny:
(R,R')-2-[(4~isobutyl)fenyl]-N-(3' '-hydroxyprop-2' '-yl)propionamid:
teplota tání: 71 až 74 °C; [a]D = +9,2 (c = 0,5 %; CH3OH);
’Η-NMR (CDCb): δ 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,43 (bs, CONH); 4,00 (m, 1H); 3,6-3,35 (m, 3H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, IH); 1,47 (m,4H); 1,05 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz);
(R,S')-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-( 3 -hy droxy prop-2-yl)prop ionam id:
teplota tání: 75 °C; [a]D = -12 (c = 0,5 %; CH3OH);
Ή-NMR (CDCb): δ 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,43 (bs, CONH); 4,01 (m, IH); 3,35 (m, 4H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, IH); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,05 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
-21 CZ 302945 B6
Příklad 17
Obecný postup syntézy 2-arylpropionových kyselin a příbuzných R enantiomeru
17a Deracemizační postup pro kyseliny 2-arylpropionové vzorce Va (R)-2 <2- hydroxy -5-benzoyl)lěnylpropionová kyselina a (R)-2-(2-acetoxy—5-benzoyl)fenylpropionová kyselina
Suspenze jemně mletého K2CO3 (2,48 g; 18 mmol) v roztoku (R,S)-2—(2-hydroxy-5-benzoylfenyl)propionové kyseliny (2 g; 7,4 mmol) v bezvodém acetonu (35 ml) byla udržována za důkladného míchání při teplotě laboratoře 30 min; potom byl přidán acetanhydrid (2,78 ml; 29,5 mmol) po kapkách. Po ukončení prikapávání míchání pokračovalo 12 h pri teplotě laboratoře. Produkt byl zfiltrován a získaný roztok byl odpařen do sucha za sníženého tlaku.
Roztok zbytku v CH2C12 byl opakovaně promyt vodou pro odstranění zbytků acetanhydridu. Organická fáze byla sušena na Na2SO4 a odpařena do sucha. Roztok zbytku v THF : H2O 1 : 1 (30 ml) byl ponechán míchat přes noc. Postupně odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku poskytlo 2-(2-acetoxy-5-benzoylfenyl)propionovou kyselinu ve formě bleděžlutého oleje (1,85 g; 5,92 mmol);
'H-NMR (CDCI3): δ 8,0 (d, IH, J = 2 Hz); 7,9-7,75 (m, 3H); 7,67 (m, IH); 7,45 (m, 2H); 7,32 (d, IH, J = 2 Hz); 4,0 (m, IH); 2,35 (s,3H); 1,6 (d, 3H, J = 7 Hz).
Roztok 1,5 g (4,8 mmol) uvedené kyseliny v bezvodém toluenu (10 ml), ke kterému bylo přidáno 2,1 ml oxalylchloridů (24 mmol) byl zahříván na teplotu T - 60 °C do vymizení výchozí kyseliny (1,5 h). Po ochlazení na laboratorní teplotu bylo rozpouštědlo odpařeno nejprve v proudu dusíku a potom ve vysokém vakuu, za získání olejovitého žlutého zbytku (1,55 g) chloridu kyseliny, který byl použit jako takový. K roztoku této sloučeniny v bezvodém toluenu (15 ml) ochlazenému na teplotu T = 0 °C byl po kapkách přidán roztok dimethylethylaminu (1,56 ml; 14,4 mmol) v několika ml toluenu, za míchání, v průběhu 3 h. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu T = -70°C a k uvedené směsi byl nakonec po kapkách přidán roztok R(-)-pantolaktonu (0,656 g; 5,04 mmol) v bezvodém toluenu (2 ml). Směs byla ponechána ohřát na -20 °C a reakční směs byla udržována za míchání na této teplotě celkem 18 h. Zbytek získaný po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byl čištěn chromatografii na koloně, za získání 1,42 g (3,36 mmol) R(-)-2-acetoxy-5-benzoylfenylpropionátu dihydro-3-hydroxy-4,4-dimethyl-2(3H)-furanonu ve formě transparentního oleje jakojediného diastereoizomerů;
H-NMR (CDCI,): δ 8,2 (d, IH, J = 2 Hz); 7,9 - 7,7 (m, 4H); 7,32 (m, 2H); 7,32 (d, IH, J = 2 Hz); 4,l5(m, IH);4,0l (m, 3H); 2,35 (s, 3H); 1,6 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,25 (s, 3H); 1,05 (s, 3H).
K roztoku 1,4 g esteru (3,3 mmol) v absolutním ethylalkoholu (10 ml), ochlazenému na teplotu T = 0 °C, byl přidán 0,37N vodný roztok hydroxidu lithného (31,2 ml; 11,55 mmol). Směs byla udržována za míchání pri teplotě T - 0 °C 2 h; potom byla směs okyselena na pH 5,5 až 6 přikapán ím 5% vodného roztoku kyseliny citrónové, a nakonec extrahována ethylacetátem (3 x 15 ml). Organické extrakty byly spojeny a promyty vodou (20 ml), sušeny na Na2SO4, a odpařeny za sníženého tlaku. Postupné čištění zbytku surového oleje bleskovou chromatografii (eluent CH2Cl2/CH3OH 95 : 100) poskytlo R(-)-2-(2-hydroxy-5-benzoylfenyl)propionovou kyselinu ve formě bílé pevné látky (0,365 g; 1,35 mmol); teplota tání: 170 až 172 °C; [a]o = -62 (c = 1 %; CH3OH);
H-NMR (CDC13): δ 9,5 (bs, COOH), 8,0 (d, IH, J = 2 Hz); 7,9 - 7,75 (m, 3H); 7,67 (m, IH);
7,45 (m, 2H); 7,32 (d, IH, J ’ 2 Hz); 7,05 (s, OH); 4,0 (m, IH); 1,6 (d, 3H, J = 7 Hz).
