TW201922700A - 醯胺苯衍生物及其醫藥用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係以提供一種新穎化合物作為目的，該新穎化合物具有類視色素相關孤兒受體γ拮抗劑活性，而對乾癬等之自體免疫疾病發揮治療效果或預防效果。本發明提供下述所代表之醯胺苯衍生物(I)或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽。

Description

醯胺苯衍生物及其醫藥用途
本發明係關於醯胺苯衍生物及其醫藥用途。
自體免疫疾病係因過度的免疫反應攻擊自己的正常細胞、組織而導致症狀之疾病的總稱，可列舉例如：多發性硬化症、乾癬、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、發炎性腸道疾病(inflammatory bowel disease)、僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)、葡萄膜炎或者風濕性多發性肌痛症(polymyalgia rheumatica)。
對於自體免疫疾病之發病及進展，雖已有提倡各式各樣的機制，但就其中一者而言，已知為輔助T細胞的子群之一的Th17細胞及其所產生的發炎性細胞介素的IL-17於自體免疫疾病之發病及進展上發揮重要作用(非專利文獻1及2)。
IL-17作用於纖維母細胞、上皮細胞、血管內皮細胞、巨噬細胞等之各種細胞，與發炎性細胞介素、趨化介素、金屬蛋白酶(metalloprotease)及其他之發炎性媒介物的誘導、嗜中性白血球的遊走有關。因此，若可抑制IL-17的產生或者功能，則被認為可發揮強的抗發 炎作用，且已有實施以各種自體免疫疾病作為適應症的抗IL-17抗體的臨床試驗。
近年來，已清楚得知為核內受體(nuclear receptor)的類視色素相關孤兒受體γ(retinoid-related orphan receptorγ)(以下，RORγ)於Th17細胞的分化增殖及IL-17的表現上係作為必要的轉錄因子而發揮功能(非專利文獻3)；已顯示藉由抑制RORγ的表現或者功能，而使Th17細胞的分化及活化以及IL-17的產生被抑制(非專利文獻4)。
已報告於自體免疫疾病(多發性硬化症、乾癬、全身性紅斑狼瘡等)患者中，末梢血液單核細胞(peripheral blood mononuclear cell)中的RORγ表現量與健康者比較，係顯示較高的值(非專利文獻5及6)。已報告於RORγ之基因剔除小鼠(knockout mouse)中，多發性硬化症之動物模式的小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis)模式的病況被抑制、大腸炎等之自體免疫疾病的症狀被抑制(非專利文獻3及7)。
此外，已暗示RORγ為了發揮作為轉錄因子的功能，RORγ與共活化劑(co-activator)的結合為必要的(非專利文獻8)。因此，抑制RORγ與共活化劑結合的化合物之RORγ拮抗劑係被期待可用於作為自體免疫疾病之治療劑或者預防劑。
另一方面，就RORγ拮抗劑而言，迄今已報告以N-(5-(N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基)苯 基)胺磺醯基)-4-甲基噻唑-2-基)乙醯胺(非專利文獻9)、6-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(4-環丙基-5-(3-新戊基環丁基)異唑-3-基)-5-側氧己酸為首的經取代的唑衍生物(專利文獻1)、N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)乙醯胺(專利文獻2)、2-(4-(2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺基)苯基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基丙烷醯胺(專利文獻3)、N-(3-氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺(專利文獻4)及2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-(3-甲基哌啶-1-基)丙烷-2-基)苯基)乙醯胺(專利文獻5)等之磺醯基苯衍生物、1-乙醯基-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)哌啶-2-甲醯胺等之聯芳衍生物(專利文獻6)。
又，就具有3位取代的N-(4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)苯基)乙醯胺等之醯胺苯結構之化合物而言，已報告作為代謝型麩胺酸受體1型之陽性異位調節子(allosteric modulator)之N-(3-氯-4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)苯基)-3-甲基呋喃-2-甲醯胺等(非專利文獻10)；就具有3位取代的N-(4-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)乙醯胺等之醯胺苯結構之化合物而言，已報告作為纖維母細胞生長因子受體1抑制劑及纖維母細胞生長因子受體2抑制劑之N-(4-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(異喹啉-4-基乙炔基)-4-甲基苯甲醯胺等(專利文獻7)；就具有3位取代的N-(4-(異吲哚啉-2-基甲基)苯基)乙醯胺等之醯胺苯結 構之化合物而言，已報告作為纖維母細胞生長因子受體1抑制劑及纖維母細胞生長因子受體2抑制劑之N-(4-(異吲哚啉-2-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(異喹啉-4-基乙炔基)-4-甲基苯甲醯胺等(專利文獻7)；就具有3位取代的N-(4-(吲哚啉-1-基甲基)苯基)乙醯胺等之醯胺苯結構之化合物而言，已報告作為絲胺酸蛋白酶抑制劑之5’-乙醯胺基-2’-(5-脒基-2,3-二氫-吲哚-1-基甲基)-聯苯-2-甲酸(5’-Acetylamino-2’-(5-carbamimidoyl-2,3-dihydro-indol-1-ylmethyl)-biphenyl-2-carboxylic acid)等(專利文獻8)，但關於此等化合物對RORγ之作用並未被揭示亦未被暗示。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開2012-236822號公報
[專利文獻2]國際公開第2013/029338號
[專利文獻3]國際公開第2017/010399號
[專利文獻4]國際公開第2015/082533號
[專利文獻5]國際公開第2015/145371號
[專利文獻6]國際公開第2017/131156號
[專利文獻7]國際公開第2014/194667號
[專利文獻8]國際公開第2004/094372號
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Chen等，International Immunopharmacology，2011年，第11卷，p.536-542
[非專利文獻2]Hofmann等，Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology，2016年，第16卷，p.451-457
[非專利文獻3]Ivanov等，Cell，2006年，第126卷，p.1121-1133
[非專利文獻4]Jetten，Nuclear Receptor Signaling，2009年，第7卷，e003
[非專利文獻5]Hamzaoui等，Medical Science Monitor，2011年，第17卷，p.CR227-234
[非專利文獻6]Ma等，Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology，2014年，第28卷，p.1079-1086
[非專利文獻7]Leppkes等，Gastroenterology，2009年，第136卷，p.257-267
[非專利文獻8]Jin等，Molecular Endocrinology，2010年，第24卷，p.923-929
[非專利文獻9]Solt等，Nature，2011年，第472卷，p.491-494
[非專利文獻10]Garcia-Barrantes等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、2016年，第26卷，p.1869-1872
然而，於自體免疫疾病的實際之治療，係將 對免疫系統整體作用的類固醇劑或者免疫抑制劑使用作為內服藥，因有感染症等之嚴重副作用之虞，現狀為在臨床上存在有多數於充分的藥效被觀察到之前不得不中止投予的病例。因此，正殷切冀望以於自體免疫疾病之發病及進展機制上發揮重要作用的分子作為標的的新醫藥之開發。
因此本發明係以提供一種具有RORγ拮抗劑活性、對乾癬等之自體免疫疾病發揮治療效果或者預防效果的新穎化合物作為目的。
本發明者等為了解決上述課題而反覆專心研究的結果，發現具有RORγ拮抗劑活性的醯胺苯衍生物，進而完成本發明。
亦即，本發明提供下述通式(I)所示之醯胺苯衍生物或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽。
[式中，R1表示鹵素原子，R2表示氫原子或者甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子可被鹵素原子取代。)，m表示0或者1，n表示0或者1，p表示1或者2。]
上述通式(I)所示之醯胺苯衍生物中，較佳為：R1為氟原子或者氯原子，R2為氫原子或者甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子可被氟原子或氯原子取代。)。
此情形可期待更高的RORγ拮抗劑活性。
又，上述通式(I)所示之醯胺苯衍生物中，更佳為：R1為氟原子或者氯原子，R2為甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子可被氟原子取代。)。
此情形可期待更高的RORγ拮抗劑活性，進一步可期待於乾癬等的自體免疫疾病之優異的治療效果或者預防效果。
又，上述通式(I)所示之醯胺苯衍生物中，進一步較佳為：R1為氟原子或者氯原子，R2為三氟甲基，n為1，p為2。
此情形可期待更高的RORγ拮抗劑活性及更強的IL-17產生抑制作用，進一步可期待於乾癬等的自體免疫疾病之優異的治療效果或預防效果。
又，本發明提供含有上述通式(I)所示之醯胺苯衍生物或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽作為有效成分之醫藥及RORγ拮抗劑。
上述之醫藥較佳為自體免疫疾病之治療劑或者預防劑，作為上述之自體免疫疾病之治療劑或者預防劑更佳為乾癬之治療劑或者預防劑。
本發明之醯胺苯衍生物或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽，因具有RORγ拮抗劑活性，可有效地抑制RORγ的功能，並可利用作為自體免疫疾病之治療劑或者預防劑。
圖1係顯示實施例4的化合物對於咪喹莫特(imiquimod)誘發小鼠乾癬模式中之耳殼厚度增加之抑制效果的圖。
[實施發明之形態]
本發明之醯胺苯衍生物其特徵係以下述通式(I)表示。
[式中，R1表示鹵素原子，R2表示氫原子或者甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子可被鹵素原子取代。)，m表示0或者1，n表示0或者1，p表示1或者2。]
本說明書所使用的下列用語只要未特別指明，係如下述之定義。
「鹵素原子」意指氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子。
所謂的「甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被鹵素原子取代。)」意指甲基之1個~3個任意的氫原子係各自獨立，可被上述之鹵素原子取代之基，可列舉例如：甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或者三氯甲基。
「甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子可被氟原子或氯原子取代。)」意指甲基之1個~3個任意 的氫原子係各自獨立而可被氟原子或者氯原子取代之基，可列舉例如：甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或者三氯甲基。
「甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子可被氟原子取代。)」意指甲基之1個~3個任意的氫原子係各自獨立而可被氟原子取代之基，具體而言，意指甲基、氟甲基、二氟甲基或者三氟甲基。
