CZ302945B6

Patents

Full documents

Title

Abstract

Claims

All

Any

Exact

Not

Add AND condition

These CPCs and their children

These exact CPCs

Add AND condition

Exact

Exact Batch

Similar

Substructure

Substructure (SMARTS)

Full documents

Claims only

Add AND condition

Application Numbers

Publication Numbers

Either

Add AND condition

(R)-enantiomery amidu kyseliny 2-arylpropionové a farmaceutické smesi s jejich obsahem

Abstract

Použití (R)-enantiomeru amidu 2-arylpropionových kyselin vzorce I a jejich farmaceuticky prijatelných solí, kde aryl znamená 4-isobutylfenyl, 3-benzoylfenyl, 3-isopropylfenyl, 3-acetylfenyl, 3-(.alfa.-hydroxybenzyl)fenyl nebo 3-(.alfa.-methylbenzyl)fenyl, 3-(.alfa.-hydroxy-.alfa.-methylbenzyl)fenyl, R znamená H, R' znamená karboxymethyl, (2-methyl)karboxymethyl, (2-hydroxymethyl)karboxymethyl, hydroxyethoxyethyl, 2-pyridyl, 4-pyridyl nebo 4-pyrimidinyl, nebo (R)(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-methyl propionamidu pro prípravu léciva pro lécení onemocnení, která zahrnují chemotaxi neutrofilu indukovanou interleukinem-8. Amidy jsou použitelné pri inhibici chemotaxe neutrofilu indukované IL-8. Slouceniny podle vynálezu se používají pri lécbe lupénky, ulcerativní kolitidy, glomerulonefritidy, akutní dechové nedostatecnosti, idiopatické fibrózy a revmatoidní artritidy. (R)-enantiomery amidu 2-arylpropionových kyselin vzorce Ia, kde aryl znamená 3-isopropylfenyl, 3-acetylfenyl, 3-(.alfa.-hydroxybenzyl)fenyl, 3-(.alfa.-methylbenzyl)fenyl a 3-(.alfa.-hydroxy-.alfa.-methylbenzyl)fenyl a R a R' mají shora uvedený význam. (R)-enantiomery 2-arylpropionových kyselin vzorce Va a jejich farmaceuticky prijatelné soli, kde aryl znamená 3-isopropylfenyl, 3-acetylfenyl, 3-(.alfa.-hydroxybenzyl)fenyl, 3-(.alfa.-methylbenzyl)fenyl a 3-(.alfa.-hydroxy-.alfa.-methylbenzyl)fenyl.

Classifications

C07D213/75

Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

C07C233/11

Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings

C07C233/22

Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings

C07C233/51

Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings

C07C233/52

Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring

C07C235/34

Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

C07C235/78

Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings

View 23 more classifications

Landscapes

Chemical & Material Sciences

Organic Chemistry

CZ302945B6

Czechia

Download PDF

Find Prior Art

Similar

Other languages: English
Inventor: Allegretti@Marcello; Bertini@Riccardo; Bizzarri@Cinzia; Sabbatini@Vilma; Caselli@Gianfranco; Candida Cesta@Maria; Gandolfi@Carmelo; Colotta@Francesco

2000

2001

2002

2010

2001-02-06

Application filed by Dompé Pha.R.Ma S.P.A.

2003-01-15

Publication of CZ20022728A3

2012-01-25

Publication of CZ302945B6

Info: Patent citations (13); Cited by (34); Legal events; Similar documents; Priority and Related Applications
External links: Espacenet; Global Dossier; Discuss

Description

(57) Anotace:

Použití (RFenantíoment amidů 2-arylpropionových kyselin vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde aryl znamená4-isobutylfenyl, 3-benzoylfenyl,3-isopropylfenyl, 3acetylfenyl, 3-(a-hydroxybenzyl)fenyl nebo 3-(ctinethylbenzyl)fenyl, 3-(«-hydroxy-«-methylbenzyIjfcnyl, R znamená H. R' znamená karboxymethyl, (2mcthyl)karboxy methyl, (2-hydroxymethyl)karboxymethyl, hydroxyethoxyethyl, 2-pyridyl. 4-pyridyl nebo 4-pyrimidinyl, rtebo(RX-)-2-[(T-isobulyl)fěny]]'N-methyl propionamidu pro přípravu léčiva pro léčeni onemocněni, která zahrnují ehemotaxi neutrotilů indukovanou interleukinem-íi. Amidy jsou použitelné při inhibici chemotaxeneutrotilů indukované IL-8, Sloučeniny podle vynálezu se používají pří léčbé lupénky. ulcerativní kol i lidy, glomerulonetritidy. akutní dechové nedostatečnosti, idiopatické fíbrózy a revmatoidní artritidy. (R)-enantiomery amidů 2-arylpropionových kyselin vzorce la, kde aryl znamená 3-isopmpyl fenyl, 3-acetylťenyl, 3-(u-hydroxybenzyl)ťenyl, 3-(ot-methylbenzvl)tenyl a3-(«hydroxy-a-methylbenzyl)fenyl a R a R' mají shora uvedený význam, lR)-enantíomery 2-arylpropionových kyselin vzorce Va a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde aryl znamená 3isopropylťenyl, 3-acctylfenyl. 3-(a-hydroxvbenzyl)fenyl. 3{a-methy lbenzyl) fenyl a 3-{a-hydroxy-a-methylbenzyl)fenyl.

(R)_enantiomery amidů kyseliny 2-arylpropionové a farmaceutické směsi s jejich obsahem

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká N-(2-arylpropionyl)amidů, způsobů jejich výroby a farmaceutických směsí s jejich obsahem použitelných při prevenci a léčení poškození tkání v důsledku nadměrného přísunu polymorfonukleámích neutrofílů (leukocyty PMN) v místech zánětu. Vynález se zvláště týká R-enantiomerů N-(2-arylpropionyl)amidů pro použití při inhibici chemotaxe io neutrofílů indukované IL-8.

Dosavadní stav techniky i5 Chemokiny tvoří skupinu cytokinů s nízkou molekulovou hmotností, které se přímo účastní zánětlivé odpovědi, přesunutí imunitních buněk a směrové migrace buněčných prvků. Termín „chemokiny“, který je zkratkou slov chemotaktické cytokiny zdůrazňuje typickou biologickou funkci těchto buněčných medíátorů.

Chemokiny se dělí do dvou podskupin, které se liší v sekvencích aminokyselin CC a CXC obsahujících dva cysteinové zbytky, které jsou vždy přítomny v N-koncové části proteinu. V jednom případě, například v případě monocytového chemoatrakčního proteinu-1 (MCP-1) jsou tyto dva cysteinové zbytky vedle sebe, v druhém případě, například v případě interleukinu-8 (IL-8) a některých jeho nejbližších příbuzných (GRO-α,β,γ, ENA-78, NAP-2, GCP-2), je mezi tyto dva cysteiny zařazena další aminokyselina.

Z funkčního hlediska se chemokiny odlišují od dalších cytokinů buněčnou specificitou jejich působení. Každý z nich reguluje specifickým způsobem migraci a funkci jednotlivých buněčných druhů. Jestliže tedy MCP-1 ovlivňuje a směruje pohyb monocytů, IL-8 hraje převážně úlohu specifického chemoatrakčního faktoru neutrofílů. Tyto závěry se potvrzují přítomností vysokých koncentrací IL-8 v místech zánětu a v okolních tekutinách, zjišťovaných v průběhu mnoha akutních onemocnění podmíněných neutrofily, stejně jako prevencí vážnosti poškození tkáně a sníženou infiltrací neutrofílů pozorovaných po podání protilátek anti-IL-8 při experimentech prováděných na zvířecích modelech představujících onemocnění závislé na neutrofdech. Typickými kli35 nickými situacemi jsou poškození způsobená mozkovou reperfuzí a poškození způsobená ischemií a reperfuzí myokardu.

Tato pozorování potvrdila hypotézu, že IL-8 je hlavním mediátorem poškození tkání indukovaného neutrofily, a to v takové míře, že se interleukin-8 navrhoval jako optimální cíl pro terapeu40 tické zásahy zaměřené na potlačení akutních zánětlivých stavů podmíněných neutrofily (N. Mukaida a další, Inflammation Research 47 (dodatek 3) S151, 1998). Pro tento účel by mohly být velmi zajímavé a klinicky užitečné jako alternativa použití protilátek anti-IL-8 látky s nízkou molekulovou hmotností, které mohou být schopny vložením do mezibuněčných a intracelulámích obvodů pro přenos signálů inhibovat s vysokou specificitou migrací lidských neutrofílů stimulo45 váných IL—8 a příbuznými molekulami.

V nedávné době byly v dokumentu PCT/EP/9 907 740 popsány N-acylsulfonamidy (R)-2-arylpropionových kyselin s inhibiční aktivitou na chemotaxi neutrofílů stimulovanou IL-8 nezávisle na zánětlivých procesech spojených s inhibici cyklooxygenázy (COX-l a/nebo COX-2).

Na druhé straně se zdá, že inhibice syntézy prostaglandinů (PG) následkem působení (S) enantiomerů 2-ary Ipropionových kyselin a některých jejich derivátů, by mohla mít negativní vliv na dynamiku zánětlivého procesu závislého na neutrofilech, stimulovaného IL-8, jako je tomu při vypuknutí samotné nemoci. Za těchto okolností, s inhibici syntézy PG, patrně chybí endogenní faktor PGE₂, který řídí syntézu tumorového nekrózního faktoru alfa (TNF-α). Důsledkem je, že

- 1 CZ 302945 B6 v soutěžení se samotným IL~8 může TNF-α přispívat společně s cytokiny IL 6 a IL·—1 a s adhezními molekulami (E-selektin, ICAM-1 a C-reaktivní protein) ke zvýšení stupně a vážnosti poškození tkání při akutním infarktu myokardu (R. Pudil a další, Clin. Chim. Acta, 280, 127, 1999).

Rovněž známá sloučenina (R)-2-(4-isobutylfenyl)propionamid (PCT/EP/9 907 740) se ukázala jako aktivní při prevenci a inhibicí chemotaxe lidských leukocytů indukovaných IL-8, přičemž tato vlastnost je zcela nepřítomná u (S) enantiomeru (tabulka l).

Tabulka 1

Sloučenina % inhibice chemotaxe lidských PMN stimulované IL-S (10 ng/ml) (R) -2-(4-isobutylfenyl)propionamid* 57 ± 12 (S) -2-(4-isobutylfeny!)propionamid* -2 ± 8 *konc. 10'^θ M

Navíc stejná sloučenina a odpovídající (R)-N-methyl-2-(4-isobutylfenyl)propionamid, i když má nižší účinnost (25 ± 9% inhibice při koncentraci 10”⁸ M) jako inhibitor chemotaxe leukocytů stimulované IL-8 (10 ng/ml), se vyznačují tím, že snižují produkci TFN-α (stimulovanou v myších makrofázích H₂O₂ a liposacharidy) a zároveň neinhibují syntézu PGE₂ v makrofázích po stimulaci lipopolysacharidy (LPS) při koncentraci 1 pg/ml. Naopak za stejných experimentálních podmínek stimuluje S-ketoprofen (který je uveden jako typický příklad (S) enantiomeru 2-arylpropionových kyselin, inhibitorů COX) v makrofázích zesílení syntézy TNF-α indukované LPS, přičemž dojde ke změně syntézy a uvolňování TNF-α o 300 %; ve skutečnosti se v přítomnosti řídicích hladin cytokinů přítomného v samotném inkubačním médiu nižších než je detekovatelné minimum (20 pg/ml), nalézají v přítomnosti LPS hodnoty 10 ±5 ng/ml, zatímco v přítomnosti LPS a S-ketoprofenu v koncentraci ΙΟ^-5 M se nalézají hodnoty 39 ±5 ng/ml (Ghezzi a další, J. Pharmacol. Exp. Therap., 287, 969 až 974, 1998). V poslední době bylo ukázáno, že značné zvýšení uvolňování TNF-α je přímým důsledkem stimulace TNF-a-mRNA S-ketoprofenem (P. Mascagní a další, Eur. Cytokine Netw., 11: 185 až 192, 2000).

Amidy 2-arylpropionových kyselin s aminoalkoholy se popisují v ES 500 990 a v ES 2 007 236 pro přípravu N-(a-hydroxyethyl}-d,l-2-(4-isobutyl)propionamidů.

Známé jsou také amidy ibuprofenu s L a D,L-aminokyselinami (W. Kwapiszewski a další, Acta Pol. Pharm., 42, 545, 1985) a obecněji amidy racemátů a S-enantiomerů 2-arylpropionových kyselin s glycinem (P. Singh a další, Indián J. Chem., část B, 29B, 551, 1990) a s následujícími aminokyselinami: lysin, kyselina glutamová a kyselina asparagová (A. Reiner, Patent US 4 341 798).

Častěji byly tyto sloučeniny testovány jako směsi diastereoizomerů, přičemž nebylo možné definovat příspěvek jednotlivých diastereoizomerů.

Amidy enantiomeru 2-arylpropionových kyselin staurinem, glutaminem, ornithinem, argininem, kyselinou glutamovou, kyselinou asparagovou, serinem a alaninem jsou známé jako močové metabolity těchto kyselin u různých druhů zvířat (R. I. Jeffrey a další, Xenobiotica, 4, 253, 1978, a tam uvedené odkazy).

Jiné amidy, které byly studovány jako prekurzory 2-arylpropionových kyselin, byly popsány autory S. Biniecki a další, PL 114050, H. A. Kguen a další, Arzneim-Forsch, 46, 891, 1986

-2CZ 302945 B6 a G. L. Levitt a další. Russ. J. Org. Chem., 34, 346, 1998. Tyto amidy mají poměrně dobrou protizánětlivou aktivitu spojenou se sníženými vedlejšími účinky a dobrou snášenlivostí v gastrointestinálním traktu, což patrně kompenzuje jejich sníženou účinnost v porovnání sjejich prekurzory.

Ztráta veškeré fibrinolytické aktivity byla popsána pro (±)-ibuprofen a jiná nesteroidní protizánětlivá léčiva jako je indomethacin, kyselina flufenamová a kyselina mefenamová, po konverzi na odpovídající amidy s 2-aminomethy] pyridinem (G. Orzalesi a další, Progress in Fibrinolysis and Thrombolysis. 3,483, 1978).

Ve srovnávací studii byly vyhodnocovány proti zánětlivé, analgetické a antipyretické vlastnosti, účinky na chování a akutní toxicita u myší pro řadu amidů ibuprofenu, ketoprofenu (oba ve formě racemátů) a kyseliny 3-benzoyl fenyl octové (R. C. W. Spickett a další, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 11,7, 1976). Porovnání se týká jednoduchých amidů (-CONH?) ajejich N-ethyl a N-di15 methy Iderivátů, odpovídajících ureidů a thioureidů, stejně jako anilidů a některých heterocyklických amidů, jako jsou amidy s 2-aminothiazolidinem, 2-aminothiazolem, 2-amino-4~ methyIpyridinem a 1 -feny 1-2,3-dimethyl—4-aminopyrazolem. Tato farmakologická studie vedla k volbě a vývoji (R,S)-2-[3-benzoylfenylpropionamido]—4-methylpyridinu, známého také pod názvem pirketoprofen (A. Gallardo, GB 1 436 502),

Dále bylo nedávno popsáno použití kyselin R-2-arylpropionových jako léčiv pro léčení kolorektálních tumorů a cystické fibrózy (US 5 955 504 a US 5 981 592).