-22CZ 302945 B6
Následná esterifikace této kyseliny acetanhydridem (0,2 g; 0,74 mmol) v bezvodém acetonu (5 ml), v přítomnosti jemně mletého K2CO3 (0,25 g; 1,8 mmol) poskytla R( )-2-(2 acetoxy-5 benzoylfenyl)propionovou kyselinu jako bezbarvý olej (0,17 g; 0,545 mmol): [a]D = -53 (c = 1; CH3OH);
H NMR (CDCU): δ 9,5 (bs, COOH), 8,0 (d, IH, J = 2 Hz); 7,9 - 7,75 (m, 3H); 7,67 (m, IH);
7,45 (m, 2H); 7,32 (d, 1H,J = 2 Hz); 4,5 (m, IH); 2,37 (s,3H); 1,6(d, 3H, J = 7 Hz).
17b Obecný postup pro syntézu 2-arylpropionových kyselin a příbuzných R enantiomerů vzorce io Vf(R3 = H)
K míchanému roztoku 3-hydroxyacetofenonu (80 mmol) (nebo alternativně 2- nebo 4-hydroxyacetofenonu) v acetonu (80 ml), byl přidán K2CO3 (12,0g; 86,2 mmol) při teplotě laboratoře. Po 30 min míchání byl přikapán roztok perfluorbutansulfonylfluoridu (15,5 ml; 86,1 mmol) v acetonu (30 ml) a získaná směs byla vařena pod zpětným chladičem 2 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla utvořená pevná látka odfiltrována a filtrát byl odpařen ve vakuu za získání surového zbytku, který byl zředěn EtOAc (100 ml). Organická roztok byl míchán a promyt nasyceným roztokem K2CO3 (20 ml) a potom nasyceným roztokem NaCl (20 ml), sušen nad Na2SO4 a odpařen ve vakuu za získání kvantitativního výtěžku perfluorbutansulfonylesteru jako oleje dostatečně Čistého k tomu, aby mohl být použit v následujícím kroku.
Směs perfluorbutansulfonylesteru acetofenonu (80 mmol), elementární síry (2,95 g; 92 mmol) a morfolinu (8,0 ml; 92 mmol) se zahřívá pod zpětným chladičem 6 h. Po ochlazení na teplotu laboratoře se směs opatrně přidá k míchané směsi led/6N HCI (40 ml). Po zředění CH2C12 (50 ml) byly dvě fáze míchány a odděleny, a vodná fáze byla znovu extrahována CH2CI2 (2 x ml). Oddělené organické extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a odpařeny ve vakuu; získaný surový olejový zbytek po čištění bleskovou ehromatografií n-hexan/EtOAc 9:1) poskytl příbuzný morfolinthioamid jako bezbarvý olej (výtěžek 73 až 80 %).
K roztoku morfolinthioamidu (58 mmol) v ledové kyselině octové (25 ml) se opatrně přidá 37% HCI (40 ml) a roztok se zahřívá pod zpětným chladičem za míchání 16 h. Po ochlazení na teplotu laboratoře se pevná látka odfiltruje a filtrát, po odpaření, se zředí vodou (50 ml). Vodná fáze se extrahuje EtOAc (2 x 50 ml) a oddělené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem NaCl (20 ml), suší Na2SO4 a odpaří ve vakuu za získání surového zbytku, který krystalizací zn-hexanu. poskytne (o,m,p)-perfluorbutansulfonát-2-fenyloctovou kyselinu jako pevnou látku (výtěžek 90 až 93 %). Následné smísení s konc. H2SO4 v absolutním EtOH při T=50 °C poskytne odpovídající ethylester v kvantitativním výtěžku.
Suspenze 60% NaH v minerálním oleji (l,6g; 66,7 mmol) se přidá po malých Částech k ledem chlazenému a míchanému roztoku ethyl(o,m,p,)perfluorbutansulfonyloxy-2-fenylacetátu (25 mmol) v THF (50 ml). Po 15 min se do roztoku přikape methyIjodíd (1,88 mmol; 30,2 mmol) a získaný tmavý roztok se míchá 3,5 h při teplotě laboratoře. Po přidání nasyceného roztoku NH4C1 (45 ml) se organické rozpouštědlo odpaří ve vakuu a vodná fáze se extrahuje CH2Cl2 (3 x 50 ml); oddělené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem NaCl (20 ml), sušeny nad Na2SO4 a odpařeny ve vakuu za získání surového zbytku, který po ehromatografií poskytl odpovídající 3-perfluorbutansulfonyÍoxy-2-fenylpropionovou kyselinu jako bleděžlutý olej (výtěžek 70 %).
Vycházeje z ethy 1(2— nebo 3- nebo 4)-perfluorbutansulfonyÍoxy-2-fenylpropionátu byly synteti50 zovány racemické směsi 2-arylpropionových kyselin obecného vzorce aryl-C(CH3)H-COOH (Va) reakcemi výše uvedených perfluoralkansulfonátů s několika tributylcínalkylovými, -alkenylovými nebo -alkynylovými sloučeninami, jak bylo popsáno v Mitchell T. N„ Synthesis, 803, 1992 a Ritter K., Synthesis, 735, 1993.