「通式(I)所示之醯胺苯衍生物或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽」係指通式(I)所示之醯胺苯衍生物、通式(I)所示之醯胺苯衍生物之水合物、通式(I)所示之醯胺苯衍生物之藥理學容許鹽或者通式(I)所示之醯胺苯衍生物之水合物的藥理學容許鹽。
上述之醯胺苯衍生物之通式(I)中，R1較佳為氟原子或者氯原子。
R2較佳為氫原子或者甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子可被氟原子或氯原子取代。)，更佳為甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子可被氟原子取代。)，進一步較佳為三氟甲基。
n較佳為1。
p較佳為2。
作為n與p之組合可列舉例如：n為1，p為2之組合(四氫異喹啉環)；n為0，p為2之組合(吲哚啉環)；或者n為1，p為1之組合(異吲哚啉環)。
上述通式(I)所示之醯胺苯衍生物中，n為1，p為2的情形(四氫異喹啉環)，R2較佳為該四氫異喹啉 環之6位或者7位被取代；n為0，p為2的情形(吲哚啉環)，R2較佳為該吲哚啉環之5位被取代；n為1，p為1的情形(異吲哚啉環)，R2較佳為該異吲哚啉環之5位被取代。
上述通式(I)所示之醯胺苯衍生物中，關於上述較佳的R1、上述較佳的R2、上述較佳的n、上述較佳的p，可選擇任意之態樣，將彼等組合。
將上述通式(I)所示之醯胺苯衍生物之較佳化合物的具體例顯示於表1，但本發明並不限定於此等。
表1中所記載之化合物亦包含其水合物、及此等之藥理學容許鹽以及彼等之混合物。
上述通式(I)所示之醯胺苯衍生物中，立體異構物存在的情形，不僅單一異構物，外消旋體及非鏡像 異構物混合物等之混合物亦包含在上述通式(I)所示之醯胺苯衍生物中。
「立體異構物」係指具有相同化學結構，但三維空間上的組態不同的化合物，可列舉例如：構形異構物、轉動異構物、互變異構物、光學異構物、非鏡像異構物等。
上述通式(I)所示之醯胺苯衍生物亦可以被一個以上之同位素標識，作為標識的同位素，可列舉例如2H、3H、13C、14C、15N、15O、18O及/或者125I。
作為上述通式(I)所示之醯胺苯衍生物之「藥理學容許鹽」，可列舉例如：與無機酸之鹽或者與有機酸之鹽。作為與無機酸之鹽，可列舉例如：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽或者磷酸鹽等；作為與有機酸之鹽，可列舉例如：草酸鹽、丙二酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、葡萄糖酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、戊二酸鹽、苦杏仁酸鹽、酞酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽或者桂皮酸鹽等。又，關於上述通式(I)所示之醯胺苯衍生物之水合物的「藥理學容許鹽」亦相同。
上述通式(I)所示之醯胺苯衍生物或者其藥理學容許鹽，可為無水物，亦可為形成水合物等之溶劑合物。其中作為溶劑合物，較佳為藥理學容許溶劑合物。藥理學容許溶劑合物雖可為水合物或者非水合物之任一 者，但較佳為水合物。作為構成溶劑合物的溶劑，可列舉例如：甲醇、乙醇或者正丙醇等之醇系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺(以下，DMF)；二甲基亞碸(以下，DMSO)或者水。
上述通式(I)所示之醯胺苯衍生物(以下，醯胺苯衍生物(I))能以基於來自其基本骨架、取代基之種類的特徵的適當方法來製造。又，此等化合物之製造所使用的起始物質及試劑可一般性地購入或者可藉由周知之方法來製造。
醯胺苯衍生物(I)以及其製造所使用的中間體及起始物質可藉由周知之手段加以分離純化。作為用以分離純化之周知手段，可列舉例如：溶劑萃取、再沉澱、再結晶或者層析。
醯胺苯衍生物(I)於含有立體異構物的情形，可藉由周知之方法，獲得呈單一之光學活性體之各自之光學異構物或者非鏡像異構物。作為周知之方法，可列舉例如：結晶化、酵素分割或者掌性層析。
結晶化係可根據周知之方法(例如：Brittain,H.G.，「Polymorphism in Pharmaceutical Solids,Second Edition」，CRC Press公司)或者依據其之方法來進行。
作為醯胺苯衍生物(I)或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽之結晶化中所使用的溶劑可列舉例如：四氫呋喃(以下，THF)、1,4-二烷、二乙基醚、三級丁基甲基醚或苯甲醚等之醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-甲氧 基乙醇、2-乙氧基乙醇、正丙醇、2-丙醇、2-甲基-1-丙醇、正丁醇、2-丁醇、3-甲基-1-丁醇、正戊醇或乙二醇等之醇系溶劑；甲苯、二甲苯、異丙苯或四氫化萘等之芳香族烴系溶劑；DMF、N,N-二甲基乙醯胺、甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、DMSO或環丁碸等之非質子性極性溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯或甲酸乙酯等之酯系溶劑；丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮或甲基異丁基酮等之酮系溶劑；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烯、1,1,2-三氯乙烯或氯苯等之鹵素系溶劑；己烷、戊烷、庚烷、環己烷或甲基環己烷等之烴系溶劑；硝甲烷等之硝基系溶劑；吡啶等之吡啶系溶劑；乙酸或甲酸等之羧酸系溶劑；水或彼等之混合溶劑；或者包含彼等溶劑、醯胺苯衍生物(I)、與形成上述藥理學容許鹽之鹼或酸之溶劑的混合溶劑。
於以下記載的製造方法之各反應中，原料化合物具有胺基或者羧基的情形，可於此等基導入保護基，反應後因應需要，藉由將保護基去保護，可獲得目的化合物。
作為胺基之保護基，可列舉例如：碳數2~6之烷基羰基(例如：乙醯基)、苯甲醯基、碳數2~8之烷氧基羰基(例如：三級丁氧基羰基或者苄基氧基羰基)、碳數7~10之芳烷基(例如：苄基)或者酞醯基。
作為羧基之保護基，可列舉例如：碳數1~6之烷基(例如：甲基、乙基或者三級丁基)或者碳數7~10 芳烷基(例如：苄基)。
保護基之去保護係依保護基的種類而異，但可按照周知之方法(例如：Greene，T.W.、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」，Wiley-Interscience公司)或者依據其之方法來進行。
醯胺苯衍生物(I)係例如流程圖1所示，可藉由下列方式獲得：於縮合劑及鹼存在下，苯胺衍生物(II)與苯基乙酸衍生物(III)之縮合反應。
[式中，R1、R2、m、n及p係與上述定義相同。]
相對於苯胺衍生物(II)，縮合反應中所使用的苯基乙酸衍生物(III)的量較佳為0.1~10當量，更佳為0.5~3當量。
作為用於縮合反應的縮合劑，可列舉例如：N,N’-二環己基碳二亞胺(N,N’-dicyclohexylcarbodiimide)、N-乙基-N’-3-二甲胺基丙基碳二亞胺鹽酸鹽(以下，EDC‧HCl)、N,N’-羰二咪唑(N,N’-carbodiimidazole)、{{[(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧亞 乙基)胺基]氧基}-4-啉基亞甲基}二甲基銨六氟磷酸鹽(以下，COMU)、O-(7-吖苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(以下，HATU)或者O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(以下，HBTU)，但較佳為HATU或者HBTU。
相對於苯胺衍生物(II)，用於縮合反應的縮合劑的量較佳為0.5~10當量，更佳為1~3當量。
作為用於縮合反應的鹼，可列舉例如：三乙胺或二異丙基乙胺等之有機鹼；碳酸氫鈉或者碳酸鉀等之無機鹼；氫化鈉、氫化鉀或者氫化鈣等之氫化金屬化合物；甲基鋰或者丁基鋰等之烷基鋰；六甲基二矽胺化鋰(lithium hexamethyldisilazide)或二異丙胺化鋰(lithium. diisopropylamide)等之胺化鋰(Lithium amide)或者彼等之混合物，但較佳為三乙胺或者二異丙基乙胺等之有機鹼。
相對於苯胺衍生物(II)，用於縮合反應的鹼的量較佳為0.5~10當量，更佳為1~5當量。
用於縮合反應的苯胺衍生物(II)可為游離體，亦可為鹽酸鹽等之鹽。
用於縮合反應的反應溶劑，係因應使用的試劑之種類等而適當選擇，但只要不阻礙反應則無特別限定，可列舉例如：四氫呋喃(以下，THF)、1,4-二烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等之醚系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之鹵素系溶劑；DMF或DMSO等之非質子性極性溶劑；或者乙腈或丙腈等之腈系溶 劑，但較佳為二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之鹵素系溶劑；或者DMF或DMSO等之非質子性極性溶劑。
縮合反應之反應溫度較佳為0~200℃，更佳為20~100℃。
縮合反應之反應時間係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為1~30小時。
用於縮合反應的苯胺衍生物(II)之反應開始時的濃度較佳為1mmol/L~1mol/L。
用於縮合反應的苯胺衍生物(II)及苯基乙酸衍生物(III)係可購入、或者可藉由周知之方法或者依據其之方法製造。
流程圖1中所示之苯胺衍生物(II)中，m為1之苯胺衍生物(II-a)，例如如流程圖2中所示，可藉由下列方式獲得：苯甲酸衍生物(IV)的還原反應(第1步驟)；接著於第1步驟所得之苄醇衍生物(V)的氧化反應(第2步驟)；接著於第2步驟所得之苯甲醛衍生物(VI)與胺衍生物(VII)之還原胺化反應(第3步驟)；接著於金屬及酸存在下，第3步驟所得之硝基苯基衍生物(VIII)之還原反應(第4步驟)。
[式中，R1、R2、n及p係與上述定義相同。]
(第1步驟)
作為還原反應中所使用的還原劑，可列舉例如：氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁、硼氫化鈉、硼氫化鋰、三乙基硼氫化鋰(lithium triethylborohydride)或者硼烷THF錯合物，但較佳為硼烷THF錯合物。
相對於苯甲酸衍生物(IV)，還原反應中所使用的還原劑的量較佳為0.25~100當量，更佳為0.5~10當量。
還原反應中所使用的反應溶劑，係因應所使用的試劑之種類而適當選擇，但只要不阻礙反應則無特別限定，可列舉例如：THF、1,4-二烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等之醚系溶劑；苯或甲苯等之芳香族烴系溶劑，但較佳為THF、1,4-二烷、乙二醇二甲基醚 或者二甲氧基乙烷等之醚系溶劑。
還原反應之反應溫度較佳為-78℃~100℃，更佳為-30℃~50℃。
還原反應之反應時間係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為10分鐘~10小時。
還原反應中所使用的苯甲酸衍生物(IV)之反應開始時的濃度較佳為1mmol/L~1mol/L。
還原反應中所使用的苯甲酸衍生物(IV)可為游離體，亦可為鈉鹽等之鹽。
還原反應中所使用的苯甲酸衍生物(IV)可購入、或者可藉由周知之方法或依據其之方法來製造。
(第2步驟)
作為氧化反應中所使用的氧化劑，可列舉例如：三氧化硫-吡啶、活化二甲亞碸、Dess-Martin試劑、二氧化錳或者2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧自由基(2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl)(以下，TEMPO)。
相對於苄醇衍生物(V)，氧化反應中所使用的氧化劑的量較佳為0.5~10當量，更佳為0.8~5當量。
氧化反應中所使用的反應溶劑，係因應所使用的試劑之種類而適當選擇，但只要不阻礙反應則無特別限定，可列舉例如：吡啶等之芳香族胺系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑；THF或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；或者彼等之混合溶劑。
氧化反應之反應溫度較佳為-78℃~100℃，更佳為-78℃~60℃。
氧化反應之反應時間係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為5分鐘~72小時，更佳為0.5~48小時。
氧化反應中所使用的苄醇酸衍生物(V)之反應開始時的濃度較佳為1mmol/L~1mol/L。
(第3步驟)
相對於苯甲醛衍生物(VI)，還原胺化反應中所使用的胺衍生物(VII)的量較佳為0.5~10當量，更佳為1~3當量。
還原胺化反應中所使用的胺衍生物(VII)可為游離體，亦可為鹽酸鹽等之鹽。
