NO331460B1 - (R)-enantiomerer av 2-arylpropylamider, fremgangsmate for fremstilling av samme, anvendelse av samme, anvendelse av dem i fremstilling av medikamenter, farmasoytisk preparat inneholdende de samme og (R)-enantiomerer av 2-arylpropionsyrer - Google Patents

(R)-enantiomerer av 2-arylpropylamider, fremgangsmate for fremstilling av samme, anvendelse av samme, anvendelse av dem i fremstilling av medikamenter, farmasoytisk preparat inneholdende de samme og (R)-enantiomerer av 2-arylpropionsyrer Download PDF

Info

Publication number
NO331460B1
NO331460B1 NO20023817A NO20023817A NO331460B1 NO 331460 B1 NO331460 B1 NO 331460B1 NO 20023817 A NO20023817 A NO 20023817A NO 20023817 A NO20023817 A NO 20023817A NO 331460 B1 NO331460 B1 NO 331460B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
acid
formula
residue
propionamide
Prior art date
Application number
NO20023817A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20023817D0 (no
NO20023817L (no
Inventor
Riccardo Bertini
Cinzia Bizzarri
Gianfranco Caselli
Marcello Allegretti
Maria Candida Cesta
Francesco Colotta
Vilma Sabbatini
Carmelo A Gandolfi
Original Assignee
Dompe Pha R Ma Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompe Pha R Ma Spa filed Critical Dompe Pha R Ma Spa
Publication of NO20023817D0 publication Critical patent/NO20023817D0/no
Publication of NO20023817L publication Critical patent/NO20023817L/no
Publication of NO331460B1 publication Critical patent/NO331460B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/52—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

N-(2-aryl-propionyl)-amider med formel (I) beskrives. Fremgangsmåter for fremstilling og farmasøytiske preparater derav er også beskrevet. Amidene ifølge oppfinnelsen er anvendelige ved forebygging og behandling av vevsskade som følge av den forverrede rekrutteringen av polymorfonukleære neutrofiler (leukocytter PMN) ved inflammasjonsstedet. Spesielt angår oppfinnelsen R-enantiomerene av N-(2- arylpropionyl) amider med formel (I) for anvendelse ved inhibering av kjemotaksen av neutrofiler indusert av IL-8. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes ved behandling av psoriasis, sårdannende kolitt, glomerulær nefritt, akutt respiratorisk svikt, idiopatisk fibrose og reumatoid artritt.