Výše uvedeným způsobem byly připraveny následující sloučeniny;
-23 CZ 302945 Β6
17b 1 2-[3'-isopropenylfenyl]propionová kyselina
Ethy 1-3-perfluorbutansulfonyloxy-2-fenylpropionát (7,63 mmol) se rozpustí v N-methylpyrrolidonu (30 ml) a smísí se suchým LiCl (0,94 g, 22,9 mmol), trifenylarsínem (90 mg; 0,3 mmol) a dipalladiumtribenzylidenacetonem (0,193 g; 0,15 mmol Pd). Po 5 min při laboratorní teplotě se přidá tributylisopropenylcín (2,83 g; 8,55 mmol) a roztok se míchá pri T = 90 °C 5 h. Po ochlazení, zředění nasyceným vodným KF a n-hexanem, zfiltrování a oddělení organické fáze následuje sušení nad Na2SO4 a odpaření ve vakuu. Čištění surového zbytku bleskovou chromatografii poskytlo ethy l-2-[3'-isopropenylfenyl]propionát (1,24 g; 5,3 mmol). Výtěžek 70 %.
K roztoku esteru v dioxanu (5 ml) se přidá IN NaOH (5 ml) a získaný roztok se míchá přes noc při teplotě laboratoře. Po odpaření organického rozpouštědla se směs okyselí na pH - 2 pomocí 2N HCI; produkt je izolován filtrací jako bílá pevná látka (1,03 g; 5 mmol).
‘H-NMR (CDCf): δ 10,0 (bs, IH, COOH), 7,28 (m, IH); 7,15 (m, IH); 7,05 (m, 2H); 5,02 (s, 2H); 3,75 (m, IH); 1,45 (d, 3H, J - 7 Hz); 0,78 (s, 3H).
17b2 3-[3'-(Γ '-styreny l)fenyl]propionová kyselina
Tato kyselina byla syntetizována použitím tributy l-( ct—methy lstyrenyl)propenylcínu jako reakčního činidla připraveného výše uvedeným způsobem.
'H-NMR (CDCf): δ 11,0 (bs, IH, COOH), 7,38 - 7,13 (m, 9H); 3,95 (m, 2H); 3,81 (m, IH);
1,72 (d, 3H,J =7 Hz).
Výše uvedené kyseliny 17bl a 17b2 byly také použity jako meziprodukty při syntéze kyselin 17b3a 17b4.
17b3 2-[3 '-(isopropyl)fenyl]propionová kyselina
Směs ethyl-2-[3'-{isopropenyl)fenyl]propionátu (1 g; 4,6 mmol), připraveného výše popsaným způsobem, 95% EtOH a 10% Pd/C (100 mg) se hydrogenuje pri laboratorní teplotě a atmosférického tlaku, dokud nezmizí veškerý výchozí materiál (2 h). Katalyzátor se odfiltruje na loži celitu a po odpaření ve vakuu se takto získaný transparentní olej (0,99g; 4,5 mmol) hydrolyzuje IN KOH v EtOH (10 ml) při teplotě T = 80 °C 2 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a surový zbytek se zředí EtOAc (20 ml); organická fáze se extrahuje vodou (3x10 ml); vodné oddělené fáze se okyselí na pH = 2 2N HCI a extrahují EtOAc (2x10 ml); organické oddělené extrakty se promyjí nasyceným roztokem NaCl, usuší nad Na2SO4 a odpaří ve vakuu na získání požadované kyseliny (0,75 g; 3,6 mmol).
'H-NMR (CDCh): δ 10,5 (bs, IH, COOH), 7,15 - 7,08 (m, 4H); 3,55 (m, IH); 2,91 (m, IH);
1,45 (d, 3H, J - 7 Hz); 1,26 (d, 6H, J = 7H).
Stejným způsobem a s použitím 3-[3' f 1 -styrenyl)fenyl]propionové kyseliny jako výchozí látky byla připravena následující sloučenina:
17b4 (R,S)-2-[3 '-(a-methylbenzyl)fenyl]propionová kyselina 'H-NMR (CDCT): δ 11,0 (bs, IH, COOH), 7,38 - 7,13 (m, 9H); 4,20 (m, IH); 3,78 (m, IH);
1,72 (d, 3H, J - 7 Hz); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz).
Kterákoli z racemických směsí kyselin obecného vzorce (Vf) se převede na samostatný R enantiomer stereospeciťickou syntézou odpovídajících R-pantolaktonových esterů (přes ketenový
-24 CZ 302945 B6 meziprodukt) s použitím postupů uvedených v Myers A, G. a další, 1 Am. Chem. Soc., 119, 6496, 1997 a v Larsen R. D. a další, J. Am. Chem. Soc., lil, 7650, 1989, jak je popsáno v příkladu 17a. Takto byly připraveny následující kyseliny:
17b5 (R)-2-[(3 -isopropyl)fenyl]propionová kyselina [a]D = -23 (c = 0,5; CH2CI3)
Ή-NMR (CDCb): δ 10,0 (bs, IH, COOH), 7,15 -7,10 (m, 4H); 3,65 (m, IH); 2,90 (m, 1H);
1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,32 (d, 6H, J = 7H).
17b6 (R),(R',S')-2-[3'-(a-methylbenzyl)fenyt]propionová kyselina [<x]D = —49 (c = 0,5; CH2C12) 'H-NMR (CDC1,): δ 11,0 (bs, IH, COOH), 7,38-7,13 (tn, 9H); 4,20 (m, IH); 3,78 (m, IH):
1,72 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,55 (d, 3H, J = 7H).