作為還原胺化反應中所使用的還原劑，可列舉例如：硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或者三乙醯氧基硼氫化鈉，但較佳為三乙醯氧基硼氫化鈉。
相對於苯甲醛衍生物(VI)，還原胺化反應中所使用的還原劑的量較佳為0.5~10當量，更佳為1~3當量。
還原胺化反應中所使用的反應溶劑係因應所使用的試劑之種類而適當選擇，但只要不阻礙反應則無特別限定，可列舉例如：甲醇或乙醇等之醇系溶劑；二乙基醚、THF、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑；或 者彼等之混合溶劑，但較佳為二氯甲烷、氯仿或者1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑。
還原胺化反應之反應溫度較佳為-78℃~200℃，更佳為-20℃~100℃。
還原胺化反應之反應時間係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為0.5~30小時。
還原胺化反應中所使用的苯甲醛衍生物(VI)之反應開始時的濃度較佳為1mmol/L~1mol/L。
還原胺化反應中所使用的胺衍生物(VII)係可以購入、或者可藉由周知之方法或以依據其之方法來製造。
(第4步驟)
作為還原反應中所使用的金屬，可列舉例如：鐵粉或氯化錫(II)，但較佳為鐵粉。
相對於硝基苯基衍生物(VIII)，還原反應中所使用的金屬的量較佳為0.5~50當量，更佳為1~10當量。
作為還原反應中所使用的酸，可列舉例如：乙酸、鹽酸或者氯化銨水溶液，但較佳為乙酸或者氯化銨水溶液。
相對於硝基苯基衍生物(VIII)，還原反應中所使用的酸的量較佳為0.5~50當量，更佳為1~10當量。
還原反應中所使用的反應溶劑，係因應使用的試劑之種類等而適當選擇，但只要不阻礙反應則無特 別限定，可列舉例如：甲醇或乙醇等之醇系溶劑；二乙基醚、THF、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；水或者彼等之混合溶劑，但較佳為甲醇或者乙醇等之醇系溶劑；二乙基醚、THF、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑與水之混合溶劑。
還原反應之反應溫度較佳為0~200℃，更佳為50~150℃。
還原反應之反應時間係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為1~30小時。
還原反應中所使用的硝基苯基衍生物(VIII)之反應開始時的濃度較佳為1mmol/L~1mol/L。
流程圖1中所示之苯胺衍生物(II)中，m為0之苯胺衍生物(II-b)，例如：如流程圖3中所示，可藉由下列方式獲得：於鹼存在下，胺衍生物(VII)之對氟苯基衍生物(IX)的親核取代反應(第1步驟)；接著於金屬及酸存在下，於第1步驟所得之硝基苯基衍生物(X)的還原反應(第2步驟)。
[式中，R1、R2、n及p係與上述定義相同。]
(第1步驟)
相對於氟苯基衍生物(IX)，親核取代反應所使用的胺衍生物(VII)的量較佳為0.5~10當量，更佳為1~3當量。
親核取代反應所使用的胺衍生物(VII)可為游離體，亦可為鹽酸鹽等之鹽。
作為用於親核取代反應的鹼，可列舉例如：三乙胺、二異丙基乙胺或N-甲基啉等之有機鹼；碳酸鈉或碳酸鉀等之無機鹼；氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣等之氫化金屬化合物；六甲基二矽胺化鋰或二異丙胺化鋰等之胺化鋰；三級丁醇鈉或三級丁醇鉀等之金屬烷氧化物；或者彼等之混合物，但較佳為三乙胺、二異丙基乙胺或N-甲基啉等之有機鹼、或者氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣等之氫化金屬化合物。
相對於氟苯基衍生物(IX)，親核取代反應中所使用的鹼的量較佳為0.5~10當量，更佳為1~3當量。
親核取代反應所使用之反應溶劑，係因應使用的試劑之種類等而適當選擇，但只要不阻礙反應則無特別限定，可列舉例如：THF、1,4-二烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等之醚系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；苯或甲苯等之芳香族烴系溶劑；DMF或DMSO等之非質子性極性溶劑；水或者彼等之混合溶劑，但較佳為DMF或者DMSO等之非質子性極性溶劑。
親核取代反應之反應溫度較佳為-78℃~200℃，更佳為-20℃~160℃。
親核取代反應之反應時間係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為1~30小時。
親核取代反應中所使用的氟苯基衍生物(IX)之反應開始時的濃度較佳為1mmol/L~1mol/L。
親核取代反應中所使用的氟苯基衍生物(IX)及胺衍生物(VII)可購入、或者可藉由周知之方法或依據其之方法來製造。
(第2步驟)
作為還原反應中所使用的金屬，可列舉例如：鐵粉或者氯化錫(II)，但較佳為鐵粉。
相對於硝基苯基衍生物(X)，還原反應中所使用的金屬的量較佳為0.5~50當量，更佳為1~10當量。
作為還原反應中所使用的酸，可列舉例如：乙酸、鹽酸或者氯化銨水溶液，但較佳為乙酸或者氯化銨水溶液。
相對於硝基苯基衍生物(X)，還原反應中所使用的酸的量較佳為0.5~50當量，更佳為1~10當量。
還原反應中所使用的反應溶劑，係因應使用的試劑之種類等而適當選擇，但只要不阻礙反應則無特別限定，可列舉例如：甲醇或乙醇等之醇系溶劑；二乙基醚、THF、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑； 水或者彼等之混合溶劑，但較佳為甲醇或者乙醇等之醇系溶劑；二乙基醚、THF、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑與水之混合溶劑。
還原反應之反應溫度較佳為0~200℃，更佳為50~150℃。
還原反應之反應時間係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為1~30小時。
還原反應中所使用的硝基苯基衍生物(X)之反應開始時的濃度較佳為1mmol/L~1mol/L。
流程圖2及3中所示之胺衍生物(VII)中，n為1、p為2之四氫異喹啉衍生物(VII-a)，例如如流程圖4中所示，可藉由下列方式獲得：利用三氟乙酸酐之苯乙胺衍生物(XI)的三氟乙醯基化反應(第1步驟)；接著於多聚甲醛(paraformaldehyde)及酸存在下，於第1步驟所得之三氟乙醯胺衍生物(XII)的環化反應(第2步驟)；接著於第2步驟所得之四氫異喹啉衍生物(XIII)的水解反應(第3步驟)。
[式中，R2係與上述定義相同。]
(第1步驟)
相對於苯乙胺衍生物(XI)，三氟乙醯基化反應中所使用的三氟乙酸酐的量較佳為0.5~20當量，更佳為1~5當量。
作為三氟乙醯基化反應中所使用的反應溶劑，係因應所使用的試劑之種類而適當選擇，但只要不阻礙反應則無特別限定，可列舉例如：DMF、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或DMSO等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、THF、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑；或者彼等之混合溶劑，但較佳為二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑。
三氟乙醯基化反應之反應溫度較佳為-20℃~100℃，更佳為0~50℃。
三氟乙醯基化反應之反應時間係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為1~30小時。
三氟乙醯基化反應中所使用的苯乙胺衍生物(XI)之反應開始時的濃度較佳為1mmol/L~1mol/L。
三氟乙醯基化反應中所使用的苯乙胺衍生物(XI)可為游離體，亦可為鹽酸鹽等之鹽。
三氟乙醯基化反應中所使用的苯乙胺衍生物(XI)可購入、或者可藉由周知之方法或依據其之方法來 製造。
(第2步驟)
相對於三氟乙醯胺衍生物(XII)，環化反應中所使用的多聚甲醛的量較佳為0.5~20當量，更佳為1~5當量。
作為環化反應中所使用的酸，可列舉例如：鹽酸、乙酸、三氟乙酸、濃硫酸、濃硝酸或者磷酸等，但較佳為乙酸及濃硫酸之混合液。
相對於三氟乙醯胺衍生物(XII)，環化反應中所使用的酸的量較佳為0.5~100當量，更佳為1~50當量。
環化反應中所使用的反應溶劑，係因應所使用的試劑之種類而適當選擇，但只要不阻礙反應則無特別限定，可列舉例如：DMF、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或DMSO等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、THF、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑；或者彼等之混合溶劑。
環化反應之反應溫度較佳為-20℃~100℃，更佳為0~50℃。
環化反應之反應時間係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為1~30小時。
環化反應中所使用的三氟乙醯胺衍生物(XII)之反應開始時的濃度較佳為1mmol/L~1mol/L。
(第3步驟)
作為水解反應中所使用的鹼，可列舉例如：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇或者碳酸鉀等之無機鹼。
相對於四氫異喹啉衍生物(XIII)，水解反應中所使用的鹼的量較佳為0.5~50當量，更佳為1~20當量。
作為水解反應中所使用的反應溶劑，係因應所使用的試劑之種類而適當選擇，但只要不阻礙反應則無特別限定，可列舉例如：甲醇或乙醇等之醇系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；DMF、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或DMSO等之非質子性極性溶劑，二乙基醚、THF、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為甲醇或乙醇等之醇系溶劑；DMF、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或DMSO等之非質子性極性溶劑或者二乙基醚、THF、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑。
水解反應之反應溫度較佳為-20℃~200℃，更佳為0~150℃。
水解反應之反應時間係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為1~30小時。
水解反應中所使用的四氫異喹啉衍生物(XIII)之反應開始時的濃度較佳為1mmol/L~1mol/L。
本發明之醫藥、RORγ拮抗劑、及自體免疫疾病之治療劑或者預防劑，其特徵在於含有醯胺苯衍生物(I)或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽作為有效成分。上述之自體免疫疾病較佳為乾癬。
「RORγ拮抗劑」意指抑制RORγ之功能，而具有使其活性消失或者減弱的作用的化合物。
「自體免疫疾病」係因過度的免疫反應攻擊自己正常的細胞或者組織而引起症狀的疾病的總稱，可列舉例如：多發性硬化症、乾癬、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、發炎性腸道疾病、僵直性脊椎炎、葡萄膜炎、風濕性多發性肌痛症、硬皮症(scleroderma)、血管炎、天疱瘡、類天疱瘡或者皮肌炎(dermatomyositis)。又，本發明之自體免疫疾病包含痤瘡、白斑症(vitiligo)或者斑禿(alopecia areata)。
「過敏性疾病」係指源自對特定抗原過度地引起免疫反應的疾病，可列舉例如：過敏性皮膚炎、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎(花粉症)、過敏性結膜炎、過敏性胃腸炎、支氣管性氣喘、兒童氣喘或者食物過敏。
「乾癬」係指伴隨下述之皮膚的發炎性疾病：免疫細胞之浸潤及活化、與伴隨其之表皮肥厚。典型地，於全身各處，於紅色的皮疹之上附著有厚的白色鱗屑，而引起其剝落的脫屑的症狀。就乾癬而言，可列舉例如：尋常性乾癬、膿疱性乾癬、關節病型乾癬、滴狀乾癬(guttate psoriasis)、乾癬性紅皮症(psoriatic erythroderma)。