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že amidy strukturně podobné (R)-2-(4E-isobutylfenyl)propionamidu, na které jsou navázány určité substituenty, mají překvapivé vlastnosti z hlediska inhibice chemotaxe indukované IL~8, Příklady těchto substituentů jsou zbytky α-aminokyseliny zvolené ze skupiny glycin, L-alanin, D-alanin a L-serin, skupin vzorce -CIT—OT—OH, CH2-CH2O-CH2-CH2OH nebo aromatických nebo heteroaromatických radikálů, jako je fenyl a pyridyl.

Tyto sloučeniny se získávají reakcí (v přítomnosti vhodné báze) chloridu kyseliny (R)-2-(4-isobutylfenyl)propionové s vhodným aminem a s methyiestery výše uvedených a-aminokyselin.

V tomto naposledy uvedeném případě umožnilo následné zmýde lnění karboxyesterů za neracemizačních podmínek, získat volné kyseliny jednotlivých amidů. Amidy podle vynálezu mají jako takové nebo po převedení na soli dobré vlastnosti co se týče rozpustnosti.

Překvapivě se ukázalo, že inhibice chemotaxe indukovaná IL-8 závisí na stereochemii a na sterickém, elektronovém a polárním vlivu substituentů amidového dusíku. Bylo tedy například ukázáno, že amidy s aminokyselinami řady L jsou aktivnější než amidy D-aminokyselin. V případě aromatických nebo heteroaromatických amidů ovlivňuje opět přítomnost substituentů na aromatickém kruhu velmi značně aktivitu. Pro farmako logickou aktivitu se také často ukázaly kritické polární interakce intramolekulámího typu, například intramolekulámí vodíkové vazby.

Podrobný popis vynálezu

Následující odstavce poskytují definice chemických skupin, které tvoří sloučeniny podle vynálezu, přičemž tyto definice platí v rámci celé přihlášky i v nárocích, pokud není výslovně uvedena definice širší.

-3 CZ 302945 Β6

Výrazy ,.C_r-Cu- alkyl nebo „Ci-C₅-alkyl“ nebo „Ci-C₆-alkyl“ označují jednovazné alkylové skupiny obsahující 1 až 4 nebo 1 až 5 nebo 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklady je možno uvést skupiny jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc-butyl apod, „Aryl“ znamená nenasycenou aromatickou karbocyklickou skupinu obsahující od 6 do 14 atomů uhlíku s jedním kruhem (např. fenyl) nebo větším počtem kondenzovaných kruhů (např. nafty!).

Výhodné arylové skupiny zahrnují fenyl, bifenyl, naftyl, fenantrenyl apod.

„Alkenyl“ označuje alkenylové skupiny, které s výhodou obsahují 2 až 5 atomů uhlíku a jedno nebo více míst alkenylové nenasycenosti. Mezi výhodné alkenylové skupiny patří ethenyl (-CH=CH₂), n-2-propenyl (allyl, CH₂CH-CH₂) apod.

„Substituovaný nebo nesubstituovaný“: pokud není uvedeno jinak v definici jednotlivého substituentu, výše uvedené skupiny jako „alkyl“, „alkenyl“, „aiyl“ apod. mohou být popřípadě substituovány 1 až 5 substituenty zvolenými ze skupiny ..Ci-C₆-alkyl“, „C)-C₆-alkylaryl“, „C|-C₆alkylheteroaryl“, „C₂-Có-alkenyl“, primární, sekundární nebo terciární aminoskupiny nebo kvartám í amoniové skupiny, „acyl“, „acyloxy“, „acy lamino“, „aminokarbonyl“, „alkoxykarbonyl“, „aryl“, „heteroaryl“, karboxyl, kyano, halogen, hydroxy, merkapto, nitro, sulfoxy, sulfonyl, alkoxy, thioalkoxy, trihalomethyl apod. V rámci předkládaného vynálezu zahrnuje výraz „substituce“ také situace, kde dojde mezi sousedícími substituenty k uzavření kruhu, zvláště pokud jsou přítomny vicinální funkční substituenty, za vytvoření například laktamů, laktonů, cyklických anhydridu nebo cykloalkanů, ale také acetalů, thioacetalů, aminalů vytvořených uzavřením kruhu například s cílem získat ochrannou skupinu.

„Farmaceuticky přijatelné soli“ jsou soli nebo komplexy dále uvedených sloučenin, které si zachovávají požadovanou biologickou aktivitu. Příklady takových solí zahrnují bez omezení adiční sp^,: kyselinami vytvořené s anorganickými kyselinami (např. kyselina chlorovodíková, kysel vodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná apod.) a soli vytvo. organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina vinná, k\ sci ina jablečná, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina askorbová, kyselina benzo0' i, kyselina tannová, kyselina pamová, kyselina alginová, kyselina polyglutamová, kyselina naftalensulfonová, kyselina naftalendisulfonová a kyselina polygalakturonová. Uvedené síoučeί být také podávány ve formě farmaceuticky přijatelných kvartémích solí, které jsou >boru známé. Příklady solí také zahrnují adiční soli kyselin vytvořené s anorganickými bázeiu. +o je hydroxid sodný a s organickými bázemi jako je tromethamin, L-lysin, Larginin atd.

Předkládaný vynález se týká použití sloučeniny zvolené z (R>-enantiomerů amidů 2-arylpropionových kyselin vzorce I

CH, R

(I) a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde:

-4CZ 302945 B6 aryl znamená 4-isobutylfenyl, 3-benzoy Ífenyl, 3-isopropylfenyl, 3-acetylfenyl, 3 (a -hydroxybenzyl)fenyl nebo 3-(a~methylbenzyl)fenyl, 3-(a~hydroxy-a-methylbenzyl)fenyl,

R znamená H,

R' znamená karboxymethyl, (2-methyl)karboxymethyl, (2-hydroxymethyl)karboxymethyl, hydroxyethoxyethyl, 2-pyridyL 4-pyridyl nebo 4-pyrimidinyl;

nebo

- (R)(-)-2-[(4'-i sobuty l)fenyl]-N~methyl prop ion amidu pro přípravu léčiva pro léčení onemocnění, která zahrnují chemotaxi neutrofilů indukovanou interleukinem-8.

Předkládaný vynález se dále týká nových (R) enantiomerů kyseliny 2-arylpropionové vzorce la

Ó (la) ajejich farmaceuticky přijatelných solí, kde aryl je zvolen ze skupiny 3-isopropylfenyl, 3-acetylfenyl, 3-(a-hydroxybenzyl)fenyl, 3-(amethylbenzyl)fenyl a 3-(a-hydroxy-a-methylbenzyl)fenyl, a R a R'jsou jak definováno výše. Vynález se dále týká sloučenin definovaných výše pro použití jako farmaceutických směsí.

Vynález se dále týká použití definovaných výše pro přípravu léčiv pro léčení lupenky, ulcerativni kolitidy, glomerulonefritidy, akutní dechové nedostatečnosti, idiopatické ftbrózy a revmatoidní artritidy.

Vynález se dále týká použití definovaných výše pro přípravu léčiv pro prevenci a léčení poškození způsobených ischemií a reperfuzí.

Specifické příklady sloučenin vzorce I podle vynálezu jsou:

(R)(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-methyl propionamid, (R)(-)-2-[(4 '-i sobuty I )feny I ]-N-karboxy methy 1 pro p ionam i d;

(R)(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(2'methy l)karboxymethyl propionamid;

(R)(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(2-hydroxymethyl)karboxymethyl propionamid (R)(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(2-hydroxyethoxyethyl)propionamid;

(R)(-)-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-(2'-pyridyl)propionamid;

(R)(-)-2-[(4'~isobutyl)fenyl]-N-(4-pyridyl)propionamid;

(R)(-)-2-[(3 '-benzoyl)fenyl]-N-karboxymethyl propionamid;

(R)(-)-2-[3 '-(α-hydroxybenzyl)fenyl]-N-karboxymethyl propionamid;

(R),(R\S>-2-[3'- a -methylbenzyl)fenyl]-N-karboxyrnethyl propionamid;

- 5 CZ 302945 B6 (R),(R',S')-2-[(3 '-a-hydroxy-<x-methylbenzyl)fenyl]-N~{karboxymethyl)propionamid; (R),(R',S')-2-[(3'-isopropyl)fenyl]-N-karboxyIethyl propionamid;

(R)(--)-2--[(3 '-acetyl)fenyl]-N-{4' --pyrimidinyl(propionamid.

Pro výrobu amidů podle vynálezu vzorce I se používají známé způsoby, které jsou založeny na reakci vhodně aktivované formy R-2-arylpropionové kyseliny vzorce V s aminem vzorce VI v neracemizujících reakčních podmínkách, v případě potřeby v přítomnosti molárního nadbytku báze:

H-N (V),

Ra (VI), io kde AT ve sloučeninách vzorce V je zbytek aktivující karboxylovou skupinu.

Příklady aktivovaných forem 2-arylpropionových kyselin vzorce V, kde AT = H, jsou odpovídající chloridy (AT - Cl), imidazolidy (AT = 1-imidazol), estery s fenoly jako je p-nitrofenol (AT- pNO₂-C₆H₄O) nebo aktivované formy získané reakcí v přítomnosti 1-hydroxybenz15 triazolu (HOBT) nebo karbodiimidu, jako je dicyklohexylkarbodiimid.

Aminy vzorce VI jsou primární aminy, kde R je vodík a R'a je stejná jako R' jak definováno výše, popřípadě chráněná vhodnou ochrannou skupinou.

Výroba amidů vzorce I reakcí aktivované formy kyseliny vzorce V s primárním aminem vzorce Ví se obvykle provádí při teplotě laboratoře, s použitím obvyklých protických nebo aprotických rozpouštědel, s výhodou dehydratovaných na molekulových sítech, nebo jejich směsí. Uvedená rozpouštědla zahrnují estery jako je ethylacetát, methyl acetát, a ethylformiát, nitrily jako je acetonitril, přímé nebo cyklické ethery jako je dioxan, tetrahydrofuran, ethylether, a sulfolan, amidy jako je dimethylformamid a formamid, halogenovaná rozpouštědla jako je dichlormethan, aromatické uhlovodíky, jako je toluen a chlorbenzen, nebo heteroaromatické uhlovodíky jako je pyridin a pikolin.

Reakce mohou být prováděny v přítomnosti báze; výhodné anorganické báze jsou uhličitany 30 a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je jemně mletý uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný a uhličitan hořečnatý nebo uhličitan vápenatý.

Takto se získá produkt vzorce la

(la).

kde aryl, R a R'a mají výše uvedené významy, přičemž kterákoli sloučenina vzorce I může být v případě potřeby převedena na další produkt vzorce 1 uvolněním popřípadě přítomných ochranných skupin na sloučenině vzorce la a/nebo selektivní hydrolýzou esterových skupin. Zvláště výhodná esterová skupina je spolu s obvyklými skupinami methyl a ethyl skupina allyl, kterou je možno odstranit za vysoce selektivních a neracemizujících podmínek, například převedením ally-6CZ 302945 B6 love skupiny na morfolin, který v přítomnosti Pd(0) jako katalyzátoru působí jako přenašeč vodíku ajako nukleofilní akceptor v souladu s postupem popsaným v J. Org, Chem.. 54, 751 (1989). V případě potřeby může být sloučenina vzorce la, kde R a je zbytek a-aminokyseliny, která je β—substituována volnými nebo etherovanými thiolovými skupinami, nebo s volnou hydroxylovou skupinou, nebo ester i fiko váný alifatickou kyselinou nebo sulfonovou kyselinou (kyselinou methan sulfonovou, benzensulfonovou, p-toluen sulfonovou), vystavena ^eliminaci uvedených substituentů za získání, v nadbytku BBr₃, sloučeniny vzorce I, kde R' znamená 2,3dehydroaminokyselinu.

Konečně, jak je vysvětleno výše, je možno sloučeninu vzorce la převést na příbuzný produkt vzorce I převedením primárních, sekundárních nebo terciárních bazických skupin přítomných ve sloučeninách vzorce la na soli, použitím vhodných farmaceuticky přijatelných kyselin, nebo převedením popřípadě přítomné karboxylové nebo sulfonové skupiny ve sloučenině vzorce la na soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi.

Příklady farmaceuticky přijatelných kyselin jsou jednosytné a vícesytné minerální kyseliny, jako je chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, dusičná kyselina, fosforečná kyselina; nebo jednosytné a vícesytné organické kyseliny, jako je octová kyselina, benzoová kyselina, vinná kyselina, citrónová kyselina, fumarová kyselina, jablečná kyselina, mandlová kyselina, šťavelová kyselina a malonová.

Příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou soli s kationty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin a s výhodou se sodíkem a hořčíkem, a s organickými bázemi, jako je tromethamin, D-glukosamin, lysin, arginin, tetraethylamonium.

Některé R-enantiomery 2-aryIopropionových kyselin vzorce Va

jsou známé sloučeniny, které se vyznačují proti svým S-enantiomerům tím, že jsou poměrně neúčinné jako inhibitory cyklooxygenázových enzymů; tyto sloučeniny mohou být připraveny způsoby podrobně popsanými v následujících příkladech. Výhodné známé R-2-arylpropionové kyseliny vzorce V jsou substituované R—2-fenylpropionové kyseliny, kde substituent na fenylovém kruhu je skupina 2-(l-oxo-2-isoindolinyl>-, 3-fenoxy- 3-benzoyl- 4-thienoyl- 4-isobutyl-, 4-hydroxy—, 4-methoxy-, 5—benzoy 1—2—hydroxy-, nebo kde arylová skupina je R-2-(5benzoyloxythien-2-yl)-, 2-(2-fluor-4-bifenyl)- a R-2-(6~methoxynaftyl).

Nové R—enantiomery 2—arylproptónových kyselin vzorce jsou sloučeniny vzorce Va, ve kterých Aryl je zvolený ze skupiny 3-isopropy lfenyl, 3-acetylfenyl, 3-(a-hydroxybenzyl)fenyl, 3-(amethylbenzyl)fenyl a 3-(ct-hydroxy-a-methylbenzyl)fenyl. Tyto sloučeniny jsou také součástí předkládaného vynálezu.

Známé R-2-arylpropionové kyseliny vzorce V jsou sloučeniny, ve kterých arylový zbytek je zbytek R-enantiomerů ibuprofenu, ketoprofenu, surprofenu, tiaprofenu, naproxenu a flurbíprofenu. Uvedené R-2-arytpropionové kyseliny jsou známé sloučeniny a jsou získatelné ve formě enantiomeru způsoby optického dělení odpovídajících racemických 2-arylpropionových kyselin (nebo (R,S>-2-arylpropionových kyselin). Způsoby úplné a stereospecifické syntézy jednotlivých

2-arylpropionových kyselin jsou široce popsány. Podobně je popsána konverze (R,S)-2-arylpropionových kyselin najeden z enantiomerů přes meziprodukty 2-aryl-2-propylketeny.