17b7 (R)-2-[2'-(2,6-Dichlorfenylamino)fenyl]propionová kyselina
Příprava (R,S)-2-[2'-(2,6-dichlorfenylamino)fenyl3propionové kyseliny byla provedena podle Geigy, J. R.; patent GB1 132 318 (30. 10. 1968). Následné dělení optických izomerů bylo provedeno pres tvorbu solí s R(+)N—methylbenzylaminem způsobem popsaným v Akguen a další. Arzneim. Forsch, 1996, 46: 9, 891 až 894,
17b8 (R),(R',S')-2-[3'-(a-hydroxybenzyl)fenyl]propionová kyselina
K roztoku R(-)-ketoprofenu (0,254 g; I mmol) v ethylalkoholu (5 ml) byly přidány triethylamin (0,12 g; 1 mmol) a 5% Pd/C (0,025 g); směs byla hydrogenována při laboratorní teplotě a atmosférickém tlaku 3 h.
Po odfiltrováni katalyzátoru na loži celitu byl filtrát odpařen a surový zbytek byl čištěn bleskovou chromatografii za získání produktu jako bílého prášku (výtěžek 85 %).
[a]D = —45,7 (c= l;CHCl3) ’Η-NMR (CDCb): δ 7,41 -7,3 (m, 3H); 7,31 -7,14 (m, 6H); 5,75 (s, IH); 4,02 (bs, IH, OH); 3,68 (q, J = 7 Hz); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).
17b9 (R),(R',S')-2~[3 (a llydroxy—a methylbenzyl)fenyl]propionová kyselina
K roztoku methylesteru R(-)-ketoprofenu (0,269 g; l mmol) v diethyletheru (10 ml) se přidá 3,0M methyl magnesium bromid v diethyletheru (2 mmol) a získaný roztok se vaří pod zpětným chladičem 2 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu se organická fáze promyje roztokem 5% NaH2PO4 (2x10 ml), suší nad Na2SO4 a odpaří ve vakuu, za získání surového zbytku, který se rozpustí v roztoku směsi 1 : 1 NaOH/MeOH (5 ml). Po míchání přes noc se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a vodná fáze se okyselí na pH = 2; utvořená sraženina se odfiltruje za získání (R),(R\S')—2-[3'—(a -hydroxy a -methv!benzyl)fenyl]propionové kyseliny jako bílého prášku.
[a]D = -45,3 (c-1;CHC1i) 'H-NMR (CDCfi): δ 7,41 -7,3 (m, 3H); 7,31 -7,14 (m, 6H); 4,02 (bs, IH, OH); 3,68 (q,J = 7 Hz); 2,12 (s, 3H); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz),
-25 CZ 302945 B6
17b 10 (R)-2-[(3'-a-Hydroxyisopropyl)fenyl]propionová kyselina
Stejným způsobem a vycházeje z (R)-2-[(3'-acetyl)fenylJpropionové kyseliny získané optickým dělením výše popsaným způsobem zodpovídající racemické směsi byla získána sloučenina uvedená v názvu ve formě bílého prášku (výtěžek 70 %).
'H-NMR (CDCh): δ 7,31 -7,14 (m, 4H); 4,02 (bs, 1H, OH); 3,68 (q, J = 7 Hz); 1,85 (s, 6H); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).
Příklad 18
Obecný postup pro přípravu acy leh loridů 2-arylpropionových kyselin
Roztok R(-)-2-[(4-isobutyl)fenyl]propionové kyseliny (72,8 mmol) v thionylchloridu (37,5 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem 3 h; po ochlazení na laboratorní teplotu se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Surový olejový zbytek se použije jako takový v příštím kroku.
IR (film)cm lS00(CIC=O)
Příklad 19
19a (R)-2-[(3'-Isopropy l)fenyl]-N-(karboxy methy l)propionamid
K chlazenému (T = 0 až 5 °C) roztoku (R)-2-[(3'-isopropyl)fenyl]propionové kyseliny (4,75 g; 24,24 mmol) v DMF (20 ml) se přidá za míchání hydroxybenzotriazol (HOBT) (22,2 mmol). Po 15 min se přidá směs hydrochloridu methylesteru glycinu (2,89g; 22,2 mmol) a triethylaminu (3 ml) v DMF (5 ml); nakonec se po částech přidá Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiÍmid (DCC) (24,24 mmol). Získaná směs se míchá 2 h při T = 0 °C a potom přes noc při teplotě laboratoře. Utvořená sraženina se odfiltruje, filtrát se zředí EtOAc (50 ml); organická fáze se promyje 10% kyselinou citrónovou (2 x 20 ml), nasyceným roztokem NaHCO3 (2 x 20 ml) a nasyceným roztokem NaCl (20 ml), suší nad Na2SO4 a odpaří ve vakuu, za získání surového zbytku. Po promytí «-hexanem se získá čistý ester jako bílá pevná látka (5,2 g; 19,4 mmol).
K roztoku esteru (5,2 g; 19,4 mmol) v dioxanu (25 ml) se přidá IN NaOH (25 ml) a získaný roztok se míchá pres noc při laboratorní teplotě. Po odpaření organického rozpouštědla se vodná směs okyselí na pH = 2 2N HCI; produkt je izolován filtrací jako bílá pevná látka (4,8 g; 19 mmol).
[a]D = -53(c= 1;CHC13) 'H-NMR (CDC13): δ 10,0 (bs, 1H, COOH), 7,28 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,05 (m, 2H); 5,90 (bs, 1H, CONH); 4,12 - 3,90 (m, 2H); 3,75 (q, 1H, J = 7 Hz); 2,34 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,78 (d, 6H. J - 8 Hz).
19b (R)(R',S')-2-[3'-(a-Methylbenzyl)fenyl]-N-(karboxymethyl)propionamid [a]D =-35 (c = 1; CHC13) 'H-NMR (CDCI3): δ 10,5 (bs, IH, COOH), 7,38 -7,13 (m, 9H); 5,85 (bs, 1H, CONH); 4,10-3,95 (m, 2H);4,20(m, lH);3,78(m, IH); 1,72 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,55 (d, 3H, J - 7 Hz).