醯胺苯衍生物(I)或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽，其特徵在於藉由抑制RORγ與共活化劑之結合，而抑制RORγ之功能。因已知RORγ與各式各樣的疾病有關，又，藉由其功能之抑制，可期待病況之改善或者症狀之緩解，故醯胺苯衍生物(I)或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽可使用作為對於藉由抑制RORγ之功能而可期待病況之改善或者症狀之緩解的疾病的醫藥，尤其，可使用作為自體免疫疾病或者過敏性疾病之治療劑或者預防劑。上述之自體免疫疾病之治療劑或者預防劑，較佳為可使用作為多發性硬化症、乾癬、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、發炎性腸道疾病、僵直性脊椎炎、葡萄膜炎、風濕性多發性肌痛症、硬皮症、血管炎、天疱瘡、類天疱瘡、皮肌炎、痤瘡、白斑症或者斑禿之治療劑或者預防劑，更佳可使用作為乾癬之治療劑或者預防劑。
醯胺苯衍生物(I)或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽具有抑制RORγ與共活化劑之結合的RORγ拮抗劑活性，可使用活體外(in vitro)試驗來評價。作為活體外試驗，可列舉例如：評價RORγ與促效劑(agonist)(例如：膽固醇)之結合的方法(國際公開第2012/158784號、國際公開第2013/018695號)、評價RORγ之配體結合域與共活化劑之結合的方法(國際公開第2012/064744號、國際公開第2013/018695號)。又，RORγ之轉錄活性抑制作用可使用各種報導基因(reporter gene)分析來 評價(國際公開第2012/158784號、國際公開第2012/064744號、國際公開第2013/018695號)。
醯胺苯衍生物(I)或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽抑制RORγ之功能，可使用源自脾臓或者末梢血液等之各種臓器的淋巴球細胞，以IL-17的產生或者Th17細胞分化作為指標而評價。作為將IL-17產生作為指標的方法，可列舉例如：使用小鼠脾細胞，測定因IL-23刺激所致的IL-17產生的方法(The Journal of Biological Chemistry，2003年，第278卷，第3號，p.1910-1914)。作為將Th17細胞分化作為指標的方法，可列舉例如：使用源自小鼠脾細胞或者人類PBMC的CD4陽性初始T細胞(naive T cell)，以各種細胞介素(例如：IL-1β、IL-6、IL-23及/或者TGF-β)與各種抗體(例如：抗CD3抗體、抗CD28抗體、抗IL-4抗體、抗IFN-γ抗體及/或者抗IL-2抗體)加以刺激而使之分化為Th17，測定IL-17產生量或者IL-17陽性細胞比例等的方法(國際公開第2012/158784號、國際公開第2013/018695號)。
醯胺苯衍生物(I)或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽對於自體免疫疾病之治療或者預防為有效，可使用病況模式來評價。作為病況模式，可列舉例如：實驗性自體免疫性腦脊髓炎模式(Experimental autoimmune encephalomyelitis model)(Journal of Neuroscience Research，2006年，第84卷，p.1225-1234)、咪喹莫特(Imiquimod)誘發乾癬模式(Journal of Immunology，2009年，第182卷，p.5836-5845)、膠原 蛋白關節炎模式(Annual Review of Immunology，1984年，第2卷，p.199-218)、全身性紅斑狼瘡之自然發病模式(Nature，2000年，第404卷，p.995-999)、TNBS誘發大腸炎模式(European Journal of Pharmacology，2001年，第431卷，p.103-110)、僵直性脊椎炎模式(Arthritis Research & Therapy，2012年，第14卷，p.253-265)、實驗性自體免疫性葡萄膜炎模式(Journal of Immunology，2006年，第36卷，p.3071-3081)、硬皮症模式(Journal of Investigative Dermatology，1999年，第112卷，p.456-462)、血管炎模式(The Journal of Clinical Investigation，2002年，第110卷，p.955-963)、天疱瘡模式(The Journal of Clinical Investigation，2000年，第105卷，p.625-631)、類天疱瘡模式(Experimental Dermatology，2012年，第21卷，p.901-905)、皮肌炎模式(American Journal of Pathology，1985年，第120卷，p.323-325)、痤瘡之自然發病模式(European Journal of Dermatology，2005年，第15卷，p.459-464)、白斑症模式(Pigment Cell & Melanoma Research，2014年，第27卷，p.1075-1085)、或者斑禿模式(Journal of Investigative Dermatology，2015年，第135卷，p.2530-2532)。實驗性自體免疫性腦脊髓炎模式一般作為多發性硬化症之模式。又，咪喹莫特誘發乾癬模式一般作為乾癬之模式。
又，醯胺苯衍生物(I)或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽對於過敏性疾病之治療或者預防為有效，可使用病況模式來評價。作為病況模式，可列舉例 如：二硝基氟苯(以下，DNFB)誘發過敏性皮膚炎模式(Pharmacological Reports，2013年，第65卷，p.1237-1246)、唑啉酮誘發異位性皮膚炎模式(Journal of Investigative Dermatology，2014年，第134卷，p.2122-2130)、卵白蛋白誘發過敏性鼻炎模式(Journal of Animal Science，2010年，第81卷，p.699-705)、IgE誘發過敏性結膜炎模式(British Journal of Ophthalmology，2012年，第96卷，p.1332-1336)、過敏性胃腸炎模式(Gastroenterology，1997年，第113卷，p.1560-1569)、卵白蛋白誘發氣喘模式(American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，1997年，第156卷，p.766-775)、或者卵白蛋白誘發食物過敏模式(Clinical & Experimental Allergy，2005年，第35卷，p.461-466)。DNFB誘發過敏性皮膚炎模式一般作為過敏性皮膚炎之模式，特別是作為接觸性皮膚炎模式。又，唑啉酮誘發異位性皮膚炎模式一般作為異位性皮膚炎之模式。
醯胺苯衍生物(I)或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽之對自體免疫疾病或者過敏性疾病之治療或者預防的有效性，可使用上述之活體外試驗，例如：將RORγ之配體結合域與共活化劑之結合量的降低、或者RORγ之功能之指標的IL-17產生量之降低作為指標來評價。又，對多發性硬化症之治療或者預防的有效性，可使用上述之實驗性自體免疫性腦脊髓炎模式，例如：將多發性硬化症之特徴的指標的神經症狀分數降低作為指 標來評價。又，對乾癬之治療或者預防的有效性，可使用上述之咪喹莫特誘發乾癬模式，例如：將伴隨乾癬模式之症狀進行所增加的耳殼等之皮膚厚度的降低作為指標來評價。又，對過敏性皮膚炎，特別是對接觸性皮膚炎之治療或者預防的有效性，可使用上述之DNFB誘發過敏性皮膚炎模式，例如：可以伴隨皮膚炎症狀之進行所增加的耳殼等之皮膚厚度的降低作為指標來評價。又，對異位性皮膚炎之治療或者預防的有效性，可使用上述之唑啉酮誘發異位性皮膚炎模式，例如：可以伴隨皮膚炎症狀之進行所增加的耳殼等之皮膚厚度的降低為指標來評價。
醯胺苯衍生物(I)或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽，對哺乳動物(例如：小鼠、大鼠、倉鼠、兔子、狗、貓、猴子、牛、綿羊或者人類)，特別是對人類投予的情形，可用於作為有用的醫藥(特別是，自體免疫疾病或者過敏性疾病之治療劑或者預防劑)。將醯胺苯衍生物(I)或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽作為醫藥而於臨床上使用時，可以直接使用醯胺苯衍生物(I)或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽或摻合藥理學容許載體，而經口或者非經口地投予。上述醫藥，因應需要，可適當混合黏合劑、賦形劑、潤滑劑、崩散劑、甜味劑、安定劑、矯味劑、香料、著色劑、流化劑、保存劑、緩衝劑、溶解輔助劑、乳化劑、界面活性劑、懸浮化劑、稀釋劑或者等張化劑等之添加劑。作為藥理學容許載體，可列舉此等之添加劑。又，上述之醫藥，可適當使 用此等藥劑用載體，藉由通常之方法來製造。作為上述之醫藥之投予形態，可列舉例如：利用錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或者糖漿劑等的口服劑；利用吸入劑、注射劑、栓劑或者液劑等的非口服劑；或者用以局部投予的軟膏劑、霜劑(creams)或貼劑。又，亦可做成周知之持續型製劑。
作為黏合劑，可列舉例如：糖漿、明膠、阿拉伯膠、山梨糖醇、聚氯乙烯或者黃蓍膠(tragacanth)。
作為賦形劑，可列舉例如：砂糖、乳糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇或者甘胺酸。
作為潤滑劑，可列舉例如：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、滑石或者矽石。
作為崩散劑，可列舉例如：澱粉或者碳酸鈣。
作為甜味劑，可列舉例如：葡萄糖、果糖、轉化糖、山梨糖醇、木糖醇、甘油或者單糖漿。
上述之醫藥較佳為含有0.00001~90重量%之醯胺苯衍生物(I)或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽，更佳為含有0.01~70重量%。用量係因應患者之症狀、年齡及體重、以及投予方法而適當選擇，但作為對成人的有效成分量，注射劑的情形較佳為每1日0.1μg~1g，經口劑的情形較佳為每1日1μg~10g，貼劑的情形較佳為每1日1μg~10g，各自可1次投予或者分成數次投予。
上述醫藥為了補充或者增強其治療或者預防效果、或者減少投予量，亦可與其他藥劑適量摻合或者 併用來使用。
藉由以下之參考例及實施例進一步詳細說明本發明，但本發明並未受此等所限定。
[實施例]
關於為參考例及實施例之化合物之合成所使用的化合物且未記載合成法者，係使用市售之化合物。以下之參考例及實施例中之「室溫」通常表示約10℃~約35℃。%於產率係表示mol/mol%，於管柱層析及高效液相層析所使用的溶劑係表示體積%，於其他，只要未特別指明則表示重量%。NMR資料中所示之溶劑名係表示測定所使用的溶劑。又，400MHz NMR光譜係使用JNM-AL400型核磁共振裝置(日本電子公司)或者JNM-ECS400型核磁共振裝置(日本電子公司)來測定。化學位移係以四甲基矽烷作為基準，以δ(單位：ppm)表示，信號係各自以s(單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、sept(七重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙重雙重峰)、dt(雙重三重峰)、ddd(雙重雙重雙重峰)、dq(雙重四重峰)、td(三重雙重峰)、tt(三重三重峰)表示。羥基、胺基等之質子非常緩和的波峰的情形並未記載。ESI-MS光譜係使用Agilent Technologies 1200 Series、G6130A(AgilentTechnology公司)來測定。矽膠係使用矽膠60(Merck公司)，胺矽膠係使用胺矽膠DM1020(Fuji Silysia Chemical Co.,Ltd.)，層析係使用YFLC W-prep2XY(山善公司)。
(參考例1)2-氯-4-硝基苯甲醛之合成：
將2-氯-4-硝基苯甲酸(10.0g，49.6mmol)溶解於THF(99.2mL)中，於0℃添加硼烷THF錯合物-THF溶液(0.95M，62.7mL，59.5mmol)，升溫至室溫。於50℃攪拌2小時後，將反應液添加至1M鹽酸中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。所得到的粗生成物未純化，而用於接下來的反應。
將上述之粗生成物溶解於氯仿(99.2mL)，於室溫添加二氧化錳(32.3g，372mmol)。於50℃攪拌24小時後，將反應液過濾，將濾液減壓濃縮，得到呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例1之化合物)(8.37g，45.1mmol，91%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.11(d,J=8.2Hz,1H),8.23(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),8.36(d,J=1.8Hz,1H),10.55(s,1H).