- 7 CZ 302945 B6

Enantioselektivní syntéza 2 arvl-propionovych kyselin se v podstatě týká jejich S-enantiomerů, ale může být modifikována za získání R-enantiomerů vhodnou volbou chirálního pomocného činidla. Pro použití arylalkylketonů jako substrátů pro syntézu α-arylal káno vých kyselin je možno nalézt informace například v B. M. Trošt a I H. Rigby, J. Org. Chem., 14, 2936, 1978;

v případě aarylace Meldrumových kyselin viz J. T. Piney a B. A. Rowe, Tetrah. Lett., 21, 965, 1980; pro použití kyseliny vinné jako chirální pomocné látky viz G. Castaldi a další, J. Org. Chem., 52, 3018, 1987; pro použití alfa-hydroxyesterů jako chirálních činidel viz R. D. Larsen a další, J. Am. Chem. Soc., 111, 7650,1989 a US 4 940 813 a tam uvedené odkazy.

io Specifický postup pro přípravu 2-arylpropionových kyselin, kde aryl je 5-benzoy 1-2-ΌΗ-fenyl a jejich esterů, byl popsán v italském patentu 1 283 649.

Účinný způsob výroby R enantiomeru uvedené kyseliny je založen na konverzi chloridu (R,S)2-(5-benzoyl-2-acetoxy)propíonové kyseliny na 2—(5-benzoy 1-2-acetoxy)prop-l-keten půso15 bením terciárního aminu jako je dimethylethylamin, který poskytne reakcí s R(-)-pantolaktonem R(-)dihydro-3-hydroxy-4,4-dimethyl-2(3H)-furanon-2-acetoxy-5-benzoylfenylpropionát ve formě jediného diastereoizomeru (Myers a další, J. Am. Chem. Soc., 119, 6496, 1997 a Larsen R. D. a další, J. Am. Chem. Soc., 111, 7650, 1989). Následné zmýdelnění působením LiOH poskytne účinným způsobem R-2-(5-benzoyl~2-hydroxyfenyl)-propionovou kyselinu, takže je možno

2t) vyhnout se složitým postupům optického dělení, například frakční krystalizaci solí dextroa/nebo levodropropizinu.

V obecném způsobu pro výrobu (R)-2-arylpropionových kyselin vzorce Vb reagují mono- nebo polysubstituované hydroxyarylketony Vc s perfluorbutansulfonylfluoridem za poskytnutí per25 fluorbutan-sulfonátového esteru Vd, kde n znamená celé číslo od 1 do 9.

(Vc) °* θ

CF/CF₂)n ''O ^χΑΓ(Vd)

Sloučeniny Vd podléhají Willgerodtovu presmyku, za poskytnutí po esterifikaci a alfamethylaci, arylpropionových derivátů Ve, kde n znamená celé číslo od 1 do 9 a R₃ znamená Ci-C4-alkyl nebo C2-C₄-alkenyl.

-O /S-. .Ar .CH, CF₃(CF₃)n^ O *** ³ (Ve)

Sloučeniny vzorce Ve reagují s vhodným tributylcín—R4 činidlem, kde R4 je přímý nebo rozvětvený C|-C₆-aíkyl, C₂-C₆-alkenyl nebo alkynyl, nesubstituovaný nebo substituovaný arylovou skupinou, za získání odpovídajícího (R,S)2-aryl propionátu vzorce Vf.

(Vf) 'Ar^CHj

Ό^Ο

-8 CZ 302945 B6

Alkenylové nebo alkynylové skupiny mohou být hydrogenovány za katalytických podmínek za poskytnutí odpovídajících nasycených alkylových skupin. Sloučeniny vzorce Vf podléhají deracemizačnímu procesu popsanému výše konverzí odpovídajících chloridů kyselin na keteny, které reakcí s R( )pantolaktonem a následnou hydrolýzou poskytnout čistý R enantiomer.

Aminy vzorce VI jsou známé produkty, většinou komerčně dostupné, nebo mohou být připraveny známými způsoby.

Allylestery α-aminokyselin nebo ω-aminokyselin jsou známé produkty, komerčně dostupné, nebo mohou být připraveny použitím známých metod; viz H. Waldmann a H. Kunz Liebigs, Ann. Chem., 1712 (1983) nebo J. Org. Chem., 1989, citováno drive.

Pro hodnocení sloučenin podle vynálezu in vitro byly použity polymorfonukleámí leukocyty (dále označované PMN), izolované z heparmízované lidské krve, která byla odebrána zdravým is dobrovolníkům, dělena sedimentací na dextranu a mononukleámí buňky byly odstraněny v gradientu Ficoll/Hypaque, přičemž červené krvinky byly odstraněny působením hypotonických roztoků. Vitalita buněk PMN byla zjišťována vyloučením s try panovou modří, přičemž procento

PMN v centrifugátu buněk bylo odhadnuto po barvení systémem Diff Quinck postupem popsaným v W. J. Ming a další, J. Immunol., 138, 1469, 1987. V každém z experimentů, které budou podrobně popsány dále, byly předběžné inkubace prováděny při teplotě 37 °C, přičemž testované sloučeniny byly sledovány po dobu 10 min.

Při experimentech s chemotaxí a při experimentech zaměřených na měření hladin iontu Ca ’ v cytosolu byl použit rekombinantní lidský interieukin-8 (rhíL-8, Pepro Tech); lyofllizovaný protein byl rozpuštěn v HBSS (Hankův vyvážený solný roztok) v koncentraci 100 pg/ml a potom naředěn při chemotaktických experimentech na koncentraci 10 ng/ml, na koncentraci 25 až 50 ng/ml pri vyhodnocování intracelulámích změn Ca²⁺ (tj. [Ca²⁺]j) a na koncentraci 400 ng/ml pri hodnocení aktivace tyrosinkinázy.

Pri testech chemotaxe (prováděných podle W. Falket a další, J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) byly použity filtry prosté PVP s velikostí pórů 5 pm a mikrokomůrky vyrobené z plexiskla vhodné pro provádění replikace. Mikrokomůrka složená z bloku plexiskla obsahujícího 48 jamek s kapacitou 25 pl byla opatřena víčkem, které obsahovalo 48 otvorů uspořádaných takovým způsobem, že se v mikrokomůrce vytvořily prostory o objemu 50 pl při našroubování víčka na spod35 ni část.

Studované sloučeniny byly přidávány v jediné koncentraci do horní části jamek, která obsahovala suspenzi PMN, a jamek v dolní části, které obsahovaly vehikulum, do kterého byl přidáván IL-8 (nebo v případě potřeby jiný stimulační prostředek).

Následující tabulka 2 uvádí výsledky vyhodnocení některých reprezentativních sloučenin vzorce I in vitro při koncentraci 10'⁸ M v porovnání s (R)-2-(4-isobutylfenyI)propionamidem, z hlediska inhibice chemotaxe indukované IL-8.

-9CZ 302945 B6

Tabulka?

	R’	% inhibice chemotaxe lidských PMN stimulovaných IL-8 (10 ng/ml)
1	H	57 ± 12
2	ch₃	25 + 9
3	-ch₂-ch₂-oh	20 ± 11
4	-ch₂-ch₂h*	45 ± 8
5	L-CH (CH₃)-CO₂H**	65+9
6	D-CH (CH₃)-CO₂H“+	-17 ± 6
7	L-CH (CH₂OH)-CO₂H***	12 ± 4
8	(CH₂-CH₂O)₂H	40 ± 4
9	fenyl	9 ± 10
10	2-pyridyl	36+6
11	3-pyridyl	11 ± 10
12	4-pyridyl	61 ± 8

R-ibuprofenoylglycin;

* R-Íbuprofenoylglycin;

** R-ibuprofenoyl-L-alanin;

₅ **+ R-ibuprofenoyl-B-alanin;

*** R-ibuproťenoylserin,

Výsledky ukazují neočekávanou závislost aktivity na řadě faktorů, které jsou vzájemně nezávislé. Sterický příspěvek je zřejmý a je důsledkem stereochemické konfigurace aminokyseliny io acylované kyselinou R-2-arylpropio novou (v případě R-ibuprofenu): o acylaci D-alaninem (5) byl pozorován významný efekt „prokinetického“ paradoxu, kterýje zcela odlišný od inhibičního účinku na chemotaxi, který se projevuje u amidů s glycinem (4) a L-alaninem (6).

Aktivitu také podstatným způsobem ovlivňuje elektronový efekt indukovaný na amidovém karbonylu substituenty aromatického a heteroaro matického typu: oproti dobré aktivitě 2-pyridylamidu a 4-pyridylamidu (10, 12) byla zjištěna slabá aktivita v případě anilidu (9) a 3-pyridylamidu (11).

Pozorování, že jestliže jsou ostatní substituenty stejné, přítomnost primární alkoholové skupiny v poloze γ vzhledem k amidovému karbonylu v alkylovém zbytku R' amidů (3, 7), je doprovázena snížením biologické aktivity, která se obnoví po etherifikaci zbytkem -CH₂-CH₂-OH (8), ukazuje na závislost síly biologického účinku na účasti nebo jiné interakci amidového karbonylu ve Van der Waalsových intramolekulámích vazbách.

Přísná závislost biologických účinků na absolutní konfiguraci na jakémkoli ze substituentů R', které mohou být přítomny ve sloučeninách vzorce I, je navíc ukázána porovnáním aktivity jednotlivých diastereoizomerů získaných reakcí enantiomerů chloridu 2- (4-isobutylfenvl)propionové kyseliny (ibuprofenu) s enantiomery alaninu. Výsledky uvedené v tabulce 3 ukazují, jak se

- 10CZ 302945 B6 každý z těchto čtyř diastereo izomerů chová výrazně odlišným způsobem, zřejmé v důsledku interakcí receptorového typu, které jsou dosud neznámé, na úrovni mechanismu působení těchto sloučenin.

Tabulka 3

Stereochemie R-ibuprofenoylalaninu % inhibice chemotaxe leukocytů

R. L 65 ± 9

S, L 4 ±13

S,D 4 ±19

R,D -17 ±6

Z farmakologického hodnocení enantiomerů amidů ibuprofenu a ketoprofenu s 4-methy l-2aminopyridinem (tabulka 4) je zřejmá významná změna biologického účinku v závislosti na io přítomnosti substituentů na pyridinovém kruhu a v důsledku elektronových nebo sterických vlivů na amidovém karbonylu.

Tabulka 4

Sloučenina % inhibice chemotaxe lidských PMN stimulovaných

1L-8 (10 ng/ml)

R-2-(3-benzoylfenyl)propionamid-4-methylpyridin -15 ± 25

S-2-(3-benzoylfenyl)propionamid-4-methylpyridin -1 + 10

R-2-(4-isobutyffenyl)propionamid“4-methy1pyridin -12 ± 2

S-2-(4-isobutylfenyl)propionamid-4-methylpyndin -3 ± 5

Například (R,S')-2-f 4isobuty Ifeny lf(N-karboxy ethyl )prop i onam id inhíbuje v závislosti na dávce chemotaxi indukovanou IL—8 (10 ng/ml) v rozmezí koncentrace od 10”⁸ do 10”'° M.

Sloučeniny podle vynálezu jsou navíc schopné inhibovat zvýšení intracelulámí koncentrace iontů 20 Ca⁺⁺ indukované IL—8, přičemž vyhodnocení se provádí podle experimentálního modelu popsaného autory C. Bizzarri a další, Blood, 86, 2388, 1995. Navíc omezují sloučeniny podle vynálezu významným způsobem aktivaci tyrosinkinázy indukovanou IL-8.

Jak již bylo uvedeno výše, nebylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu inhibují enzymy COX, 25 jestliže se testování provádí ex vivo způsobem popsaným autory Patrignani a další, J. Pharmacol.

Exper. Ther., 271, 1705, 1994. Navíc v téměř všech případech interferují sloučeniny podle vynálezu vzorce I s produkcí PGE₂ indukovanou v myších makrofázích stimulací lípo póly sacharidy (1 gg/ml) v rozmezí koncentrace mezi 10 ⁵ a 10“⁸ M. Inhibice produkce PGE₂, kterou je v některých případech možno zaznamenat, je většinou na hranici statistické významnosti, a často je nižší než 15 až 20 % bazální hodnoty.

Tato nevýznamná inhibice syntézy PGE₂ umožní jasné odlišení sloučenin podle vynálezu vzorce 1 od S enantiomerů 2-arylpropionových kyselin a od jejich amidů, které naopak představují v důsledku vyznačené inhibice syntézy PGE₂, stimul pro myší makrofágy jako takové ve směru

- li CZ 302945 Β6 k zesílení syntézy TNF-α. Je třeba zdůraznit, že zesílení syntézy TNF-α přispívá k amplifikační aktivaci neutrofilů a zvyšuje jejich chemotaxi, stejně jako představuje stimul pro syntézu 1L 8. Pro některé ze sloučenin podle vynálezu vzorce I se navíc pozoruje inhibiční účinek na syntézu TNF-α, který je normálně stimulován v makrofázích působením LPS, což je inhibiční účinek, který se zjišťuje také při syntéze samotného cytokinů po stimulaci H₂O₂.

Z hlediska výše popsaného experimentálního důkazu a účastí IL—8 ajeho příbuzných sloučenin jako nejdu leží tějších mediátorů a promotorů infiltrace neutrofilů při onemocněních jako je lupénka (R. J. Nicholoff a další, Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), revmatoidní artritida (M. Selz a další, J. Clin. Invest, 87, 463, 1981), ulcerativní kolitida (Y. R. Mahla a další, Clin. Sci., 82, 273, 1992), akutní respirační nedostatečnost a idiopatická fibróza (E. J. Miller, citováno výše, a P. C. Carre a další, J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), glomerulonefritida (T. Wada a další, J. Exp. Med., 180, 1135, 1994) se sloučeniny podle vynálezu vzorce I používají pro léčení těchto onemocnění a pro prevenci a léčení poškození způsobených ischemií a reperfúzí (N. Sekido a další, Nátuře, 365, 654, 1993).

Sloučeniny podle vynálezu spolu s běžně používanými adjuvantními látkami, nosiči, ředivy nebo pomocnými látkami mohou být převedeny do formy farmaceutických směsí ajejich dávkových jednotek, a v této formě mohou být používány jako pevné látky jako jsou tablety nebo plněné kapsle, nebo kapaliny jako jsou roztoky, suspenze, emulze, elixíry, nebo kapsle naplněné těmito kapalinami, kde všechny tyto formy jsou určeny pro orální použití, nebo ve formě sterilních injekčních roztoků pro parenterální (včetně subkutánního) použití. Tyto farmaceutické směsi ajejich jednotkové dávkové formy mohou obsahovat složky v běžných poměrech, s nebo bez dalších účinných látek, a tyto jednotkové dávkové formy mohou obsahovat jakékoli vhodné účinné množství aktivní složky přiměřené rozmezí zamýšlených denních dávek.