-26CZ 302945 B6
19c (R),(R',S')-2-[3'-(a- Hydroxybenzyl)fenyl]-N-(karboxymethynpropionamid [a]D = -39,l (c= 1;CHC13) 'H-NMR (CDCh): δ 10,5 (bs, IH, COOH), 7,41 -7,3 (m, 3H); 7,31 -7,14 (m, 6H); 5,92 (bs, IH, CONH); 5,75 (s, IH); 4,45 (bs, IH, OH); 4,12 - 3,90 (m, 2H); 3,68 (q, J = 7 Hz); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).
19d (R),(R',S')-2-[3 ' (α-llydroxy—a-tnethylbenzyl)ťenvl]-N-(karboxymethyl)propionamid [a]D = ^H (c = 1;CHC13) ’Η-NMR (CDCb): δ 9,92 (bs, IH, COOH), 7,40 - 7,28 (m, 3H); 7,25 - 7,10 (m, 6H); 5,85 (bs, IH, CONH); 4,45 (bs, IH, OH); 4,10 - 3,95 (m, 2H); 3,68 (q, J = 7 Hz); 2,15 (s, 3H); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).
Příklad 20
R(-)-N-Methoxy~2-(4'-Ísobutyl)fenylpropionamid
«.roztoku 2-<4'--isobutylfenyl)propionylchloridu (1 g; 4,34 mmol) v suchém CH2C12 (20 ml) byly přidány O-methylhydroxylamin-hydrochlorid (0,435 g; 5,201 mmol) a triethylamin (1,44 ml; 10,41 mmol). Získaná směs byla míchána při teplotě laboratoře pres noc. Organická fáze byla promyta 4N HCI (2x10 ml), sušena nad Na2SO4 a odpařena ve vakuu za získání čistého produktu jako bleděžlutého oleje (1 g; 4,2 mmol).
[a]D = -34 (c= l;EtOH) 'H-NMR (CDCb): δ 7,8 (bs, IH, COOH), 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,95 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,51 (bs, 3H); 3,45 (m, IH); 2,32 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,82 (m, IH); 1,45 (t, 3H, J = 7 Hz); 0,82 (d, 6H, J = 7 Hz).
Příklad 21
R(-)-2-[(4'-Ϊ sobuty l)fenyl]-N-( karboxy methoxy )prop i on amid
K ochlazenému (T = 0 až 5 °C) roztoku (R)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]propionové kyseliny (5 g; 24,24 mmol) v DMF (20 ml) se za míchání přidá hydroxy benzo tr iazo 1 (HOBT) (22,2 mmol). Po 15 min. se přidá směs hemihydrochloridu karboxy methoxy lam inu (2,65 g; 12,12 mmol) a triethylaminu (3 ml) v DMF (5 ml); nakonec se po částech přidá N,N~dicyklohexylkarbodiimÍd (DCC) (24,24 mmol). Získaná směs se míchá 2 h při teplotě T = 0 °C a potom přes noc při teplotě laboratoře. Utvořená sraženina se odfiltruje, filtrát se zředí n-hexanem (50 ml); utvořená sraženina se zfíltruje a čistí bleskovou chromatografii na silikagelu za získání požadovaného produktu jako bílého prášku (1,69 g; 6 mmol).
[ajD = -17,6 (c = 0,6; CH3OH) 1 H-NMR (CDCb): δ 9,3 (bs, 2H, CONH + COOH); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,95 (d, 2H, J = 8 Hz); 4,35 (s, 2H); 3,45 (m, IH); 2,34 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, IH); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0.81 (d, 6H, J = 7 Hz).
-27CZ 302945 B6
Příklad 22
R(—>-2~[(2',6' -Dichloríenyl)amiiK>fenyl-N-(2''-hydroxy-2'' '-ethoxyethyl)propionamid
K ochlazenému (T = 0 až 5 °C) roztoku (R)-2-[2'-(2,6—dichlorfenylamino)fenyl]propionové kyseliny (7,51 g; 24,24 mmol) v DMF (20 ml) se za míchání přidá hydroxybenzotriazol HOBT (22,2 mmol). Po 15min se přidá 2-am i noeth oxy ethanol (2,33 g; 22,2 mmol) v DMF (5 ml); nakonec se po částech přidá Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) (24,24 mmol). Získaná směs se io míchá 2 h při teplotě T “ 0 °C a potom přes noc pří pokojové teplotě. Utvořená sraženina se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu; surový zbytek se čistí bleskovou chromatografii za získání
R(-)-2-[(2',6 -dichlorfenyl)amino]fenyl-N-(2' -hydroxy-2'' -ethoxyethyl)propionamidu jako bílé pevné látky (6,44 g; 16,7 mmol).
J5 [a]D = -5l (c= l;EtOH) 'H-NMR (CDCI3): δ 7,35 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,20 - 7,05 (m, 2H); 7,00 - 6,85 (m, 2H); 6,55 (d, IH, J- 8 Hz); 6,18 (bs, 1H, CONH); 3,85 (m, 1H); 3,65 -3,40 (m, 8H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz).
Příklad 23
R(-)-2-[(3'-acetyl)fenyl]-N-(4-pyrimidinyl)propionamid
Roztok R(-)-2-[(3'-acetyt)fenyl]propionylchloridu (0,96 g; 4,27 mmol) v suchém CH2Ch (10 ml) se po kapkách přidá k 4-aminopyrimidinu (1 g; 10 mmol) v suchém CH2C12 (10 ml). Získaný roztok se míchá při teplotě laboratoře přes noc. Utvořená sraženina se odfiltruje a filtrát se promyje vodou (2 x 10 ml) a nasyceným roztokem NaCI, suší nad Na2SO4 a odpaří ve vakuu za získání surového zbytku krystalizaci z π-hexanu. Čistý produkt je získán jako bílá pevná látka (0,62 g; 2,3 mmol).