(參考例2)2-氟-4-硝基苯甲醛之合成：
將2-氟-4-硝基苯甲酸(1.00g，5.40mmol)溶解於 THF(10.1mL)中，於0℃添加硼烷THF錯合物-THF溶液(0.90M,9.00mL,8.10mmol)。於室溫攪拌2小時後，於反應液中添加蒸餾水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液壓濃縮。所得到的粗生成物未純化而用於接下來的反應。
將上述之粗生成物溶解於二氯甲烷(15.2mL)，於0℃添加飽和碳酸氫鈉水溶液(15.2mL)、溴化鉀(0.181g，1.52mmol)、TEMPO(0.0048g，0.030mmol)及6重量%次氯酸鈉水溶液(1.89mL)。於同溫度攪拌3小時後，於反應液中添加蒸餾水，以氯仿萃取。將有機層以飽和硫代硫酸鈉水溶液、蒸餾水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=95/5~90/10)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例2之化合物)(0.128g，0.757mmol，14%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.07-8.11(m,2H),8.14-8.17(m,1H),10.45(s,1H).
(參考例3)2,2,2-三氟-N-(4-甲基苯乙基)乙醯胺之合成：
將2-(4-甲基苯基)乙胺(0.532mL，3.70mmol)溶解於二氯甲烷(12.3mL)中，於0℃添加三氟乙酸酐(0.575mL， 4.07mmol)。於室溫攪拌2小時後，將反應液減壓濃縮，將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=95/5~85/15)純化，得到呈白色固體之標題化合物(以下，參考例3之化合物)(0.525g，2.27mmol，61%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.34(s,3H),2.85(t,J=6.9Hz,2H),3.60(q,J=6.6Hz,2H),6.28(brs,1H),7.08(d,J=8.2Hz,2H),7.15(d,J=7.8Hz,2H).
ESI-MS：m/z=232(M+H)+.
(參考例4)2,2,2-三氟-1-(7-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮之合成：
於濃硫酸(0.454mL)及乙酸(2.27mL)之混合液中，添加參考例3之化合物(0.525g，2.27mmol)及多聚甲醛(0.102g，3.41mmol)。於室溫攪拌36小時後，將反應液添加至冰水中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、蒸餾水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=95/5~80/20)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例4之化合物)(0.335g，1.38mmol，61%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.33(s,3H),2.91(q,J=5.8Hz,2H),3.83(t,J=5.9Hz,1.3H), 3.87(t,J=6.2Hz,0.7H),4.71(s,0.7H),4.76(s,1.3H),6.95(d,J=11.9Hz,1H),7.06(d,J=10.1Hz,2H).
(參考例5)7-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉之合成：
參考例4之化合物(0.335g，1.38mmol)溶解於乙醇(4.17mL)中，於0℃添加2M氫氧化鈉水溶液(3.79mL)。於室溫攪拌2小時後，將反應液減壓濃縮，添加蒸餾水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例5之化合物)(0.185g，1.26mmol，91%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.29(s,3H),2.75(t,J=5.7Hz,2H),3.12(t,J=5.9Hz,2H),3.98(s,2H),6.83(s,1H),6.95(d,J=7.3Hz,1H),6.99(d,J=7.8Hz,1H).
ESI-MS：m/z=148(M+H)+.
(參考例6)2-(2-氯-4-硝苄基)-7-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉之合成：
將參考例5之化合物(0.184g，1.25mmol)溶解於二氯甲烷(3.75mL)中，於室溫添加參考例1之化合物 (0.230g，1.25mmol)及乙酸(0.0354mL)。於室溫攪拌10分鐘後，於0℃添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.393g，1.86mmol)。於室溫攪拌2小時後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=95/5~85/15)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例6之化合物)(0.349g，1.01mmol，89%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.29(s,3H),2.81(t,J=5.9Hz,2H),2.91(t,J=5.7Hz,2H),3.69(s,2H),3.85(s,2H),6.83(s,1H),6.98(d,J=7.7Hz,1H),7.04(d,J=7.7Hz,1H),7.84(d,J=8.6Hz,1H),8.11(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),8.26(d,J=2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=317(M+H)+.
(參考例7)3-氯-4-((7-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯胺之合成：
將參考例6之化合物(0.335g，1.06mmol)溶解於THF(1.06mL)中，於室溫添加乙醇(1.06mL)、蒸餾水(1.06mL)、鐵粉(0.295g，5.29mmol)及乙酸(0.303mL，5.29mmol)。於50℃攪拌2小時後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。 將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=80/20~65/35)純化，得到呈白色固體之標題化合物(以下，參考例7之化合物)(0.271g，0.945mmol，89%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.27(s,3H),2.76(t,J=5.7Hz,2H),2.85(t,J=5.7Hz,2H),3.63(s,2H),3.68(s,4H),6.56(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),6.71(d,J=2.3Hz,1H),6.82(s,1H),6.93(d,J=8.2Hz,1H),6.99(d,J=7.2Hz,1H),7.28(d,J=8.6Hz,1H).
ESI-MS：m/z=287(M+H)+.
(參考例8)2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙酸乙酯之合成：
將4-巰基苯基乙酸(15.0g，89.2mmol)溶解於DMF(111mL)，於0℃添加碳酸鉀(49.3g，357mmol)及溴乙烷(20.0mL，268mmol)。於室溫攪拌3小時後，於反應液中添加蒸餾水，以二乙基醚萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液壓濃縮。所得到的粗生成物未純化而用於接下來的反應。
將上述之粗生成物溶解於二氯甲烷(297mL)，於0℃添加間氯過氧苯甲酸(46.2g，267mmol)。於室溫攪拌16小時後，過濾反應液，將濾液以1M氫氧化鈉水溶液、蒸餾水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液壓濃縮。將所得到的殘渣以正己烷/乙酸乙酯再沉澱，得到呈白色固體標題化合物(以下，參考例8之化 合物)(18.2g，71.1mmol，80%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.29(t,J=7.4Hz,3H),1.27(t,J=7.1Hz,3H),3.12(q,J=7.4Hz,2H),3.72(s,2H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),7.50(d,J=8.2Hz,2H),7.87(d,J=8.2Hz,2H).
(參考例9)2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙酸之合成：
將參考例8之化合物(18.2g，71.1mmol)溶解於乙醇(131mL)及蒸餾水(131mL)，於0℃添加氫氧化鈉(10.8g，270mmol)。於室溫攪拌14小時後，於反應液中添加濃鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液壓濃縮。將所得到的殘渣以二乙基醚洗淨，得到呈白色固體之標題化合物(以下，參考例9之化合物)(15.1g，66.0mmol，93%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：1.09(t,J=7.5Hz,3H),3.28(q,J=7.5Hz,2H),3.74(s,2H),7.54(d,J=8.6Hz,2H),7.82(d,J=8.6Hz,2H).
(實施例1)N-(3-氯-4-((7-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之合成：
將參考例7之化合物(0.0400g，0.139mmol)及參考例9之化合物(0.0382g，0.167mmol)溶解於DMF(0.465mL)，於室溫添加HATU(0.0636g，0.167mmol)及二異丙基乙胺(0.0365mL,0.209mmol)。於同溫度攪拌2小時後，於反應液中添加蒸餾水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=50/50~25/75)純化，得到呈白色固體標題化合物(以下，實施例1之化合物)(0.0375g，0.0754mmol，54%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.30(t,J=7.5Hz,3H),2.27(s,3H),2.76(t,J=5.7Hz,2H),2.85(t,J=5.9Hz,2H),3.13(q,J=7.5Hz,2H),3.63(s,2H),3.73(s,2H),3.81(s,2H),6.81(s,1H),6.95(d,J=8.7Hz,1H),7.00(d,J=7.8Hz,1H),7.16(s,1H),7.50(d,J=8.7Hz,1H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.66(d,J=2.3Hz,1H),7.92(d,J=8.2Hz,2H).
ESI-MS：m/z=497(M+H)+.
(參考例10)2,2,2-三氟-N-(4-(三氟甲基)苯乙基)乙醯胺之合成：
將2-(4-三氟甲基苯基)乙胺(1.68mL，10.6mmol)溶解於二氯甲烷(35.2mL)中，於0℃添加三氟乙酸酐(1.64mL，11.6mmol)。於室溫攪拌4小時後，將反應液減壓濃縮，將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=85/15~75/25)純化，得到呈白色固體之標題化合物(以下，參考例10之化合物)(2.60g，9.12mmol，86%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.97(t,J=7.1Hz,2H),3.65(q,J=6.7Hz,2H),6.30(brs,1H),7.32(d,J=8.2Hz,2H),7.60(d,J=8.2Hz,2H).
ESI-MS：m/z=284(M-H)-.
(參考例11)2,2,2-三氟-1-(7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮之合成：
於濃硫酸(6.54mL)及乙酸(5.02mL)之混合液中，於0℃添加參考例10之化合物(1.00g，3.51mmol)及多聚甲醛(0.158g，5.26mmol)。於室溫攪拌17小時後，將反應液添加至冰水中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、蒸餾水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~75/25)純化，得到呈白色固體之標題化合物(以下，參考例11之化合物)(0.961g，3.23mmol，92%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.00-3.04(m,2H),3.88(t,J=5.7Hz,1.3H),3.93(t,J=6.2Hz,0.7Hz),4.81(s,0.7H),4.85(s,1.3H),7.31(t,J=9.1Hz,1H),7.42(d,J=11.4Hz,1H),7.49(t,J=9.4Hz,1H).
(參考例12)7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉之合成：
將參考例11之化合物(0.400g，1.35mmol)溶解於乙醇(4.08mL)中，於0℃添加2M氫氧化鈉水溶液(3.70mL)。於室溫攪拌2小時後，將反應液減壓濃縮，添加蒸餾水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例12之化合物)(0.251g，1.25mmol，933%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.85(t,J=5.7Hz,2H),3.16(t,J=5.9Hz,2H),4.06(s,2H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),7.27(s,1H),7.37(d,J=8.2Hz,1H).
ESI-MS：m/z=202(M+H)+.