Jestliže se amidy podle předkládaného vynálezu používají jako léčiva, typicky se podávají ve formě farmaceutického prostředku. Tyto prostředky mohou být připraveny známým způsobem v oboru farmacie a obsahují alespoň jednu účinnou látku. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se obecně podávají ve farmaceuticky účinném množství. Množství skutečně podané sloučeniny bude typicky určovat ošetřující lékař podle okolností, včetně léčeného stavu, zvolené cestě podávání, podávané sloučeniny, věku, hmotnosti a reakce jednotlivého pacienta, vážnosti příznaků pacienta apod.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být podávány řadou způsobů včetně orálního, rektálního, transdermálního, subkutánního, intravenózního, intramuskulámího a intranazálního. V závislosti na uvažovaném způsobu podání mohou mít prostředky pro orální podávání formu volných kapalných roztoků nebo suspenzí nebo volných prášků. Běžnější však je, jestliže jsou prostředky ve formě jednotkových dávek, které umožní přesné dávkování. Termín Jednotkové dávkové formy“ označuje fyzicky diskrétní jednotky vhodné jako jednotlivé dávky pro člověka a jiné savce, kde každá taková jednotka obsahuje předem určené množství účinné látky, které je vypočteno tak, aby poskytlo požadovaný léčebný účinek, spolu s vhodnou farmaceutickou pomocnou látkou. Typické jednotkové dávkové formy zahrnují ampule nebo stříkačky s předem naplněným odměřeným množstvím kapalných směsí nebo pilulky, tablety, kapsle apod. v případě pevných směsí. V takových prostředcích je amidová sloučenina obvykle složkou přítomnou v minoritním množství (od přibližně 0,1 do přibližně 50 % hmotnostních nebo s výhodou od přibližně I do přibližně 40 % hmotnostních), přičemž zbytek je tvořen různými vehikuly nebo nosiči a látkami usnadňujícími zpracování, které napomáhají vytvoření požadované dávkové formy.

Kapalné formy vhodné pro orální podávání mohou zahrnovat vhodná vodná nebo nevodná vehikula obsahující pufry, suspendující a dispergujicí látky, barviva, příchuti apod. Dále popisované kapalné formy včetně injekčních směsí se vždy uchovávají v nepřístupu světla, aby se zabránilo katalytickému působení světla, jako například tvorbě hydroperoxidu nebo peroxidu. Pevné formy mohou obsahovat například kteroukoli z následujících složek nebo sloučenin podobné povahy: pojivo jako je mikrokrystalická celulóza, tragakantová guma nebo želatina; excipiens jako je

- 12CZ 302945 B6 škrob nebo laktóza, rozvolňovadlo jako je kyselina alginová. Primogel, nebo kukuřičný škrob; mazivo jako je stearan horečnatý; kluznou látku jako je koloidní oxid křemičitý; sladidlo jako je sacharóza nebo sacharin; nebo příchuť jako je mátová nebo pomerančová příchuť nebo methylsalicylát.

Prostředky pro injekce jsou typicky založeny na sterilním fyziologickém roztoku nebo fyziologickém roztoku s fosfátovým pufrem pro injekce nebo jiných injekčních nosičích známých v oboru. Jak bylo uvedeno výše, amidový derivát vzorce I je v těchto prostředcích typicky minoritní složkou, přičemž množství je většinou mezi 0,05 až 10 % hmotnostními, a zbytek tvoří io injekční nosič apod. Střední denní dávka bude záviset na různých faktorech jako je vážnost onemocnění a stav pacienta (věk, pohlaví a hmotnost). Dávka se bude obecně pohybovat od t nebo několika mg až do 1500 mg sloučeniny vzorce I na den, popřípadě rozdělených do většího počtu podání. Vyšší dávky je možno podávat také dlouhodobě díky nízké toxicitě sloučenin podle vynálezu.

Výše popsané složky pro orálně podávané nebo injekční prostředky jsou pouze příklady. Další materiály stejně jako technologie zpracování a další údaje se uvádějí v části 8 publikace „Remingtonů Pharmaceutical Sciences Handbook,“ 18, vydání, 1990, Mack Publishing Company, Eiston, Pennsylvania, která se zařazuje odkazem.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány v dávkovačích formách s prodlouženým uvolňováním nebo z dodávacích systémů pro prodloužené uvolňováni léčiv. Rovněž popis příkladů látek umožňujících prodloužené uvolňování je možno nalézt v publikaci Remingtonů Handbook uvedené výše.

Předkládaný vynález bude ilustrován na následujících příkladech, které však nemají být považovány za omezující rozsah vynálezu.

Při popisu sloučenin vzorce I podle vynálezu se používá pravidlo pro označení absolutní konfigu30 race kterýchkoli chirálních substituentů, které mohou být přítomny jako substituent R' uvedených sloučenin, pomocí apostrofů (např. R',S',S” atd.).

Příklady zkratek jsou THF pro tetrahydrofuran, DMF pro dimethylformamid, ΗΟΒΤ pro 1hydroxybenzothiazol, DCC pro dicyklohexylkarbodiimid.

Příklady provedení vynálezu

Příklad I (R, S' > 2 [(4 '-i so buty 1) feny 1 ]-N_( 2-karboxyethy 1 )prop ionam id

K roztoku R(-)-ibuprofenu (5 g; 24,24 mmol) v DMF (20 ml), ochlazenému přibližně na teplotu

T = 0°C, byly přidány 3 g HOBT (22,2 mmol) za míchání. Po 15 min byla přidána směs hydrochloridu methylesteru L-alaninu (3,2 g; 22,2 mmol) a triethylaminu (3 ml) v DMF (5 ml); nakonec byl přidán DCC postupně po částech až do celkového množství 5 g (24,24 mmol). Směs byla udržována za míchání 2 h pri teplotě T = 0 °C a potom přes noc pri teplotě laboratoře. Po odstranění sraženiny dicyklohexylmočoviny filtrací byl filtrát zředěn ethylacetátem (50 ml).

Organická fáze byla promyta roztokem 10% kyseliny citrónové (2 x 20 ml), nasyceným roztokem NaHCO₃ (2x20ml), a nakonec nasyceným roztokem NaCI (20 ml). Po usušení Na₂SO₄ odpařením rozpouštědel na sníženého tlaku byl získán zbytek (3,86 g), který po suspendování v hexanu (60 ml) a míchání přes noc umožnil oddělení bílé krystalické sraženiny (R,S')-2—[(4'-isobutyl)fenylJ-N42-methoxykarbonylethyl)propionamidu (4,9 g, 16,84 mmol).

- 13CZ 302945 Β6

Κ roztoku 2 g (6,87 mmol) naposledy uvedené sloučeniny v dioxanu (9 ml) byl přidán stejný objem NaOH IN (9 ml) a směs byla udržována za míchání při teplotě laboratoře přes noc. Po zředění vodou a ledem (130 ml) byla směs okyselena koncentrovanou H₂SO₄ až do zřetelně kyselého pH. Po důkladné extrakci vodné fáze CH₂C1₂ (4 x 20 ml) byly organické extrakty spojeny, promyty nasyceným roztokem NaCI (20 ml), sušeny Na₂SO₄ a odpařeny za sníženého tlaku za získání zbytku, který krystalizoval za použití ethyletheru (30 ml), za získání (R,S')-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(2-karboxyethyl)propionamidu (1,81 g, 6,52 mmol), teplota tání: 125 až 128 °C, [a]_D = -46(c= 1 %;CH₃OH);

'H-NMR (CDCh): δ 7,25 - 7,1 (m, 4H); 5,85 (bs, CONH); 4,52 (m, 1H); 3,62 (q, 1H, J = 14 Hz, J2 - 7 Hz); 2,47 (d, 211. J - 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).

Alternativně může být v případě potřeby provedena hydrolýza methy lesteru s použitím trimethylsilyIjodidu, například v chloroformu.

Roztok 1,71 mmol esteru v CHCh, do kterého bylo přidáno 2,56 mmol trimethylsilyljodidu, byl zahříván několik hodin na 50 °C; potom byla reakce přerušena ochlazením na teplotu laboratoře (pro minimalizaci možné tvorby vedlejších produktů). Po odpaření rozpouštědel byl surový produkt reakce znovu převeden do ethyletheru; organická fáze byla extrahována NaOH IN (2 x 15 ml); bazické vodné extrakty byly spojeny, okyseleny a odbarveny působením thiosíranu sodného. Vodná fáze byla extrahována CH₂C1₂ (2x15 ml), a organické extrakty, které byly po obvyklém zpracování spojeny (promytí nasyceným roztokem NaCI, sušení na Na₂SO₄), poskytly požadovaný (R,S)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]~N-(2-karboxyethyl)propionamid.

Příklad 2

Náhradou L-alaninu methylesterem D-alaninu glycin-methylesterem v postupu z příkladu 1 byly získány následující sloučeniny:

(R,R')-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N~(2' -karboxyethyl)propionamid, jako bleděžlutý olej; [a]_D = +5 (c = 0,5 %; CH₃OH)

H NMR (CDCh): δ 7,20 - 7,07 (m, 4H); 5,97 (bs, CONH); 4,45 (m, 1H); 3,60 (m, 1H,); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,53 (m,3H); 1,35 (m, 3H); 0,91 (d, 6H, J = 7 Hz);

R(-)-2-[(4'-ÍsobutyÍ)fenyl]-N-karboxymethylpropÍonamid, teplota tání: 87 až 90 °C 'H-NMR (CDCh): δ 7,23 - 7,07 (m, 4H); 5,93 (bs, CONH); 4,13 - 3,93 (m, 2H); 3,63 (q, 1H, JI = 8 Hz, J2 = 15 Hz); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).

Příklad 3

Kyselina (R)—N-[2'-(4''-isobutylfenyl)propanoyl]-2-amÍnoakrylová

Použitím ethylesteru L-cysteinu a postupem jako v příkladu 1, byl získán (R,R')-2-[(4'-isobuty1)fenyI]-N-2-(3-merkaptokarboxyethyl)propionamid. V atmosféře inertního plynu byl k roztoku 0,3 g (0,89 mmol) této sloučeniny v bezvodém CH₂C1₂ (24 ml) ochlazené na teplotu T = -10 °C, přidán po kapkách za míchání ÍM roztok BBr₃ v CH₂C1₂ (6 ml). Reakční směs byla udržována za míchání při teplotě T = -10 °C 1 hodinu, a potom při teplotě laboratoře 6 h. Směs byla potom zředěna vodou (20 ml), dvě fáze byly odděleny a vodná fáze byla znovu extrahována CH₂Ch. Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem NaHCO₃ (3 x 20 ml).

- 14CZ 302945 B6

Alkalická vodná fáze byla potom kyselina HCl 2N a pH = 2 a extrahována CHiCU (3x10 ml), Spojené organické extrakty byly usušeny na Na₂SO₄ a odpařeny, za získání kyseliny (R)N-[2(4”-isobutylfenyl)propanoyl]-2-aminoakrylové (0,080 g, 0,29 mmol) jako opalescentního oleje;

'H-NMR (CDCI3): 8 7,4 - 7,2 (m, 4H); 6,81 (s, 1H);Ó,1 (s, lH);3,80(m, IH);3,11 (s, 3H); 3,03 (s, 3H), 2,60 (m, 2H); 2,01 (m, 1H); 1,70 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,07 (d, 6H, J = 7 Hz).

Příklad 4

Methyl R-N-[2 -(4-isobutylfenyl)propanoyi] -2 aminoakry lát

Produkt byl získán [3—eliminací v přítomnosti Zerc-butoxídu draselného (1,1 ekv.) v bezvodém ethyletheru, přičemž se vycházelo z (R,R')-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-2”-(3^P-merkaptokarboxy15 methyl>-propíonátu (pri T = 0 °C). Po zředění 1,11 ekv. AcOH v ethyletheru bylo provedeno rozdělení pomocí nasyceného roztoku NaH₂PO₄ ve vodě, oddělení a sušení organické fáze, za získání (R)-N-[2^P-(4-isobutylfenyl)propanoyl]-2~ammoakrylátu, po odpaření, jako bleděžlutého oleje.

'H-NMR (CDCh): δ 7,25 - 7,15 (m, 4H); 6,57 (s, 1H); 5,83 (s, 1H); 3,77 (s. 3H); 3.63 (m, 1H); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 61 f J 7 Hz).

Provedení stejné reakce v přítomnosti ekvivalentního množství vody pri 0 °C byla získána volná kyselina sloučeniny z předcházejícího příkladu.

Příklad 5

R(-)-2-[(4'--isobutyl)fenyl]-N-(2”-hydroxyethoxyethyl)propionamid

Roztok R(-)-ibuprofenu (2 g; 9,69 mmol) v thionylchloridu (4 ml) byl zahříván 3 h pod zpětným chladičem; po ochlazení na laboratorní teplotu bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku, přičemž zbytek byl postupně dvakrát převeden do dioxanu a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vysokém vakuu pro odstranění zbylých stop thionylchloridu. Olejovity žlutý zbytek (2,16 g;

9,6 mmol) R( } ibuprofenovlchloridu získaný tímto způsobem byl rozpuštěn v bezvodém

CH₂C1₂ (15 ml). Roztok byl po kapkách přidán při teplotě laboratoře k roztoku 2-(2-aminoethoxy)ethanolu (0,97 ml; 9,7 mmol) a triethylaminu (1,35 ml; 9,7 mmol) v bezvodém CH₂C1₂(15 ml). Míchání reakční směsi pokračovalo přes noc při teplotě laboratoře; potom byla směs zředěna CH₂CI₂ (30 ml), organická fáze byla promyta HCl IN (2 x 10 ml) a nasyceným roztokem

NaCl. Po usušení na Na₂SO₄ a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byl získán zbytek, který byl čištěn bleskovou chromatografii (eluent CH₂C1₂/CH₃OH 98 : 2) za získání transparentního oleje, 1,87 g R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]~N-(2 -hydroxyethoxy ethy l)propionam idu; [a]_D = -3,2 (c = 3 %; EtOH);

^!H-NMR (CDCI3): δ 7,23 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,77 (bs, CONH); 3,75 - 3,33 (m, 9H); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,63 (bs, OH); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).

Příklad 6

Použitím (S)-l-methyl-2-(2'-hydroxyethoxy)ethylaminu při způsobu jako v předchozím příkladu, byl získán (R,S')-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-{l '-methyl-2'-(2-hydroxyethoxy)ethyl]propíonamid; [a]_D = -16 (c = 1 %; CH₃OH);

- 15CZ 302945 B6 'H-NMR (CDCb): δ 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,55 (bs, CONH); 4,17 (m, IH); 3,65 (m, 2H); 3,55 (m, 4H); 3,40 (m, IH); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,05 (bs, OH); 1,85 (m, IH); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,1 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).

Použitím postupu z předcházejícího příkladu a (R)-l-methy 1-2-(2'-hydroxyethoxy)ethylam i nu byl získán (R,R')-2-[(4-isobutyl)ťenyl]-N-[l -methyl-2'-(2' -hydroxyethoxy)ethyl]propionamid.