[a]D =-139 (c = 0,5; CH3OH) 'H-NMR (CDCh): δ 8,80 (s, 1H); 8,60 (m, 1H); 8,20 (d, 1H, J = 4 Hz); 8,00 - 7,95 (m, 2H); 7,81 (bs, IH, CONH); 7,63 (d, IH, J = 7 Hz); 7,42 (t, IH, J = 7 Hz); 3,80 (q, IH, J = 7 Hz); 2,6 (s, 3H); 1,54 (d, 3H, J = 7 Hz).
Příklad 24 (R>-2-[(3' α- Hydroxy i sopropy l)fenyl]-N-(methoxyethyl)propionamid
K ochlazenému l'T - 0 až 5 °C) roztoku (R)-2-[(3'~a-hydroxyisopropyI)fenyl]propionové 45 kyseliny (5,04 g; 24,24 mmol) v DMF (20 ml) se přidá hydroxybenzotriazol (HOBT) (22,2 mmol) za míchání. Po 15 min se přidá O-methylethanolamin (1,66 g; 22,2 mmol) v DMF (5 ml); nakonec se přidá po částech Ν,Ν-dicyklohexylkarbodnmid (DCC) (24,24 mmol). Získaná směs se míchá 2 h při T= 0 °C a potom přes noc při teplotě laboratoře. Utvořená sraženina se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu; surový zbytek se čistí bleskovou chromatografii za získání (R)-2-[(3'-α-hydro xy i sopropy l)fenyl]-N-<methoxyethyl)propionamidu jako bezbarvého oleje (5,3 g; 20 mmol).

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY io 1. Použití sloučeniny zvolené z (R)-enantiomerů amidů 2-arylpropionových kyselin vzorce I (I) ajejich farmaceuticky přijatelných solí, kde:
    aryl znamená 4-isobutylfenyl, 3-benzoyl fenyl, 3-isopropylťenyl, 3-acetylfenyl, 3-(a-hydroxybenzyl)fenyl 3-(a-methylbenzyl)fenyl, 3-(cx-hydroxy-a-methylbenzyl)feny],
    R znamená H,
    R' znamená karboxymethyl, (2-methyl)karboxy methyl, (2-hyd r oxy methy l)karboxy methyl, hydroxy ethoxy ethyl, 2-pyridyl, 4-pyridyl nebo 4-pyrimidinyl;
    nebo
    - (RX-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-methyl propionamidu
    30 pro přípravu léčiva pro léčení onemocnění, která zahrnují chemotaxi neutrofilů indukovanou interleukinem-8.
  2. 2. Použití podle nároku 1, kde amidy vzorce I jsou zvoleny ze skupiny, kterou tvoří:
    35 (R)(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-karboxymethyl propionamid;
    (R)(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(2'methyl)karboxymethyl propionamid;
    (R)(-)-2-[(4' -isobiityl)fěnyl|-N-(2' -hydroxymethyl)karboxymethyl propionamid (R)(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-{2-hydroxyethoxyethyl)propionamid;
    (R)(-)-2-[(4'-isobuty])feny]]-N-{2'-pyridyl)propionamÍd;
    40 (R)(—)—2—[(4 '-isobuty l)feny 1 ]—N—(4' '-pyridyl) propionamid;
    (R)(-)-2-[(3 -benzoyljfenyl]-N-karboxymethyl propionamid;
    (R)(-)-2-[3 '-(a-hydroxybenzyl)fenyI]-N-karboxymethyl propionamid; (R),(R',S')-2-[3'-a-methylbenzyl)fenyl]-N-karboxymethyl propionamid;
    - 29CZ 302945 B6 (R),(R',S')-2-[( 3 '-a-hydroxy~<x-methyl benzyl) feny kar boxy methyl )propionamid;
    (R),(R',S')-2-[(3'-Ísopropyl)fenyll-N-karboxylethyl propionamid;
    (R)(-)-2-[(3 '-acety 1 )fenyl]-N-(4 -pyrimidmyl)propionamid.
  3. 3. Použití podle nároku l nebo 2 pro přípravu léčiv pro léčení lupenky, ulcerativní kolitidy, glomerulonefritidy, akutní dechové nedostatečnosti, idiopatické fibrózy a revmatoidní artritidy.
  4. 4. Použití podle nároku 1 nebo 2 pro přípravu léčiv pro prevenci a léčení poškození způsobených ischemii a reperfuzí.
  5. 5. (R)-enantiomery amidů 2-arylpropionových kyselin vzorce la ’Á J
    Aiyr
    R'
    O (la) kde aryl je zvolen ze skupiny 3-isopropylfenyl, 3-acetylfenyl, 3-(a-hydroxybenzyl)fenyl, 3-(amethylbenzyl)fenyl a 3-(a-hydroxy-a rnethylbenzyl)feny f a R a R' jsou jak definováno v nároku 1.
  6. 6. (R)-Enantiomery 2-arylpropionových kyselin vzorce Va ajejich farmaceuticky přijatelné soli, kde Aryl je zvolený ze skupiny 3-isopropylfenyl, 3-acetylfenyl, 3-(a-hydroxybenzyl)fenyl, 3(a-methylbenzyl)fenyl a 3-(a-hydroxy-a-methylbenzyl)fenyl.