(參考例13)2-(2-氯-4-硝苄基)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉之合成：
將參考例12之化合物(10.0g，49.7mmol)溶解於二氯甲烷(148mL)中，於室溫添加參考例1之化合物(9.04g，49.7mmol)及乙酸(1.40mL)。於室溫攪拌10分鐘後，於0℃添加三乙醯氧基硼氫化鈉(15.5g，73.1mmol)。於室溫攪拌14小時後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以正己烷/乙酸乙酯再沉澱，得到呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例13之化合物)(12.9g，34.8mmol，70%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.85(t,J=5.7Hz,2H),3.00(t,J=5.5Hz,2H),3.76(s,2H),3.88(s,2H),7.25(d,J=7.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.41(d,J=7.8Hz,1H),7.80(d,J=8.7Hz,1H),8.13(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),8.27(d,J=2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=371(M+H)+.
(參考例14)3-氯-4-((7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯胺之合成：
將參考例13之化合物(15.6g，42.1mmol)溶解於THF(42.1mL)中，於室溫添加乙醇(42.1mL)、蒸餾水(42.1mL)、鐵粉(11.8g，210mmol)及乙酸(12.0mL， 210mmol)。於50℃攪拌1.5小時後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=80/20~70/30)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例14之化合物)(13.9g，40.8mmol，97%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.80(t,J=5.7Hz,2H),2.94(t,J=5.7Hz,2H),3.70(d,J=2.7Hz,6H),6.57(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.72(d,J=2.3Hz,1H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),7.25(d,J=8.7Hz,2H),7.26(s,1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H).
ESI-MS：m/z=341(M+H)+.
(實施例2)N-(3-氯-4-((7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之合成：
使用參考例14之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與實施例1同樣的流程，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例2之化合物)(0.0475g，0.0862mmol，65%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.29(t,J=7.5Hz,3H),2.80(t,J=5.7Hz,2H),2.94(t,J=5.7Hz, 2H),3.13(q,J=7.5Hz,2H),3.71(s,2H),3.77(s,2H),3.81(s,2H),7.21(d,J=7.8Hz,1H),7.24(s,1H),7.31(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.37(d,J=7.8Hz,1H),7.41(brs,1H),7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.54(d,J=8.2Hz,2H),7.69(d,J=2.3Hz,1H),7.89(d,J=8.2Hz,2H).
ESI-MS：m/z=551(M+H)+.
(參考例15)2-(2-氟-4-硝苄基)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉之合成：
使用參考例2之化合物代替參考例1之化合物、使用參考例12之化合物代替參考例5之化合物，除此之外係藉由與參考例6同樣的流程，得到呈薄褐色固體之標題化合物(以下，參考例15之化合物)(0.126g，0.356mmol，79%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.82(t,J=5.9Hz,2H),2.98(t,J=5.7Hz,2H),3.73(s,2H),3.85(s,2H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),7.73(t,J=7.8Hz,1H),7.95(dd,J=9.6,2.3Hz,1H),8.04(dd,J=8.5,1.6Hz,1H).
ESI-MS：m/z=355(M+H)+.
(參考例16)3-氟-4-((7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯胺之合成：
使用參考例15之化合物代替參考例6之化合物，除此之外係藉由與參考例7同樣的流程，得到呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例16之化合物)(0.0695g，0.214mmol，61%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.77(t,J=5.9Hz,2H),2.93(t,J=5.7Hz,2H),3.66(s,4H),3.75(brs,2H),6.39(dd,J=11.9,2.3Hz,1H),6.44(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.15(t,J=8.2Hz,1H),7.18(d,J=7.3Hz,1H),7.25(s,1H),7.35(dd,J=8.2,1.4Hz,1H).
ESI-MS：m/z=325(M+H)+.
(實施例3)2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-(3-氟-4-((7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)乙醯胺之合成：
使用參考例16之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與實施例1同樣的流程，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例3之化合物)(0.0326g，0.0610mmol，66%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.30(t,J=7.3Hz,3H),2.77(t,J=5.9Hz,2H),2.93(t,J=5.7Hz, 2H),3.13(q,J=7.5Hz,2H),3.66(s,2H),3.71(s,2H),3.82(s,2H),7.06(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.19(d,J=7.8Hz,2H),7.24(s,1H),7.35-7.39(m,2H),7.51(dd,J=11.7,2.1Hz,1H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.92(d,J=8.2Hz,2H).
ESI-MS：m/z=535(M+H)+.
(參考例17)2,2,2-三氟-N-(3-(三氟甲基)苯乙基)乙醯胺之合成：
將2-(3-三氟甲基苯基)乙胺(1.67mL，10.6mmol)溶解於二氯甲烷(35.2mL)中，於0℃添加三氟乙酸酐(1.64mL，11.6mmol)。於室溫攪拌4小時後，將反應液減壓濃縮，將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=85/15~75/25)純化，得到呈薄黃色固體之標題化合物(以下，參考例17之化合物)(2.52g，8.83mmol，84%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.97(t,J=7.1Hz,2H),3.65(q,J=6.7Hz,2H),6.31(brs,1H),7.39(d,J=7.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.47(t,J=7.5Hz,1H),7.54(d,J=7.8Hz,1H).
ESI-MS：m/z=284(M-H)-.
(參考例18)2,2,2-三氟-1-(6-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮之合成：
於濃硫酸(6.54mL)及乙酸(5.02mL)之混合液中，於0℃添加參考例17之化合物(1.00g，3.51mmol)及多聚甲醛(0.158g，5.26mmol)。於室溫攪拌17小時後，將反應液添加至冰水中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、蒸餾水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~75/25)純化，得到呈白色固體之標題化合物(以下，參考例18之化合物)(0.502g，1.69mmol，48%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.02(q,J=6.1Hz,2H),3.88(t,J=5.9Hz,1.3H),3.93(t,J=6.2Hz,0.7Hz),4.80(s,0.7H),4.85(s,1.3H),7.23-7.30(m,1H),7.45(d,J=9.6Hz,1H),7.50(d,J=8.7Hz,1H).
(參考例19)6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉之合成：
將參考例18之化合物(0.300g，1.01mmol)溶解於乙醇(3.06mL)中，於0℃添加2M氫氧化鈉水溶液(2.78mL)。於室溫攪拌7小時後，將反應液減壓濃縮，添加蒸餾水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水 洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例19之化合物)(0.185g，0.920mmol，91%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.85(t,J=5.9Hz,2H),3.16(t,J=5.9Hz,2H),4.05(s,2H),7.11(d,J=7.8Hz,1H),7.35(s,1H),7.36(d,J=8.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=202(M+H)+.
(參考例20)2-(2-氯-4-硝苄基)-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉之合成：
將參考例19之化合物(7.50g，37.3mmol)溶解於二氯甲烷(113mL)中，於室溫添加參考例1之化合物(6.92g，37.3mmol)及乙酸(1.07mL)。於室溫攪拌15分鐘後，於0℃添加三乙醯氧基硼氫化鈉(11.9g，55.9mmol)。於室溫攪拌4小時後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=95/5~85/15)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例20之化合物)(12.1g，32.5mmol，87%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.85(t,J=5.7Hz,2H),3.00(t,J=5.7Hz,2H),3.77(s,2H),3.88 (s,2H),7.12(d,J=7.8Hz,1H),7.39(d,J=8.7Hz,1H),7.40(s,1H),7.80(d,J=8.7Hz,1H),8.13(dd,J=8.7,2.3Hz,1H)8.27(d,J=2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=371(M+H)+.
(參考例21)3-氯-4-((6-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯胺之合成：
將參考例20之化合物(11.5g，31.0mmol)溶解於THF(38.8mL)中，於室溫添加乙醇(38.8mL)、蒸餾水(38.8mL)、鐵粉(8.66g，155mmol)及乙酸(8.88mL，155mmol)。於50℃攪拌2.5小時後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=85/15~70/30)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例21之化合物)(10.6g，40.8mmol，定量的)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.80(t,J=5.7Hz,2H),2.93(t,J=5.7Hz,2H),3.70(s,6H),6.57(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),6.72(d,J=2.3Hz,1H),7.10(d,J=7.3Hz,1H),7.25(d,J=8.2Hz,1H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),7.35(s,1H).ESI-MS：m/z=341(M+H)+.
(實施例4)N-(3-氯-4-((6-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉 -2(1H)-基)甲基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之合成：
將參考例21之化合物(8.00g，23.5mmol)及參考例9之化合物(5.41g，23.7mmol)溶解於DMF(78.0mL)，於室溫添加HATU(10.7g，28.2mmol)及二異丙基乙胺(6.15mL,35.2mmol)。於同溫度攪拌26小時後，於反應液中添加蒸餾水，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液壓濃縮。將所得到的殘渣以二乙基醚/乙醇(體積比4：1)再結晶。將混合物過濾後，以二乙基醚洗淨。將所得到的結晶真空乾燥，得到呈白色結晶之標題化合物(以下，實施例4之化合物)(9.73g，17.6mmol，75%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.30(t,J=7.5Hz,3H),2.80(t,J=5.9Hz,2H),2.94(t,J=6.2Hz,2H),3.13(q,J=7.3Hz,2H),3.70(s,2H),3.76(s,2H),3.82(s,2H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.29(dd,J=8.0,2.1Hz,1H),7.35(d,J=8.2Hz,1H),7.36(s,1H),7.47(d,J=7.8Hz,1H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.67(d,J=1.8Hz,1H),7.93(d,J=8.7Hz,2H).
ESI-MS：m/z=551(M+H)+.
(參考例22)1-(2-氯-4-硝苄基)吲哚啉之合成：
使用吲哚啉代替參考例5之化合物，除此之外係藉由與參考例6同樣的流程，得到呈褐色固體之標題化合物(以下，參考例22之化合物)(0.406g，1.41mmol，84%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.09(t,J=8.2Hz,2H),3.49(t,J=8.2Hz,2H),4.39(s,2H),6.33(d,J=7.8Hz,1H),6.74(td,J=7.3,0.9Hz,1H),7.05(td,J=7.8,1.4Hz,1H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),7.68(d,J=8.2Hz,1H),8.10(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),8.29(d,J=2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=289(M+H)+.
(參考例23)3-氯-4-(吲哚啉-1-基甲基)苯胺之合成：
使用參考例22之化合物代替參考例6之化合物，除此之外係藉由與參考例7同樣的流程，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例33之化合物)(0.139g，0.537mmol，52%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.98(t,J=8.2Hz,2H),3.36(t,J=8.2Hz,2H),3.69(brs,2H),4.23(s,2H),6.50(d,J=7.8Hz,1H),6.54(dd,J=8.2,2.7Hz,1H),6.66(td,J=7.3,0.9Hz,1H),6.73(d,J=2.3Hz,1H),7.05(td,J=7.8, 1.4Hz,1H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),7.19(d,J=8.2Hz,1H).
ESI-MS：m/z=259(M+H)+.
(實施例5)N-(3-氯-4-(吲哚啉-1-基甲基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之合成：
使用參考例23之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與實施例1同樣的流程，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例5之化合物)(0.0406g，0.0866mmol，75%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.30(t,J=7.3Hz,3H),3.01(t,J=8.2Hz,2H),3.13(q,J=7.5Hz,2H),3.39(t,J=8.2Hz,2H),3.81(s,2H),4.28(s,2H),6.41(d,J=7.8Hz,1H),6.68(t,J=7.3Hz,1H),7.03(t,J=7.5Hz,1H),7.11(d,J=7.3Hz,1H),7.18(brs,1H),7.23(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.39(d,J=8.2Hz,1H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.71(d,J=1.8Hz,1H),7.92(d,J=8.2Hz,2H).