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE
Den foreliggende oppfinnelse angår (R)-enantiomerer av 2-arylpropionamider, fremgangsmåte for fremstilling av samme, anvendelse av dem i fremstilling av medikamenter som er anvendelige ved forebygging og behandling av vevsskader som følge av forverret rekruttering av polymorfonukleære nøytrofiler (leukocytter PMN) ved det inflammatoriske setet, farmasøytisk preparat inneholdende de samme og (R)-enantiomerer av 2-arylpropionsyrer. Spesielt angår oppfinnelsen R-enantiomerene av 2-arylpropionamider for anvendelse i fremstilling av medikamenter til inhibering av kjemotaksen av nøytrofiler indusert av IL-8.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Kjemokiner består av en cytokinfamilie med lav molekylvekt som er direkte involvert i den inflammatoriske respons, i flyttinger av immunceller og den retningsbestemte migreringen av cellulære elementer. Uttrykket "kjemokiner" som er en sammentrekning av ordene kjemotaktiske cytokiner, understreker den typiske biologiske funksjonen til disse cellemediatorene.
Kjemokiner deles inn i to undergrupper som er forskjellige i henhold til aminosyresekvensene CC og CXC som inneholder de to cysteinrestene som alltid er til stede i den N-terminale delen av proteinet. I ett tilfelle, for eksempel i tilfellet av monocytt kjemosignalstofftprotein-1 (MCP-1), er de to cysteinrestene umiddelbart etter hverandre, i det andre tilfellet, for eksempel i tilfellet av interleukin-8 (IL-8) og enkelte av dets nærmeste slektninger (GRO-a, -p, -y, ENA-78, NAP-2, GCP-2), er en andre aminosyre til stede mellom de to cysteinene.
Fra det funksjonelle ståstedet skilles kjemokiner fra andre cytokiner gjennom deres virkningscellulære spesifisiteten: Hver av dem regulerer på en spesifikk måte migreringen og funksjonaliteten til en enkelt celletype. Dersom MCP-1 påvirker og dirigerer bevegelsen av monocytter, utøver følgelig IL-8 den fremtredende rollen som spesifikk nøytrofilsignalstoff. Bekreftelse derav tilveiebringes ved nærværet av høye IL-8-konsentrasjoner i inflammasjonssetet og i omgivende væsker fastslått gjennom forløpet av mange akutte sykdommer mediert av neutrofiler så vel som forebygging av den alvorlige vevsskade og redusert infiltrering av neutrofiler observert etter administrering av anti-IL-8-antistoffer i løpet av forsøk utført på dyremodeller som representerer neutrofilavhengige sykdommer. Typiske kliniske situasjoner er skaden forårsaket av cerebral reperfusjon og skaden forårsaket av iskemi og reperfusjon av myokardium.
Disse observasjonene har styrket hypotesen om at IL-8 utgjør den prinsipielle mediatoren ved vevsskade indusert av nøytrofiler i den grad at interleukin-8 har blitt foreslått som optimalt mål for terapeutiske intervensjoner med det formål å løse akutte inflammatoriske tilstander mediert av nøytrofiler (N. Mukaida et al., Inflammation Research 47 (Suppl. 3) S151, 1998). For dette formål, som et alternativ til å anvende anti-IL-8-antistoffer, kunne forbindelser med lav molekylvekt være av stor interesse og klinisk anvendbarhet, og som kan være i stand til å hemme migreringen av humane nøytrofiler stimulert av IL-8 og som følge av dets slektskap på en svært spesifikk måte ved at de selv inngår i de intercellulære og intracellulære signaloverføringskretsene.
Nylig beskrev PCT7EP/9907740 N-acylsulfonamider av (R)-2-arylpropionsyrer med inhibitorisk aktivitet på kjemotaksen av nøytrofiler stimulert av IL-8 uavhengig av den inflammatoriske prosessen bundet til inhiberingen av syklooksygenase (COX-1 og/eller COX-2).
På den annen side synes inhiberingen av prostaglandinsyntesen (PG'er), spesielt for (S)-enantiomerene av 2-arylpropionsyrer og visse derivater derav å ha en negativ virkning på dynamikken til de nøytrofilavhengige inflammatoriske prosesser stimulert av IL-8, slik som forverringen av sykdommen. Under disse forhold, med inhiberingen av PG-syntesen, vil den endogene faktoren PGE2, som kontrollerer syntesen av tumornekrosefaktor-alfa (TNF-a) bli savnet. Følgelig kan, i konkurranse med IL-8 selv, TNF-a bidra, sammen med cytokinene IL-6 og IL-1 og med adhesjonsmolekylene (E-selektin, ICAM-1 og C-reaktivt protein) forverre graden og alvorligheten av vevsskaden ved et akutt hjerteinfarkt (R. Pudil et al., Clin. Chim. Acta, 280, 127, 1999).
Også det kjente (R)-2-(4-isobutylfenyl)propionamidet (PCT/EP/9907740) har vist å være aktiv i forebygging og inhibering av kjemotakse av humane leukocytter indusert av IL-8, en egenskap som alt i alt i stedet er fraværende i (S)-enantiomeren (tabell 1).
I tillegg er den samme forbindelsen og det korresponderende (R)-N-metyl-2-(4-isobutylfenyl)propionamidet, til tross for mindre potent [25 ±9 % inhibering ved en konsentrasjon på 10"<8>M] som inhibitor av leukocyttkjemotakse stimulert av IL-8 (10 ng/ml),karakterisert vedat de nedregulerer fremstillingen av TNF-a (stimulert i murine makrofager ved hjelp av H2O2og ved hjelp av liposakkarider), så vel som at de ikke inhiberer PGE2-syntesen i makrofagene etter stimulering med lipopolysakkarider (LPS'er) ved 1^g/ml. Ved de samme eksperimentelle betingelsene stimulerer S-ketoprofen (tatt som et typisk eksempel på (S)-enantiomeren av 2-arylpropionsyre, COX-inhibitor) i stedet amplifiseringen av TNF-a-syntese indusert ved hjelp av LPS'er med en prosentvariasjon på 300 % for syntesen og frigjøringen av TNF-a i makrofager; faktisk observeres verdier på 10 5 ng/ml i nærværet av LPS'er mens verdier på 39 ± 5 ng/ml observeres i nærværet av LPS'er og S-ketoprofen 10"<5>M i nærværet av cytokinkontrollverdier til stede i inkubasjonsmediet alene som er mindre enn det detekterbare minimum (20 pg/ml).
(Ghezzi et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 287, 969-974, 1998). Nylig er det blitt vist at denne merkbare økningen i TNF-a-frigjøring er en direkte konsekvens av s-ketoprofensstimuleringen av TNF-a-mRNA av (P. Mascagni et al., Eur. Cytokine Netw., 11: 1185-192,2000).
Amider av 2-arylpropionsyrer med aminoalkoholer beskrives i ES 500990 og i ES 2007236 for fremstillingen av N-(a-hydroksyetyl)-d,l-2-(4-isobutyl)propionamider.
Det er også kjent amider av ibuprofen med L-, D- og L-aminosyrer (W. Kwapiszewski et al., Acta Pol. Pharm., 42, 545, 1985), og mer generelt amider av rasemater og av S-enantiomerer av 2-arylpropionsyrer med glycin (P. Singh et al., Indian J. Chem., sect. B, 29B, 551, 1990) og med de følgende aminosyrene: Lysin, glutaminsyre og aspartinsyre [A. Reiner, US patent nr. 4,341,798].
Oftere har disse forbindelsene blitt evaluert som blandinger av diastereoisomerer uten at det er mulig å definere bidraget til de individuelle diastereoisomerene.
Amider av enantiomerer av 2-arylpropionsyrer med taurin, glutamin, ornitin, arginin, glutaminsyre, aspartinsyre, serin og alanin er kjent som urinmetabolitter av disse syrene i ulike dyrearter (R.I. Jeffrey et al., Xenobiotica, 4, 253, 1978 og referanser sitert deri).
Andre amider undersøkt som forløpermedikamenter av 2-arylpropionsyrer har blitt beskrevet av S. Biniecki et al., PL 114050, H.A. Kguen et al., Arzneim-Forsh., 46, 891, 1986 og G.L. Levitt et al., Russ. J. Org. Chem., 34, 346, 1998. Slike amider krediteres med en ganske god antiinflammatorisk aktivitet assosiert med reduksjon av bivirkninger og god tolererbarhet ved det gastrointestinale nivået som antas å kompensere for det styrketap som observeres i sammenligning med deres forløpere.
Tapet av hver gjenværende fibrinolytisk aktivitet har blitt beskrevet for (+)-ibuprofen og andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler, slik som indometacin, flufenaminsyre og mefenaminsyre etter omdanning til de korresponderende amider med 2-aminometylpyridin (G. Orzalesi et al., Progress in Fibrinolysis and Thrombolysis, 3, 483, 1978).
I en sammenligningsstudie ble de antiinflammatoriske, analgetiske og antipyretiske egenskapene, adferdsvirkninger og akutt toksisitet i mus evaluert for en rekke amider av ibuprofen, ketoprofen (dette som rasemater), og 3-benzoylfenyleddiksyre (R.C.W. Spickett et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 11, 7, 1976). Sammenligningen angår de enkleste amidene (-CONH2) og deres N-etyl- og N-dimetylderivater, de korresponderende ureider og tioureider så vel som anilidene og enkelte heterosykliske amider, slik som de med 2-aminotiazolidin, 2-aminotiazol, 2-amino-4-metylpyridin og l-fenyl-2,3-dimetyl-4-aminopyrazol. Den farmakologiske studien har medført seleksjonen og utviklingen av (R,S)-2-[3-benzoylfenylpropionamido]-4-metylpyridin, også kjent under navnet pirketoprofen [A. Gallardo, GB 1436502].
Videre har anvendelsen av R-2-arylpropionsyrer som medikamenter for behandling av kolorektale tumorer og cystisk fibrose nylig blitt beskrevet (US 5,955,504 og US 5,981,592).
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Det har nå blitt funnet at amider strukturelt forbundet med (R)-2-(4-isobutylfenyl)propionamid,karakterisert vedpassende substituenter, viser overraskende egenskaper i forhold til inhibering av kjemotakse indusert av IL-8.
Eksempler på slike substituenter er rester av en a-aminosyre valgt fra gruppen bestående av glycin, L-alanin, D-alanin og L-serin, grupper med formel -CH2-CH2-OH, CH2-CH2O-CH2-CH2OH eller aromatiske eller heteroaromatiske radikaler slik som fenyl og pyridyl.
Forbindelsene oppnås ved omsetning (i nærværet av en passende base) av kloridet av (R)-2-(4-isobutylfenyl)propionsyre med et passende amin og med metylesteren av a-aminosyrene som indikert tidligere.
I sistnevnte tilfelle har den påfølgende saponifiseringen av karboksyestrene under ikke-rasemiserende betingelser gjort det mulig å oppnå frie syrer av de individuelle amidene. Amidene ifølge oppfinnelsen, som sådan eller etter saltdannelse, har gode oppløselighetsegenskaper.
Inhiberingsegenskapene av kjemotakse indusert av IL-8 har overraskende vist seg avhengige av stereokjemien og av de steriske, elektroniske og polare virkningene av substituentene på amidets nitrogen. Det er faktisk blitt oppdaget at for eksempel amider med aminosyrer av L-serien er mer aktive enn amider med aminosyrer av D-serien. Igjen, i tilfellet av aromatiske eller heteroaromatiske amider, påvirker nærværet av substituentene på den aromatiske ringen sterkt aktiviteten. Også de polare interaksjonene av en intramolekylær type, for eksempel intramolekylære hydrogenbindinger, er vist å være kritiske for farmakologisk aktivitet.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
De følgende avsnitt tilveiebringer definisjoner av enestående kjemiske enheter som danner forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen og er ment å tolkes enhetlig gjennom beskrivelsen og kravene med mindre det er uttrykt at en annen definisjon tilveiebringer en bredere definisjon.
"Ci-C4-alkyl" eller "Ci-C5-alkyl" eller "Ci-C6-alkyl" henviser til monovalente alkylgrupper med 1 til 4 eller 1 til 5 eller 1 til 6 karbonatomer. Disse uttrykkene er eksemplifisert ved hjelp av grupper slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl og lignende.
"Aryl" henviser til en umettet aromatisk karbosyklisk gruppe på fra 6 til 14 karbonatomer med en enkelt ring (for eksempel fenyl) eller multiple kondenserte ringer (for eksempel naftyl). Foretrukket inkluderer aryl fenyl, bifenyl, naftyl, fenantrenyl og lignende.
"Alkenyl" henviser til alkenylgrupper med fortrinnsvis fra 2 til 5 karbonatomer og som har en eller flere alkenyl umetningsseter. Foretrukne alkenylgrupper inkluderer etenyl (-CH=CH2), n-2-propenyl (allyl, -CH2CH=CH2) og lignende.
"Substituert eller usubstituert": Om ikke annet er angitt ved definisjonen av de individuelle substituentene, kan de ovenfor angitte grupper, slik som "alkyl"-, "alkenyl"-, "aryl"-grupper osv eventuelt være substituert med fra 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen bestående av "Ci-C6-alkyl", "Ci-C6-alkylaryl", "Ci-C6-alkyl heteroaryl", "C2-C6-alkenyl", primære, sekundære eller tertiære aminogrupper eller kvarternære ammoniumenheter, "acyl", "acyloksy", "acylamino", "aminokarbonyl", "alkoksykarbonyl", "aryl", "heteroaryl", karboksyl, cyano, halogen, hydroksy, merkapto, nitro, sulfoksy, sulfonyl, alkoksy, tioalkoksy, trihalometyl og lignende. Innenfor rammen av denne oppfinnelsen er nevnte "substitusjon" også ment å omfatte situasjoner hvor nabosubstituenter gjennomgår ringslutning, spesielt når funksjonelle nabosubstituenter er involvert, for derved å danne for eksempel laktamer, laktoner, sykliske anhydrider eller sykloalkaner, men også acetaler, tioacetaler, aminaler dannet ved hjelp av ringslutning for eksempel med det formål å oppnå en beskyttelsesgruppe.
"Farmasøytisk akseptable salter" henviser til salter eller komplekser av de nedenfor identifiserte forbindelser med formel I som opprettholder den ønskede biologiske aktiviteten. Eksempler på slike salter inkluderer, men er ikke begrenset til, syreaddisjonssalter dannet med uorganiske syrer (for eksempel saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre og lignende) og salter dannet med organiske syrer slik som eddiksyre, oksalsyre, vinsyre, ravsyre, malinsyre, fumarsyre, maleinsyre, askorbinsyre, benzosyre, tanninsyre, pamoinsyre, algininsyre, polyglutaminsyre, naftalensulfonsyre, naftalendisulfonsyre og
polygalakturonsyre. Nevnte forbindelser kan også administreres som farmasøytisk akseptable kvarternære salter kjent for fagfolk på området. Eksempler på salter inkluderer også syreaddisjonssalter dannet med uorganiske baser slik som natriumhydroksid og med organiske baser slik som trometamin, L-lysin, L-arginin og lignende.
Den foreliggende oppfinnelsen anvendelse av (R)-enantiomerer av 2-arylpropionamider med formel (I)
og farmasøytisk akseptable salter derav,
hvori Aryl representerer
- en fenylgruppe som eventuelt er substituert med én til tre substituenter som er de samme eller forskjellige og som er valgt fra halogenatomer, Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, hydroksy, Ci-C7-acyloksy, cyano, nitro, amino, Ci-C3-acylamino, halo-Ci-C3-alkyl, hydroksy-C]-C3-alkyl, halo-Ci-Cj-alkoksy, benzoyl, eller - en gruppe som er valgt fra 4-(2,2-dimetyl)vinylfenyl, (CH3)2C=CH-C6H4-, 3-fenoksyfenyl, 3-benzylfenyl, 3-C6H5-CH(OH)-fenyl, 5-benzoyl-tien-2-yl, l-okso-2-isoindolinyl-fenyl, 2-fluor-4-bifenyl, 6-metoksynaftyl, 3-a-(metylbenzyl)fenyl, eller - den kjente enheten fra anti-innflammatoriske 2-arylpropionsyrer som er valgt fra suprofen og pirprofen,
R representerer H, Ci-C4-alkyl, allyl, propargyl, CH2-C02H eller (CH2)2-C02H;
R' er:
- en aminosyrerest som er valgt fra alanin, valin, leucin, isoleucin, nor-leucin, fenylalanin, tyrosin, histidin, S-metylcystein, S-karboksymetylcystein, S-2-hydroksyetylcystein, metionin, O-metylserin, O-2-hydroksyetylserin, glutaminsyre, asparaginsyre, glutamin eller en rest av glycin, fenylglycin, alanin eller en rest med formel (II)
der A-substituenten representerer H, uforgrenet eller forgrenet Ci-C6-alkyl,
(CH2)niC02H der ni er et helt tall mellom 1 og 3, benzyl, p-hydroksybenzyl, - CH2-O-C2H5, -CH2-S-CH3, CH2-S-CH2-CO2H
i formen av frie syrer eller farmasøytisk akseptable salter eller i formen av metyl-,
etyl- og allylestere derav,
- eller en aminosyrerest som er valgt fra y-aminosmørsyre, 8-aminovaleriansyre, cis-4-aminosykloheksankarboksylsyre, trans-4-aminometylsykloheksankarboksylsyre, 3-amino-l,5-pentandionsyre, L-alanylglycin og glutamin, en rest med formel -CH2-CH2X-(CH2-CH20)nR, hvori R er som beskrevet ovenfor; n er et helt tall fra 0 til 5, mens X er oksygen eller svovel; - en rest med formel (R) eller (S)-CH(CH3)-CH2-0-CH2-CH2-OH;
en rest med formel OR, hvori R er som beskrevet ovenfor;
en rest med formel (III)
hvori <j) representerer 2-(l-metylpyrrolidyl), 2-pyridyl, 4-pyridyl, 1 -imidazolyl, 4-imidazolyl, l-metyl-4-imidazolyl, 1-mety 1-5-imidazolyl eller en NRaRb-gruppe hvori hver Ra og Rb, som kan være like eller forskjellige, representerer Ci-C6-alkyl, l-(4-difenylmetyl)-piperazinyl, l-(4-(4',4' '-difluordifenyl)-metyl)-piperazinyl, eller -(CH2)m-OH-hydroksyalkyl, hvori m er et helt tall fra 2 til 3 og alternativt kan Ra og Rb sammen med N-atomet som de er bundet til, utgjøre en heterosykel med fra 3 til 7 medlemmer med formel (IV)
hvori
Y representerer en enkeltbinding, CH2, O, S eller N-Rc, hvor Rc er H, C1-C6-alkyl, (CH2)m-OH-hydroksyalkyl, en -(CH2)m'-Ar'-rest hvori Ar' er fenyl, difenylmetyl, 4,4'-difluordifenylmetyl, pyridyl, imidazolyl, sykloheksyl, syklopentyl, 4-morfolyl og 1-piperidyl, m' er null eller et helt tall fra 1 til 3, p og q kan hver uavhengig av hverandre være et helt tall fra 1 til 3;
en heteroaryl valgt fra gruppen bestående av 2-pyridyl eller 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl eller 4-pyrimidinyl; 2-pyrazinyl, 5-metyl-2-pyrazinyl; 3-1,2,4-tiazinyl; 3-1,2,4-tiazolyl, 3-1 -benzyl-1,2,4-tiazolyl; 2-1,3-tiazolidinyl, 2-1,3-tiazolyl, 1,3-oksazolyl, 3-isoksazolyl, 4-dihydro-3-oksoisoksazolyl, 5-metylisoksazol-4-yl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl-5-karboksyamid og 2-imidazolyl-4,5-dikarbonitril, 5-indanyl, 5-indazolyl, 7-azaindol-3-yl, 2- eller 3-eller 4-quinolinyl;
i fremstillingen av et medikament til behandlingen av psoriasis, ulcerøs kolitt, glomerulær nefritt, akutt respiratorisk utilstrekkelighet, idiopatisk fibrose og reumatoid artritt, som er sykdommer som involverer kjemotaksen av nøytrofiler indusert ved interleukin-8
Den foreliggende oppfinnelsen angår videre (R)-enatiomerer av 2-arylpropionamider med formel (Ia)
og deres farmasøytisk akseptable salter,
der:
Aryl representerer en fenylgruppe substituert med en gruppe som er valgt fra isopropyl, acetyl, (2",6"-diklorfenyl)amino, a-hydroksyisopropyl, (R,S) a-hydroksyetyl og dens enkle R- og S-isomerer, (R,S)-a-hydroksybenzyl og dens enkle R- og S-isomerer, og (R,S)-a-metylbenzyl og den enkle R- og S-isomerer, (R,S)-a-hydroksy- a-metylbenzyl og den enkle R- og S-isomerer,
R representerer H, Ci-C4-alkyl, allyl, propargyl, CH2-C02H eller (CH2)2-C02H,
R' er en aminosyrerest som er valgt fra alanin, valin, leucin, isoleucin, nor-leucin, fenylalanin, tyrosin, histidin, S-metylcystein, S-karboksymetylcystein, S-2- hydroksyetylcystein, metionin, O-metylserin, O-2-hydroksyetylserin, glutaminsyre, asparaginsyre, glutamin eller en rest av glycin, fenylglycin, P-alanin eller en rest med formel (II)
der A-substituenten representerer H, uforgrenet eller forgrenet Ci-C6-alkyl,
(CH2)niCC>2H der ni er et helt tall mellom 1 og 3, benzyl, p-hydroksybenzyl, - CH2-O-C2H5, -CH2-S-CH3, CH2-S-CH2-CO2H
i formen av frie syrer eller farmasøytisk akseptable salter eller i formen av metyl-,
etyl- og allylestere derav,
eller en aminosyrerest som er valgt fra y-aminosmørsyre, 8-aminovaleriansyre, cis-4-aminosykloheksankarboksylsyre, trans-4-aminometylsykloheksankarboksylsyre, 3-amino-l,5-pentandionsyre, L-alanylglycin og glutamin,
en rest med formel -CH2-CH2X-(CH2-CH20)nR, hvori R er som beskrevet ovenfor;
n er et helt tall fra 0 til 5, mens X er oksygen eller svovel; - en rest med formel (R) eller (S)-CH(CH3)-CH2-0-CH2-CH2-OH;
en rest med formel OR, hvori R er som beskrevet ovenfor;
en rest med formel (III)