CZ20022728A 2000-02-11 2001-02-06 (R)-enantiomery amidu kyseliny 2-arylpropionové a farmaceutické smesi s jejich obsahem CZ302945B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000MI000227A IT1317826B1 (it) 2000-02-11 2000-02-11 Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20022728A3 CZ20022728A3 (cs) 2003-01-15
CZ302945B6 true CZ302945B6 (cs) 2012-01-25

Family

ID=11443980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022728A CZ302945B6 (cs) 2000-02-11 2001-02-06 (R)-enantiomery amidu kyseliny 2-arylpropionové a farmaceutické smesi s jejich obsahem

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7705050B2 (cs)
EP (1) EP1255726B1 (cs)
JP (1) JP4937479B2 (cs)
KR (1) KR100884417B1 (cs)
CN (1) CN100513386C (cs)
AT (1) ATE448195T1 (cs)
AU (2) AU2001244125B2 (cs)
BR (2) BRPI0108152B1 (cs)
CA (1) CA2396937C (cs)
CY (1) CY1109780T1 (cs)
CZ (1) CZ302945B6 (cs)
DE (1) DE60140429D1 (cs)
DK (1) DK1255726T3 (cs)
EE (1) EE05284B1 (cs)
ES (1) ES2336301T3 (cs)
HU (1) HU229447B1 (cs)
IL (1) IL150523A0 (cs)
IT (1) IT1317826B1 (cs)
MX (1) MXPA02007714A (cs)
NO (1) NO331460B1 (cs)
NZ (1) NZ519925A (cs)
PL (1) PL207126B1 (cs)
PT (1) PT1255726E (cs)
RU (1) RU2273630C2 (cs)
SI (1) SI1255726T1 (cs)
SK (1) SK287224B6 (cs)
WO (1) WO2001058852A2 (cs)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1318466B1 (it) * 2000-04-14 2003-08-25 Dompe Spa Ammidi di acidi r-2-(amminoaril)-propionici, utili nella prevenzionedell'attivazione leucocitaria.
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
ITMI20012025A1 (it) 2001-09-28 2003-03-28 Dompe Spa Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
ITMI20012434A1 (it) * 2001-11-20 2003-05-20 Dompe Spa Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
AU2003289993B8 (en) * 2002-12-10 2008-05-08 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Chiral arylketones in the treatment of neutrophil-dependent inflammatory diseases
WO2004069782A2 (en) 2003-02-06 2004-08-19 Dompe' S.P.A. 2-aryl-acetic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1457485A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-15 Dompé S.P.A. Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1663960B1 (en) 2003-09-25 2011-08-24 Dompe' S.P.A. Amidines and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them
WO2005090295A2 (en) * 2004-03-23 2005-09-29 Dompe' Pha.R.Ma S.P.A. 2-phenylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
BRPI0519326A2 (pt) * 2004-12-15 2009-01-13 Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg derivados de Ácido 2-arilpropiânico e composiÇÕes farmacÊuticas contendo-os
EP1676834A1 (en) 2004-12-30 2006-07-05 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Fused bicyclic carboxamide derivates for use as CXCR2 inhibitors in the treatment of inflammation
CN101146764A (zh) * 2005-01-25 2008-03-19 冬姆佩制药股份公司 2-芳基丙酸衍生物的代谢产物及包含它们的药物组合物
US7652169B2 (en) * 2006-05-18 2010-01-26 Dompe' Pha. R. Ma S.p.A. (2R)-2-[(4-sulfonyl) aminophenyl] propanamides and pharmaceutical compositions containing them
JP5237938B2 (ja) 2006-06-28 2013-07-17 サノフイ 新規なｃｘｃｒ２阻害剤
JP5232144B2 (ja) 2006-06-28 2013-07-10 サノフイ Ｃｘｃｒ２阻害剤
EP2041072B1 (en) 2006-06-28 2013-09-11 Sanofi Cxcr2 antagonists
EP2041073B1 (en) * 2006-06-30 2016-07-27 Sanofi Cxcr2 inhibitors
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
US20090238763A1 (en) 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
PT2049482E (pt) * 2006-08-08 2016-02-24 Techfields Biochem Co Ltd Profármacos solúveis em água carregados positivamente de ácidos aril- e heteroarilacéticos com velocidade de penetração na pele muito rápida
CN103772258B (zh) * 2006-08-08 2016-09-28 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
CN103772259B (zh) * 2006-08-08 2016-08-31 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
CN101506161B (zh) * 2006-08-15 2013-11-13 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基和杂芳基丙酸类前药
KR20210103586A (ko) 2007-06-04 2021-08-23 테크필즈 인크 매우 높은 피부 및 막 침투율을 가지는 비스테로이드성 소염제(ｎｓａｉａ) 약물전구체 및 이들의 새로운 의약적 용도
ES2727015T3 (es) * 2007-10-08 2019-10-11 Medicines For Malaria Venture Mmv Compuestos antimaláricos con cadenas laterales flexibles
AU2008345573B2 (en) 2007-12-20 2013-12-19 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes
EP2166006A1 (en) 2008-09-18 2010-03-24 Dompe' S.P.A. 2-aryl-propionic acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them
MX379054B (es) 2008-12-04 2025-03-11 Chongxi Yu Composiciones de alta penetracion y sus aplicaciones.