ESI-MS：m/z=469(M+H)+.
(參考例24)1-(2-氯-4-硝苄基)-5-甲基吲哚啉之合成：
使用5-甲基吲哚啉代替參考例5之化合物，除此之外係藉由與參考例6同樣的流程，得到呈褐色固體之標題化合物(以下，參考例24之化合物)(0.407g，1.34mmol，90%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.26(s,3H),3.04(t,J=8.0Hz,2H),3.44(t,J=8.2Hz,2H),4.34(s,2H),6.24(d,J=8.2Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.99(s,1H),7.70(d,J=8.7Hz,1H),8.09(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),8.28(d,J=2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=303(M+H)+.
(參考例25)3-氯-4-((5-甲基吲哚啉-1-基)甲基)苯胺之合成：
使用參考例24之化合物代替參考例6之化合物，除此之外係藉由與參考例7同樣的流程，得到呈白色固體之標題化合物(以下，參考例25之化合物)(0.307g，1.13mmol，85%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.24(s,3H),2.93(t,J=8.4Hz,2H),3.32(t,J=8.2Hz,2H),3.68(brs,2H),4.18(s,2H),6.41(d,J=7.7Hz,1H),6.54(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),6.73(d,J=2.3Hz,1H),6.85(d,J=8.2Hz,1H),6.93(s, 1H),7.20(d,J=8.2Hz,1H).
ESI-MS：m/z=273(M+H)+.
(實施例6)N-(3-氯-4-((5-甲基吲哚啉-1-基)甲基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之合成：
使用參考例25之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與實施例1同樣的流程，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例6之化合物)(0.0303g，0.0627mmol，57%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.30(t,J=7.3Hz,3H),2.25(s,3H),2.96(t,J=8.2Hz,2H),3.13(q,J=7.5Hz,2H),3.35(t,J=8.2Hz,2H),3.81(s,2H),4.23(s,2H),6.32(d,J=7.8Hz,1H),6.84(d,J=7.8Hz,1H),6.94(s,1H),7.14(s,1H),7.23(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.71(d,J=2.3Hz,1H),7.92(d,J=8.2Hz,2H).
ESI-MS：m/z=483(M+H)+.
(參考例26)2-(2-氯-4-硝苄基)異吲哚啉之合成：
使用異吲哚啉代替參考例5之化合物，除此之外係藉由與參考例6同樣的流程，得到呈褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例26之化合物)(0.431g，1.49mmol，89%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：4.05(s,4H),4.12(s,2H),7.22(s,4H),7.83(d,J=8.2Hz,1H),8.14(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),8.27(d,J=2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=289(M+H)+.
(參考例27)3-氯-4-(異吲哚啉-2-基甲基)苯胺之合成：
使用參考例26之化合物代替參考例6之化合物，除此之外係藉由與參考例7同樣的流程，得到呈褐色固體之標題化合物(以下，參考例27之化合物)(0.181g，0.700mmol，67%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.92(s,2H),3.97(s,4H),6.58(dd,J=8.2,2.7Hz,1H),6.73(d,J=2.3Hz,1H),7.17(s,4H),7.28(d,J=8.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=259(M+H)+.
(實施例7)N-(3-氯-4-(異吲哚啉-2-基甲基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之合成：
使用參考例27之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與實施例1同樣的流程，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例7之化合物)(0.0233g，0.0497mmol，43%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.30(t,J=7.5Hz,3H),3.13(q,J=7.5Hz,2H),3.82(s,2H),3.98(s,4H),3.99(s,2H),7.18(s,5H),7.31(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.50(d,J=8.2Hz,1H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.67(d,J=2.3Hz,1H),7.93(d,J=8.2Hz,2H).
ESI-MS：m/z=469(M+H)+.
(參考例28)2-(2-氯-4-硝苄基)-5-(三氟甲基)異吲哚啉之合成：
使用5-(三氟甲基)異吲哚啉代替參考例5之化合物，除此之外係藉由與參考例6同樣的流程，得到呈褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例28之化合物)(0.106g，0.297mmol，79%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：4.09(s,4H),4.13(s,2H),7.32(d,J=7.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.50(d,J=7.8Hz,1H),7.80(d,J=8.2Hz,1H),8.15(dd,J=8.2,2.3 Hz,1H),8.28(d,J=2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=357(M+H)+.
(參考例29)3-氯-4-((5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)甲基)苯胺之合成：
使用參考例28之化合物代替參考例6之化合物，除此之外係藉由與參考例7同樣的流程，得到呈褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例29之化合物)(0.0568g，0.174mmol，59%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.71(s,2H),3.93(s,2H),4.00(s,4H),6.58(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),6.73(d,J=2.3Hz,1H),7.25(d,J=8.2Hz,1H),7.27(d,J=7.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.44(d,J=8.2Hz,1H).
ESI-MS：m/z=327(M+H)+.
(實施例8)N-(3-氯-4-((5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)甲基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之合成：
使用參考例29之化合物代替參考例7之化合物，除 此之外係藉由與實施例1同樣的流程，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例8之化合物)(0.0115g，0.0214mmol，25%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.30(t,J=7.5Hz,3H),3.13(q,J=7.3Hz,2H),3.82(s,2H),4.00(s,2H),4.01(s,4H),7.19(brs,1H),7.28(d,J=7.8Hz,1H),7.32(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.43-7.48(m,3H),7.56(d,J=8.7Hz,2H),7.67(d,J=1.8Hz,1H),7.93(d,J=8.7Hz,2H).
ESI-MS：m/z=537(M+H)+.
(參考例30)2-(2-氯-4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉之合成：
將1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(1.00g，5.89mmol)溶解於DMSO(11.8mL)中，於室溫添加3-氯-4-氟硝基苯(1.04g，5.89mmol)及N-甲基啉(1.19g，11.8mmol)。於110℃攪拌16小時後，於反應液中添加蒸餾水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=95/5)純化，得到呈黃褐色固體之標題化合物(以下，參考例30之化合物)(1.05g，3.64mmol，62%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ： 3.07(t,J=5.7Hz,2H),3.62(t,J=5.7Hz,2H),4.43(s,2H),7.13(t,J=6.8Hz,2H),7.21-7.27(m,3H),8.11(td,J=5.7,2.7Hz,1H),8.29(d,J=2.5Hz,1H).
ESI-MS：m/z=289(M+H)+.
(參考例31)3-氯-4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)苯胺之合成：
使用參考例30之化合物代替參考例6之化合物，除此之外係藉由與參考例7同樣的流程，得到呈薄紅色油狀物之標題化合物(以下，參考例31之化合物)(0.872g，3.37mmol，97%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.00(t,J=5.7Hz,2H),3.27(t,J=5.9Hz,2H),3.55(s,2H),4.17(s,2H),6.56(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.78(d,J=2.7Hz,1H),6.96(d,J=8.6Hz,1H),7.09-7.11(m,1H),7.15-7.20(m,3H).
ESI-MS：m/z=259(M+H)+.
(實施例9)N-(3-氯-4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之合成：
使用參考例31之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與實施例1同樣的流程，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例9之化合物)(0.0537g，0.114mmol，59%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.29(t,J=7.5Hz,3H),3.00(t,J=5.7Hz,2H),3.12(q,J=7.4Hz,2H),3.35(t,J=5.9Hz,2H),3.79(s,2H),4.22(s,2H),7.05(d,J=9.1Hz,1H),7.07-7.10(m,1H),7.15-7.18(m,3H),7.30(s,1H),7.33(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.54(d,J=8.6Hz,2H),7.60(d,J=2.7Hz,1H),7.89(d,J=8.6Hz,2H).
ESI-MS：m/z=469(M+H)+.
(參考例32)3-氯-4-(7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)苯胺之合成：
將7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(0.500g，2.10mmol)溶解於DMSO(10.5mL)中，於室溫添加3-氯-4-氟硝基苯(0.369g，2.10mmol)及N-甲基啉(0.426g，4.21mmol)。於110℃攪拌16小時後，於反應液中添加蒸餾水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。所得到的粗生成物未純化，而用於接下來的反應。
將上述之粗生成物溶解於THF(7.01mL)中，於室溫 添加乙醇(7.01mL)、蒸餾水(7.01mL)、鐵粉(0.313g，5.61mmol)及乙酸(0.802mL，14.0mmol)。於70℃攪拌3小時後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=80/20)純化，得到呈橙紅色油狀物之標題化合物(以下，參考例32之化合物)(0.389g，1.19mmol，57%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.03(t,J=5.4Hz,2H),3.25(t,J=5.7Hz,2H),3.57(s,2H),4.15(s,2H),6.54(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.76(d,J=2.7Hz,1H),6.92(t,J=4.1Hz,1H),7.24(t,J=4.1Hz,1H),7.32(s,1H),7.40(d,J=7.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=327(M+H)+.
(實施例10)N-(3-氯-4-(7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之合成：
使用參考例32之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與實施例1同樣的流程，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例10之化合物)(0.0571g，0.106mmol，69%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.30(t,J=7.5Hz,3H),3.06(t,J=5.4Hz,2H),3.13(q,J=7.4Hz,2H),3.35(t,J=5.9Hz,2H),3.80(s,2H),4.25(s,2H),7.04(d,J=8.6Hz,1H),7.27(d,J=6.3Hz,1H),7.29(s,1H),7.33-7.35(m,2H),7.42(d,J=8.2Hz,1H),7.54(d,J=8.6Hz,2H),7.63(d,J=2.7Hz,1H),7.89(d,J=8.2Hz,2H).
ESI-MS：m/z=537(M+H)+.
(參考例33)2-(2-氯-4-硝基苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉之合成：
使用6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽代替1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，除此之外係藉由與參考例30同樣的流程，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例33之化合物)(1.10g，3.08mmol，85%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.13(t,J=5.9Hz,2H),3.61(t,J=5.7Hz,2H),4.45(s,2H),7.13(t,J=8.7Hz,1H),7.24-7.27(m,1H),7.45-7.47(m,2H),8.13(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.30(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=357(M+H)+.
(參考例34)3-氯-4-(6-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉 -2(1H)-基)苯胺之合成：
使用參考例33之化合物代替參考例6之化合物，除此之外係藉由與參考例7同樣的流程，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例34之化合物)(0.940g，2.88mmol，99%)。
1H-NMR(400MHz,CDC.l3)δ：3.05(t,J=5.7Hz,2H),3.28(t,J=5.7Hz,2H),3.58(s,2H),4.19(s,2H),6.57(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),6.79(d,J=2.7Hz,1H),6.94(d,J=8.7Hz,1H),7.18(d,J=7.8Hz,1H),7.38-7.42(m,2H).
ESI-MS：m/z=327(M+H)+.