Příklad 7

Použitím postupu z příkladu 1 a heterocyklického aminu zvoleného ze skupiny 2-aminopyridin,

3-aminopyridin a 4-aminopyridin byly získány:

R(-}-2-(4'-isobutyl)fenyl-N-[2'-pyridyl)propÍonamid, ve formě transparentního oleje; [ct]_D = -56 (c = 1 %; CH₃CH₂OH);

¹ H-NMR (CDCh): δ 8,25 (m, 2H); 7,71 (m, 2H); 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 20 7,05 (bs, CONH); 3,70 (m, IH); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, IH); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).

R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(3''-pyridyl)propionamÍd, ve formě voskovité pevné látky; [a]_D = -96 (c = 1 %; CH₃CH₂OH);

'H-NMR (DMSO-dft): δ 8,7 (s, IH); 8,22 (d, IH, J = 5 Hz); 8,0,3 (m, IH); 7,13 (m, 3H); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,80 (m, IH); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,80 (m, IH); 1,43 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,85 (d, óH, J = 7 Hz);

R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]]-N-{4'-pyridyl)propionamid.

Každý z těchto amidů může být následně v případě potřeby převeden na odpovídající soli způsoby známými v oboru, za získání například:

hydrochloridu R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(4”-pyridyl)propionamidu, teplota tání: 95 až 100 °C [a]_D = -54 (c = 0,2 %; CH₃OH);

'H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,91 (s, IH); 8,87 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,83 (d, 2H, J - 7 Hz); 7,37 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,20 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,97 (m, i H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,90 (m, 1H); 1,50 (d,

3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).

Podobným způsobem, acylací R-ketoprofenu, byla získána následující sloučenina:

hydrochlorid R(-)-2-[(5'-benzoyl)fenyl]-N-{2-pyridyl)propionamidu jako bílý prášek; [ct]_D = 45 -6 (c = l %; CH₃CH₂OH);

'H-NMR (CDCh): δ 12,65 (bs,NH+), 8,75 (m, 1H); 8,2 (m, IH); 7,93-7,33 (m, 1 IH); 4,20 (m, IH); 1,67 (d, 3H, J = 7 Hz).

- 16CZ 302945 B6

Příklad 8

R(-)-2-(4'lsobutyl)ťenyl-N-methy!propionamid

Reakcí roztoku R-ibuprofenoylchloridu v dioxanu s vodným roztokem Nmethylaminu za Schotten-Baumannových podmínek byl získán R(-)-2-(4 -isobutyl)fenyl-N-methylpropÍonamid jako bleděžlutý olej; [ctJ_D = -21 (c = l %; CH₃CH₂OH);

^!H-NMR (CDC1₃): δ 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,30 (bs, CONH); 3,53 (m, IH); 2,73 (d, 3H, J = 7 Hz); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, IH); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J - 7 Hz).

Příklad 9

Použitím (Rý-ketoprofenu při postupu podle příkladu 1 byla získána následující sloučenina:

(R)( > 2 [(5'--benzoyl)fenyl] N karboxymethylpropionamid, ve formě pěnovité pevné látky; [a]_D = -9 (c= 1 %; CH₃OH);

'η-NMR (CDCb): δ 7,81 - 7,30 (m, 9H); 6,17 (bs, CONH); 4,1 -3,25 (m, 4H); 1,47 (d, 3H, J = 7 Hz).

Příklad 10

Použitím methylesterů cis- a ZrcjnA-d-arninocyklohexan-karboxylových kyselin postupem jako v příkladu 1, byly připraveny následující sloučeniny:

cis-(R)-2-[(4'-Ísobutyl)fenyl]—N-(4'-karboxycykIohexyl)propíonamÍd; a trans-(R)-2-[(4'—isobutyl)fenyl]-N-(4'-karboxycyklohexyl)propionamÍd.

Příklad 11

K roztoku 0,32 g kyseliny (R)-2-(2-acetoxy-5-benzoyl)fenylpropÍonové v 10 ml AcOEt (sušeného na molekulových sítech) bylo za míchání přidáno 0,185 g karbonyldiimidazolu; potom po přibližně 1 hodině, byly přidáno 0,2 g allylesteru L-alaninoylglycinu. Směs byla udržována 12 h při teplotě laboratoře; reakční směs byla zředěna AcOEt (5 ml) a byla opakovaně promyta H₂SO₄2N, vodou, 5% NaHCO₃, a ještě vodou do neutrality, a potom odpařena do sucha, za získání, po Čištění na koloně silikagelu, 0,41g allylesteru (R)-2-(2~acetoxy-5-benzoyl)fenyI-propionyl-Lalaninoylglycinu.

K roztoku 0,24 g esteru (0,05 mM) v THF (10 ml), udržovanému za míchání v atmosféře inertního plynu, bylo postupně přidáno 60 mg tetra(trífenylfosfin)paladia(0) a 0,5 ml morfolinu. Po přibližně 1 hodině bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu; roztok byl opakovaně promýván H₂SO₄ 2N a vodou do neutrality, za získání, po sušení na síranu sodném, odpaření do sucha a perkolací zbytku na koloně kyseliny křemičité, 0,12 g (R)-2-(2acetoxy-5-benzoy!)fenylpropanoyl-L-alaninoylglycinu.

Termínem „kyselina křemičitá“ se rozumí dávka SiO₂ pro chromatografii na koloně, která byla po opakovaném re suspendování v HCI 6N, promývána do neutrality a až do vymizení stop iontů Cl v eluátu (testováno AgNO₃), a potom reaktívována zahříváním na 120 °C po dobu alespoň 24 h.

- 17CZ 302945 B6

Použitím stejného postupu a kyseliny (R)—2-(2-11 uor-4-bifenyl)propionové, kyseliny (R)-2[(4'-methoxy)fenyl]-propionové, kyseliny (Rj-2-(2-hydroxy--5-benzoyi)fenylpropionové, kyseliny (R)-2-(3-fenoxyfenyl)propionové, allylesterů fenyIglycinu, glycinu a L-alaninu, Lfenylalaninu, L-alaninoylglycinu, glycinol-L-alaninu, byly získány následující sloučeniny:

R-2-(2-fluor-4-bifenyl)propanoylglycin;

(R)-2-{ 2-hy droxy-5-benzoy I )feny I propanoy 1 glyc i n;

(R)-2-[(4'-methoxy)fenyl]-propanoyl-L-alanin;

(R)-2-(2-hydroxy-5-benzoyl)fenylpropanoylglycÍnol-L-alanin;

(R)-2-(2-hydroxy-5-benzoyl)fenylpropanoyl-L-alaninoylglycin;

(R)2~<2hydroxy-5-benzoyl)fenylpropanoyl-L-fenylalanin;

(R)--2-<3-fenoxyfenyl)propanoylfenygiycin;

(R)-2-(3-fenoxyfenyl)propanoylglycin.

Příklad 12

Reakcí kyseliny R-2-arylpropionové zvolené ze skupiny ibuprofen, suprofen, tiapofen, flurbiprofen a naproxen s 4-aminopyridinem s karbonylimidazolem způsobem podle příkladu 11 byly získány odpovídající imidazol idy, které byly potom ponechány reagovat in šitu s 4-aminopyridinem a l-aminoethyM-(4',4^P-<lifluorfenyl)methylpiperazinem za získání následujících látek:

N-[-2[4-(4',4'-difluorfenyl)methylpíperazín-l-yl)ethyl]-R-2-(4-isobutylfenyl)propionamid; N-(pyrid-4—yl)-R-2-[2-fluor-4-bifenyl)propionamid; N-(pyrid^-yl)-R-2-{6-methoxynafty])propionamid; N(pyrid^-yl>R-2(4--thienoylfenyl)propionamid; N(pyrid^1-yl)-R-2-(5-benzoyl-thien-2-yl)propionamid.

Příklad 13

Reakcí imidazolidu R-ibuprofenu s allylesterem N-methylglycinu, kyselinou 3-amino-l,5pentandiovou, N-<karboxymethyl)gíycinem a N-karboxyethylglycinem s použitím postupu jako v příkladu 11, byly získány následující sloučeniny:

N-[RA2-(4-isobutylfenyI)propanoyl]~N-methylglycin;

kyselina N-[R-(2-( 4—isobutylfenyl)propanoyl]-iminodioctová;

kyselina R-3-aza-3-[2-(4-Ísobutylfenyl)propanoyl)]-l ,6-hexandiová;

kyselina N-3-[2-(4-isobutylfenyl)propanoyl)]-l,5—pentandiová;

ajejich allylestery.

Reakcí methylesterů sarkosinu, N-allylglycinu a N-propargylglycinu s R-ibuprofenem postupem jako v příkladu L byly získány následující sloučeniny:

N [R-2-(4 isobutylfenyl)propanoylj-N-methylglycin;

N-[R-2-(4-isobutylfenyl)propanoyl]-N-allylglycin;

N-[R-2-(4- i so b uty 1 fenyl) propanoy l]-N-propargylglycin;

ajejich methy lestery.

- 18CZ 302945 B6

Příklad 14

Použitím postupu jako v příkladu 11 a diallylesteru L-S-karboxy methy Icysteinu a allylesterů

L-leucinu, L-rnethioninu. L-O-methyl šeřinu a šeřinu a reakcí s imidazolidy R-íbuprofenu, R-ketoprofenu a R-indoprofenu, byly získány allylestery odpovídajících amidů, které po smísení se směsí Pd(0)/morfolin, byly převedeny na následující volné kyseliny:

N-[R-2-(4-Ísobutylfenyl)propanoyl]-L-S-karboxymethylcystein; io N-[R-2-(3-benzoylfenyl)propanoyl]-L-S-karboxy methy Icystein;

N-[R-2-(4-isobutylfenyl)propanoyl]-L-leucin;

N-[R-2-(3-benzoylfenyl)propanoyl]-L-leucin;

N-|R-2-[ 1—oxo-2-isoindolinylfenyl)propanoyl]—L-leucin;

N-[R-2-(4—Ísobutylfenyl)propanoyl]-L-0-methylserín;

N-[R-(2-(3-benzoyIfenyl)propanoyl]-L O methylserin;

N-[R-2-[l-oxo-2_isoindolinylfenyl)propanoyl]-L-0-methylserin;

N-[R-2-(4- isobutyl)fenyl)propanoyl]Lserin;

'H NMR (CDCh): δ 7,3 - 7,0 (m, 4H), 6,45 (bs, 1H); 4,5 (m, IH); 4,1 - 4,0 (m, IH); 3.9 - 3,5 (m, 2H); 2,5 - 2,3 (m, 3H); 1,85 (m, IH); 1.5 (tn, 3H); 0,9 (d, 6H).

Příklad 15

Příprava meziproduktů aminů

S-1-methy l-2-(2'-hydroxyethoxy)ethylamin

Roztok terc-butyldikarbonátu (1,4 g; 6,49 mmol) v bezvodém THF (15 ml) byl přikapáván k roz30 toku S(+}-2-amino-l-propanolu (0,5 ml; 6,42 mmol) v bezvodém THF (15 ml), míchán a ochlazen na teplotu přibližně 0 °C. Směs byla potom udržována přes noc při teplotě laboratoře. Rozpouštědlo bylo odpařeno; zbytek byl převeden do CH₂C1₂ (55 ml); organická fáze byla promyta 5% roztokem NaH₂PO₄ (3x10 ml), a byla sušena naNa₂SO₄. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku bylo získáno 0,965 g (5,5 mmol) S(-)-N-/ďrc-butoxykarbonyl-2-amino-1-propano35 lu; [a]_D = -7,5 (c - 1,1 %; CH₃OH).

K roztoku 0,225 g (1,3 mmol) této sloučeniny v bezvodém DMF (7 ml), ochlazenému na teplotu T = 0 °C, byly přidány následující látky: NaH (94 mg; 2,34 mmol, 60% suspenze), a po 20 min 2-(2-bromoethoxy)tetrahydro-2H-pyran (0,24 ml, 1,59 mmol) a tetra-N-butyl-amoniumjodid (48 mg, 0,13 mmol). Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu laboratoře a míchání pokračovalo přes noc. Směs byla potom ochlazena na 0 °C a potom byl po kapkách přidáván CH₃OH pro dosažení rozkladu nadbytku reakčních činidel. Směs byla potom zředěna vodou; vodná fáze byla extrahována CH₂C1₂ (2x10 ml); organické extrakty byly spojeny a promyty nasyceným roztokem NaCl (2x10 ml), sušeny Na₂SO₄ a odpařeny za sníženého tlaku. Surový zbytek byl čištěn chromatografií na koloně (eluent: CHCh/CH₃OH/pyridin 98 : 2 : 1) za získání 0,184 g S-(-)-N/erc-butoxykarbonyl-3-(2'-tetrahydropyranyloxyethoxy)-2-propylaminu jako transparentního oleje; [a]_D = -11,7 (c = 1 %; CH₃CH₂OH).

Přidáním kyseliny trifluoroctové (0,06 ml) k roztoku sloučeniny v bezvodém CH₂C1₂ (10 ml), udržovaném přes noc při teplotě laboratoře, po zředění vodou (5 ml), oddělení fází, al kal izací vodné fáze na pil ^_ 10 NaOH IN, reextrahováním dichlormethanem a odpařením rozpouštědla byl získán zbytek S-l-methyl-2-(2-hydroxyethoxy)ethylamín.

- 19CZ 302945 B6

Použitím stejného postupu, s R(-)-2-amino-l-propanolem jako výchozím materiálem, byl vyroben R-l--methyl-2-(2'-hydroxyethoxy)ethylamin.

Příklad 16

Výroba sloučenin uvedených v tabulkách

A) Výroba sloučenin uvedených v tabulce 4

Použitím jednotlivých enantiomerů S-tbuprofenu, R-ibuprofenu, S-ketoprofenu a R-ketoprofenu a způsobu jako v příkladu 1, a reakcí s 4—methyl—2-aminopyridinem byly získány následující sloučeniny:

R(—)—2—[(4 -isobutyl)fenyl]—N—<4-methy 1-2''-pyridyl)propionamid ve formě transparentního oleje; [a]_D = -93 (c = 1 %; CH₃CH₂OH);

H-NMR (CDCli): δ 8,13 (s, IH); 8,07 (m, IH); 7,95 (bs, CONH); 7,25 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J - 7 Hz); 6,83 (d, IH, J = 7 Hz); 3,71 (m, IH); 2,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 2,35 (s, 3H); 1,87 (m, 1H); 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz);

S(+)-2-[(4'-isobuty l)fenyl]-N-(4 -methy 1-2 -pyridy l)propionamtd ve formě transparentního oleje; [a]_D = +98 (c = 1,2 %; CH₃CH₂OH);

Ή-NMR (CDC1₃): δ 8,13 (s, IH); 8,07 (m, IH); 7,93 (bs, CONH); 7,25 (d, 2H, J - 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 6,83 (d, IH, J - 7 Hz); 3,75 (m, IH), 2,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 2,35 (s, 3H); 1,87 (m, IH); 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H,J = 7Hz);

R(-)-2-[( 5'-benzoyl)fenyl]-N-(4 -methy 1-2 -pyridyl)propi onam id ve formě pěnovité bílé pevné látky; [a]_D = -83,4 (c = 1 %; CH₃CH₂OH);

S(+)-2-[(5'-benzoyl)fenyl]-N-(4-methy 1-2-pyridyl)propionamid ve formě čiré žluté pevné látky; [a]_D = +87 (c = 1; CH₃CH₂OH);

'H-NMR (CDCb): δ 8,88 (bs, CONH); 8,2 (s, IH); 8,05 (m, IH); 7,85-7,43 (m, 9H); 6,93 (d, IH. J = 7 Hz); 3.90 (m, IH); 2,40 (s,3H); 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz).