hvori <)) representerer 2-(l-metylpyrrolidyl), 2-pyridyl, 4-pyridyl, 1-imidazolyl, 4-imidazolyl, l-metyl-4-imidazolyl, l-metyl-5-imidazolyl eller en NRaRb-gruppe hvori hver Ra og Rb, som kan være like eller forskjellige, representerer Ci-C6-alkyl, l-(4-difenylmetyl)-piperazinyl, l-(4-(4',4' '-difluordifenyl)-metyl)-piperazinyl, eller -(CH2)m-OH-hydroksyalkyl, hvori m er et helt tall fra 2 til 3 og alternativt kan Ra og Rb sammen med N-atomet som de er bundet til, utgjøre en heterosykel med fra 3 til 7 medlemmer med formel (IV)
hvori
Y representerer en enkeltbinding, CH2, O, S eller N-Rc, hvor Rc er H, C1-C6-alkyl, (CH2)m-OH-hydroksyalkyl, en -(CH2)m,-Ar'-rest hvori Ar' er fenyl, difenylmetyl, 4,4'-difluordifenylmetyl, pyridyl, imidazolyl, sykloheksyl, syklopentyl, 4-morfolyl og 1-piperidyl, m' er null eller et helt tall fra 1 til 3, p og q kan hver uavhengig av hverandre være et helt tall fra 1 til 3;
en heteroaryl valgt fra gruppen bestående av 2-pyridyl eller 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl eller 4-pyrimidinyl; 2-pyrazinyl, 5-metyl-2-pyrazinyl; 3-1,2,4-tiazinyl; 3-1,2,4-tiazolyl, 3-1-benzyl-1,2,4-tiazolyl; 2-1,3-tiazolidinyl, 2-1,3-tiazolyl, 1,3-oksazolyl, 3-isoksazolyl, 4-dihydro-3-oksoisoksazolyl, 5-metylisoksazol-4-yl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl-5-karboksyamid og 2-imidazolyl-4,5-dikarbonitril, 5-indanyl, 5-indazolyl, 7-azaindol-3-yl, 2- eller 3-eller 4-quinolinyl.
Oppfinnelsen angår videre forbindelsene som definert ovenfor for anvendelse som medikamenter.
Videre angår oppfinnelsen (R)-enantiomerer av 2-arylpropionsyrer med formel (Va)
og farmasøytisk akseptable salter derav,
der:
Aryl representerer en gruppe som er substituert med en gruppe som er valgt fra 2-isopropyl, 3-isopropyl, acetyl, a-hydroksyisopropyl, (R,S)-a-hydroksyetyl og dens enkle R- og S-isomerer, (R,S)-a-hydroksybenzyl og dens enkle R- og S-isomerer og (R,S)-a-metylbenzyl og dens enkle R- og S-isomerer, (R,S)-a-hydroksy-a-metylbenzyl og dens enkle R- og S-isomerer. Oppfinnelsen gjelder også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (Ia), som er kjennetegnet ved at den omfatter Willgerodt-rearrangering av forbindelser (Vd) for å gi, etter forestring og alfa-metylering, arylpropionderivater (Ve) der n er et helt tall fra 1 til 9 og R3er Ci-C4-alkyl eller C2-C4-alkenyl, og reaksjonen av forbindelser med formel (Ve) med en tributyltinR4-forbindelse, der R4er uforgrenet eller forgrenet Ci-C6-alkyl, C2-C4-alkenyl eller -alkynyl som er ikke-substituert eller substituert med en arylgruppe for å gi det tilsvarende (R,S)-2-arylpropionat med formel (Vf)
Uttrykket "arylgruppe" betyr fortrinnsvis fenyl eventuelt substituert med en til tre substituenter som er like eller forskjellige og valgt fra halogenatomer, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, hydroksy, Ci-C7-acyloksy, cyano, nitro, amino, Ci-C3-acylamino, halo-Ci-C3-alkyl, hydroksy-Ci-C3-alkyl, halo-Ci-C3-alkoksy, hydroksy-Ci-C3-arylalkyl, benzoyl eller den kjente enheten av kjente antiinflammatoriske 2-arylpropionsyrer slik som ibuprofen, ketoprofen, suprofen, pirprofen, fenoprofen. Arylgruppen er mer foretrukket valgt fra gruppen bestående av fenyl, 4-metylfenyl, 3-isopropylfenyl, 4-metoksyfenyl, 4-acetoksyfenyl, 4-benzoyloksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, 4-isobutylfenyl, 4-(2,2-dimetyl)vinylfenyl, (CH3)2C=CH-C6H4-, 4-(2-metyl)-allylfenyl, 3-benzoylfenyl, 3-fenoksyfenyl, 3-benzylfenyl, 3-C6H5-CH(OH)-fenyl, 5-benzoyltien-2-yl, 4-tienoylfenyl, 1-okso-2-isoindolinylfenyl, 2-fluor-4-bifenylyl, 6-metoksynaftyl, 5-benzoyl-2-acetoksyfenyl, 5-benzoyl-2-hydroksyfenyl, 3-a-metylbenzylfenyl, 3-hydroksypropylfenyl, 3-hydroksyetylfenyl.
I forbindelsene med formel (I), er R mer foretrukket hydrogen og R' er en aminosyrerest slik som glycin, cis-4-sykloheksankarboksylsyre, aminomalonsyre, aminometylmalonsyre, benzylaminomalonsyre eller en rest av en monokarboksyl-eller bikarboksyl-L-a-aminosyre, eller igjen resten av et dipeptid valgt fra gruppen bestående av L-alanylglycin, glycyl-L-alanin og glycyl-D-alanin.
Mer bestemt foretrukket er forbindelsene med formel (I) hvori R er hydrogen og R' er en L-alanin-, L-karboksymetylcystein-, L-fenylalanin-, L-leucin-, L-metionin-, L-O-metylserin- eller L-alanylglycinrest.
Spesielt foretrukne amider av formel (I) er de hvori R er hydrogen og R' er den ovenfor definerte gruppen -CH2-CH2-0-(-CH2-CH2-0)n-R, hvor n er et tall fra 0 til 2, mer foretrukket tallet 1.
Foretrukne amider av formel (I) er også de hvori R er hydrogen og R' er en substituent med formel (III)
hvor <j) er en basisk -NRaRb-rest, slik som N,N-dimetylamin, N,N-dietylamin, N,N-diisopropylamin, 4-morfolyl, 1-piperidyl, 1-pyrroliyl, 1-piperazinyl, l-(4-benzyl)-piperazinyl, 1 -(4-difenylmetyl)-piperazinyl, 1 -(4-(4',4"-difluordifenyl)metyl)-piperazinyl, 1 -(4-etyl)-piperazinyl, 1 -(4-hydroksyetyl)-piperazinyl.
Spesielt foretrukne monosubstituerte amider med formel (I) er de hvori heteroarylgruppen R' er 2- eller 4-pyridyl, 2- og 4-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 2-1,3-tiazolyl, 1-1,3-tiazolidinyl og 2-imidazolidyl, og mer foretrukket 4-pyridyl.
Spesifikke eksempler på forbindelser i anvendelsen ifølge oppfinnelsen er: (R)(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-karboksymetylpropionamid;
(R)(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-metoksykarbonylmetylpropionamid;
cis-(R)(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(4'-karboksysykloheksyl)propionamid;
trans-(R)(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(4'-karboksysykloheksyl)propionamid;
(R,S')-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(2-metoksykarbonyletyl)propionamid;
(R,S')-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(2-karboksyetyl)propionamid;
(R,S')-2-[(4'-metoksy)fenyl]-N-(2-karboksyetyl)propionamid;
(R)-N-[2'-(4"-isobutylfenyl)propanoyl]-2-aminoakrylsyre og metylestere derav;
(R)(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(2"-hydroksyetoksyetyl)propionamid;
(R,S')-2-[(4"-isobutyl)fenyl]-N-[l'-metyl-2'-(2""-hydroksyetoksy)etyl]propionamid;
(R,R')-2-[(4"-isobutyl)fenyl]-N-[l'-metyl-2'-(2""-hydroksyetoksy)etyl]propionamid;
(R)(-)-2-(4'-isobutylfenyl)-N-(2"-pyridyl)propionamid og dets hydroklorid;
(R)(-)-2-(4'-isobutylfenyl)-N-(4"-pyridyl)propionamid og dets hydroklorid;
(R)(-)-2-[(3'-benzoyl)fenyl]-N-(2"-pyridyl)propionamid og dets hydroklorid;
(R)(-)-2-[(2'-hydroksy-5'-benzoyl)fenyl]-N-(2"-pyridyl)propionamid og dets hydroklorid;
(R)(-)-2-[(2'-hydroksy-5'-benzoyl)fenyl]-N-karboksymetylpropionamid;
(R)(-)-2-(4'-isobutylfenyl)-N-(2"-pyrazinyl)propionamid og dets hydroklorid;
(R)(-)-2-(4'-isobutylfenyl)-N-(2"-pyrimidinyl)propionamid og dets hydroklorid;
(R)(-)-2-(4'-isobutylfenyl)-N-(3"-pyrimidinyl)propionamid og dets hydroklorid;
(R)(-)-2-(4'-isobutylfenyl)-N-(4"-pyrimidinyl)propionamid og dets hydroklorid;
(R)(-)-2-(4'-isobutyl)fenyl-N-fenylpropionamid;
(R)(-)-2-(4'-isobutyl)fenyl-N-metylpropionamid
For fremstillingen av amidene med formel (I) ifølge anvendelsen ifølge oppfinnelsen anvendes kjente fremgangsmåter som består av omsetning av en passende aktivert form av en R-2-arylpropionsyre med formel (V) med et amin med formel (VI) under ikke-rasemiserende reaksjonsbetingelser i nærværet om så ønskelig av et molart overskudd av en base:
hvori AT i forbindelsene med formel (V) er resten som aktiverer karboksygruppen.
Eksempler på aktiverte former av 2-arylpropionsyrer med formel (V) med AT = H er de korresponderende kloridene (AT = Cl), imidazolidene (AT = 1-imidazol), estere med fenoler slik som p-nitrofenol (AT =PNO2-C6H4O) eller aktiverte former oppnådd ved omsetning i nærværet av 1-hydroksybenzotriazol (HOBT) eller et karbodiimid slik som disykloheksylkarbodiimid.
Aminene med formel (VI) er primære eller sekundære aminer hvori R er som definert ovenfor og R'a representerer: esterresten av en L-a-aminosyre valgt fra gruppen bestående av alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, fenylalanin, tyrosin, histidin, S-metylcystein, S-karboksymetylcystein, S-2-hydroksyetylcystein, metionin, O-metylserin, 0-2-hydroksyetylserin, prolin, hydroksyprolin;
esterresten av glycin, fenylglycin, P-alanin, y-aminobutyrsyre, 8-aminovalerinsyre, cis-4-aminosykloheksankarboksylsyre, trans-4-aminometylsykloheksankarboksylsyre, 3-amino-l,5-pentandionsyre;
resten av en malonsyre med formel (II')
hvori
substituenten A' er H, rett eller forgrenet Ci-C5-alkyl, -(CH2)niC02-metyl og/eller etylester, hvori ni er et tall mellom 1 og 3, benzyl, p-hydroksybenzyl, -CH2-O-C2H5, -CH2-S-CH3og -CH2-S-CH2-C02-metylester og/eller etylester;
en rest med formel -CH2-CH2X-(CH2-CH20)nR hvori R er som definert ovenfor
eller en rest med formel (R)- eller (S)-CH(CH3) CH2-0-CH2-CH2-OH;
en rest med formel (III)
hvori <j) er som definert tidligere;
heteroaryl som definert tidligere.
Dannelsen av amidene med formel (I) ved omsetting av en aktivert form av en syre med formel (V) med et sekundært eller primært amin med formel (VI) utføres vanligvis ved romtemperatur, ved anvendelse av konvensjonelle protiske eller aprotiske løsningsmidler, fortrinnsvis dehydrerte på molekylære sikter eller deres blandinger. Nevnte løsningsmidler omfatter estere slik som etylacetat, metylacetat og etylformiat, nitriler slik som acetonitril, rette eller sykliske etere slik som dioksan, tetrahydrofuran, etyletere og sulfolan, amider slik som dimetylformamid og formamid, halogenerte løsningsmidler slik som diklormetan, aromatiske hydrokarboner slik som toluen og klorbenzen, eller heteroaromatiske hydrokarboner slik som pyridin og picolin.
Reaksjonene kan utføres i nærværet av en base; foretrukne uorganiske baser er alkaliske og jordalkaliske karbonater og bikarbonater, slik som finmalt kaliumkarbonat, kaliumbikarbonat og magnesiumkarbonat eller kalsiumkarbonat.
Et produkt med formel (Ia) oppnådd på denne måten:
hvori aryl, R og R'a har samme betydning som en hvilken som helst forbindelse med formel (I) som beskrevet tidligere, kan om ønskelig omdannes til et annet produkt med formel (I) ved hjelp av midler for frigjøring av hvilke som helst beskyttelsesgrupper som kan være tilstede i forbindelsen med formel (Ia) og/eller ved hjelp av selektiv hydrolyse av estergrupper. En spesielt foretrukket estergruppe, ved siden av de vanligste metyl- og etylgruppene, er allylgruppen som kan fjernes svært selektivt og under ikke-rasemiserende betingelser, for eksempel ved å overføre allylgruppen til morfolinet som i nærværet av Pd(0) som katalysator virker som transportør for hydrogen og som nukleofil akseptor i henhold til fremgangsmåten beskrevet i J. Org. Chem., 54, 751 (1989). Om ønskelig kan en forbindelse med formel (Ia) hvori R'a er en a-aminosyrerest som er p-substituert ved hjelp av frie eller foreteret tiolgrupper eller ved en fri hydroksy, eller forestret ved hjelp av en alifatisk syre eller med en sulfonsyre (metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre), utsettes for p-eliminering av nevnte substituenter for å oppnå, ved behandling med et overskudd av BBr3, forbindelser med formel (I) hvori R' representerer en 2,3-dehydroaminosyre.
Som forklart ovenfor, kan til slutt en forbindelse med formel (Ia) omdannes til et beslektet produkt med formel (I) via en saltdannelsesprosess av den primære, sekundære eller tertiære basiske gruppen tilstede i formlene med formel (Ia), hvor det for dette formålet anvendes farmasøytisk akseptable syrer eller ved saltdannelse av hvilke som helst karboksyl- eller sulfonrester som kan være tilstede i forbindelsen med formel (Ia) med farmasøytisk akseptable baser.
Eksempler på farmasøytisk akseptable syrer er monobasiske og polybasiske mineralsyrer, slik som saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre; eller monobasiske og polybasiske organiske syrer slik som eddiksyre, benzosyre, vinsyre, sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre, mandelsyre, oksalsyre og malonsyre.
Eksempler på farmasøytisk akseptable salter er de med kationene til alkaliske eller jordalkaliske metaller og fortrinnsvis natrium eller magnesium, og med organiske baser slik som trometamin, D-glukosamin, lysin, arginin, tetraetylammonium.
R-enantiomerene av 2-arylpropionsyrene med formel (Va)
er kjente forbindelser,karakterisertmed hensyn til deres S-enantiomerer, idet at de i noen grad er ineffektive som inhibitorer av syklooksygenaseenzymene, eller fremstilles i henhold til fremgangsmåter beskrevet i detalj i eksemplene som følger. Foretrukne R-2-arylpropionsyrer med formel (V) er substituerte R-2-fenylpropionsyrer hvor substitusjonsgruppen på fenylringen er 2-(l-okso-2-isoindolinyl)-, 3-fenoksy-, 3-benzoyl-, 4-tienoyl-, 4-isobutyl-, 4-hydroksy-, 4-metoksy-, 5-benzoyl-2-hydroksy-, eller hvor arylgruppen er R-2-(5-benzoyloksytien-2-yl)-, 2-(2-fluor-4-bifenyl)- og R-2-(6-metoksynaftyl).
Spesielt foretrukne R-2-arylpropionsyrer med formel (V) er de hvori arylresten er en av R-enantiomerene av ibuprofen, ketoprofen, surprofen, tiaprofen, naproksen og flurbiprofen. Nevnte R-2-arylpropionsyrer erkjente forbindelser og oppnås som enantiomerer via fremgangsmåten for optisk oppløsning av de korresponderende rasemiske 2-arylpropionsyrene (eller (R,S)-2-arylpropionsyrer). Fremgangsmåter for den totale og stereospesifikke syntesen av individuelle 2-arylpropionsyrer er godt beskrevet. Likeledes er omdanningen av (R,S)-2-arylpropionsyrer til en av enantiomerene via mellomproduktet 2-aryl-2-propylketener beskrevet.
De enantioselektive syntesene av 2-arylpropionsyrer angår prinsipielt deres S-enantiomerer, men kan modifiseres for å oppnå R-enantiomerene via et konvensjonelt valg av hjelpekiraler. For anvendelse av arylalkylketoner som substrater for syntesen av a-arylalkansyrer, se for eksempel B.M. Trost og J.H. Rigby, J. Org. Chem., 14, 2936, 1978; for a-arylering av Meldrumsyrer, se J.T. Piney og B.A. Rowe, Tetrah. Lett, 21, 965, 1980; for anvendelsen av vinsyre som hjelpekiral, se G. Castaldi et al., J. Org. Chem., 52, 3018, 1987; for anvendelsen av alfa-hydroksyestere som kirale reagenser, se R.D. Larsen et al., J. Am. Chem. Soc, 111, 7650, 1989 og US 4,940,813 og referansene sitert deri.
En spesifikk fremgangsmåte for fremstilling av 2-arylpropionsyrer hvori arylen er en 5-benzoyl-2-OH-fenyl og dets estere har blitt beskrevet i italiensk patent nr. 1 283 649.
En effektiv fremgangsmåte for fremstilling av R-enantiomeren av nevnte syre består i omdannelsen av kloridet av (R,S)-2-(5-benzoyl-2-acetoksy)propionsyre til 2-(5-benzoyl-2-acetoksy)prop-l-keten ved hjelp av behandling med et tertiært amin slik som dimetyletylamin, som igjen når det omdannes med R(-)-pantolakton, gir R(-)-dihydro-3-hydroksy-4,4-dimetyl-2(3H)-furanon-2-acetoksy-5-benzoylfenylpropionat som den eneste diastereoisomeren (Myers et al., J. Am. Chem. Soc, 119, 6496, 1997 og Larsen R.D. et al., J. Am. Chem. Soc, 111, 7650, 1989). Den påfølgende saponifiseringen med LiOH gir R-2-(5-benzoyl-2-hydroksyfenyl)propionsyre på en effektiv måte hvori den langtekkelige fremgangsmåten for optisk oppløsning unngås, for eksempel ved hjelp av fraksjonert krystallisering av saltene av dekstro- og/eller levo-dropropizin.
I en generell fremgangsmåte for fremstillingen av (R)-2-arylpropionsyrer med formel (Vb), omsettes mono- eller polysubstituerte hydroksyarylketoner (Vc) med et perfluorbutansulfonylfluorid for å gi perfluorbutansulfonatesteren (Vd) hvori n er et tall fra 1 til 9.
Forbindelsene (Vd) gjennomgår Willgerodt rearrangementet for etter forestring og alfa-metylering å gi arylpropionderivatene (Ve) hvori n er et tall fra 1 til 9 og R3representerer Ci-C4-alkyl eller C2-C4-alkenyl.
Forbindelser med formel Ve omsettes med den passende tributyltinR4-reagensen hvor R4 er rett eller forgrenet Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl eller alkynyl, usubstituert eller substituert med en arylgruppe for å gi det korresponderende (R,S)-2-arylpropionatet med formel (Vf).
Alkenyl- eller alkynylgruppene kan være hydrogenerte under katalytiske betingelser for å gi de korresponderende mettede alkylgruppene. Forbindelsene med formel (Vf) gjennomgår derasemiseringsfremgangsmåten som beskrevet ovenfor ved omdanning av de korresponderende syreklorider til ketener som ved hjelp av omsetning med R(-)pantolakton og påfølgende hydrolyse gir den rene R-enantiomeren.
Aminene med formel (VI) er kjente produkter, de fleste er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved anvendelse av kjente fremgangsmåter.
Allylestrene av a-aminosyrer eller co-aminosyrer er kjente produkter, kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved anvendelse av kjente fremgangsmåter; se H. Waldmann og H. Kunz Liebigs Ann. Chem., 1712 (1983) eller J. Org. Chem., 1989, sitert tidligere.
For w vitro- vurdering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, ble polymorfonukleære leukocytter anvendt (heretter henvist til som PMN'er) isolert fra heparinisert humant blod tatt fra frivillige friske voksne ved hjelp av sedimentering på dekstran; de mononukleære cellene ble fjernet ved hjelp av Ficoll/Hypaque-midler, mens de røde blodcellene ble eliminert ved hjelp av behandling med hypotone løsninger. PMN'enes cellevitalitet ble beregnet ved hjelp av Tripanblått-utelukkelse mens prosenten av PMN'er i cytosentrifugatet ble beregnet etter farging med "Diff Quinck" i henhold til fremgangsmåten beskrevet av W.J. Ming et al., J. Immunol., 138, 1469, 1987.1 hvert av eksperimentene som blir beskrevet i detalj nedenfor, ble pre-inkuberinger utført ved en temperatur på 37°C og observasjonsinnkuberingstid på 10 minutter med forbindelsene som ble undersøkt.
I kjemotakseforsøkene og i målingene hvis formål var å måle Ca<++->ionenivået, ble rekombinant humant interleukin-8 (rhIL-8, Pepro Tech) anvendt; det lyofiliserte proteinet ble oppløst i HBSS (Hank's balanserte saltoppløsning) ved konsentrasjonen på 100 mcg/ml og deretter fortynnet ned til en konsentrasjon på 10 ng/ml i kjemotakseforsøkene, til en konsentrasjon på 25-50 ng/ml i vurderingen av de intracellulære modifikasjonene av Ca<2+>(det vil si [Ca<2+>];) og til en konsentrasjon på 400 ng/ml i tyrosin kinase aktiverings vurderingen.
Gjennom kjemotakseanalysen (i henhold til W. Falket et al., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) ble PCP-frie filtre med en porøsitet på 5 mcm og mikrokammere laget av pleksiglass egnet for å utføre replikasjonen anvendt. Mikrokamrene bestående av en pleksiglassplate inneholdende 48 brønner med en kapasitet på 25^1 ble tilveiebrakt med et lokk som igjen inneholdt 48 porer arrangert på en slik måte at toppdelen ble dannet i mikrokamrene og som hadde en kapasitet på 50^1 med en gang lokket ble plassert og skrudd på bunnplaten.
Forbindelsene som ble studert ble tilsatt i en og samme konsentrasjon i toppnivåbrønnene som inneholdt løsningen av PMN'er, og i bunnivåbrønnene som inneholdt vesikkelen hvortil IL-8 (eller om så ønsket, et annet stimulerende middel) ble tilsatt eller omvendt.
Tabell 2 nedenfor viser resultatene fra in v/7ro-evalueringen av visse representative forbindelser av formel (I) (10"<8>M) sammenlignet med (R)-2-(4-isobutylfenyl)propionamid som inhibitor av kjemotakse indusert av IL-8. Resultatene viser en overraskende aktivitetsavhengighet for et antall faktorer som er uavhengige av hverandre. Et sterisk bidrag som er et resultat av stereokjemien til aminosyren acylert ved R-2-arylpropionsyren (i tilfellet i R-ibuprofenpunktet) er tydelig: Etter acylering med D-alanin (5) observeres en markert "pro-kinetisk" paradoks virkning som er ganske forskjellig fra den inhibitoriske virkningen på kjemotaksen vist ved amidene med glycin (4) og med L-alanin (6).