(實施例11)N-(3-氯-4-(6-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之合成：
使用參考例34之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與實施例1同樣的流程，得到呈黃色固體之標題化合物(以下，實施例11之化合物)(0.0820g，0.153mmol，定量的)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ： 1.29(t,J=7.3Hz,3H),3.05(t,J=5.7Hz,2H),3.12(q,J=7.5Hz,2H),3.34(t,J=5.7Hz,2H),3.78(s,2H),4.24(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,1H),7.19(d,J=7.8Hz,1H),7.36(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.52(d,J=8.7Hz,2H),7.54(s,1H),7.62(d,J=2.7Hz,1H),7.85(d,J=8.2Hz,2H).
ESI-MS：m/z=537(M+H)+.
(參考例35)2-(2-氯-4-硝苄基)-1,2,3,4-四氫異喹啉之合成：
使用1,2,3,4-四氫異喹啉代替參考例5之化合物，除此之外係藉由與參考例6同樣的流程，得到呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例35之化合物)(0.370g，1.22mmol，81%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.83(t,J=5.7Hz,2H),2.96(t,J=5.7Hz,2H),3.73(s,2H),3.86(s,2H),7.00-7.02(m,1H),7.11-7.17(m,3H),7.84(d,J=8.2Hz,1H),8.11(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),8.26(d,J=2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=303(M+H)+.
(參考例36)3-氯-4-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯胺之合成：
使用參考例35之化合物代替參考例6之化合物，除此之外係藉由與參考例7同樣的流程，得到呈白色固體之標題化合物(以下，參考例36之化合物)(0.306g，1.12mmol，92%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.78(t,J=5.9Hz,2H),2.89(t,J=5.9Hz,2H),3.67(brs,4H),3.69(s,2H),6.57(dd,J=8.2,2.7Hz,1H),6.72(d,J=2.3Hz,1H),6.98-7.01(m,1H),7.07-7.12(m,3H),7.28(d,J=8.2Hz,1H).
ESI-MS：m/z=273(M+H)+.
(實施例12)N-(3-氯-4-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺之合成：
使用參考例36之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與實施例1同樣的流程，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例12之化合物)(0.0293g，0.0607mmol，55%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.30(t,J=7.5Hz,3H),2.78(t,J=5.7Hz,2H),2.90(t,J=5.7Hz,2H),3.13(q,J=7.5Hz,2H),3.68(s,2H),3.75(s,2H),3.81(s,2H ),6.97-7.00(m,1H),7.09-7.14(m,3H),7.18(s,1H),7.26-7.29(m,1H),7.50(d,J=8.7Hz,1H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.67(d,J=2.3Hz,1H),7.92(d,J=8.2Hz,2H).
ESI-MS：m/z=483(M+H)+.
(實施例13)RORγ-共活化劑結合抑制作用：
使用利用時間分解螢光能量轉移(TR-FRET)的invitrogen公司之LanthaScreenTM TR-FRET Retinoid-Related Orphan Receptor(ROR)gamma Coactivator Assay套組，來評價醯胺苯衍生物(I)或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽對於RORγ之配體結合功能域(以下，RORγ-LBD)與共活化劑之結合的抑制作用。
被驗化合物係溶解於DMSO後，將其以含有5mmol/L DTT的TR-FRET Coregulator Buffer D(invitogen公司)稀釋成為DMSO最終濃度1%而使用。於384孔黑色培養盤(Corning公司)之各孔，添加以上述緩衝液稀釋的4nmol/L之GST融合RORγ-LBD(invitogen公司)及被驗化合物。又，設置未添加被驗化合物且未添加GST融合RORγ-LBD(背景)之孔、及未添加被驗化合物且添加GST融合RORγ-LBD(對照)之孔。其次，於各孔添加以上述緩衝液稀釋的150nmol/L之螢光素(Flurescein)標識TRAP220/DRIP-2(invitogen公司)、及32nmol/L之鋱標識抗GST抗體(invitogen公司)。將培養 盤於室溫培養16~24小時後，對於各孔測定以320nm激發時之495nm及520nm之螢光，算出比率(520nm之螢光值/495nm之螢光值)。
算出被驗化合物添加時之倍數變化(Fold change)(被驗化合物添加時之比率/背景之比率)、對照之倍數變化(對照之比率/背景之比率)、及背景之倍數變化(背景之比率/背景之比率)後，自下式1算出RORγ-LBD與共活化劑之結合抑制率(以下，RORγ-共活化劑結合抑制率)(%)。
RORγ-共活化劑結合抑制率(%)=(1-((被驗化合物添加時之倍數變化)-(背景之倍數變化))/((對照之倍數變化)-(背景之倍數變化)))×100‧‧‧式1
將於被驗化合物33μmol/L下之RORγ-共活化劑結合抑制率(%)顯示於表2。
由此結果，清楚得知醯胺苯衍生物(I)或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽顯著抑制RORγ-LBD與共活化劑之結合。
(實施例14)於小鼠脾細胞中的IL-17產生抑制作用：
使用小鼠脾細胞，將The Journal of Biological Chemistry，2003年，第278卷，3號，p.1910-1914記載之方法部分改變，來評價醯胺苯衍生物(I)或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽對於因IL-23刺激所致的IL-17產生的抑制作用。
自C57BL/6J小鼠(雄，8~26週齡)(Charles River Japan股份有限公司)之脾臓調製單一細胞懸浮液，使用Histopaque-1083(Sigma公司)，調製脾細胞。培養用培養基係於RPMI1640培養基(Gibco公司)中添加10%FBS(Gibco公司)、50U/mL青黴素‧50μg/mL鏈黴素(Gibco公司)、50μmol/L 2-巰基乙醇(Gibco公司)及100U/mL人類IL-2(細胞科學研究所股份有限公司)而使用。被驗化合物係溶解於DMSO後，以培養用培養基稀釋成DMSO之最終濃度為0.1%而使用。於96孔平底培養盤(Corning公司)之孔中，接種以培養用培養基調製的脾細胞(3×105個/孔)，添加被驗化合物及10ng/mL之人類IL-23(R&D systems公司)，於37℃、5%CO2之條件下培養3日。又，設置未添加人類IL-23且未添加被驗化合物之孔、及添加人類IL-23且未添加被驗化合物之孔。培養結束後，採取培養上清液，藉由ELISA法(R&D systems公司)定量上清液中之IL-17產生量。
IL-17產生抑制率(%)係由下式2算出。
IL-17產生抑制率(%)=(1-((添加IL-23且添加被驗化 合物時之IL-17產生量)-(未添加IL-23且未添加被驗化合物時之IL-17產生量))/((添加IL-23且未添加被驗化合物時之IL-17產生量)-(未添加IL-23且未添加被驗化合物時之IL-17產生量)))×100‧‧‧式2
將於被驗化合物5μmol/L下之IL-17產生抑制率(%)顯示於表3。
將於被驗化合物0.3μmol/L下之IL-17產生抑制率(%)顯示於表4。
由此結果，清楚得知醯胺苯衍生物(I)或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽抑制IL-17產生。
(實施例15)對於咪喹莫特誘發小鼠乾癬模式的症狀抑制效果：
將耳殼的厚度增加作為症狀惡化的指標，評價咪喹莫特誘發小鼠乾癬模式中的醯胺苯衍生物(I)或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽之作用。咪喹莫特誘發小鼠乾癬模式係將Schaper等人之方法(The Journal of Dermatological Science，2013年，第71卷，第1號，p.29-36)部分改變而製作。
將BALB/c系小鼠(雄，7週齡)(Charles River Japan股份有限公司)預備飼育後，於8週齡使用。為了誘發乾癬樣症狀，自咪喹莫特初次投予日(以下，誘發日)至誘發後第7日為止的8日間，1日1次，於小鼠左右耳殼的外側各塗布5mg之BESELNA CREAM 5%(咪喹莫特投予量0.5mg/個體/日)。
自誘發後第3日至誘發後第7日為止的5日，1日1次以10mg/kg之用量對小鼠投予被驗化合物。使用實施例4之化合物作為被驗化合物。此外，實施例4之化合物係懸浮於0.5w/v%甲基纖維素溶液中而經口投予。將對小鼠投予實施例4之化合物之群組作為實施例4之化合物投予群組。對溶劑投予群組同樣地投予各被驗化合物之溶劑(0.5w/v%甲基纖維素溶液)。
使用數位測微計(Mitutoyo公司)來測定誘發日之咪喹莫特投予前(誘發前)之左右的耳殼厚度、及誘發後第8日之左右之耳殼厚度。將左右耳殼的厚度之平 均值作為耳殼厚度，將其變化(誘發後第8日之耳殼厚度-誘發前之耳殼厚度)作為藥效評價之指標。
將結果顯示於圖1。縱軸表示耳殼厚度之變化(mm)(平均值±標準誤差、n=6)。橫軸之「溶劑」表示溶劑投予群組，「實施例4之化合物」表示實施例4之化合物投予群組。＊號表示於與溶劑投予群組之比較(Student之t檢定)在統計學上是有意義的(＊：P<0.05)。
相對於誘發前之耳殼厚度，藉由咪喹莫特誘發，溶劑投予群組之誘發後第8日之耳殼厚度增加0.26mm。此耳殼厚度的增加係藉由實施例4之化合物的投予而在統計學上有意義地被抑制。
由此結果清楚得知，醯胺苯衍生物(I)或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽係對乾癬顯示顯著的症狀抑制效果。
[產業上之可利用性]
本發明之醯胺苯衍生物(I)或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽，因具有優異的RORγ拮抗劑活性，故可利用作為對於下述疾病的醫藥：可期待藉由抑制RORγ之功能而改善病況或者緩解症狀之疾病。特別是可利用作為乾癬等之自體免疫疾病之治療劑或者預防劑。

Claims (8)

  1. 一種下述通式(1)所示之醯胺苯衍生物或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽， [式中，R 1表示鹵素原子，R 2表示氫原子或者甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子可被鹵素原子取代)，m表示0或者1，n表示0或者1，p表示1或者2]。
  2. 如請求項1之醯胺苯衍生物或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽，其中R 1為氟原子或者氯原子，R 2為氫原子或者甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子可被氟原子或氯原子取代)。
  3. 如請求項1之醯胺苯衍生物或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽，其中R 1為氟原子或者氯原子，R 2為甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子可被氟原子取代)。
  4. 如請求項1之醯胺苯衍生物或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽，其中R 1為氟原子或者氯原子，R 2為三氟甲基，n為1，p為2。
  5. 一種醫藥，其係含有如請求項1至4中任一項之醯胺苯衍生物或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽作為有效成分。
  6. 一種類視色素相關孤兒受體(retinoid-related orphan receptor)γ拮抗劑，其係含有如請求項1至4中任一項之醯胺苯衍生物或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽作為有效成分。
  7. 一種自體免疫疾病之治療劑或者預防劑，其係含有如請求項1至4中任一項之醯胺苯衍生物或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽作為有效成分。
  8. 一種乾癬之治療劑或者預防劑，其係含有如請求項1至4中任一項之醯胺苯衍生物或其水合物、或者此等之藥理學容許鹽作為有效成分。
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