AU2011323617B2 (en) * 2010-11-03 2015-02-05 Corteva Agriscience Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
CN103159674A (zh) * 2013-04-03 2013-06-19 苏州安诺生物医药技术有限公司 2-苯烷酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
US11850220B2 (en) * 2020-05-19 2023-12-26 Augusta University Research Institute, Inc. Synthesis of ibuprofen hybrid conjugates as anti-inflammatory and analgesic agents
KR20230093944A (ko) 2021-12-20 2023-06-27 주식회사 우아한형제들 자율이동장치의 최적 주행 경로를 결정하기 위한 방법 및 이를 수행하는 컴퓨팅 시스템
CN117105822A (zh) * 2022-12-26 2023-11-24 杭州澳赛诺生物科技有限公司 一种(r)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999024416A1 (en) * 1997-11-12 1999-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
WO1999036393A1 (en) * 1998-01-20 1999-07-22 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. INHIBITORS OF α4 MEDIATED CELL ADHESION
WO2000002903A1 (en) * 1998-07-10 2000-01-20 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54141754A (en) * 1978-04-26 1979-11-05 Takayuki Shioiri Manufacture of 22*33benzoylphenyl*propionic acid
IT1193955B (it) * 1980-07-22 1988-08-31 Real Di Alberto Reiner S A S Derivati ammidici dell'acido p-isobutilfenilpropionico, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutici
IT1203605B (it) * 1985-04-18 1989-02-15 Alfa Chem Ital Processo per la risoluzione ottica di miscigli racemi di acidi e naftilpropionici
GB8719886D0 (en) 1987-08-22 1987-09-30 British Petroleum Co Plc Carboxylic acid esters/acids
JPH0791216B2 (ja) * 1988-10-10 1995-10-04 日本石油化学株式会社 α−（３−（１−フエニルエチル）フェニル）プロピオン酸
WO1994003209A1 (en) * 1992-07-29 1994-02-17 Merck & Co., Inc. Dexibuprofen/antacid/simethicone combinations
EP0618223A3 (en) 1993-03-08 1996-06-12 Sandoz Ltd Peptides, the release of Interleukin 1-Bêta, useful as anti-inflammatory agents.
JPH07149646A (ja) * 1993-11-29 1995-06-13 Asahi Chem Ind Co Ltd ケミカルメディエーター遊離抑制剤
KR100397781B1 (ko) * 1995-05-31 2004-01-31 이하라케미칼 고교가부시키가이샤 페닐알칸아미드유도체및농원예용살균제
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999024416A1 (en) * 1997-11-12 1999-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
WO1999036393A1 (en) * 1998-01-20 1999-07-22 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. INHIBITORS OF α4 MEDIATED CELL ADHESION
WO2000002903A1 (en) * 1998-07-10 2000-01-20 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same

Also Published As

Publication number Publication date
NO20023817L (no) 2002-08-12
WO2001058852A3 (en) 2002-03-14
MXPA02007714A (es) 2002-10-23
HUP0301576A2 (hu) 2003-11-28
SK287224B6 (sk) 2010-03-08
IT1317826B1 (it) 2003-07-15
PT1255726E (pt) 2010-02-11
AU4412501A (en) 2001-08-20
NO331460B1 (no) 2012-01-09
AU2001244125B2 (en) 2006-11-09
PL207126B1 (pl) 2010-11-30
US7705050B2 (en) 2010-04-27
WO2001058852A2 (en) 2001-08-16
ITMI20000227A1 (it) 2001-08-11
RU2273630C2 (ru) 2006-04-10
HUP0301576A3 (en) 2004-10-28
KR100884417B1 (ko) 2009-02-19
ITMI20000227A0 (it) 2000-02-11
CA2396937C (en) 2011-09-13
ES2336301T3 (es) 2010-04-12
SI1255726T1 (sl) 2010-03-31
KR20020073194A (ko) 2002-09-19
JP4937479B2 (ja) 2012-05-23
CY1109780T1 (el) 2014-09-10
HU229447B1 (en) 2013-12-30
BR0108152A (pt) 2003-03-25
EP1255726B1 (en) 2009-11-11
CA2396937A1 (en) 2001-08-16
BRPI0108152B1 (pt) 2017-09-26
DK1255726T3 (da) 2010-03-22
EP1255726A2 (en) 2002-11-13
JP2003522750A (ja) 2003-07-29
US20040181073A1 (en) 2004-09-16
RU2002124136A (ru) 2004-01-10
NZ519925A (en) 2004-12-24
NO20023817D0 (no) 2002-08-12
ATE448195T1 (de) 2009-11-15
CN100513386C (zh) 2009-07-15
CZ20022728A3 (cs) 2003-01-15
PL362506A1 (en) 2004-11-02
CN1479715A (zh) 2004-03-03
EE05284B1 (et) 2010-04-15
HK1062675A1 (zh) 2004-11-19
DE60140429D1 (de) 2009-12-24
IL150523A0 (en) 2003-02-12
EE200200441A (et) 2003-12-15
SK11412002A3 (sk) 2003-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302945B6 (cs) (R)-enantiomery amidu kyseliny 2-arylpropionové a farmaceutické smesi s jejich obsahem
JP4267922B2 (ja) 多形核細胞及び単核細胞の走化性の阻害剤としてのｒ−２−アリール−プロピオン酸のオメガ−アミノアルキルアミド
FR2701480A1 (fr) Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
KR101291483B1 (ko) 2-아릴프로피온산 유도체 및 이들을 함유하는 제약학적조성물
JP2006516592A (ja) ２−アリール−酢酸、その誘導体、及びそれらを含有する医薬組成物
US7217707B2 (en) Amide of R-2-(aminoaryl)-propionic acid for use in the prevention of leucocyte activation
AU2001246539A1 (en) Amides of R-2-(aminoaryl)-propionic acids for use in the prevention of leucocyte activation
HK1062675B (en) Amides, useful in the inhibition of il-8-induced chemotaxis of neutrophils
HK1051035B (en) Amides of r-2-(aminoaryl)-propionic acids for use in theprevention of leucocyte activation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20190206