Den elektroniske virkningen indusert på amidkarbonylet av substituentene av en aromatisk og heteroaromatisk type påvirker også betraktelig aktiviteten: I kontrast til den gode aktiviteten til 2-pyridylamid og 4-pyridylamid (10, 12) er det en liten aktivitet i tilfellet av anilid (9) og 3-pyridylamid (11).
Observasjonen om at nærværet av en primær alkoholgruppe i posisjon y med hensyn til amidkarbonylet i alkylresten R' i amidene (3, 7), gitt at de andre substituentene er like, etterfølges av en nedgang i den biologiske aktiviteten som gjenopprettes etter dets eterifisering med -CH2-CH2-OH-resten (8), peker mot styrkeavhengighet til den biologiske virkningen av bidraget eller på annen måte av amidkarbonylet i Van der Waals intramolekylære bindinger.
Den biologiske virkningens strenge avhengighet av den absolutte konfigurasjonen av enhver R'-substituent som kan være tilstede i forbindelsene med formel (I) er videre demonstrert ved sammenligning av aktiviteten av de individuelle diastereoisomerene oppnådd ved omsetning av enantiomerene av kloridet av 2-(4-isobutylfenyl)propionsyre (ibuprofen) med enantiomeren av alanin. Resultatet vist i tabell 3, viser hvordan hver av de fire diastereoisomerene oppfører seg på en signifikant forskjellig måte, antakeligvis som en konsekvens av interaksjoner av en reseptortype som til nå er ukjent som følge av virkningsmekanismen til disse forbindelsene.
Fra den farmakologiske evalueringen av enantiomerene av amidene av ibuprofen og ketoprofen med 4-metyl-2-aminopyridin (tabell 4), kan det bemerkes at en bemerkelsesverdig diskontinuitet av den biologiske virkningen i henhold til nærværet eller fraværet av substituenter på pyridinringen og de konsekvente elektroniske eller steriske virkningene på amidkarbonylet.
Som eksempel hemmer (R,S')-2-(4-isobutylfenyl)-(N-karboksyetyl)propionamid på en doseavhengig måte kjemotaksen indusert av IL-8 (10 ng/ml) i konsentrasjonsområdet fra 10" til 10" M.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er videre i stand til å hemme økningen i den intracellulære konsentrasjonen av Ca<++->ionene indusert av IL-8, en evaluering utført i henhold til den eksperimentelle modellen beskrevet av C. Bizzarri et al., Blood, 86, 2388, 1995.1 tillegg reduserer forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen signifikant IL-8-indusert tyrosinkinaseaktivering.
Som diskutert tidligere, er det ikke funnet at forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen hemmer COX-enzymene når de evalueres ex vivo i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Patrignani et al., J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994.1 tillegg interfererer forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen med formel (I) i de aller fleste tilfeller ikke fremstillingen av PGE2indusert i murine makrofager ved stimulering med lipopolysakkarider (1 mcg/ml) i konsentrasjonsområdet mellom 10" f og 10" Q M. Inhiberingen av PGE2-produksjonen som muligens kan registreres, er for det meste ved grensen for statistisk signifikans og ofte lavere enn 15-20% av basisverdien.
Denne ikke-signifikante inhiberingen av PGE2-syntesen gjør det mulig å klart differensiere forbindelsene med formel (I) fra S-enantiomerene av 2-arylpropionsyrer og fra deres amider som i motsetning til dette som følge av den markerte inhiberingen av PGE2-syntesen utgjør et stimulus mot en amplifisering av TNF-a-syntesen for de murine makrofagene.
Bemerkelsesverdig bidrar en amplifisering av TNF-a-syntesen til amplifisering av neutrofilaktiveringen og til en favorisering av deres kjemotakse, så vel som å utgjøre et stimulus for IL-8-syntesen. For enkelte av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel (I), er det videre registrert en inhibitorisk virkning i forhold til TNF-a-syntesen som normalt stimuleres i makrofager av LPS'er, en inhibitorisk virkning som også finnes i forhold til cytokinsyntesen selv etter stimulering med H2O2.
I lys av de ovenfor beskrevne eksperimentelle bevis og dens funksjon som den mest viktige mediatoren og promotoren av neutrofil infiltrering i sykdommer, slik som psoriasis (RJ. Nicholoff et al., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), reumatoid artritt (M. Selz et al., J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), sårdannende kolitt (Y.R. Mahla et al., Clin. Sei., 82, 273, 1992), akutt respiratorisk svikt og idiopatisk fibrose (E.J. Miller, sitert tidligere, og P.C. Carré et al., J. Clin. Invest, 88, 1882, 1991), glomerulær nefritt (T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994), anvendes forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen ved behandlingen av disse sykdommene og for forebygging og behandling av skader forårsaket av iskemi og reperfusjon (N. Sekido. et al., Nature, 365, 654, 1993).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, sammen med en konvensjonelt anvendt adjuvans, bærer, fortynningsmiddel eller eksipient, kan plasseres i form av farmasøytiske preparater og enhetsdoser derav, og på en slik form anvendes som faste stoffer, slik som tabletter eller fylte kapsler, eller væsker slik som løsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer eller kapsler fylt med tilsvarende, alle for oral anvendelse, eller i form av sterile injiserbare løsninger for parenteral (inkludert subkutan) anvendelse. Slike farmasøytiske preparater og enhetsdoseformer kan derfor omfatte ingredienser i konvensjonelle forhold med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og slike enhetsdoseformer kan inneholde enhver egnet effektiv mengde av den aktive ingrediensen som er i samsvar med det tilsiktede daglige doseområdet som skal anvendes.
Når anvendt som farmasøytisk middel, administreres amidene ifølge denne oppfinnelsen vanligvis i form av et farmasøytisk preparat. Slike preparater kan fremstilles på en velkjent måte innenfor den farmasøytiske teknikk og omfatter i det minste én aktiv forbindelse. Generelt administreres forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen i en farmasøytisk effektiv mengde. Mengden av forbindelsen som faktisk administreres vil vanligvis bestemmes av en lege i lys av de relevante forhold, inkludert tilstanden som skal behandles, valg av administreringsrute, den aktuelle forbindelsen som administreres, alderen, vekten og responsen til den individuelle pasient, alvorligheten av pasientens symptomer og lignende.
De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan administreres gjennom en rekke forskjellige ruter inkludert oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenøs, intramuskulær og intranasal. Avhengig av den tilsiktede leveringsruten formuleres forbindelsene fortrinnsvis som enten injiserbare eller orale preparater. Preparatene for oral administrering kan ta form som hovedsakelig flytende løsninger eller suspensjoner eller hovedsakelig pulvere. Vanligvis presenteres imidlertid preparatene i enhetsdoseformer for å lette den nøyaktige doseringen. Uttrykket "enhetsdoseringsformer" henviser til fysikalsk atskilte enheter egnet som enhetlige doseringer for humane individer og andre pattedyr, hver enhet inneholdende en på forhånd bestemt mengde av aktivt materiale beregnet for å fremkalle den ønskede terapeutiske virkning i assosiasjon med en egnet farmasøytisk eksipient. Typiske enhetsdoseringsformer inkluderer på forhånd fylte, på forhånd målte ampuller eller sprøyter av flytende preparater eller piller, tabletter, kapsler og lignende i tilfellet av faste preparater. I slike preparater er amidforbindelsen vanligvis en mindre komponent (fra omtrent 0,1 til omtrent 50 vekt% eller fortrinnsvis fra omtrent 1 til omtrent 40 vekt%) hvor resten er ulike vesikler eller bærere og prosesseringshjelp anvendelig for dannelse av den ønskede doseringsformen.
Flytende former egnet for oral administrering kan inkludere en egnet vandig eller ikke-vandig vesikkel med buffere, suspensjons- og nedbrytningsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og lignende. Flytende former, inkludert de injiserbare preparatene beskrevet nedenfor, lagres alltid i fravær av lys for å unngå enhver katalytisk virkning av lys, slik som hydroperoksid- eller peroksiddannelse. Faste former kan inkludere for eksempel enhver av de følgende ingredienser eller forbindelser av lignende natur: Et bindemiddel slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummi tragacant eller gelatin; en eksipient slik som stivelse eller laktose, et nedbrytningsmiddel slik som algininsyre, primogel eller maisstivelse; et smøremiddel slik som magnesiumstearat; et glidemiddel slik som kolloidalt silikondioksid; et søtningsmiddel slik som sukrose eller sakkarin; eller et smakstilsetningsmiddel slik som peppermynte, metylsalicylat eller appelsinsmak.
Injiserbare preparater er typisk basert på injiserbare sterile saltoppløsninger eller fosfatbufrede saltoppløsninger eller andre injiserbare bærere kjent i teknikkens stand. Som nevnt ovenfor, er amidderivatet med formel I i slike preparater vanligvis en mindre komponent, ofte i området mellom 0,05 til 10 vekt% hvor resten er den injiserbare bæreren og lignende. Den gjennomsnittlige daglige doseringen vil avhenge av ulike faktorer slik som alvorligheten av sykdommen og tilstanden til pasienten (alder, kjønn og vekt). Doseringen vil vanligvis variere fra 1 mg eller noen få mg til opp til 1500 mg av forbindelsen med formel (I) pr dag, eventuelt oppdelt i multiple administreringer. Høyere doseringer kan også administreres takket være den lave toksisiteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen over lange tidsrom.
De ovenfor beskrevne komponentene for oralt administrerte eller injiserbare preparater er kun eksempler. Ytterligere materialer så vel som fremstillingsteknikker og lignende angitt i del 8 av "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", 18. utgave, 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan også administreres i egnede frigjøringsformer eller fra forsinkede frigjøringsmedikamentleveringssystemer. En beskrivelse av representative forsinkede frigjøringsmaterialer kan også finnes i Remington's Handbook som angitt ovenfor.
Den foreliggende oppfinnelsen illustreres ved hjelp av de følgende eksempler som ikke skal tolkes som begrensende for rammen av oppfinnelsen.
I beskrivelsen av forbindelsene med formel (I) har fortegnelsen blitt adoptert for å indikere de absolutte konfigurasjoner av enhver kiral substituent som kan være tilstede i substituenten R' av nevnte forbindelser med primtegn (for eksempel R', S\ S" osv).
Eksempler på forkortelser er THF for tetrahydrofuran, DMF for dimetylformamid, HOBT for 1-hydroksybenzotiazol og DCC for disykloheksylkarbodiimid.
EKSEMPLER
Eksempel 1
(R,S')-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(2-karboksyetyl)propionamid
Til en løsning av R(-)-ibuprofen (5 g; 24,24 mmol) i DMF (20 ml), avkjølt til tilnærmingsvis en temperatur på T = 0°C, ble 3 g HOBT (22,2 mmol) tilsatt under røring. Etter 15 minutter ble en blanding av L-alaninmetylesterhydroklorid (3,2 g; 22,2 mmol) og trietylamin (3 ml) i DMF (5 ml) tilsatt; endelig ble DCC tilsatt i suksessive porsjoner, totalt 5 g (24,24 mmol). Blandingen ble oppbevart under røring i 2 timer ved en temperatur på T = 0°C og deretter ved romtemperatur over natten. Etter eliminering ved hjelp av filtrering av disykloheksylureapresipitatet, ble filtratet fortynnet med etylacetat (50 ml). Den organiske fasen ble vasket med en løsning av 10% sitronsyre (2 x 20 ml) med en mettet løsning av NaHCOa(2 x 20 ml), og endelig med en mettet løsning av NaCl (20 ml). Etter tørking på Na2S04ved hjelp av fordamping av løsningsmidlene ved lavt trykk, ble en rest oppnådd (3,86 g), som suspendert i heksan (60 ml) og oppbevart under røring over natten, muliggjorde separasjon av et hvitt krystallinsk presipitat av (R,S')-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(2-metoksykarbonyletyl)propionamid (4,9 g, 16,84 mmol).
Til en løsning av 2 g (6,87 mmol) av sistnevnte forbindelse i dioksan (9 ml) ble et likt volum NaOH 1 N (9 ml) tilsatt og blandingen ble oppbevart under røring ved romtemperatur over natten. Etter fortynning med vann og is (130 ml), ble den surgjort med konsentrert H2SO4til en klart sur pH. Etter grundig ekstraksjon av den vandige fasen med CH2CI2(4 x 20 ml), ble de organiske ekstraktene kombinert, vasket med en mettet løsning av NaCl (20 ml), tørket på Na2S04og fordampet ved lavt trykk for å gi en rest som når den ble krystallisert ved anvendelse av etyleter (30 ml), ga (R,S')-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(2-karboksyetyl)propionamid (1,81 g, 6,52 mmol), smeltepunkt 125-128°C, [a]D= -46 (c = 1%; CH3OH);
<!>H-NMR (CDC13): 5 7,25-7,1 (m, 4H); 5,85 (bs, CONH); 4,52 (m, 1H); 3,62 (q, 1H, J]= 14 Hz, h = 7 Hz); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Om ønskelig kan hydrolysen av metylesteren også utføres ved anvendelse av trimetylsilyljodid, for eksempel i kloroform.
En løsning av 1,71 mmol av esteren i CHCI3, hvortil 2,56 mmol av trimetylsilyljodid ble tilsatt, ble varmet i noen få timer til 50°C; deretter ble reaksjonsprosessen avbrutt ved avkjøling til romtemperatur (for å minimalisere mulig dannelse av biprodukter). Etter fordampning av løsningsmidlene ble råproduktet fra reaksjonen igjen tatt opp i etyleter; den organiske fasen ble ekstrahert med NaOH 1 N (2 x 15 ml); de basiske vandige ekstraktene ble kombinert, surgjort og igjen farget ved hjelp av behandling med natriumtiosulfat. Den vandige fasen ble deretter ekstrahert med CH2CI2(2x15 ml), og de organiske ekstraktene som var kombinert etter den vanlige behandlingen (vasking med en mettet løsning av NaCl, tørking på Na2S04), ga den ønskede (R,S')-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(2-karboksyetyl)propionamid.
Eksempel 2
Ved å erstatte L-alanin med D-alaninmetylester og med glycinmetylester i fremgangsmåten i eksempel 1, ble følgende fremstilt: (R,R')-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(2"-karboksyetyl)propionamid, som en blekgul olje.
[a]D= +5 (c = 0,5%; CH3OH)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,20-7,07 (m, 4H); 5,97 (bs, CONH); 4,45 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,53 (m, 3H); 1,35 (m, 3H); 0,91 (d, 6H, J = 7 Hz);
R(-)-2-[(4'isobutyl)fenyl]-N-karboksymetylpropionamid, smeltepunkt 87-90°C
'H-NMR (CDCI3): 5 7,23-7,07 (m, 4H); 5,93 (bs, CONH); 4,13-3,93 (m, 2H); 3,63 (q, 1H, h = 8 Hz, J2= 15 Hz); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Eksempel 3
(R)-N-[2'-(4"-isobutylfenyl)propanoyl]-2-aminoakrylsyre
Ved anvendelse av L-cysteinetylester i fremgangsmåten ifølge eksempel 1, ble (R,R')-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-2"-(3"-merkaptokarboksyetyl)propionamid oppnådd. I en inert gassatmosfære ble en 1 M løsning av BBr3i CH2CI2(6 ml) tilsatt dråpevis under røring til en løsning av 0,3 g (0,89 mmol) av denne forbindelsen i vannfri CH2CI2(24 ml) avkjølt til en temperatur på T = -10°C. Reaksjonsblandingen ble holdt ved en temperatur på T = -10°C under røring i 1 time og deretter ved romtemperatur i 6 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med vann (20 ml), de to fasene ble separert og den vandige fasen ble reekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med en mettet løsning av NaHC03(3 x 20 ml). Den basiske vandige fasen ble deretter surgjort med HC1 2 N til pH = 2 og ekstrahert med CH2CI2(3x10 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket på Na2S04og fordampet, hvilket ga (R)-N-[2'-(4"-isobutylfenyl)propanoyl]-2-aminoakrylsyre (0,080 g, 0,29 mmol) som en opaliserende olje;
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,4-7,2 (m, 4H); 6,81 (s, 1H); 6,1 (s, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,11 (s, 3H); 3,03 (s, 3H); 2,60 (m, 2H); 2,01 (m, 1H); 1,70 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,07 (d, 6H, J = 7 Hz).
Eksempel 4
Metyl-R-N-[2'-(4"-isobutylfenyl)propanoyl]-2-aminoakrylat
Produktet ble oppnådd ved hjelp av p-eliminering i nærværet av kalium tert-butoksid (1,1 ekvivalenter) i vannfri etyleter ved å gå ut fra (R,R')-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-2"-(3"-merkaptokarboksymetyl)propionamid (ved T = 0°C). Etter fortynning med 1,11 ekvivalenter av AcOH i etyleter, refordeling med en mettet løsning NaH2PC«4i vann, separering og tørking av den organiske fasen, ble metyl-R-N-[2'-(4"-isobutylfenyl)propanoyl]-2-aminoakrylat oppnådd etter fordamping i form av en blek gul olje;
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,25-7,15 (m, 4H); 6,57 (s, 1H); 5,83 (s, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,63 (m, 1H); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Ved å utføre den samme reaksjonen i nærværet av en ekvivalent mengde av vann ved 0°C, ble den frie syren av det forangående eksempelet oppnådd.
Eksempel 5
R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(2"-hydroksyetoksyetyl)propionamid
En løsning av R(-)-ibuprofen (2 g; 9,69 mmol) i tionylklorid (4 ml) ble oppvarmet i 3 timer ved tilbakeløpskokingstemperatur; etter avkjøling til romtemperatur, ble løsningsmiddelet fordampet ved lavt trykk, hvor resten ble tatt opp to ganger i rekkefølge med dioksan, og løsningsmiddelet ble fordampet under høyvakuumsbetingelser for å eliminere restspor av tionylklorid. Den oljeaktige gule resten (2,16 g; 9,6 mmol) av R(-)-ibuprofenoylklorid oppnådd på denne måten, ble løst i vannfri CH2CI2(15 ml). Løsningen ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en løsning av 2-(2-aminoetoksy)etanol (0,97 ml; 9,7 mmol) og trietylamin (1,35 ml; 9,7 mmol) i vannfri CH2CI2(15 ml). Røringen av reaksjonsblandingen fortsatte over natten ved romtemperatur; deretter ble blandingen fortynnet med CH2CI2(30 ml), den organiske fasen ble vasket med HC1 1 N (2 x 10 ml) og med en mettet løsning av NaCl. Etter tørking på Na2SC«4 og fordamping av løsningsmiddelet ved lavt trykk, ble en rest oppnådd som ble renset via hurtigkromatografi (eluent CH2CI2/CH3OH 98:2), hvilket ga som en gjennomsiktig olje, 1,87 g av R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(2"-hydroksyetoksyetyl)propionamid; [a]o= -3,2 (c = 3%; EtOH);
<!>H-NMR (CDCI3): 5 7,23 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,77 (bs, CONH); 3,75-3,33 (m, 9H); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,63 (bs, OH); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Eksempel 6
Ved anvendelse av (S)-l-metyl-2-(2'-hydroksyetoksy)etylamin i fremgangsmåten i det foregående eksempelet, ble (R,S')-2-[(4"-isobutyl)fenyl]-N-[l'-metyl-2'-(2""-hydroksyetoksy)etyl]propionamid oppnådd; [a]o= -16 (c = 1%; CH3OH);
'H-NMR (CDCI3): 5 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,55 (bs, CONH); 4,17 (m, 1H); 3,65 (m, 2H); 3,55 (m, 4H); 3,40 (m, 1H); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,05 (bs, OH); 1,85 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,1 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Ved anvendelse av (R)-l-metyl-2-(2'-hydroksyetoksy)etylamin i fremgangsmåten i det foregående eksempelet ble (R,R,)-2-[(4"-isobutyl)fenyl]-N-[l,-metyl-2,-(2'"-hydroksyetoksy)etyl]propionamid oppnådd.
Eksempel 7