B) Výroba sloučenin uvedených v tabulce 3 (S,R')-2-[(4'-isobutyl)fenyll-N-(2-karboxyethyl)propionamid; teplota tání: 118 až 121 °C; [a] = +39 (c - 0,2 %; CH₃OH);

'H-NMR (CDCl₃): δ 7,22 (d, 2H, J - 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,85 (bs, CONH); 4,55 (m, lH);3,60(m, IH); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, IH); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,35 (d, 3H, J 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz);

(S,S')-2-[(4'-isobuty l)fenyl]-N-(2-karboxyethyl)propionamÍd; teplota tání: 85 až 87 °C; [ot]_D = -2,8 (c = 0,5 %; CH₃OH);

-20CZ 302945 B6 ’Η-NMR (CDCb): δ 7,22 - 7,10 (m, 4H); 6,85 (bs, CONH); 4,53 (m, IH); 3,6 (m, IH); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, IH); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,40 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).

Reakcí jednotlivých izomerů ibuprofenoylchloridu s anilinem byly získány následující sloučeniny:

S(+)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-fenylpropionamid: teplota tání: 117 až 120 °C; [a]_D - +93 (c - 1; CH₃CH₂OH);

Ή-NMR (CDCb): δ 7,45 - 6,97 (m, 10H); 3,70 (q, IH, JI = 15 Hz. J2 - 7 Hz); 2,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,87 (m, IH); 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz);

R(-)-2~(4'-isobutyl)fenyl]-N-fenylpropionamid: teplota tání: 118 až 120 °C; [a]o = -86 (c = 1 %; CH₃CH₂OH);

'η-NMR (CDCb): δ 7,43 (m, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,17 (m, 2H); 7,05 (m, 3H); 3,70 (m, IH); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, IH); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J 7 Hz).

C) R(->-2-(4'-isobutyl)fenyl~N-(2'-hydroxyethyi)propionamid (tabulka 2)

K roztoku R-ibuprofenu (0,25 g, 1,21 mmol) v bezvodém ethylacetátu bylo přidáno 0.11 ekv. N,N'-karbonyIdíimidazolu při teplotě laboratoře a za míchání. Po 3 h při teplotě laboratoře, bez izolace meziproduktu R-ibuprofenoylimidazolidu, byl přidán roztok 0,11 ekv. 2-aminoethanolu v bezvodém AcOEt. Míchání pokračovalo 6 h při teplotě laboratoře, a potom byla organická fáze rozdělena roztřepání s vodným roztokem H₂SO₄ 2N. Organické fáze byly promyty do neutrality nasyceným roztokem NaCI a usušeny na Na₂SO₄. Po odpaření rozpouštědla byl získán R()2· (4'-isobutyl)fenyl-N-(2'--hydroxyethyl)propionarnid jako bleděžlutý olej;

Ή-NMR (CDCb): δ 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,80 (bs, CONH); 3,67 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).

E) Použitím výše uvedeného způsobu výroby D) a L- a D-alaninolu jako aminů byly získány následující sloučeniny:

(R,R')-2-[(4~isobutyl)fenyl]-N-(3' '-hydroxyprop-2' '-yl)propionamid:

teplota tání: 71 až 74 °C; [a]_D = +9,2 (c = 0,5 %; CH₃OH);

’Η-NMR (CDCb): δ 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,43 (bs, CONH); 4,00 (m, 1H); 3,6-3,35 (m, 3H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, IH); 1,47 (m,4H); 1,05 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz);

(R,S')-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-( 3 -hy droxy prop-2-yl)prop ionam id:

teplota tání: 75 °C; [a]_D = -12 (c = 0,5 %; CH₃OH);

Ή-NMR (CDCb): δ 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,43 (bs, CONH); 4,01 (m, IH); 3,35 (m, 4H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, IH); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,05 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).

-21 CZ 302945 B6

Příklad 17

Obecný postup syntézy 2-arylpropionových kyselin a příbuzných R enantiomeru

17a Deracemizační postup pro kyseliny 2-arylpropionové vzorce Va (R)-2 <2- hydroxy -5-benzoyl)lěnylpropionová kyselina a (R)-2-(2-acetoxy—5-benzoyl)fenylpropionová kyselina

Suspenze jemně mletého K₂CO₃ (2,48 g; 18 mmol) v roztoku (R,S)-2—(2-hydroxy-5-benzoylfenyl)propionové kyseliny (2 g; 7,4 mmol) v bezvodém acetonu (35 ml) byla udržována za důkladného míchání při teplotě laboratoře 30 min; potom byl přidán acetanhydrid (2,78 ml; 29,5 mmol) po kapkách. Po ukončení prikapávání míchání pokračovalo 12 h pri teplotě laboratoře. Produkt byl zfiltrován a získaný roztok byl odpařen do sucha za sníženého tlaku.

Roztok zbytku v CH₂C1₂ byl opakovaně promyt vodou pro odstranění zbytků acetanhydridu. Organická fáze byla sušena na Na₂SO₄ a odpařena do sucha. Roztok zbytku v THF : H₂O 1 : 1 (30 ml) byl ponechán míchat přes noc. Postupně odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku poskytlo 2-(2-acetoxy-5-benzoylfenyl)propionovou kyselinu ve formě bleděžlutého oleje (1,85 g; 5,92 mmol);

'H-NMR (CDCI₃): δ 8,0 (d, IH, J = 2 Hz); 7,9-7,75 (m, 3H); 7,67 (m, IH); 7,45 (m, 2H); 7,32 (d, IH, J = 2 Hz); 4,0 (m, IH); 2,35 (s,3H); 1,6 (d, 3H, J = 7 Hz).

Roztok 1,5 g (4,8 mmol) uvedené kyseliny v bezvodém toluenu (10 ml), ke kterému bylo přidáno 2,1 ml oxalylchloridů (24 mmol) byl zahříván na teplotu T - 60 °C do vymizení výchozí kyseliny (1,5 h). Po ochlazení na laboratorní teplotu bylo rozpouštědlo odpařeno nejprve v proudu dusíku a potom ve vysokém vakuu, za získání olejovitého žlutého zbytku (1,55 g) chloridu kyseliny, který byl použit jako takový. K roztoku této sloučeniny v bezvodém toluenu (15 ml) ochlazenému na teplotu T = 0 °C byl po kapkách přidán roztok dimethylethylaminu (1,56 ml; 14,4 mmol) v několika ml toluenu, za míchání, v průběhu 3 h. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu T = -70°C a k uvedené směsi byl nakonec po kapkách přidán roztok R(-)-pantolaktonu (0,656 g; 5,04 mmol) v bezvodém toluenu (2 ml). Směs byla ponechána ohřát na -20 °C a reakční směs byla udržována za míchání na této teplotě celkem 18 h. Zbytek získaný po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byl čištěn chromatografii na koloně, za získání 1,42 g (3,36 mmol) R(-)-2-acetoxy-5-benzoylfenylpropionátu dihydro-3-hydroxy-4,4-dimethyl-2(3H)-furanonu ve formě transparentního oleje jakojediného diastereoizomerů;

H-NMR (CDCI,): δ 8,2 (d, IH, J = 2 Hz); 7,9 - 7,7 (m, 4H); 7,32 (m, 2H); 7,32 (d, IH, J = 2 Hz); 4,l5(m, IH);4,0l (m, 3H); 2,35 (s, 3H); 1,6 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,25 (s, 3H); 1,05 (s, 3H).

K roztoku 1,4 g esteru (3,3 mmol) v absolutním ethylalkoholu (10 ml), ochlazenému na teplotu T = 0 °C, byl přidán 0,37N vodný roztok hydroxidu lithného (31,2 ml; 11,55 mmol). Směs byla udržována za míchání pri teplotě T - 0 °C 2 h; potom byla směs okyselena na pH 5,5 až 6 přikapán ím 5% vodného roztoku kyseliny citrónové, a nakonec extrahována ethylacetátem (3 x 15 ml). Organické extrakty byly spojeny a promyty vodou (20 ml), sušeny na Na₂SO₄, a odpařeny za sníženého tlaku. Postupné čištění zbytku surového oleje bleskovou chromatografii (eluent CH₂Cl2/CH₃OH 95 : 100) poskytlo R(-)-2-(2-hydroxy-5-benzoylfenyl)propionovou kyselinu ve formě bílé pevné látky (0,365 g; 1,35 mmol); teplota tání: 170 až 172 °C; [a]o ⁼ -62 (c = 1 %; CH₃OH);

H-NMR (CDC1₃): δ 9,5 (bs, COOH), 8,0 (d, IH, J = 2 Hz); 7,9 - 7,75 (m, 3H); 7,67 (m, IH);

7,45 (m, 2H); 7,32 (d, IH, J ’ 2 Hz); 7,05 (s, OH); 4,0 (m, IH); 1,6 (d, 3H, J = 7 Hz).

-22CZ 302945 B6

Následná esterifikace této kyseliny acetanhydridem (0,2 g; 0,74 mmol) v bezvodém acetonu (5 ml), v přítomnosti jemně mletého K₂CO₃ (0,25 g; 1,8 mmol) poskytla R( )-2-(2 acetoxy-5 benzoylfenyl)propionovou kyselinu jako bezbarvý olej (0,17 g; 0,545 mmol): [a]_D = -53 (c = 1; CH₃OH);

H NMR (CDCU): δ 9,5 (bs, COOH), 8,0 (d, IH, J = 2 Hz); 7,9 - 7,75 (m, 3H); 7,67 (m, IH);

7,45 (m, 2H); 7,32 (d, 1H,J = 2 Hz); 4,5 (m, IH); 2,37 (s,3H); 1,6(d, 3H, J = 7 Hz).

17b Obecný postup pro syntézu 2-arylpropionových kyselin a příbuzných R enantiomerů vzorce io Vf(R3 = H)

K míchanému roztoku 3-hydroxyacetofenonu (80 mmol) (nebo alternativně 2- nebo 4-hydroxyacetofenonu) v acetonu (80 ml), byl přidán K₂CO₃ (12,0g; 86,2 mmol) při teplotě laboratoře. Po 30 min míchání byl přikapán roztok perfluorbutansulfonylfluoridu (15,5 ml; 86,1 mmol) v acetonu (30 ml) a získaná směs byla vařena pod zpětným chladičem 2 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla utvořená pevná látka odfiltrována a filtrát byl odpařen ve vakuu za získání surového zbytku, který byl zředěn EtOAc (100 ml). Organická roztok byl míchán a promyt nasyceným roztokem K₂CO₃ (20 ml) a potom nasyceným roztokem NaCl (20 ml), sušen nad Na₂SO₄a odpařen ve vakuu za získání kvantitativního výtěžku perfluorbutansulfonylesteru jako oleje dostatečně Čistého k tomu, aby mohl být použit v následujícím kroku.

Směs perfluorbutansulfonylesteru acetofenonu (80 mmol), elementární síry (2,95 g; 92 mmol) a morfolinu (8,0 ml; 92 mmol) se zahřívá pod zpětným chladičem 6 h. Po ochlazení na teplotu laboratoře se směs opatrně přidá k míchané směsi led/6N HCI (40 ml). Po zředění CH₂C12 (50 ml) byly dvě fáze míchány a odděleny, a vodná fáze byla znovu extrahována CH₂CI₂ (2 x ml). Oddělené organické extrakty byly sušeny nad Na₂SO₄ a odpařeny ve vakuu; získaný surový olejový zbytek po čištění bleskovou ehromatografií n-hexan/EtOAc 9:1) poskytl příbuzný morfolinthioamid jako bezbarvý olej (výtěžek 73 až 80 %).

K roztoku morfolinthioamidu (58 mmol) v ledové kyselině octové (25 ml) se opatrně přidá 37% HCI (40 ml) a roztok se zahřívá pod zpětným chladičem za míchání 16 h. Po ochlazení na teplotu laboratoře se pevná látka odfiltruje a filtrát, po odpaření, se zředí vodou (50 ml). Vodná fáze se extrahuje EtOAc (2 x 50 ml) a oddělené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem NaCl (20 ml), suší Na₂SO₄ a odpaří ve vakuu za získání surového zbytku, který krystalizací zn-hexanu. poskytne (o,m,p)-perfluorbutansulfonát-2-fenyloctovou kyselinu jako pevnou látku (výtěžek 90 až 93 %). Následné smísení s konc. H₂SO₄ v absolutním EtOH při T=50 °C poskytne odpovídající ethylester v kvantitativním výtěžku.

Suspenze 60% NaH v minerálním oleji (l,6g; 66,7 mmol) se přidá po malých Částech k ledem chlazenému a míchanému roztoku ethyl(o,m,p,)perfluorbutansulfonyloxy-2-fenylacetátu (25 mmol) v THF (50 ml). Po 15 min se do roztoku přikape methyIjodíd (1,88 mmol; 30,2 mmol) a získaný tmavý roztok se míchá 3,5 h při teplotě laboratoře. Po přidání nasyceného roztoku NH₄C1 (45 ml) se organické rozpouštědlo odpaří ve vakuu a vodná fáze se extrahuje CH₂Cl₂ (3 x 50 ml); oddělené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem NaCl (20 ml), sušeny nad Na₂SO₄ a odpařeny ve vakuu za získání surového zbytku, který po ehromatografií poskytl odpovídající 3-perfluorbutansulfonyÍoxy-2-fenylpropionovou kyselinu jako bleděžlutý olej (výtěžek 70 %).

Vycházeje z ethy 1(2— nebo 3- nebo 4)-perfluorbutansulfonyÍoxy-2-fenylpropionátu byly synteti50 zovány racemické směsi 2-arylpropionových kyselin obecného vzorce aryl-C(CH₃)H-COOH (Va) reakcemi výše uvedených perfluoralkansulfonátů s několika tributylcínalkylovými, -alkenylovými nebo -alkynylovými sloučeninami, jak bylo popsáno v Mitchell T. N„ Synthesis, 803, 1992 a Ritter K., Synthesis, 735, 1993.

Výše uvedeným způsobem byly připraveny následující sloučeniny;

-23 CZ 302945 Β6

17b 1 2-[3'-isopropenylfenyl]propionová kyselina

Ethy 1-3-perfluorbutansulfonyloxy-2-fenylpropionát (7,63 mmol) se rozpustí v N-methylpyrrolidonu (30 ml) a smísí se suchým LiCl (0,94 g, 22,9 mmol), trifenylarsínem (90 mg; 0,3 mmol) a dipalladiumtribenzylidenacetonem (0,193 g; 0,15 mmol Pd). Po 5 min při laboratorní teplotě se přidá tributylisopropenylcín (2,83 g; 8,55 mmol) a roztok se míchá pri T = 90 °C 5 h. Po ochlazení, zředění nasyceným vodným KF a n-hexanem, zfiltrování a oddělení organické fáze následuje sušení nad Na₂SO₄ a odpaření ve vakuu. Čištění surového zbytku bleskovou chromatografii poskytlo ethy l-2-[3'-isopropenylfenyl]propionát (1,24 g; 5,3 mmol). Výtěžek 70 %.