Ved anvendelse av et heterosyklisk amin valgt fra gruppen bestående av 2-aminopyridin, 3-aminopyridin og 4-aminopyridin, ble de følgende forbindelser henholdsvis oppnådd: R(-)-2-(4'-isobutyl)fenyl-N-(2'-pyridyl)propionamid, i form av en gjennomsiktig olje; [a]D= -56 (c = 1%; CH3CH2OH);
'H-NMR (CDCI3): 5 8,25 (m, 2H); 7,7l(m, 2H); 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,05 (bs, CONH); 3,70 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz);
R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(3"-pyridyl)propionamid, i form av et voksaktig fast stoff; [a]D= -96 (c = 1%; CH3CH2OH);
'H-NMR (CDCI3): 5 8,7 (s, 1H); 8,22 (d, 1H, J = 5 Hz); 8,03 (m, 1H); 7,13 (m, 3H); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,80 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,80 (m, 1H); 1,43 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,85 (d, 6H, J = 7 Hz);
R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(4'-pyridyl)propionamid.
Hvert av disse amidene kan deretter om ønskelig omdannes til de korresponderende saltene i henhold til fremgangsmåter som er velkjente for fagfolk på området for å oppnå for eksempel: R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(4"-pyridyl)propionamidhydroklorid, smeltepunkt 95-100°C; [a]D= -54 (c = 0,2%; CH3OH);
'H-NMR (CDCI3): 5 10,91 (s, 1H); 8,87 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,83 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,37 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,20 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,97 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,90 (m, 1H); 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
På lignende måte, ved acylering av R-ketoprofen, ble følgende oppnådd: R(-)-2-[(5'-benzoyl)fenyl]-N-(2'-pyridyl)propionamidhydroklorid som et hvitt pulver; [a]D= -6 (c = 0,2%; CH3CH2OH);
'H-NMR (CDCI3): 5 12,65 (bs, NH+); 8,75 (m, 1H); 8,2 (m, 1H); 7,93-7,33 (m, 11H); 4,20 (m, 1H); 1,67 (d, 3H, J = 7 Hz).
Eksempel 8
R(-)-2-(4'-isobutyl)fenyl-N-metylpropionamid.
Ved å omsette en løsning av R-ibuprofenoylklorid i dioksan med en vandig løsning av N-metylamin under "Schotten-Baumann"-betingelser, ble R(-)-2-(4'-isobutyl)fenyl-N-metylpropionamid oppnådd i form av en blek gul olje; [a]o= -21 (c= 1%; CH3CH2OH);
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,30 (bs, CONH); 3,53 (m, 1H); 2,73 (d, 3H, J = 7 Hz); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Eksempel 9
Ved anvendelse av (R)-ketoprofen i fremgangsmåten ifølge eksempel 1, ble følgende oppnådd: (R)(-)-2-[(5'-benzoyl)fenyl]-N-karboksymetylpropionamid i form av et skummende hvitt fast stoff; [a]D= -9 (c = 1%; CH3OH);
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,81-7,30 (m, 9H); 6,17 (bs, CONH); 4,1-3,25 (m, 4H); 1,47 (d, 3H, J = 7 Hz).
Eksempel 10
Ved anvendelse metylestere av cis- og trans-4-aminosykloheksankarboksylsyrer i fremgangsmåten ifølge eksempel 1, ble følgende fremstilt;
cis-(R)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(4'-karboksysykloheksyl)propionamid; og trans-(R)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(4'-karboksysykloheksyl)propionamid.
Eksempel 11
Til en løsning av 0,32 g (R)-2-(2-acetoksy-5-benzoyl)fenylpropionsyre i 10 ml AcOEt (tørket på en molekylær sikt), ble 0,185 g karbonyldiimidazol tilsatt under røring; deretter, etter tilnærmet 1 time, ble 0,2 g L-alaninoyl-glycinallylester tilsatt. Blandingen ble oppbevart i 12 timer ved romtemperatur; reaksjonsblandingen ble fortynnet med AcOEt (5 ml) og gjentatte ganger vasket med H2SO42 N, vann, 5% NaHC03og igjen med vann til nøytralitet og deretter fordampet til tørrhet, hvilket etter rensing på en silikagelkolonne ga 0,41 g (R)-2-(2-acetoksy-5-benzoyl)fenylpropionil-L-alanioyl-glycinallylester.
Til en løsning av 0,24 g av esteren (0,05 mM) i THF (10 ml), oppbevart under røring i en inert gassatmosfære, ble 60 mg tetra(trifenylfosfin)palladium (0) og 0,5 ml morfolin tilsatt i rekkefølge. Etter tilnærmet 1 time ble løsningsmiddelet fordampet under vakuumbetingelser. Resten ble oppløst i etylacetat; løsningen ble vasket gjentatte ganger med H2SO42 N og vann til nøytralitet, hvilket etter tørking på natriumsulfat, fordamping til tørrhet og filtrering av resten på en kiselsyrekolonne ga 0,12 g (R)-2-(2-acetoksy-5-benzoyl)fenylpropanoyl-L-alaninoyl-glycin.
Med "kiselsyre" er ment en prøve av Si02for kolonnekromatografi som etter gjentatte suspensjoner i HC1 6 N har blitt vasket til nøytralitet og opp til forsvinning av Cl-ionespor i eluatet (AgN03-analyse) og deretter reaktivert ved hjelp av oppvarming til 120°C i det minste i 24 timer.
I henhold til den samme fremgangsmåten og anvendelse av (R)-2-(2-fluor-4-bifenyl)propionsyre, (R)-2-[(4'-metoksy)fenyl]propionsyre, (R)-2-(2-hydroksy-5-benzoyl)fenylpropionsyre, (R)-2-(3-fenoksyfenyl)propionsyre, allylestrene av fenylglycin, glycin og L-alanin, L-fenylalanin, L-alaninoylglycin, glycinoyl-L-alanin, ble følgende oppnådd: R-2-(2-fluor-4-bifenyl)propanoylglycin;
(R)-2-(2-hydroksy-5-benzoyl)fenylpropanoylglycin;
(R)-2 - [(4'metoksy)feny l]propanoy 1-L- alanin;
(R)-2-(2-hydroksy-5-benzoyl)fenylpropanoylglycinoyl-L-alanin; (R)-2-(2-hydroksy-5-benzoyl)fenylpropanoyl-L-alaninoyl-glycin; (R)-2-(2-hydroksy-5-benzoyl)fenylpropanoyl-L-fenylalanin;
(R)-2-(3-fenoksyfenyl)propanoylfenylglycin;
(R)-2-(3-fenoksyfenyl)propanoylglycin.
Eksempel 12
Ved omsetning av en R-2-arylpropionsyre valgt fra gruppen bestående av ibuprofen, suprofen, tiaprofen, flurbiprofen og naproksen med 4-aminopyridin med karbonylimidazol i henhold til fremgangsmåten i eksempel 11, ble de korresponderende imidazolidene oppnådd som ble omsatt in situ med 4-aminopyridin og l-aminoetyl-4-(4',4"-difluorfenyl)metylpiperazin for å oppnå: N-[2-(4-(4',4"-difluorfenyl)metylpiperazin-l-yl)etyl]-R-2-(4-isobutylfenyl)propionamid;
N-(pyrid-4-yl)-R-2[2-fluor-4-bifenyl]propionamid;
N-(pyrid-4-yl)-R-2(6-metoksynaftyl)propionamid;
N-(pyrid-4-yl)-R-2(4-tienoylfenyl)propionamid;
N-(pyrid-4-yl)-R-2(5-benzoyltien-2-yl)propionamid.
Eksempel 13
Ved omsetning av imidazolidet av R-ibuprofen med en allylester av N-metylglycin, 3-amino-l,5-pentandionsyre, N-(karboksymetyl)glycin og N-karboksyetylglycin i henhold til fremgangsmåten i eksempel 11, ble henholdsvis følgende oppnådd: N-[R-2-(4-isobutylfenyl)propanoyl]-N-metylglycin;
N-[R-2-(4-isobutylfenyl)propanoyl]-iminodieddiksyre;
R-3-aza-3-[2-(4-isobutylfenyl)propanoyl]-l,6-heksandionsyre; N-3-[2-(4-isobutylfenyl)propanoyl]-l,5-pentandionsyre; og
allylestere derav.
Ved omsetning av metylestrene av sarcosin, N-allylglycin og N-propargylglycin med R-ibuprofen i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1, ble følgende oppnådd: N-[R-2-(4-isobutylfenyl)propanoyl]-N-metylglycin;
N-[R-2-(4-isobutylfenyl)propanoyl]-N-allylglycin;
N-[R-2-(4-isobutylfenyl)propanoyl]-N-propargylglycin; og
metylestere derav.
Eksempel 14
Ved anvendelse av L-S-karboksymetylcystein diallylestere og allylestrene av L-leucin, L-metionin, L-O-metylserin og serin i eksempel 11 ved omsetning med imidazolidene av R-ibuprofen, R-ketoprofen og R-indoprofen, ble allyestrene av de korresponderende amidene oppnådd som ved behandling med Pd(0)/morfolin ble omdannet til de følgende frie syrer: N-[R-2-(4-isobutylfenyl)propanoyl]-L-S-karboksymetylcystein; N-[R-2-(3-benzoylfenyl)propanoyl]-L-S-karboksymetylcystein; N-[R-2-(4-isobutylfenyl)propanoyl]-L-leucin;
N-[R-2-(3-benzoylfenyl)propanoyl]-L-leucin;
N-[R-2-(l-okso-2-isoindolinylfenyl)propanoyl]-L-leucin;
N-[R-2-(4-isobutylfenyl)propanoyl]-L-0-metylserin;
N-[R-2-(3-benzoylfenyl)propanoyl]-L-0-metylserin;
N-[R-2-(l-okso-2-isoindolinylfenyl)propanoyl]-L-0-metylserin; N-[R-2-(4-isobutyl)fenyl)propanoyl]-L-serin;
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,3-7,0 (m, 4H); 6,45 (bs, 1H); 4,5 (m, 1H); 4,1-4,0 (m, 1H); 3,9-3,5 (m, 2H); 2,5-2,3 (m, 3H); 1,85 (m, 1H); 1,5 (m, 3H); 0,9 (d, 6H).
Eksempel 15 - Fremstilling av mellomproduktaminer
S-l-metyl-2-(2'-hydroksyetoksy)etylamin
En løsning av tert-butyldikarbonat (1,4 g; 6,49 mmol) i vannfri THF (15 ml) ble tilsatt dråpevis til en løsning av S(+)-2-amino-l-propanol (0,5 ml; 6,42 mmol) i vannfri THF (15 ml), rørt og avkjølt til omtrent 0°C. Blandingen ble deretter oppbevart under røring over natten ved romtemperatur. Løsningsmiddelet ble fordampet; resten ble tatt opp med CH2CI2(55 ml); den organiske fasen ble vasket med en 5% løsning av Na^PCu (3x10 ml), og ble tørket på Na2SC«4. Etter fordamping av løsningsmiddelet under lavt trykk, ble 0,965 g (5,5 mmol) S(-)-N-tert-butoksykarbonyl-2-amino-l-propanol oppnådd; [a]o= -7,5 (c = 1,1%; CH3OH).
Til en løsning av 0,225 g (1,3 mmol) av denne forbindelsen i vannfri DMF (7 ml), avkjølt til en temperatur på T = 0°C, ble følgende tilsatt i rekkefølge: NaH (94 mg; 2,34 mmol, 60% løsning), og etter 20 minutter, 2-(2-brometoksy)tetrahydro-2H-pyran (0,24 ml, 1,59 mmol) og tetra-N-butylammoniumjodid (48 mg, 0,13 mmol). Reaksjonsblandingen ble etterlatt for å varmes opp spontant til romtemperatur, og rørt over natten. Den ble deretter avkjølt ned til 0°C før CH3OH ble tilsatt dråpevis for å nedbryte overskudd av reagenser. Den ble deretter fortynnet med vann; den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2(2x10 ml); de organiske ekstraktene ble kombinert og vasket med en mettet løsning av NaCl (2x10 ml), tørket på Na2SC>4og fordampet ved lavt trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (eluent: CHCl3/CH3OH/pyridin 98:2:1) for å oppnå 0,184 g S- (-)-N-tert-butoksykarbonyl-3-(2'-tetrahydropyranyloksyetoksy)-2-propylamin i form av en gjennomsiktig olje; [a]o= -11,7 (c = 1%; CH3CH2OH).
Ved tilsetting av trifluoreddiksyre (0,06 ml) til en løsning av forbindelsen i vannfritt CH2CI2(10 ml), oppbevart over natten ved romtemperatur, etter fortynning med vann (5 ml), separering av fasene, alkalinisering av den vandige fasen ved pH = 10 med NaOH 1 N, reekstraksjon med diklormetan og fordamping av løsningsmiddelet, ble en rest av S-l-metyl-2-(2'-hydroksyetoksy)etylamin oppnådd.
Ved anvendelse av den samme fremgangsmåten, ved å starte med R(-)-2-amino-l-propanol, ble R-l-metyl-2-(2'-hydroksyetoksy)etylamin fremstilt.
Eksempel 16 - Fremstilling av forbindelsene angitt i tabeller
A) Fremstilling av forbindelsene angitt i tabell 4
Ved anvendelse av de individuelle enantiomerene S-ibuprofen, R-ibuprofen, S-ketoprofen og R-ketoprofen i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ved omsetning med 4-metyl-2-aminopyridin, ble de følgende oppnådd: R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(4"-metyl-2"-pyridyl)propionamid i form av en gjennomsiktig olje; [a]D= -93 (c = 1%; CH3CH2OH); 'H-NMR (CDCI3): 5 8,13 (s, 1H); 8,07 (m, 1H); 7,95 (bs, CONH); 7,25 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 6,83 (d, 1H, J = 7 Hz); 3,71 (m, 1H); 2,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 2,35 (s, 3H); 1,87 (m, 1H); 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz); S(+)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(4"-metyl-2"-pyridyl)propionamid i form av en gjennomsiktig olje; [a]D= +98 (c = 1,2%; CH3CH2OH);<]>H-NMR (CDCI3): 5 8,13 (s, 1H); 8,07 (m, 1H); 7,93 (bs, CONH); 7,25 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 6,83 (d, 1H, J = 7 Hz); 3,75 (m, 1H); 2,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 2,35 (s, 3H); 1,87 (m, 1H); 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz); R(-)-2-[(5'-benzoyl)fenyl]-N-(4"-metyl-2"-pyridyl)propionamid i form av et skummende hvitt fast stoff; [a]D= -83,4 (c = 1%; CH3CH2OH);<!>H-NMR (CDCI3): 5 8,55 (bs, CONH); 8,15 (s, 1H); 8,05 (m, 1H); 7,87-7,43 (m, 9H); 6,93 (d, 1H, J = 7 Hz); 3,85 (m, 1H); 2,40 (s, 3H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz); S(+)-2-[(5'-benzoyl)fenyl]-N-(4"-metyl-2"-pyridyl)propionamid i form av et klart gult fast stoff; [a]D= +87 (c = 1; CH3CH2OH); 'H-NMR (CDCI3): 5 8,88 (bs, CONH); 8,2 (s, 1H); 8,05 (m, 1H); 7,85-7,43 (m, 9H); 6,93 (d, 1H, J = 7 Hz); 3,90 (m, 1H); 2,40 (s, 3H); 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz); B) Fremstilling av forbindelser angitt i tabell 3 (S,R')-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(2-karboksyetyl)propionamid; smeltepunkt 118-121° C; [a]D= +39 (c = 0,2%; CH3OH);
'H-NMR (CDC13): 5 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,85 (bs, CONH); 4,55 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz);
(S,S')-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(2-karboksyetyl)propionamid; smeltepunkt 85-87°C; [a]D= -2,8 (c = 0,5%; CH3OH);
'H-NMR (CDCI3): 5 7,22-7,10 (m, 4H); 6,85 (bs, CONH); 4,53 (m, 1H); 3,6 (m, 1H); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,40 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Ved omsetting av de individuelle isoformene av ibuprofenoylklorid med anilin, ble følgende oppnådd: S(+)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-fenylpropionamid; smeltepunkt 117-120°C; [a]D= +93 (c= 1; CH3CH2OH);
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,45-6,97 (m, 10H); 3,70 (q, 1H, Ji = 15 Hz, J2= 7 Hz); 2,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz);
R(-)-2-(4'-isobutyl)fenyl-N-fenylpropionamid; smeltepunkt 118-120°C; [a]D= -86 (c= 1%; CH3CH2OH);
'H-NMR (CDCI3): 5 7,43 (m, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,17 (m, 2H); 7,05 (m, 3H); 3,70 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
C) R(-)-2-(4'-isobutyl)fenyl-N-(2'-hydroksyetyl)propionamid (tabell 2)
Til en R-ibuprofenløsning (0,25 g, 1,21 mmol) i vannfritt etylacetat, ble 0,11 ekvivalenter N,N'-karbonyldiimidazol tilsatt ved romtemperatur og under røring. Etter 3 timer ved romtemperatur uten isolering av mellomproduktet R-ibuprofenoylimidazolid, ble en løsning av 0,11 ekvivalenter 2-aminoetanol i vannfritt AcOEt tilsatt. Røringen fortsatt i 6 timer ved romtemperatur, og deretter ble den organiske fasen fordelt ved ny fordeling med en vandig løsning av H2SO42N. De organiske fasene ble vasket til nøytralitet med en mettet løsning NaCl og dehydrert på Na2S04. Etter fordamping av løsningsmiddelet ble R(-)-2-(4'-isobutyl)fenyl-N-(2'-hydroksyetyl)propionamid oppnådd i form av en blek gul olje;
'H-NMR (CDCI3): 5 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,80 (bs, CONH); 3,67 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,35 (m, 2H); 2,85 (bs, OH); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
E) Ved anvendelse av fremgangsmåten for den ovenfor nevnte fremstilling D) og L- og D-alaninol som aminer, ble følgende oppnådd: (R,R')-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(3"-hydroksyprop-2"-yl)propionamid: smeltepunkt 71-74°C; [<x]D = +9,2 (c = 0,5%; CH3OH);
'H-NMR (CDCI3): 5 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,43 (bs, CONH); 4,00 (m, 1H); 3,6-3,35 (m, 3H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,47 (m, 4H); 1,05 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz);
(R,S')-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(3"-hydroksyprop-2"-yl)propionamid: smeltepunkt 75°C; [a]D= -12 (c = 0,5%; CH3OH);
'H-NMR (CDCI3): 5 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,43 (bs, CONH); 4,01 (m, 1H); 3,35 (m, 4H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,05 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Eksempel 17 - Generell fremgangsmåte for syntesen av 2- arylpropionsvrer og beslektede R- enantiomerer
17a Derasemiseringsfremgangsmåte for 2- arylpropionsyrer med formel Va (R)-2-(2-hydroksy-5-benzoyl)fenylpropionsyre og (R)-2-(2-acetoksy-5-benzoyl)fenylpropionsyre.
En suspensjon av finmalt K2CO3(2,48 g; 18 mmol) i en løsning av (R,S)-2-(2-hydroksy-5-benzoylfenyl)propionsyre (2 g; 7,4 mmol) i vannfritt aceton (35 ml) ble oppbevart under kraftig røring ved romtemperatur i 30 minutter; deretter ble eddiksyreanhydrid (2,78 ml; 29,5 mmol) tilsatt dråpevis. Etter at dryppingen var ferdig, fortsatte røringen i 12 timer ved romtemperatur. Produktet ble filtrert fra bunnstoffet og den resulterende løsningen ble fordampet til tørrhet ved lavt trykk.
Løsningen av resten i CH2CI2ble vasket i rekkefølge med vann for å fjerne rester av eddiksyreanhydrid. Den organiske fasen ble tørket på Na2S04og så fordampet til tørrhet. En løsning av resten i THF:H20 1:1 (30 ml) ble oppbevart med røring over natten. Den påfølgende fordampingen av løsningsmidlene ved lavt trykk ga 2-(2-acetoksy-5-benzoylfenyl)propionsyre i form av en blek gul olje (1,85 g; 5,82 mmol);
'H-NMR (CDCI3): 5 8,0 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,9-7,75 (m, 3H); 7,67 (m, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,32 (d, 1H, J = 2 Hz); 4,0 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 1,6 (d, 3H, J = 7 Hz).
En løsning av 1,5 g (4,8 mmol) av nevnte syre i vannfri toluen (10 ml), hvortil 2,1 ml oksalylklorid (24 mmol) ble tilsatt, ble oppvarmet til en temperatur T = 60°C for å fjerne utgangssyren (1,5 timer). Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmiddelet fordampet først under nitrogenstrøm og deretter under høyvakuumsbetingelser, hvilket ga en oljeaktig gul rest (1,55 g) av syrekloridet, som ble anvendt som sådan. Til en løsning av forbindelsen i vannfri toluen (15 ml) avkjølt til en temperatur T = 0°C, ble en løsning av dimetyletylamin (1,56 ml; 14,4 mmol) i noen få ml toluen tilsatt dråpevis under røring i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til en temperatur T = -70°C, og en løsning av R(-)-pantolakton (0,656 g; 5,04 mmol) i vannfri toluen (2 ml) ble endelig tilsatt dråpevis til nevnte blanding. Temperaturen ble deretter tillatt økt til -20°C og reaksjonsblandingen ble oppbevart under røring ved denne temperaturen i totalt 18 timer. Resten, oppnådd etter fordamping av løsningsmiddelet ved lavt trykk, ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi, hvilket ga 1,42 g (3,36 mmol) dihydro-3-hydroksy-4,4-dimetyl-2(3H)-furanon-R(-)-2-acetoksy-5-benzoylfenylpropionat i form av en gjennomsiktig olje og som eneste diastereoisomer;
'H-NMR (CDC13): 5 8,2 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,9-7,7 (m, 4H); 7,32 (m, 2H); 7,32 (d, 1H, J = 2 Hz); 4,15 (m, 1H); 4,01 (m, 3H); 2,35 (s, 3H); 1,6 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,25 (s, 3H); 1,05 (s, 3H).
Til en løsning av 1,4 g av esteren (3,3 mmol) i absolutt etylalkohol (10 ml) avkjølt til romtemperatur T = 0°C, ble en 0,37 N vandig løsning av litiumhydroksid (31,2 ml; 11,55 mmol) tilsatt. Dette ble oppbevart under røring ved en romtemperatur T = 0°C i 2 timer; deretter ble den surgjort til pH 5,5-6 ved dråpevis tilsetning av en 5% vandig løsning av sitronsyre, og endelig ekstrahert med etylacetat (3x15 ml). De organiske ekstraktene ble kombinert og vasket med vann (20 ml), tørket på Na2SC>4, og fordampet ved lavt trykk. Den påfølgende rensingen av den resulterende råoljen ved hjelp av hurtigkromatografi (eluent CH2C12/CH30H 95:100) ga R(-)-2-(2-hydroksy-5-benzoylfenyl)propionsyre i form av et hvitt fast stoff (0,365 g; 1,35 mmol): smeltepunkt 170-172°C; [a]D= -62 (c = 1%; CH3OH);
'H-NMR (CDCI3): 5 9,5 (bs, COOH); 8,0 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,9-7,75 (m, 3H); 7,67 (m, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,32 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,05 (s, OH); 4,0 (m, 1H); 1,6 (d, 3H, J = 7 Hz).
Den påfølgende forestringen av syren med eddiksyreanhydrid (0,2 g; 0,74 mmol) i vannfritt aceton (5 ml) i nærværet av finmalt K4CO3(0,25 g; 1,8 mmol) som bunnstoff, ga R(-)-2-(2-acetoksy-5-benzoylfenyl)propionsyre i form av en fargeløs olje (0,17 g; 0,545 mmol): [a]D= -53 (c = 1; CH3OH);
<]>H-NMR (CDCI3): 5 9,5 (bs, COOH); 8,0 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,9-7,75 (m, 3H); 7,67 (m, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,32 (d, 1H, J = 2 Hz); 4,5 (m, 1H); 2,37 (s, 3H); 1,6 (d, 3H, J = 7 Hz).
17b - Generell fremgangsmåte for syntesen av 2- arylpropionsyrer og beslektede R-enantiomerer med formel Vf ( R^ = H)
Til en rørt løsning av 3-hydroksyacetofenon (80 mmol) (eller alternativt 2- eller 4-hydroksyacetofenon) i aceton (80 ml), ble tørr K2CO3(12,0 g; 86,2 mmol) tilsatt ved romtemperatur. Etter røring i 30 minutter ved romtemperatur, ble en løsning av perfluorbutansulfonylfluorid (15,5 ml; 86,1 mmol) i aceton (30 ml) tilsatt dråpevis og den resulterende blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter avkjøling ved romtemperatur, ble det dannede faste stoffet filtrert fra, og filtratet fordampet under vakuum, hvilket ga et råmateriale som ble fortynnet med EtOAc (100 ml). Den organiske løsningen ble rørt og vasket med en mette løsning av K2CO3(20 ml) og deretter med en mettet løsning av NaCl (20 ml), tørket over Na2SC«4 og fordampet under vakuum, hvilket ga et kvantitativt utbytte av perfluorbutansulfonylester som en olje ren nok for anvendelse i det neste trinnet.
En blanding av acetofenonperfluorbutansulfonylester (80 mmol), elementær svovel (2,95 g; 92 mmol) og morfolin (8,0 ml; 92 mmol) ble kokt med tilbakeløpskjøling i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen forsiktig tilsatt til en rørt is/6 N HCl-blanding (40 ml). Etter fortynning med CH2C12(50 ml) ble de to fasene rørt og separert, og den vandige fasen ekstrahert igjen med CH2CI2(2 x 50 ml). De samlede organiske ekstraktene ble tørket over Na2S04og fordampet under vakuum; det resulterende gule oljeaktige råmaterialet, etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi (n-heksan/EtOAc 9:1) ga det beslektede morfolintioamidet som en fargeløs olje (utbytte 73-80%).
Til en løsning av morfolintioamid (58 mmol) og iseddiksyre (25 ml), ble 37% HC1 (40 ml) forsiktig tilsatt og løsningen ble kokt med tilbakeløpskjøling under røring i 16 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble det dannede faste stoffet filtrert fra, og filtratet ble etter fordamping fortynnet med vann (50 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (2x50 ml) og de samlede organiske ekstraktene ble vasket igjen med en mettet løsning av NaCl (20 ml), tørket over Na2SC«4 og fordampet under vakuum for å gi et råmateriale som ved krystallisering fra n-heksan gir (o,m,p)-perfluorbutansulfonat-2-fenyleddiksyre som et fast stoff (utbytte 90-93%). Den påfølgende behandlingen med konsentrert H2SO4i absolutt EtOH ved T = 50° C, ga den korresponderende etylesteren i et kvantitativt utbytte.
En suspensjon av 60% NaH i mineralolje (1,6 g; 66,7 mmol) ble tilsatt i små porsjoner til en isavkjølt og rørt løsning av etyl (o,m,p)-perfluorbutansulfonyloksy-2-fenylacetat (25 mmol) i THF (50 ml). Etter 15 minutter ble metyljodid (1,88 mmol; 30,2 mmol) tilsatt dråpevis til løsningen og den resulterende mørke løsningen ble rørt i 3,5 timer ved romtemperatur. Etter tilsetting av en mettet løsning NH4CI (45 ml), ble det organiske løsningsmiddelet fordampet under vakuum og den vandige fasen ekstrahert med CH2CI2(3 x 50 ml); de samlede organiske ekstraktene ble vasket med en mettet løsning NaCl (20 ml), tørket over Na2SC«4 og fordampet under vakuum, hvilket ga et råmateriale som etter kromatografi ga den korresponderende 3-perfluorbutansulfonyloksy-2-fenylpropionsyren som en blek gul olje (utbytte 70%).
Med etyl (2- eller 3- eller 4)-perfluorbutansulfonyloksy-2-fenylpropionat som utgangsmateriale, har rasemiske blandinger av 2-arylpropionsyrer med den generelle formel aryl-C(CH3)H-COOH (Va) blitt syntetisert i henhold til omsetningen av de ovenfor nevnte perfluoralkansulfonater med flere tributyltinalkyl-, alkenyl- eller alkynylforbindelser som beskrevet i Mitchell T.N., Synthesis, 803, 1992 og Ritter K., Synthesis, 735, 1993.
I henhold til ovenfor nevnte fremgangsmåter ble følgende forbindelser fremstilt: 17bl. 2- r3'- isopropenvlfenvllpropionsyre
Etyl-3'-perfluorbutansulfonyloksy-2-fenylpropionat (7,63 mmol) ble løst i N-metylpyrrolidon (30 ml) og behandlet med tørr LiCl (0,94 g, 22,9 mmol), trifenylarsin (90 mg; 0,3 mmol) og dipalladiumtribenzylidenaceton (0,193 g; 0,15 mmol Pd). Etter 5 minutter ved romtemperatur, ble tributylisopropenyltin (2,83 g; 8,55 mmol) tilsatt, og løsningen ble rørt ved T = 0+°C i 5 timer. Etter avkjøling følges fortynning med mettet vandig KF og n-heksan, filtrering og separering av den organiske fasen av tørking over Na2SC*4 og fordamping under vakuum. Rensing av råmaterialet ved hjelp av hurtigkromatografi ga etyl-2-[3'-isopropenylfenyl]propionat (1,24 g; 5,3 mmol). Utbytte 70%.
Til en løsning av esteren i dioksan (5 ml) ble 1 N NaOH (5 ml) tilsatt og den resulterende løsningen ble rørt over natten ved romtemperatur. Etter fordamping av det organiske løsningsmiddelet, ble den vandige blandingen surgjort ved pH = 2 med 2 N HC1; produktet ble isolert ved hjelp av filtrering som et hvitt fast stoff (1,03 g; 5 mmol).
<]>H-NMR (CDC13): 5 10,0 (bs, 1H, COOH); 7,28 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,05 (m, 2H); 5,02 (s, 2H); 3,75 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,78 (s, 3H).
17b2. 3- r3'-( l"- stvrenvl) fenyllpropionsvre
Syren ble syntetisert ved hjelp av tributyl-(a-metylstyrenyl)propenyltin som reagens fremstilt i henhold til ovenfor nevnte fremgangsmåte.
<!>H-NMR (CDCI3): 5 11,0 (bs, 1H, COOH); 7,38-7,13 (m, 9H); 3,95 (m, 2H); 3,81 (m, 1H); 1,72 (d, 3H, J = 7Hz).
De ovenfor nevnte syrene 17bl og 17b2 er også blitt an vendt som mellomprodukter i syntesen av syrene 17b3 og 17b4.
17b3. 2- r3'-( isopropvDfenyl1propionsyre
En blanding av etyl-2-[3'-(isopropenyl)fenyl]propionat (1 g; 4,6 mmol), fremstilt i henhold til ovenfor nevnte fremgangsmåte, 95% EtOH og 10% Pd/C (100 mg), ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfærisk trykk inntil utgangsmaterialet var fjernet (2 timer). Katalysatoren ble filtrert av på en celite-plate, og etter fordamping under vakuum, ble den så oppnådde gjennomsiktige oljen (0,99 g; 4,5 mmol) hydrolysen ved hjelp av 1 N KOH i EtOH (10 ml) ved T = 80°C i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble løsningsmiddelet fordampet under vakuum og råmaterialet fortynnet med EtOAc (20 ml); den organiske fasen ble ekstrahert med vann (3x10 ml); de vandige samlede fasene ble surgjort til pH = 2 ved hjelp av 2 N HC1 og ekstrahert med EtOAc (2x10 ml); de organiske samlede ekstraktene ble vasket med en mettet løsning NaCl, tørket over Na2S04og fordampet under vakuum, hvilket ga den ønskede syren (0,75 g; 3,6 mmol).
<!>H-NMR (CDC13): 5 10,5 (bs, 1H, COOH); 7,15-7,08 (m, 4H); 3,55 (m, 1H); 2,91 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,26 (d, 6H, J = 7 Hz).
I henhold til den samme fremgangsmåten og ved å starte fra 3-[3'-(l"-styrenyl)fenyl]propionsyre ble følgende forbindelse fremstilt:
17b4. ( R, S)- 2- r3'-( a- metvlbenzvl) fenvHpropionsvre
<]>H-NMR (CDCI3): 5 11,0 (bs, 1H, COOH); 7,38-7,13 (m, 9H); 4,20 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 1,72 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz).
Hver av de rasemiske blandingene av syrer med den generelle formelen (Vf) ble omdannet til bare R-enantiomer gjennom en stereospesifikk syntese av de korresponderende R-pantolaktonestrene (gjennom et ketenmellomprodukt) ved å følge fremgangsmåten sitert i Myers A.G. et al., J. Am. Chem. Soc, 119, 6496, 1997 og i Larsen R.D. et al., J. Am. Chem. Soc, 111, 7650, 1989 som beskrevet i eksempel 17a. På denne måten ble de følgende syrer fremstilt:
17b5. ( R)- 2- r( 3'- isopropvDfenvllpropionsvre
[a]D= -23 (c = 0,5; CH2C12)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 10,0 (bs, 1H, COOH); 7,15-7,10 (m, 4H); 3,65 (m, 1H); 2,90 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,32 (d, 6H, J = 7 Hz).
17b6. ( R).( R'. S')- 2- r3'-( q- metvlbenzvnfenyllpropionsvre
[a]D= -49 (c = 0,5; CH2C12)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 11,0 (bs, 1H, COOH); 7,38-7,13 (m, 9H); 4,20 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 1,72 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz).
17b7. ( R)- 2- r2'-( 2, 6- diklorfenvlamino) fenyllpropionsvre
Fremstillingen av (R,S)-2-[2'-(2,6-diklorfenylamino)fenyl]propionsyre ble fremstilt i henhold til Geigy, JR; GB patent 1,132,318 (30.10.1968). Den påfølgende optiske oppløsningen har blitt utført gjennom saltdannelse med R(+)-N-metylbenzylamin i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Akguen et al., Arzneim, Forsch. 1996, 46:9 891-894.
17b8. ( R).( R'. S')- 2- r3'-( a- hvdroksvbenzvnfenyllpropionsvre Til en løsning av R(-)-ketoprofen (0,254 g; 1 mmol) i etylalkohol (5 ml), ble trietylamin (0,12 g; 1 mmol) og 5% Pd/C (0,025 g) tilsatt; blandingen ble deretter hydrogenert ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i 3 timer.
Etter at katalysatoren var blitt filtrert av på celite-plate, ble filtratet fordampet og råmaterialet renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvilket ga produktet som et hvitt pulver (utbytte 85%).
[a]D= -45,7 (c = 1; CHC13)
'H-NMR (CDC13): 5 7,41-7,3 (m, 3H); 7,31-7,14 (m, 6H); 5,75 (s, 1H); 4,02 (bs, 1H, OH); 3,68 (q, J = 7 Hz); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).
17b9. ( R),( R', S')- 2- r3'-( a- hvdroksv- a- metylbenzvnfenvnpropionsvre Til en løsning av R(-)-ketoprofenmetylester (0,269 g; 1 mmol) i dietyleter (10 ml) 3,0 M i etyleter, ble metylmagnesiumbromid (2 mmol) tilsatt og den resulterende løsningen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble den organiske fasen vasket med en løsning av 5% NaH2P04(2 x 10 ml), tørket over Na2S04og fordampet under vakuum, hvilket ga et råmateriale som løses i 1:1 løsning av 1 N NaOH/MeOH (5 ml). Etter røring over natten ble løsningsmiddelet fordampet under vakuum, og den vandige fasen surgjort til pH = 2; det dannede presipitatet ble filtrert og vasket med vann, hvilket ga (R),(R',S')-2-[3'-(a-hydroksy-a-metylbenzyl)fenyl]propionsyre som et hvitt pulver.
[a]D= -45,3 (c = 1; CHC13)
'H-NMR (CDCI3): 5 7,41-7,3 (m, 3H); 7,31-7,14 (m, 6H); 4,02 (bs, 1H, OH); 3,68 (q, J = 7 Hz); 2,12 (s, 3H); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).
17bl0. ( R)- 2- r( 3'- a- hvdroksvisopropvDfenvHpropionsvre
Ved å følge den samme fremgangsmåten og starte med (R)-2-[(3'-acetyl)fenyl]propionsyre oppnådd ved hjelp av optisk oppløsning i henhold til fremgangsmåten beskrevet ovenfor fra dets rasemiske blanding, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver (utbytte 70%).
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,31-7,14 (m, 4H); 4,02 (bs, 1H, OH); 3,68 (q, J = 7 Hz); 1,85 (s, 6H); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).
Eksempel 18 - Generell fremgangsmåte for fremstilling av acvlklorider av 2-arylpropionsvrer
En løsning av R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]propionsyre (72,8 mmol) i tionylklorid (37,5 ml) ble kokt med tilbakeløpskjøling i 3 timer; etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmiddelet fordampet under vakuum. Råoljematerialet ble anvendt som det var i det neste trinnet.
IR (film) cm"<1>: 1800 (C1C = O)
Eksempel 19
19a. ( R)- 2- r( 3'- isopropvnfenyll- N-( karboksvmetvnpropionamid Til en avkjølt løsning (T = 0-5°C) av (R)-2-[(3'-isopropyl)fenyl]propionsyre (4,75 g; 24,24 mmol) i DMF (20 ml) ble hydroksybenzotriazol (HOBT) (22,2 mmol) tilsatt under røring. Etter 15 minutter ble en blanding av
glycinmetylesterhydroklorid (2,89 g; 22,2 mmol) og trietylamin (3 ml) i DMF (5 ml) tilsatt; til slutt ble N,N-disykloheksylkarbodiimid (DCC) (24,24 mmol) tilsatt porsjonsvis. Den resulterende blandingen ble rørt i 2 timer ved T = 0°C og deretter over natten ved romtemperatur. Etter at det dannede presipitatet var filtrert av, ble filtratet fortynnet med EtOAc (50 ml); den organiske fasen ble vasket med 10%
sitronsyre (2 x 20 ml), med en mettet løsning NaHC03(2 x 20 ml) og med en mettet løsning NaCl (20 ml), tørket over Na2S04og fordampet under vakuum, hvilket ga et råmateriale. Etter vasking med n-heksan, ble den rene esteren oppnådd som et hvitt fast stoff (5,2 g; 19,4 mmol).
Til en løsning av esteren (5,2 g; 19,4 mmol) i dioksan (25 ml) ble 1 N NaOH (25 ml) tilsatt og den resulterende løsningen rørt over natten ved romtemperatur. Etter fordamping av det organiske løsningsmiddelet, ble den vandige blandingen surgjort til pH = 2 med 2 N HC1; produktet ble isolert ved filtrering som et hvitt fast stoff (4,8 g; 19 mmol).
[a]D= -53 (c=l;CHCl3)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 10,00 (bs, 1H, COOH); 7,28 (m, 1H); 7,05 (m, 2H); 5,90 (bs, 1H, CONH); 4,12-3,90 (m, 2H); 3,75 (q, 1H, J = 7 Hz); 2,34 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,78 (d, 6H, J = 8 Hz).
I henhold til den samme fremgangsmåten ble følgende forbindelser syntetisert:
19b. ( R)( R'. S')- 2- r3'-( a- metvlbenzvnfenvn- N-( karboksvmetvnpropionamid
[a]D= -35 (c= 1;CHC13)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 10,5 (bs, 1H, COOH); 7,38-7,13 (m, 9H); 5,85 (bs, 1H, CONH); 4,10-3,95 (m, 2H); 4,20 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 1,72 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,55 (d, 3H, J = 7Hz).
19b. ( R)( R', S')- 2- r3'-( a- hvdroksvbenzvnfenvll- N-( karboksvmetyl) propionamid [a]D= -39,1 (c = 1; CHCI3)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 10,5 (bs, 1H, COOH); 7,41-7,3 (m, 3H); 7,31-7,14 (m, 6H); 5,92 (bs, 1H, CONH); 5,75 (s, 1H); 4,45 (bs, 1H, OH); 4,12-3,90 (m, 2H); 3,68 (q, J = 7 Hz); 1,4 (d, 3H, J = 7Hz).
19b. ( R)( R', S')- 2- r3'-( a- hvdroksv- a- metvlbenzvnfenvll- N-( karboksymetvDpropionamid
[a]D= -41 (c= 1;CHC13)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 9,92 (bs, 1H, COOH); 7,40-7,28 (m, 3H); 7,25-7,10 (m, 6H); 5,85 (bs, 1H, CONH); 4,45 (bs, 1H, OH); 4,10-3,95 (m, 2H); 3,68 (q, J = 7 Hz); 2,15 (s, 3H); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).
Eksempel 20
R(-)-N-metoksy-2-(4'-isobutyl)fenylpropionamid
Til en løsning av 2-(4'-isobutylfenyl)propionylklorid (lg; 4,34 mmol) i tørr CH2CI2(20 ml) ble O-metylhydroksylaminhydroklorid (0,435 g; 5,201 mmol) og trietylamin (1,44 ml; 10,41 mmol) tilsatt. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Den organiske fasen ble vasket med 4 N HC1 (2x10 ml), tørket over Na2S04og fordampet under vakuum, hvilket ga det rene produktet som en blek gul olje (1 g; 4,2 mmol).
[a]D= -34 (c= 1; EtOH)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,8 (bs, 1H, CONH); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,95 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,51 (bs, 3H); 3,45 (m, 1H); 2,32 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,82 (m, 1H); 1,45 (t, 3H, J = 7 Hz); 0,82 (d, 6H, J = 7 Hz).
Eksempel 21
R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(karboksymetoksyl)propionamid
Til en avkjølt løsning (T = 0-5°C) av (R)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]propionsyre (5 g; 24,24 mmol) i DMF (20 ml), ble hydroksybenzotriazol (HOBT) (22,2 mmol) tilsatt under røring. Etter 15 minutter ble en blanding av karboksymetoksylaminhemihydroklorid (2,65 g; 12,12 mmol) og trietylamin (3 ml) i DMF (5 ml) tilsatt; til slutt ble N,N-disykloheksylkarbodiimid (DCC) (24,24 mmol) tilsatt porsjons vis. Den resulterende blandingen ble rørt i 2 timer ved T = 0° C og deretter over natten ved romtemperatur. Eter at det dannede presipitatet var filtrert av, ble filtratet fortynnet med n-heksan (50 ml); det dannede presipitatet ble filtrert og renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel, hvilket ga det ønskede produktet som et hvitt pulver (1,69 g; 6 mmol).
[a]D= -17,6 (c = 0,6; CH3OH)
<]>H-NMR (CDC13): 5 9,3 (bs, 2H, CONH + COOH); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,95 (d, 2H, J = 8 Hz); 4,35 (s, 2H); 3,45 (m, 1H); 2,34 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,81 (d, 6H, J = 7 Hz).
Eksempel 22
R(-)-2-[(2',6'-diklorfenyl)amino]fenyl-N-(2"-hydroksy-2"'-etoksyetyl)propionamid Til en avkjølt løsning (T = 0-5°C) av (R)-2-[2'-(2,6-diklorfenylamino)fenyl]propionsyre (7,51 g; 24,24 mmol) i DMF (20 ml), ble hydroksybenzotriazol (HOBT) (22,2 mmol) tilsatt under røring. Etter 15 minutter ble 2-aminoetoksyetanol (2,33 g; 22,2 mmol) i DMF (5 ml) tilsatt; til slutt ble N,N-disykloheksylkarbodiimid (DCC) (24,24 mmol) tilsatt porsjonsvis. Den resulterende blandingen ble rørt i 2 timer ved T = 0°C og deretter over natten ved romtemperatur. Etter at det dannede presipitatet var filtrert av, ble filtratet fordampet under vakuum; råmaterialet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvilket ga R(-)-2-[(2',6'-diklorfenyl)amino]fenyl-N-(2"-hydroksy-2m<->etoksyetyl)propionamid som et hvitt fast stoff (6,44 g; 16,7 mmol).
[<x]D= -51 (c= l;EtOH)
<!>H-NMR (CDCI3): 5 7,35 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,20-7,05 (m, 2H); 7,00-6,85 (m, 2H); 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz); 6,18 (bs, 1H, CONH); 3,85 (m, 1H); 3,65-3,40 (m, 8H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz).
Eksempel 23
R(-)-2-[(3'-acetyl)fenyl]-N-(4"-pyrimidyl)propionamid
En løsning av R(-)-2-[(3'-acetyl)fenyl]propionylklorid (0,96 g; 4,27 mmol) i tørr CH2CI2(10 ml) ble dråpevis tilsatt en løsning av 4-aminopyrimidin (1 g; 10 mmol) i tørr CH2CI2(10 ml). Den resulterende løsningen ble rørt ved romtemperatur over natten. Det dannede presipitatet ble filtrert av og filtratet ble vasket med vann (2 x 10 ml), en mettet NaCl-løsning, tørket over Na2S04og fordampet under vakuum, hvilket ga et råmateriale renset ved hjelp av krystallisering fra n-heksan. Det rene produktet ble oppnådd som et hvitt fast stoff (0,62 g; 2,3 mmol).
[a]D= -139 (c = 0,5; CH3OH)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 8,80 (s, 1H); 8,60 (m, 1H); 8,20 (d, 1H, J = 4 Hz); 8,00-7,95 (m, 2H); 7,81 (bs, 1H, CONH); 7,63 (d, 1H, J = 7 Hz); 7,42 (t, 1H, J = 7 Hz); 3,80 (q, 1H, J = 7 Hz); 2,6 (s, 3H); 1,54 (d, 3H, J = 7 Hz).
Eksempel 24
(R)-2-[(3'-a-hydroksyisopropyl)fenyl]-N-(metoksyetyl)propionamid Til en avkjølt løsning (T = 0-5°C) av (R)-2-[(3'-a-hydroksyisopropyl)fenyl]propionsyre (5,04 g; 24,24 mmol) i DMF (20 ml), ble hydroksybenzotriazol (HOBT) (22,2 mmol) tilsatt under røring. Etter 15 minutter ble O-metyletanolamin (1,66 g; 22,2 mmol) i DMF (5 ml) tilsatt; til slutt ble N,N-disykloheksylkarbodiimid (DCC) (24,24 mmol) tilsatt porsjonsvis. Den resulterende blandingen ble rørt i 2 timer ved T = 0°C og deretter over natten ved romtemperatur. Etter at det dannede presipitatet var filtrert av, ble filtratet fordampet under vakuum; råmaterialet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvilket ga (R)-2-[(3'-a-hydroksyisopropyl)fenyl]-N-(metoksyetyl)propionamid som en fargeløs olje (5,3 g; 20 mmol).
[a]D= -63 (c = 0,5; CH3OH)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,65 (bs, 1H, CONH); 7,31-7,14 (m, 4H); 4,02 (bs, 1H, OH); 3,78 (t, 2H, J = 8 Hz); 3,68 (q, J = 7 Hz); 3,4 (t, 2H, J = 8 Hz); 3,1 (s, 3H); 1,85 (s, 6H); 1,4 (d, 3H, J = 7Hz).