K roztoku esteru v dioxanu (5 ml) se přidá IN NaOH (5 ml) a získaný roztok se míchá přes noc při teplotě laboratoře. Po odpaření organického rozpouštědla se směs okyselí na pH - 2 pomocí 2N HCI; produkt je izolován filtrací jako bílá pevná látka (1,03 g; 5 mmol).

‘H-NMR (CDCf): δ 10,0 (bs, IH, COOH), 7,28 (m, IH); 7,15 (m, IH); 7,05 (m, 2H); 5,02 (s, 2H); 3,75 (m, IH); 1,45 (d, 3H, J - 7 Hz); 0,78 (s, 3H).

17b2 3-[3'-(Γ '-styreny l)fenyl]propionová kyselina

Tato kyselina byla syntetizována použitím tributy l-( ct—methy lstyrenyl)propenylcínu jako reakčního činidla připraveného výše uvedeným způsobem.

'H-NMR (CDCf): δ 11,0 (bs, IH, COOH), 7,38 - 7,13 (m, 9H); 3,95 (m, 2H); 3,81 (m, IH);

1,72 (d, 3H,J =7 Hz).

Výše uvedené kyseliny 17bl a 17b2 byly také použity jako meziprodukty při syntéze kyselin 17b3a 17b4.

17b3 2-[3 '-(isopropyl)fenyl]propionová kyselina

Směs ethyl-2-[3'-{isopropenyl)fenyl]propionátu (1 g; 4,6 mmol), připraveného výše popsaným způsobem, 95% EtOH a 10% Pd/C (100 mg) se hydrogenuje pri laboratorní teplotě a atmosférického tlaku, dokud nezmizí veškerý výchozí materiál (2 h). Katalyzátor se odfiltruje na loži celitu a po odpaření ve vakuu se takto získaný transparentní olej (0,99g; 4,5 mmol) hydrolyzuje IN KOH v EtOH (10 ml) při teplotě T = 80 °C 2 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a surový zbytek se zředí EtOAc (20 ml); organická fáze se extrahuje vodou (3x10 ml); vodné oddělené fáze se okyselí na pH = 2 2N HCI a extrahují EtOAc (2x10 ml); organické oddělené extrakty se promyjí nasyceným roztokem NaCl, usuší nad Na₂SO₄ a odpaří ve vakuu na získání požadované kyseliny (0,75 g; 3,6 mmol).

'H-NMR (CDCh): δ 10,5 (bs, IH, COOH), 7,15 - 7,08 (m, 4H); 3,55 (m, IH); 2,91 (m, IH);

1,45 (d, 3H, J - 7 Hz); 1,26 (d, 6H, J = 7H).

Stejným způsobem a s použitím 3-[3' f 1 -styrenyl)fenyl]propionové kyseliny jako výchozí látky byla připravena následující sloučenina:

17b4 (R,S)-2-[3 '-(a-methylbenzyl)fenyl]propionová kyselina 'H-NMR (CDCT): δ 11,0 (bs, IH, COOH), 7,38 - 7,13 (m, 9H); 4,20 (m, IH); 3,78 (m, IH);

1,72 (d, 3H, J - 7 Hz); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz).

Kterákoli z racemických směsí kyselin obecného vzorce (Vf) se převede na samostatný R enantiomer stereospeciťickou syntézou odpovídajících R-pantolaktonových esterů (přes ketenový

-24 CZ 302945 B6 meziprodukt) s použitím postupů uvedených v Myers A, G. a další, 1 Am. Chem. Soc., 119, 6496, 1997 a v Larsen R. D. a další, J. Am. Chem. Soc., lil, 7650, 1989, jak je popsáno v příkladu 17a. Takto byly připraveny následující kyseliny:

17b5 (R)-2-[(3 -isopropyl)fenyl]propionová kyselina [a]_D = -23 (c = 0,5; CH₂CI₃)

Ή-NMR (CDCb): δ 10,0 (bs, IH, COOH), 7,15 -7,10 (m, 4H); 3,65 (m, IH); 2,90 (m, 1H);

1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,32 (d, 6H, J = 7H).

17b6 (R),(R',S')-2-[3'-(a-methylbenzyl)fenyt]propionová kyselina [<x]_D = —49 (c = 0,5; CH₂C1₂) 'H-NMR (CDC1,): δ 11,0 (bs, IH, COOH), 7,38-7,13 (tn, 9H); 4,20 (m, IH); 3,78 (m, IH):

1,72 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,55 (d, 3H, J = 7H).

17b7 (R)-2-[2'-(2,6-Dichlorfenylamino)fenyl]propionová kyselina

Příprava (R,S)-2-[2'-(2,6-dichlorfenylamino)fenyl3propionové kyseliny byla provedena podle Geigy, J. R.; patent GB1 132 318 (30. 10. 1968). Následné dělení optických izomerů bylo provedeno pres tvorbu solí s R(+)N—methylbenzylaminem způsobem popsaným v Akguen a další. Arzneim. Forsch, 1996, 46: 9, 891 až 894,

17b8 (R),(R',S')-2-[3'-(a-hydroxybenzyl)fenyl]propionová kyselina

K roztoku R(-)-ketoprofenu (0,254 g; I mmol) v ethylalkoholu (5 ml) byly přidány triethylamin (0,12 g; 1 mmol) a 5% Pd/C (0,025 g); směs byla hydrogenována při laboratorní teplotě a atmosférickém tlaku 3 h.

Po odfiltrováni katalyzátoru na loži celitu byl filtrát odpařen a surový zbytek byl čištěn bleskovou chromatografii za získání produktu jako bílého prášku (výtěžek 85 %).

[a]_D = —45,7 (c= l;CHCl₃) ’Η-NMR (CDCb): δ 7,41 -7,3 (m, 3H); 7,31 -7,14 (m, 6H); 5,75 (s, IH); 4,02 (bs, IH, OH); 3,68 (q, J = 7 Hz); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).

17b9 (R),(R',S')-2~[3 (a llydroxy—a methylbenzyl)fenyl]propionová kyselina

K roztoku methylesteru R(-)-ketoprofenu (0,269 g; l mmol) v diethyletheru (10 ml) se přidá 3,0M methyl magnesium bromid v diethyletheru (2 mmol) a získaný roztok se vaří pod zpětným chladičem 2 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu se organická fáze promyje roztokem 5% NaH₂PO₄ (2x10 ml), suší nad Na₂SO₄ a odpaří ve vakuu, za získání surového zbytku, který se rozpustí v roztoku směsi 1 : 1 NaOH/MeOH (5 ml). Po míchání přes noc se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a vodná fáze se okyselí na pH = 2; utvořená sraženina se odfiltruje za získání (R),(R\S')—2-[3'—(a ^-hydroxy a -methv!benzyl)fenyl]propionové kyseliny jako bílého prášku.

[a]_D = -45,3 (c-1;CHC1i) 'H-NMR (CDCfi): δ 7,41 -7,3 (m, 3H); 7,31 -7,14 (m, 6H); 4,02 (bs, IH, OH); 3,68 (q,J = 7 Hz); 2,12 (s, 3H); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz),

-25 CZ 302945 B6

17b 10 (R)-2-[(3'-a-Hydroxyisopropyl)fenyl]propionová kyselina

Stejným způsobem a vycházeje z (R)-2-[(3'-acetyl)fenylJpropionové kyseliny získané optickým dělením výše popsaným způsobem zodpovídající racemické směsi byla získána sloučenina uvedená v názvu ve formě bílého prášku (výtěžek 70 %).

'H-NMR (CDCh): δ 7,31 -7,14 (m, 4H); 4,02 (bs, 1H, OH); 3,68 (q, J = 7 Hz); 1,85 (s, 6H); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).

Příklad 18

Obecný postup pro přípravu acy leh loridů 2-arylpropionových kyselin

Roztok R(-)-2-[(4-isobutyl)fenyl]propionové kyseliny (72,8 mmol) v thionylchloridu (37,5 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem 3 h; po ochlazení na laboratorní teplotu se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Surový olejový zbytek se použije jako takový v příštím kroku.

IR (film)cm lS00(CIC=O)

Příklad 19

19a (R)-2-[(3'-Isopropy l)fenyl]-N-(karboxy methy l)propionamid

K chlazenému (T = 0 až 5 °C) roztoku (R)-2-[(3'-isopropyl)fenyl]propionové kyseliny (4,75 g; 24,24 mmol) v DMF (20 ml) se přidá za míchání hydroxybenzotriazol (HOBT) (22,2 mmol). Po 15 min se přidá směs hydrochloridu methylesteru glycinu (2,89g; 22,2 mmol) a triethylaminu (3 ml) v DMF (5 ml); nakonec se po částech přidá Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiÍmid (DCC) (24,24 mmol). Získaná směs se míchá 2 h při T = 0 °C a potom přes noc při teplotě laboratoře. Utvořená sraženina se odfiltruje, filtrát se zředí EtOAc (50 ml); organická fáze se promyje 10% kyselinou citrónovou (2 x 20 ml), nasyceným roztokem NaHCO₃ (2 x 20 ml) a nasyceným roztokem NaCl (20 ml), suší nad Na₂SO₄ a odpaří ve vakuu, za získání surového zbytku. Po promytí «-hexanem se získá čistý ester jako bílá pevná látka (5,2 g; 19,4 mmol).

K roztoku esteru (5,2 g; 19,4 mmol) v dioxanu (25 ml) se přidá IN NaOH (25 ml) a získaný roztok se míchá pres noc při laboratorní teplotě. Po odpaření organického rozpouštědla se vodná směs okyselí na pH = 2 2N HCI; produkt je izolován filtrací jako bílá pevná látka (4,8 g; 19 mmol).

[a]_D = -53(c= 1;CHC1₃) 'H-NMR (CDC1₃): δ 10,0 (bs, 1H, COOH), 7,28 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,05 (m, 2H); 5,90 (bs, 1H, CONH); 4,12 - 3,90 (m, 2H); 3,75 (q, 1H, J = 7 Hz); 2,34 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,78 (d, 6H. J - 8 Hz).

19b (R)(R',S')-2-[3'-(a-Methylbenzyl)fenyl]-N-(karboxymethyl)propionamid [a]_D =-35 (c = 1; CHC1₃) 'H-NMR (CDCI₃): δ 10,5 (bs, IH, COOH), 7,38 -7,13 (m, 9H); 5,85 (bs, 1H, CONH); 4,10-3,95 (m, 2H);4,20(m, lH);3,78(m, IH); 1,72 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,55 (d, 3H, J - 7 Hz).

-26CZ 302945 B6

19c (R),(R',S')-2-[3'-(a- Hydroxybenzyl)fenyl]-N-(karboxymethynpropionamid [a]_D = -39,l (c= 1;CHC1₃) 'H-NMR (CDCh): δ 10,5 (bs, IH, COOH), 7,41 -7,3 (m, 3H); 7,31 -7,14 (m, 6H); 5,92 (bs, IH, CONH); 5,75 (s, IH); 4,45 (bs, IH, OH); 4,12 - 3,90 (m, 2H); 3,68 (q, J = 7 Hz); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).

19d (R),(R',S')-2-[3 ' (α-llydroxy—a-tnethylbenzyl)ťenvl]-N-(karboxymethyl)propionamid [a]_D = ^H (c = 1;CHC1₃) ’Η-NMR (CDCb): δ 9,92 (bs, IH, COOH), 7,40 - 7,28 (m, 3H); 7,25 - 7,10 (m, 6H); 5,85 (bs, IH, CONH); 4,45 (bs, IH, OH); 4,10 - 3,95 (m, 2H); 3,68 (q, J = 7 Hz); 2,15 (s, 3H); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).

Příklad 20

R(-)-N-Methoxy~2-(4'-Ísobutyl)fenylpropionamid

«.roztoku 2-<4'--isobutylfenyl)propionylchloridu (1 g; 4,34 mmol) v suchém CH₂C1₂ (20 ml) byly přidány O-methylhydroxylamin-hydrochlorid (0,435 g; 5,201 mmol) a triethylamin (1,44 ml; 10,41 mmol). Získaná směs byla míchána při teplotě laboratoře pres noc. Organická fáze byla promyta 4N HCI (2x10 ml), sušena nad Na₂SO₄ a odpařena ve vakuu za získání čistého produktu jako bleděžlutého oleje (1 g; 4,2 mmol).

[a]_D = -34 (c= l;EtOH) 'H-NMR (CDCb): δ 7,8 (bs, IH, COOH), 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,95 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,51 (bs, 3H); 3,45 (m, IH); 2,32 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,82 (m, IH); 1,45 (t, 3H, J = 7 Hz); 0,82 (d, 6H, J = 7 Hz).

Příklad 21

R(-)-2-[(4'-Ϊ sobuty l)fenyl]-N-( karboxy methoxy )prop i on amid

K ochlazenému (T = 0 až 5 °C) roztoku (R)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]propionové kyseliny (5 g; 24,24 mmol) v DMF (20 ml) se za míchání přidá hydroxy benzo tr iazo 1 (HOBT) (22,2 mmol). Po 15 min. se přidá směs hemihydrochloridu karboxy methoxy lam inu (2,65 g; 12,12 mmol) a triethylaminu (3 ml) v DMF (5 ml); nakonec se po částech přidá N,N~dicyklohexylkarbodiimÍd (DCC) (24,24 mmol). Získaná směs se míchá 2 h při teplotě T = 0 °C a potom přes noc při teplotě laboratoře. Utvořená sraženina se odfiltruje, filtrát se zředí n-hexanem (50 ml); utvořená sraženina se zfíltruje a čistí bleskovou chromatografii na silikagelu za získání požadovaného produktu jako bílého prášku (1,69 g; 6 mmol).

[aj_D = -17,6 (c = 0,6; CH₃OH) ¹ H-NMR (CDCb): δ 9,3 (bs, 2H, CONH + COOH); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,95 (d, 2H, J = 8 Hz); 4,35 (s, 2H); 3,45 (m, IH); 2,34 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, IH); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0.81 (d, 6H, J = 7 Hz).

-27CZ 302945 B6

Příklad 22

R(—>-2~[(2',6' -Dichloríenyl)amiiK>fenyl-N-(2''-hydroxy-2'' '-ethoxyethyl)propionamid

K ochlazenému (T = 0 až 5 °C) roztoku (R)-2-[2'-(2,6—dichlorfenylamino)fenyl]propionové kyseliny (7,51 g; 24,24 mmol) v DMF (20 ml) se za míchání přidá hydroxybenzotriazol HOBT (22,2 mmol). Po 15min se přidá 2-am i noeth oxy ethanol (2,33 g; 22,2 mmol) v DMF (5 ml); nakonec se po částech přidá Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) (24,24 mmol). Získaná směs se io míchá 2 h při teplotě T “ 0 °C a potom přes noc pří pokojové teplotě. Utvořená sraženina se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu; surový zbytek se čistí bleskovou chromatografii za získání

R(-)-2-[(2',6 -dichlorfenyl)amino]fenyl-N-(2' -hydroxy-2'' -ethoxyethyl)propionamidu jako bílé pevné látky (6,44 g; 16,7 mmol).