Claims (15)

1. Anvendelse av (R)-enantiomerer av 2-arylpropionamider med formel (I)
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori Aryl representerer - en fenylgruppe som eventuelt er substituert med én til tre substituenter som er de samme eller forskjellige og som er valgt fra halogenatomer, Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, hydroksy, Ci-C7-acyloksy, cyano, nitro, amino, Ci-C3-acylamino, halo-Ci-C3-alkyl, hydroksy-Ci-C3-alkyl, halo-Ci-C3-alkoksy, benzoyl, eller - en gruppe som er valgt fra 4-(2,2-dimetyl)vinylfenyl, (CH3)2C=CH-C6H4-, 3-fenoksyfenyl, 3-benzylfenyl, 3-C6H5-CH(OH)-fenyl, 5-benzoyl-tien-2-yl, l-okso-2-isoindolinyl-fenyl, 2-fluor-4-bifenyl, 6-metoksynaftyl, 3-a-(metylbenzyl)fenyl, eller - den kjente enheten fra anti-innflammatoriske 2-arylpropionsyrer som er valgt fra suprofen og pirprofen, R representerer H, Ci-C4-alkyl, allyl, propargyl, CH2-C02H eller (CH2)2-C02H; R' er: - en aminosyrerest som er valgt fra alanin, valin, leucin, isoleucin, nor-leucin, fenylalanin, tyrosin, histidin, S-metylcystein, S-karboksymetylcystein, S-2-hydroksyetylcystein, metionin, O-metylserin, O-2-hydroksyetylserin, glutaminsyre, asparaginsyre, glutamin eller en rest av glycin, fenylglycin, 0-alanin eller en rest med formel (II)
der A-substituenten representerer H, uforgrenet eller forgrenet Ci-C6-alkyl, (CH2)niC02H der ni er et helt tall mellom 1 og 3, benzyl, p-hydroksybenzyl, - CH2-O-C2H5, -CH2-S-CH3, CH2-S-CH2-CO2H i formen av frie syrer eller farmasøytisk akseptable salter eller i formen av metyl-, etyl- og allylestere derav, - eller en aminosyrerest som er valgt fra y-aminosmørsyre, 8-aminovaleriansyre, cis-4-aminosykloheksankarboksylsyre, trans-4- aminometylsykloheksankarboksylsyre, 3-amino-l,5-pentandionsyre, L-alanylglycin og glutamin, en rest med formel -CH2-CH2X-(CH2-CH20)nR, hvori R er som beskrevet ovenfor; n er et helt tall fra 0 til 5, mens X er oksygen eller svovel; - en rest med formel (R) eller (S)-CH(CH3)-CH2-0-CH2-CH2-OH; en rest med formel OR, hvori R er som beskrevet ovenfor; en rest med formel (III)
hvori <j) representerer 2-(l-metylpyrrolidyl), 2-pyridyl, 4-pyridyl, 1-imidazolyl, 4-imidazolyl, l-metyl-4-imidazolyl, l-metyl-5-imidazolyl eller en NRaRb-gruppe hvori hver Ra og Rb, som kan være like eller forskjellige, representerer Ci-C6-alkyl, l-(4-difenylmetyl)-piperazinyl, l-(4-(4',4' '-difluordifenyl)-metyl)-piperazinyl, eller -(CH2)m-OH-hydroksyalkyl, hvori m er et helt tall fra 2 til 3 og alternativt kan Ra og Rb sammen med N-atomet som de er bundet til, utgjøre en heterosykel med fra 3 til 7 medlemmer med formel (IV)
hvori Y representerer en enkeltbinding, CH2, O, S eller N-Rc, hvor Rc er H, C1-C6- alkyl, (CH2)m-OH-hydroksyalkyl, en -(CH2)m'-Ar'-rest hvori Ar' er fenyl, difenylmetyl, 4,4'-difluordifenylmetyl, pyridyl, imidazolyl, sykloheksyl, syklopentyl, 4-morfolyl og 1-piperidyl, m' er null eller et helt tall fra 1 til 3, p og q kan hver uavhengig av hverandre være et helt tall fra 1 til 3; en heteroaryl valgt fra gruppen bestående av 2-pyridyl eller 4-pyridyl, 2- pyrimidinyl eller 4-pyrimidinyl; 2-pyrazinyl, 5-metyl-2-pyrazinyl; 3-1,2,4-tiazinyl; 3-1,2,4-tiazolyl, 3-1-benzyl-1,2,4-tiazolyl; 2-1,3-tiazolidinyl, 2-1,3-tiazolyl, 1,3-oksazolyl, 3-isoksazolyl, 4-dihydro-3-oksoisoksazolyl, 5-metylisoksazol-4-yl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl-5-karboksyamid og 2-imidazolyl-4,5-dikarbonitril, 5-indanyl, 5-indazolyl, 7-azaindol-3-yl, 2- eller 3-eller 4-quinolinyl; i fremstillingen av et medikament til behandlingen av psoriasis, ulcerøs kolitt, glomerulær nefritt, akutt respiratorisk utilstrekkelighet, idiopatisk fibrose og reumatoid artritt, som er sykdommer som involverer kjemotaksen av nøytrofiler indusert ved interleukin-8.
2. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1, der Aryl er valgt fra fenyl, 4-metylfenyl, 3-isopropylfenyl, 4-metoksyfenyl, 4-acetoksyfenyl, 4-benzoyloksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, 4-isobutylfenyl, 4-(2,2-dimetyl)vinylfenyl, (CH3)2C=CH-C6H4-, 4-(2-metyl)-allylfenyl, 3-benzoylfenyl, 3-fenoksyfenyl, 3-benzylfenyl, 3-C6H5-CH(OH)fenyl, 5-benzoyltien-2-yl, 4-(2-tienoyl)-fenyl, l-okso-2-isoindolinyl-fenyl, 2-fluor-4-bifenylyl, 6-metoksynaftyl, 5-benzoyl-2-acetoksyfenyl, 5-benzoyl-2-hydroksyfenyl, 3-a-metylbenzylfenyl, 3-hydroksypropylfenyl, 3-hydroksyetylfenyl.
3. Anvendelse ifølge krav 1, der forbindelsene er valgt fra: (R)(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-karboksymetylpropionamid; (R)(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-metoksykarbonylmetylpropionamid; cis-(R)(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(4'-karboksysykloheksyl)propionamid; trans-(R)(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(4'-karboksysykloheksyl)propionamid; (R,S')-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(2-metoksykarbonyletyl)propionamid; (R,S')-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(2-karboksyetyl)propionamid; (R,S')-2-[(4'-metoksy)fenyl]-N-(2-karboksyetyl)propionamid; (R)-N-[2'-(4"-isobutylfenyl)propanoyl]-2-aminoakrylsyre og metylestere derav; (R)(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(2"-hydroksyetoksyetyl)propionamid; (R,S')-2-[(4"-isobutyl)fenyl]-N-[l'-metyl-2'-(2""-hydroksyetoksy)etyl]propionamid; (R,R')-2-[(4"-isobutyl)fenyl]-N-[l'-metyl-2'-(2""-hydroksyetoksy)etyl]propionamid; (R)(-)-2-(4'-isobutylfenyl)-N-(2"-pyridyl)propionamid og dets hydroklorid; (R)(-)-2-(4'-isobutylfenyl)-N-(4"-pyridyl)propionamid og dets hydroklorid; (R)(-)-2-[(3'-benzoyl)fenyl]-N-(2"-pyridyl)propionamid og dets hydroklorid; (R)(-)-2-[(2'-hydroksy-5'-benzoyl)fenyl]-N-(2"-pyridyl)propionamid og dets hydroklorid; (R)(-)-2-[(2'-hydroksy-5'-benzoyl)fenyl]-N-karboksymetylpropionamid; (R)(-)-2-(4'-isobutylfenyl)-N-(2"-pyrazinyl)propionamid og dets hydroklorid; (R)(-)-2-(4'-isobutylfenyl)-N-(2"-pyrimidinyl)propionamid og dets hydroklorid; (R)(-)-2-(4'-isobutylfenyl)-N-(3"-pyrimidinyl)propionamid og dets hydroklorid; (R)(-)-2-(4'-isobutylfenyl)-N-(4"-pyrimidinyl)propionamid og dets hydroklorid; (R)(-)-2-(4'-isobutyl)fenyl-N-fenylpropionamid; (R)(-)-2-(4'-isobutyl)fenyl-N-metylpropionamid.
4. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 i fremstillingen av et medikament til forebygging og behandling av skader forårsaket av iskemi og reperfusjon.
5. (R)-enatiomerer av 2-arylpropionamider, karakterisert vedat de har formel (Ia)
og deres farmasøytisk akseptable salter, der: Aryl representerer en fenylgruppe substituert med en gruppe som er valgt fra isopropyl, acetyl, (2",6"-diklorfenyl)amino, a-hydroksyisopropyl, (R,S) a-hydroksyetyl og dens enkle R- og S-isomerer, (R,S)-a-hydroksybenzyl og dens enkle R- og S-isomerer, og (R,S)-a-metylbenzyl og den enkle R- og S-isomerer, (R,S)-a-hydroksy- a-metylbenzyl og den enkle R- og S-isomerer, R representerer H, Ci-C4-alkyl, allyl, propargyl, CH2-C02H eller (CH2)2-C02H, R' er en aminosyrerest som er valgt fra alanin, valin, leucin, isoleucin, nor-leucin, fenylalanin, tyrosin, histidin, S-metylcystein, S-karboksymetylcystein, S-2-hydroksyetylcystein, metionin, O-metylserin, O-2-hydroksyetylserin, glutaminsyre, asparaginsyre, glutamin eller en rest av glycin, fenylglycin, P-alanin eller en rest med formel (II) der A-substituenten representerer H, uforgrenet eller forgrenet Ci-C6-alkyl, (CH2)niC02H der ni er et helt tall mellom 1 og 3, benzyl, p-hydroksybenzyl, - CH2-0-C2H5, -CH2-S-CH3, CH2-S-CH2-C02H i formen av frie syrer eller farmasøytisk akseptable salter eller i formen av metyl-, etyl- og allylestere derav, eller en aminosyrerest som er valgt fra y-aminosmørsyre, 8-aminovaleriansyre, cis- 4-aminosykloheksankarboksylsyre, trans-4-aminometylsykloheksankarboksylsyre, 3-amino-l ,5-pentandionsyre, L-alanylglycin og glutamin, en rest med formel -CH2-CH2X-(CH2-CH20)nR, hvori R er som beskrevet ovenfor; n er et helt tall fra 0 til 5, mens X er oksygen eller svovel; - en rest med formel (R) eller (S)-CH(CH3)-CH2-0-CH2-CH2-OH; en rest med formel OR, hvori R er som beskrevet ovenfor; en rest med formel (III) hvori <j) representerer 2-(l-metylpyrrolidyl), 2-pyridyl, 4-pyridyl, 1-imidazolyl, 4-imidazolyl, l-metyl-4-imidazolyl, l-metyl-5-imidazolyl eller en NRaRb-gruppe hvori hver Ra og Rb, som kan være like eller forskjellige, representerer d-C6-alkyl, l-(4-difenylmetyl)-piperazinyl, l-(4-(4',4' '-difluordifenyl)-metyl)-piperazinyl, eller -(CH2)m-OH-hydroksyalkyl, hvori m er et helt tall fra 2 til 3 og alternativt kan Ra og Rb sammen med N-atomet som de er bundet til, utgjøre en heterosykel med fra 3 til 7 medlemmer med formel (IV) hvori Y representerer en enkeltbinding, CH2, O, S eller N-Rc, hvor Rc er H, C1-C6- alkyl, (CH2)m-OH-hydroksyalkyl, en -(CH2)m>-Ar'-rest hvori Ar' er fenyl, difenylmetyl, 4,4'-difluordifenylmetyl, pyridyl, imidazolyl, sykloheksyl, syklopentyl, 4-morfolyl og 1-piperidyl, m' er null eller et helt tall fra 1 til 3, p og q kan hver uavhengig av hverandre være et helt tall fra 1 til 3; en heteroaryl valgt fra gruppen bestående av 2-pyridyl eller 4-pyridyl, 2- pyrimidinyl eller 4-pyrimidinyl; 2-pyrazinyl, 5-metyl-2-pyrazinyl; 3-1,2,4-tiazinyl; 3-1,2,4-tiazolyl, 3-1-benzyl-1,2,4-tiazolyl; 2-1,3-tiazolidinyl, 2-1,3-tiazolyl, 1,3-oksazolyl, 3-isoksazolyl, 4-dihydro-3-oksoisoksazolyl, 5-metylisoksazol-4-yl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl-5-karboksyamid og 2-imidazolyl-4,5-dikarbonitril, 5-indanyl, 5-indazolyl, 7-azaindol-3-yl, 2- eller 3-eller 4-quinolinyl.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert vedat aminosyreresten R' er en (L)-aminosyre.
7. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert vedat R er hydrogen og R' er en rest av L-alanin, L-karboksymetylcystein, L-fenylalanin, L-leucin, L-metionin, L-O-metylserin, L-alanylglycin.
8. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert vedat R er hydrogen og R' er en -CH2-CH2-0-(-CH2-CH2-0)I1-R, hvori R representerer H, Ci-C4-alkyl, allyl, propargyl, CH2C02H eller (CH2)2-C02H og n er et helt tall fra 0 til 2.
9. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert vedat R er hydrogen og R' er en substituent med formel (III) hvori <j) er en -NRaRb-basisk rest valgt fra gruppen bestående av N,N-dimetylamin, N,N-dietylamin, N,N-diisopropylamin, 4-morfolyl, 1-piperidyl, 1-pyrrolidyl, 1-piperaziny 1, 1 -(4-benzyl)piperazinyl, 1 -(4-difeny lmetyl)piperazinyl, 1 -(4-(4',4"-difluordifenyl)metyl)piperazinyl, l-(4-etyl)piperazinyl, l-(4-hydroksyetyl)piperazinyl.
10. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert vedat R'er 2-pyridyl eller 4-pyridyl, 2- og 4-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 2-1,3-tiazolyl, 1-1,3-tiazolidinyl eller 2-imidazolyl.
11. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert vedå være valgt fra gruppen bestående av: (R)(-)-2-[(3'-isopropyl)fenyl]-N-karboksymetylpropionamid; (R,S')(-)-2-[(3'-a-metylbenzyl)fenyl]-N-karboksymetylpropionamid; (R,R')(-)-2-[(3'-a-metylbenzyl)fenyl]-N-karboksymetylpropionamid.
12. Forbindelse ifølge krav 5 til anvendelse som medikament.
13. Farmasøytisk preparat som inneholder en forbindelse ifølge krav 5 som aktivt prinsipp i blanding med en passende bærer derav.
14. (R)-enantiomerer av 2-arylpropionsyrer, karakterisert vedat de har formel (Va)
og farmasøytisk akseptable salter derav, der: Aryl representerer en fenylgruppe som er substituert med en gruppe som er valgt fra 2-isopropyl, 3-isopropyl, acetyl, a-hydroksyisopropyl, (R,S)-a-hydroksyetyl og dens enkle R- og S-isomerer, (R,S)-a-hydroksybenzyl og dens enkle R- og S-isomerer og (R,S)-a-metylbenzyl og dens enkle R- og S-isomerer, (R,S)-a-hydroksy-a-metylbenzyl og dens enkle R- og S-isomerer.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (Ia) ifølge krav 5, karakterisert vedat den omfatter Willgerodt-rearrangering av forbindelser (Vd)
for å gi, etter forestring og alfa-metylering, arylpropionderivater (Ve)
der n er et helt tall fra 1 til 9 og R3er Ci-C4-alkyl eller C2-C4-alkenyl, og reaksjonen av forbindelser med formel (Ve) med en tributyltinR4-forbindelse, der R4er uforgrenet eller forgrenet Ci-C6-alkyl, C2-C4-alkenyl eller -alkynyl som er ikke-substituert eller substituert med en arylgruppe for å gi det tilsvarende (R,S)-2-arylpropionat med formel (Vf)
NO20023817A 2000-02-11 2002-08-12 (R)-enantiomerer av 2-arylpropylamider, fremgangsmate for fremstilling av samme, anvendelse av samme, anvendelse av dem i fremstilling av medikamenter, farmasoytisk preparat inneholdende de samme og (R)-enantiomerer av 2-arylpropionsyrer NO331460B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000MI000227A IT1317826B1 (it) 2000-02-11 2000-02-11 Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.
PCT/EP2001/001285 WO2001058852A2 (en) 2000-02-11 2001-02-06 (r)-2-aryl-propionamides, useful in the inhibition of il-8-induced chemiotaxis of neutrophils

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20023817D0 NO20023817D0 (no) 2002-08-12
NO20023817L NO20023817L (no) 2002-08-12
NO331460B1 true NO331460B1 (no) 2012-01-09

Family

ID=11443980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20023817A NO331460B1 (no) 2000-02-11 2002-08-12 (R)-enantiomerer av 2-arylpropylamider, fremgangsmate for fremstilling av samme, anvendelse av samme, anvendelse av dem i fremstilling av medikamenter, farmasoytisk preparat inneholdende de samme og (R)-enantiomerer av 2-arylpropionsyrer

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7705050B2 (no)
EP (1) EP1255726B1 (no)
JP (1) JP4937479B2 (no)
KR (1) KR100884417B1 (no)
CN (1) CN100513386C (no)
AT (1) ATE448195T1 (no)
AU (2) AU4412501A (no)
BR (2) BR0108152A (no)
CA (1) CA2396937C (no)
CY (1) CY1109780T1 (no)
CZ (1) CZ302945B6 (no)
DE (1) DE60140429D1 (no)
DK (1) DK1255726T3 (no)
EE (1) EE05284B1 (no)
ES (1) ES2336301T3 (no)
HK (1) HK1062675A1 (no)
HU (1) HU229447B1 (no)
IL (1) IL150523A0 (no)
IT (1) IT1317826B1 (no)
MX (1) MXPA02007714A (no)
NO (1) NO331460B1 (no)
NZ (1) NZ519925A (no)
PL (1) PL207126B1 (no)
PT (1) PT1255726E (no)
RU (1) RU2273630C2 (no)
SI (1) SI1255726T1 (no)
SK (1) SK287224B6 (no)
WO (1) WO2001058852A2 (no)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1318466B1 (it) * 2000-04-14 2003-08-25 Dompe Spa Ammidi di acidi r-2-(amminoaril)-propionici, utili nella prevenzionedell'attivazione leucocitaria.
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
ITMI20012025A1 (it) * 2001-09-28 2003-03-28 Dompe Spa Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
ITMI20012434A1 (it) 2001-11-20 2003-05-20 Dompe Spa Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
ES2312834T3 (es) * 2002-12-10 2009-03-01 Dompe S.P.A. Arilcetonas quirales en el tratamiento de enfermedades inflamatorias dependientes de neutrofilos.
CA2511582C (en) * 2003-02-06 2012-01-24 Dompe S.P.A. 2-aryl-acetic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1457485A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-15 Dompé S.P.A. Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2005028425A2 (en) * 2003-09-25 2005-03-31 Dompé Pha.R.Ma S.P.A. Amidines and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them
SI1776336T1 (sl) 2004-03-23 2010-01-29 Dompe Spa Derivati 2-fenilpropionske kisline in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo
DK1856031T3 (da) * 2004-12-15 2009-06-29 Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg 2-arylpropionsyrederivater og farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse
EP1676834A1 (en) 2004-12-30 2006-07-05 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Fused bicyclic carboxamide derivates for use as CXCR2 inhibitors in the treatment of inflammation
RU2007132191A (ru) * 2005-01-25 2009-03-10 ДОМПЕ ФА.Р.МА С.п.А. (IT) Метаболиты производных 2-арилпропионовой кислоты и фармацевтические композиции, содержащие их
CN101448784B (zh) * 2006-05-18 2012-07-04 冬姆佩股份公司 (2r)-2-[(4-磺酰基)氨基苯基]丙酰胺及含有它们的药物组合物
JP5352454B2 (ja) 2006-06-28 2013-11-27 サノフイ Ｃｘｃｒ２アンンタゴニスト
EP2040688B1 (en) 2006-06-28 2014-04-02 Sanofi New cxcr2 inhibitors
WO2008000407A1 (en) 2006-06-28 2008-01-03 Sanofi-Aventis Inhibitors of cxcr2
JP5352455B2 (ja) 2006-06-30 2013-11-27 サノフイ Ｃｘｃｒ２阻害剤
US20090238763A1 (en) 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
ES2559781T3 (es) * 2006-08-08 2016-02-15 Techfields Biochem Co. Ltd Profármacos de ácidos aril- y heteroarilacéticos solubles en agua y con carga positiva con una tasa de penetración en piel muy rápida
CN103772258B (zh) * 2006-08-08 2016-09-28 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
CN103772259B (zh) * 2006-08-08 2016-08-31 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
AU2006347391B2 (en) * 2006-08-15 2013-03-07 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylpropionic acids with very fast skin penetration rate
US9371284B2 (en) 2007-06-04 2016-06-21 Techfields Pharma Co., Ltd. Pro-drugs of NSAIAS with very high skin and membranes penetration rates and their new medicinal uses
KR101578949B1 (ko) * 2007-10-08 2015-12-18 엠엠브이 메디슨즈 포 말라리아 벤처 가요성 측쇄를 가지는 항말라리아 화합물
CA2710477A1 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes
EP2166006A1 (en) * 2008-09-18 2010-03-24 Dompe' S.P.A. 2-aryl-propionic acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR20230085223A (ko) 2008-12-04 2023-06-13 충시 위 고투과력을 가진 조성물 및 이의 적용
CN103619171B (zh) * 2010-11-03 2015-11-25 陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
CN103159674A (zh) * 2013-04-03 2013-06-19 苏州安诺生物医药技术有限公司 2-苯烷酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
US11850220B2 (en) * 2020-05-19 2023-12-26 Augusta University Research Institute, Inc. Synthesis of ibuprofen hybrid conjugates as anti-inflammatory and analgesic agents
KR20230093944A (ko) 2021-12-20 2023-06-27 주식회사 우아한형제들 자율이동장치의 최적 주행 경로를 결정하기 위한 방법 및 이를 수행하는 컴퓨팅 시스템

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54141754A (en) * 1978-04-26 1979-11-05 Takayuki Shioiri Manufacture of 22*33benzoylphenyl*propionic acid
IT1193955B (it) * 1980-07-22 1988-08-31 Real Di Alberto Reiner S A S Derivati ammidici dell'acido p-isobutilfenilpropionico, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutici
IT1203605B (it) * 1985-04-18 1989-02-15 Alfa Chem Ital Processo per la risoluzione ottica di miscigli racemi di acidi e naftilpropionici
GB8719886D0 (en) * 1987-08-22 1987-09-30 British Petroleum Co Plc Carboxylic acid esters/acids
JPH0791216B2 (ja) * 1988-10-10 1995-10-04 日本石油化学株式会社 α−（３−（１−フエニルエチル）フェニル）プロピオン酸
WO1994003209A1 (en) * 1992-07-29 1994-02-17 Merck & Co., Inc. Dexibuprofen/antacid/simethicone combinations
EP0618223A3 (en) * 1993-03-08 1996-06-12 Sandoz Ltd Peptides, the release of Interleukin 1-Bêta, useful as anti-inflammatory agents.
JPH07149646A (ja) * 1993-11-29 1995-06-13 Asahi Chem Ind Co Ltd ケミカルメディエーター遊離抑制剤
US6040321A (en) * 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
MY153569A (en) * 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
WO2000002903A1 (en) * 1998-07-10 2000-01-20 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
GB9823871D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents

Also Published As

Publication number Publication date
NZ519925A (en) 2004-12-24
EP1255726B1 (en) 2009-11-11
AU4412501A (en) 2001-08-20
DE60140429D1 (de) 2009-12-24
EE05284B1 (et) 2010-04-15
NO20023817D0 (no) 2002-08-12
JP4937479B2 (ja) 2012-05-23
AU2001244125B2 (en) 2006-11-09
CA2396937A1 (en) 2001-08-16
CY1109780T1 (el) 2014-09-10
SK287224B6 (sk) 2010-03-08
SI1255726T1 (sl) 2010-03-31
SK11412002A3 (sk) 2003-01-09
ATE448195T1 (de) 2009-11-15
BR0108152A (pt) 2003-03-25
US7705050B2 (en) 2010-04-27
WO2001058852A2 (en) 2001-08-16
EP1255726A2 (en) 2002-11-13
ITMI20000227A0 (it) 2000-02-11
CN1479715A (zh) 2004-03-03
ITMI20000227A1 (it) 2001-08-11
EE200200441A (et) 2003-12-15
MXPA02007714A (es) 2002-10-23
IT1317826B1 (it) 2003-07-15
HK1062675A1 (en) 2004-11-19
IL150523A0 (en) 2003-02-12
DK1255726T3 (da) 2010-03-22
ES2336301T3 (es) 2010-04-12
HUP0301576A3 (en) 2004-10-28
CN100513386C (zh) 2009-07-15
PL362506A1 (en) 2004-11-02
CA2396937C (en) 2011-09-13
US20040181073A1 (en) 2004-09-16
HU229447B1 (en) 2013-12-30
KR100884417B1 (ko) 2009-02-19
PT1255726E (pt) 2010-02-11
BRPI0108152B1 (pt) 2017-09-26
PL207126B1 (pl) 2010-11-30
CZ20022728A3 (cs) 2003-01-15
KR20020073194A (ko) 2002-09-19
NO20023817L (no) 2002-08-12
WO2001058852A3 (en) 2002-03-14
CZ302945B6 (cs) 2012-01-25
JP2003522750A (ja) 2003-07-29
RU2273630C2 (ru) 2006-04-10
HUP0301576A2 (hu) 2003-11-28
RU2002124136A (ru) 2004-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO331460B1 (no) (R)-enantiomerer av 2-arylpropylamider, fremgangsmate for fremstilling av samme, anvendelse av samme, anvendelse av dem i fremstilling av medikamenter, farmasoytisk preparat inneholdende de samme og (R)-enantiomerer av 2-arylpropionsyrer
RU2272024C2 (ru) Омега-аминоалкиламиды r-2-арилпропионовых кислот в качестве ингибиторов хемотаксиса полиморфноядерных и одноядерных клеток, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
JP2022120173A (ja) トリアジン化合物及びその医薬用途
NO337685B1 (no) 2-fenylpropionsyrederivater og farmasøytiske preparater som inneholder dem
NO327537B1 (no) N-(2-aryl-propionyl)-sulfonamider, fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytiske prepareringer som inneholder dem
NO338627B1 (no) 2-arylpropionsyre derivater og farmasøytiske sammensetninger inneholdende disse
JP2022163169A (ja) ヒドロキシトリアジン化合物及びその医薬用途
AU2001246539B2 (en) Amides of R-2-(aminoaryl)-propionic acids for use in the prevention of leucocyte activation
WO2008019825A1 (en) Use of tricyclic indole derivatives for the treatment of muscular diseases
AU2001246539A1 (en) Amides of R-2-(aminoaryl)-propionic acids for use in the prevention of leucocyte activation
TW201922700A (zh) 醯胺苯衍生物及其醫藥用途
NO332223B1 (no) Anvendelse av spesifikke (R,S)-1-arylketonforbindelser for fremstilling av medikamenter til behandling av sykdommer som involverer IL-8-indusert human PMN-kjemotakse og til forebygging og behandling av skader forarsaket av iskemiog reperfusjon, og farmasoytisk sammensetninger inneholdende forbindelsene.

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: DOMPE FARMACEUTICI S.P.A., IT

MM1K Lapsed by not paying the annual fees