J5 [a]_D = -5l (c= l;EtOH) 'H-NMR (CDCI₃): δ 7,35 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,20 - 7,05 (m, 2H); 7,00 - 6,85 (m, 2H); 6,55 (d, IH, J- 8 Hz); 6,18 (bs, 1H, CONH); 3,85 (m, 1H); 3,65 -3,40 (m, 8H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz).

Příklad 23

R(-)-2-[(3'-acetyl)fenyl]-N-(4-pyrimidinyl)propionamid

Roztok R(-)-2-[(3'-acetyt)fenyl]propionylchloridu (0,96 g; 4,27 mmol) v suchém CH₂Ch (10 ml) se po kapkách přidá k 4-aminopyrimidinu (1 g; 10 mmol) v suchém CH₂C1₂ (10 ml). Získaný roztok se míchá při teplotě laboratoře přes noc. Utvořená sraženina se odfiltruje a filtrát se promyje vodou (2 x 10 ml) a nasyceným roztokem NaCI, suší nad Na₂SO₄ a odpaří ve vakuu za získání surového zbytku krystalizaci z π-hexanu. Čistý produkt je získán jako bílá pevná látka (0,62 g; 2,3 mmol).

[a]_D =-139 (c = 0,5; CH₃OH) 'H-NMR (CDCh): δ 8,80 (s, 1H); 8,60 (m, 1H); 8,20 (d, 1H, J = 4 Hz); 8,00 - 7,95 (m, 2H); 7,81 (bs, IH, CONH); 7,63 (d, IH, J = 7 Hz); 7,42 (t, IH, J = 7 Hz); 3,80 (q, IH, J = 7 Hz); 2,6 (s, 3H); 1,54 (d, 3H, J = 7 Hz).

Příklad 24 (R>-2-[(3' α- Hydroxy i sopropy l)fenyl]-N-(methoxyethyl)propionamid

K ochlazenému l'T - 0 až 5 °C) roztoku (R)-2-[(3'~a-hydroxyisopropyI)fenyl]propionové 45 kyseliny (5,04 g; 24,24 mmol) v DMF (20 ml) se přidá hydroxybenzotriazol (HOBT) (22,2 mmol) za míchání. Po 15 min se přidá O-methylethanolamin (1,66 g; 22,2 mmol) v DMF (5 ml); nakonec se přidá po částech Ν,Ν-dicyklohexylkarbodnmid (DCC) (24,24 mmol). Získaná směs se míchá 2 h při T= 0 °C a potom přes noc při teplotě laboratoře. Utvořená sraženina se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu; surový zbytek se čistí bleskovou chromatografii za získání (R)-2-[(3'-α-hydro xy i sopropy l)fenyl]-N-<methoxyethyl)propionamidu jako bezbarvého oleje (5,3 g; 20 mmol).

Claims (6)

Hide Dependent

PATENTOVÉ NÁROKY io 1. Použití sloučeniny zvolené z (R)-enantiomerů amidů 2-arylpropionových kyselin vzorce I (I) ajejich farmaceuticky přijatelných solí, kde:

aryl znamená 4-isobutylfenyl, 3-benzoyl fenyl, 3-isopropylťenyl, 3-acetylfenyl, 3-(a-hydroxybenzyl)fenyl 3-(a-methylbenzyl)fenyl, 3-(cx-hydroxy-a-methylbenzyl)feny],

R znamená H,

R' znamená karboxymethyl, (2-methyl)karboxy methyl, (2-hyd r oxy methy l)karboxy methyl, hydroxy ethoxy ethyl, 2-pyridyl, 4-pyridyl nebo 4-pyrimidinyl;

nebo

- (RX-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-methyl propionamidu

30 pro přípravu léčiva pro léčení onemocnění, která zahrnují chemotaxi neutrofilů indukovanou interleukinem-8.
2. Použití podle nároku 1, kde amidy vzorce I jsou zvoleny ze skupiny, kterou tvoří:

35 (R)(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-karboxymethyl propionamid;

(R)(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(2'methyl)karboxymethyl propionamid;

(R)(-)-2-[(4' -isobiityl)fěnyl|-N-(2' -hydroxymethyl)karboxymethyl propionamid (R)(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-{2-hydroxyethoxyethyl)propionamid;

(R)(-)-2-[(4'-isobuty])feny]]-N-{2'-pyridyl)propionamÍd;

40 (R)(—)—2—[(4 '-isobuty l)feny 1 ]—N—(4' '-pyridyl) propionamid;

(R)(-)-2-[(3 -benzoyljfenyl]-N-karboxymethyl propionamid;

(R)(-)-2-[3 '-(a-hydroxybenzyl)fenyI]-N-karboxymethyl propionamid; (R),(R',S')-2-[3'-a-methylbenzyl)fenyl]-N-karboxymethyl propionamid;

- 29CZ 302945 B6 (R),(R',S')-2-[( 3 '-a-hydroxy~<x-methyl benzyl) feny kar boxy methyl )propionamid;

(R),(R',S')-2-[(3'-Ísopropyl)fenyll-N-karboxylethyl propionamid;

(R)(-)-2-[(3 '-acety 1 )fenyl]-N-(4 -pyrimidmyl)propionamid.
3. Použití podle nároku l nebo 2 pro přípravu léčiv pro léčení lupenky, ulcerativní kolitidy, glomerulonefritidy, akutní dechové nedostatečnosti, idiopatické fibrózy a revmatoidní artritidy.
4. Použití podle nároku 1 nebo 2 pro přípravu léčiv pro prevenci a léčení poškození způsobených ischemii a reperfuzí.
5. (R)-enantiomery amidů 2-arylpropionových kyselin vzorce la ’Á J

Aiyr

R'

O (la) kde aryl je zvolen ze skupiny 3-isopropylfenyl, 3-acetylfenyl, 3-(a-hydroxybenzyl)fenyl, 3-(amethylbenzyl)fenyl a 3-(a-hydroxy-a rnethylbenzyl)feny f a R a R' jsou jak definováno v nároku 1.
6. (R)-Enantiomery 2-arylpropionových kyselin vzorce Va ajejich farmaceuticky přijatelné soli, kde Aryl je zvolený ze skupiny 3-isopropylfenyl, 3-acetylfenyl, 3-(a-hydroxybenzyl)fenyl, 3(a-methylbenzyl)fenyl a 3-(a-hydroxy-a-methylbenzyl)fenyl.

Patent Citations (13)

Publication number Priority date Publication date Assignee Title

WO1999024416A1

* 1997-11-12 1999-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases

WO1999036393A1

* 1998-01-20 1999-07-22 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. INHIBITORS OF α4 MEDIATED CELL ADHESION

WO2000002903A1

* 1998-07-10 2000-01-20 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same

Family To Family Citations

JPS54141754A

* 1978-04-26 1979-11-05 Takayuki Shioiri Manufacture of 22*33benzoylphenyl*propionic acid

IT1193955B

* 1980-07-22 1988-08-31 Real Di Alberto Reiner S A S Derivati ammidici dell'acido p-isobutilfenilpropionico, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutici

IT1203605B

* 1985-04-18 1989-02-15 Alfa Chem Ital Processo per la risoluzione ottica di miscigli racemi di acidi e naftilpropionici

GB8719886D0

* 1987-08-22 1987-09-30 British Petroleum Co Plc Carboxylic acid esters/acids

JPH0791216B2

* 1988-10-10 1995-10-04 日本石油化学株式会社 α−（３−（１−フエニルエチル）フェニル）プロピオン酸

WO1994003209A1

* 1992-07-29 1994-02-17 Merck & Co., Inc. Dexibuprofen/antacid/simethicone combinations

EP0618223A3

1993-03-08 1996-06-12 Sandoz Ltd Peptides, the release of Interleukin 1-Bêta, useful as anti-inflammatory agents.

JPH07149646A

* 1993-11-29 1995-06-13 Asahi Chem Ind Co Ltd ケミカルメディエーター遊離抑制剤

ATE192140T1

* 1995-05-31 2000-05-15 Kumaii Chemical Industry Co Lt Phenylalkanamid-derivate und land- und gartenbauwirtschaftliche baterizide

GB9823871D0

* 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents

* Cited by examiner, † Cited by third party

Cited By (34)

Publication number Priority date Publication date Assignee Title

Family To Family Citations

IT1318466B1

* 2000-04-14 2003-08-25 Dompe Spa Ammidi di acidi r-2-(amminoaril)-propionici, utili nella prevenzionedell'attivazione leucocitaria.

TWI243164B

2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals

ITMI20010395A1

2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate

ITMI20012025A1

* 2001-09-28 2003-03-28 Dompe Spa Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono

ITMI20012434A1

* 2001-11-20 2003-05-20 Dompe Spa Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono

US20060247297A1

* 2002-12-10 2006-11-02 Marcello Allegretti Chiral arylketones in the treatment of neutrophil-dependent inflammatory diseases

SI1590314T1

2003-02-06 2015-12-31 Dompe Farmaceutici S.P.A. 2-aril-ocetne kisline, njihovi derivati in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo

EP1457485A1

* 2003-03-14 2004-09-15 Dompé S.P.A. Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them

RU2375346C2

2003-09-25 2009-12-10 ДОМПЕ ФА.Р.МА С.п.А. Амидины и их производные и содержащие их фармацевтические композиции

CN1934077B

* 2004-03-23 2010-09-29 冬姆佩制药股份公司 2-苯基丙酸衍生物及含有它们的药物组合物

DK1856031T3

* 2004-12-15 2009-06-29 Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg 2-arylpropionsyrederivater og farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse

EP1676834A1

2004-12-30 2006-07-05 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Fused bicyclic carboxamide derivates for use as CXCR2 inhibitors in the treatment of inflammation

WO2006079624A1

* 2005-01-25 2006-08-03 Dompe' Pha.R.Ma. S.P.A. Metabolites of 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them

KR101422299B1

* 2006-05-18 2014-07-22 돔페 파르마 에스.피.에이. (2ｒ)-2-〔(4-설포닐)아미노페닐〕프로판아마이드 및 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물

EP2040690B1

2006-06-28 2014-08-06 Sanofi Inhibitors of cxcr2

WO2008000408A1

2006-06-28 2008-01-03 Sanofi-Aventis Cxcr2 antagonists

BRPI0713064A2

2006-06-28 2012-07-17 Sanofi Aventis inibidores de cxcr2

WO2008000410A1

* 2006-06-30 2008-01-03 Sanofi-Aventis Cxcr2 inhibitors

US20090238763A1

2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof

US20090221703A1

2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof

ES2559781T3

* 2006-08-08 2016-02-15 Techfields Biochem Co. Ltd Profármacos de ácidos aril- y heteroarilacéticos solubles en agua y con carga positiva con una tasa de penetración en piel muy rápida

CN103772259B

* 2006-08-08 2016-08-31 于崇曦具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药

CN103772258B

* 2006-08-08 2016-09-28 于崇曦具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药

AU2006347391B2

* 2006-08-15 2013-03-07 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylpropionic acids with very fast skin penetration rate

MX377501B

2007-06-04 2025-03-10 Techfields Inc Profarmacos de nsaias con el piel y membranas con indices de penetracion muy altos y nuevos usos medicinales.

RU2485107C2

* 2007-10-08 2013-06-20 Ммв Медсинс Фор Малэриа Венчур Антималярийные соединения с гибкими боковыми цепями

US8217064B2

2007-12-20 2012-07-10 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes

EP2166006A1

2008-09-18 2010-03-24 Dompe' S.P.A. 2-aryl-propionic acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them

MX337730B

2008-12-04 2016-03-16 Chongxi Yu Composiciones de alta penetracion y sus aplicaciones.

UA113501C2

* 2010-11-03 2017-02-10 Пестицидні композиції і пов'язані з ними способи

CN103159674A

* 2013-04-03 2013-06-19 苏州安诺生物医药技术有限公司 2-苯烷酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

US11850220B2

* 2020-05-19 2023-12-26 Augusta University Research Institute, Inc. Synthesis of ibuprofen hybrid conjugates as anti-inflammatory and analgesic agents

KR20230093944A

2021-12-20 2023-06-27 주식회사 우아한형제들 자율이동장치의 최적 주행 경로를 결정하기 위한 방법 및 이를 수행하는 컴퓨팅 시스템

CN117105822A

* 2022-12-26 2023-11-24 杭州澳赛诺生物科技有限公司一种(r)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸合成方法

* Cited by examiner, † Cited by third party, ‡ Family to family citation

Priority And Related Applications

Applications Claiming Priority (1)

Application Filing date Title

IT2000MI000227A

2000-02-11 Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.

Legal Events

Date Code Title Description

2019-08-21 MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20190206

Concepts

Download

Name Image Sections Count Query match

amides

title,claims,abstract,description 37 0.000

mixture

title,description 41 0.000

4-isobutylphenyl

claims,abstract,description 105 0.000

phenyl group

claims,abstract,description 94 0.000

compounds

claims,abstract,description 72 0.000

acid

claims,abstract,description 61 0.000

acids

claims,abstract,description 41 0.000

Interleukin-8

claims,abstract,description 27 0.000

aryl group

claims,abstract,description 25 0.000

salts

claims,abstract,description 21 0.000

preparation method

claims,abstract,description 18 0.000

treatment

claims,abstract,description 14 0.000

carboxymethyl group

claims,abstract,description 12 0.000

disease

claims,abstract,description 10 0.000

diseases, disorders, signs and symptoms

claims,abstract,description 10 0.000

drug

claims,abstract,description 10 0.000

4-pyridyl group

claims,abstract,description 8 0.000

2-pyridyl group

claims,abstract,description 5 0.000

Psoriasis

claims,abstract,description 5 0.000

rheumatoid arthritis

claims,abstract,description 5 0.000

Fibrosis

claims,abstract,description 4 0.000

Glomerulonephritis

claims,abstract,description 4 0.000

fibrosis

claims,abstract,description 4 0.000

pyrimidin-4-yl group

claims,abstract,description 4 0.000

acute respiratory failure

claims,abstract,description 3 0.000

propionamide

claims,description 27 0.000

Interleukin-8

claims,description 25 0.000

interleukin-8

claims,description 25 0.000

interleukin-8

claims,description 25 0.000

propionamide

claims,description 21 0.000

damage

claims,description 6 0.000

methyl group

claims,description 5 0.000

propionylglycine

claims,description 5 0.000

reperfusion

claims,description 5 0.000

Colitis ulcerative

claims,description 4 0.000

Ulcerative Colitis

claims,description 4 0.000

isopropyl group

claims,description 4 0.000

neutrophil chemotaxis

claims,description 4 0.000

prevention

claims,description 4 0.000

ischemia

claims,description 3 0.000

methyl benzyl group

claims,description 2 0.000

neutrophil

abstract,description 13 0.000

chemotaxis

abstract,description 10 0.000

negative regulation of chemotaxis

abstract,description 4 0.000

hydrogen atom

abstract,description 2 0.000

Ulcer

abstract 1 0.000

Show all concepts from the description section

Data provided by IFI CLAIMS Patent Services