NO338627B1 - 2-arylpropionsyre derivater og farmasøytiske sammensetninger inneholdende disse - Google Patents

2-arylpropionsyre derivater og farmasøytiske sammensetninger inneholdende disse Download PDF

Info

Publication number
NO338627B1
NO338627B1 NO20073622A NO20073622A NO338627B1 NO 338627 B1 NO338627 B1 NO 338627B1 NO 20073622 A NO20073622 A NO 20073622A NO 20073622 A NO20073622 A NO 20073622A NO 338627 B1 NO338627 B1 NO 338627B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
propionamide
carbonyl
mmol
furan
Prior art date
Application number
NO20073622A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20073622L (no
Inventor
Riccardo Bertini
Cinzia Bizzarri
Marcello Allegretti
Francesco Colotta
Alessio Moriconi
Andrea Aramini
Andrea Beecari
Original Assignee
Dompe Farm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompe Farm Spa filed Critical Dompe Farm Spa
Publication of NO20073622L publication Critical patent/NO20073622L/no
Publication of NO338627B1 publication Critical patent/NO338627B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Description

Kort beskrivelse av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelsen angår nye forbindelser som kan brukes for hemming av den kjemotaktiske aktiveringen som blir indusert av fraksjonen C5a av komplement. Nevnte forbindelser kan brukes ved behandlingen av patologier som er avhengig av den kjemotaktiske aktiveringen av nøytrofiler og monocytter som er indusert av fraksjonen C5a av komplement. Spesielt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen brukes for behandling av blodforgiftning, psoriasis, reumatisk artritt, ulcerøs kolitt, akutt respiratorisk utmattelsessyndrom, idiopatisk fibrose, glomerulonefritt og for å forebygge og behandle skader som er forårsaket av iskemi og reperfusjon.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Som en respons på immunologiske og infiserende angrep eller reaksjoner, vil aktiveringen av komplementsystemet kontrollere eller mediere amplifiseringen av den inflammatoriske responsen både via en direkte membranvirkning og via frigjøring av en serie peptidfragmenter, generelt kjent som anafylatoksiner, generelt utviklet ved enzymatisk spalting av C3-, C4- og C5-komplementfraksjonene. Disse peptidene inkluderer C3a og C4a, begge med 77 aminosyrer, mens C5-konvertase spalter C5-komplementfraksjonen til glykoproteinet C5a med 74 aminosyrer.
C5a-peptidfragmentet av komplementet er blitt definert som den "fullstendige" pro-inflammatoriske mediator på grunn av sin kjemotaktiske og inflammatoriske aktivitet. I virkeligheten er andre inflammatoriske mediatorer så som utvalgte cytokiner (f.eks. IL-8, MCP-1 og RANTES) meget selektive i forhold til selvtiltrukkede celler, mens andre så som histamin og bradykinin bare er svake kjemotaktiske midler.
Overbevisende indikasjoner understøtter oppfatningen av at C5a in vivo er involvert i flere patologiske tilstander, inklusive ischemi/reperfusjon, autoimmun dermatitt, membranproliferativ idiopatisk glomerulonefritt, manglende reaksjoner i luftveiene og kronisk inflammatoriske sykdommer, ARDS og KOLS, Alzheimers sykdom, juvenil reumatisk artritt (N.P. Gerard, Ann. Rev. Immunol., 12, 755, 1994).
På bakgrunn av det nevroinflammatoriske potensialet til C5a/C5a-desArg utviklet både av lokal komplementproduksjon av amyloid aktivering forbundet med astrocytt og mikrogliakjemotaksis og aktivering direkte indusert av C5a, er det blitt foreslått komplementhemmere for behandlingen av nevrologiske sykdommer så som Alzheimers sykdom (McGeer & McGeer, P.L., Drugs, 55, 738, 1998).
En kontroll av syntesen av komplementfraksjonene er videre ansett å være et lovende terapeutisk mål ved behandlingen av sjokk og for å forebygge avstøtning under organtransplantering (flerorgansvikt og hyperakutt avstøtning av implantater)
(Issekutz, A.C. et al., Int. J. Immunopharmacol. 12, 1, 1990; Inagi R. et al., Immunol. Lett., 27, 49, 1991). Nylig er hemmingen av komplementfraksj oner blitt
rapportert til å være involvert ved forebyggingen av naturlige og transplanterte nyreskader ved å ta hensyn til komplementinvolvering i patogenesen når det gjelder både kronisk interstitiale og akutte glomerulære nyreskader (Sheerin N.S. & Sacks S.H., Curr. Opinion Nephrol. Hypert, 7, 395, 1998).
Det skjer en karakteristisk nøytrofilakkumulering i akutte og kroniske patologiske tilstander, f. eks. i sterkt inflammerte og terapeutisk vanskelige behandlingsbare områder i psoriatiske sår. Nøytrofiler er kjemotaktisk tiltrukket og aktivert av den synergistiske virkningen av kjemokiner, f.eks. IL-8 og Gro-oc frigjort ved hjelp av de stimulerte keratinocyttene, og av den C5a/C5a-desArg-fraksjonen som er produsert via den alternative komplementsignalveiaktiveringen (T. Teuri et al., Exp. Dermatol., 9, 1, 2000). De foreliggende søkere har nylig beskrevet en ny klasse av "omega-aminoalkylamider av R-2-aryl-propionsyre" som hemmere av kjemotaksisen til polymorfonuklære og mononuklære celler" (WO 02/068377). Den nye klassen inkluderer forbindelser som varierer fra selektive C5a-hemmere til dobbelt C5aÆL-8-hemmere.
Videre er kvaternære ammoniumsalter av omega-aminoalkylamider av R-2-arylpropionsyre blitt rapportert som selektive hemmere av C5a-indusert nøytrofil og monocyttkjemotaksis (WO 03/029187).
De foreliggende søkere har også nylig beskrevet en ny klasse av "2-arylpropion-sulfonamider" (WO 00/24710) og "2R-arylpropionylamider" (WO 02/58858), "2-arylpropionsyre" (WO03/043625) og "2-aryleddiksyrer" (WO 04/069782) som sterke og selektive hemmere av CXCL8-indusert human PMN-kjemotaksis. De forbindelsene som er beskrevet i de overnevnte patentsøknadene har vist seg å hemme CXCL8-indusert PMN-kjemotaksis ved varierende konsentrasjoner mellom 10"<7>M og 10"<9>M, i motsetning til forbindelser ifølge oppfinnelsen som ikke hemmer C5a og fMLP-indusert PMN-kjemotaksis innenfor det samme konsentrasjons-området.
Deretter har de foreliggende søkere beskrevet en ny klasse av "omega-aminoalkylamider av R-2-aryl-propionsyrer som hemmere av kjemotaksisen til polymorfonuklære og mononuklære celler indusert av anafylatoksinet C5a" (WO 02/068377). I den patentsøknaden er det angitt at omega aminogruppen i den N-forbundne substituenten er en helt avgjørende forutsetning (farmakoforisk punkt) for den C5a-hemmende aktiviteten. Et utvalgt antall forbindelser ifølge oppfinnelsen har vist seg å være i stand til å hemme både C5a og CXCL8-indusert PMN-kjemotaksis på grunn av en fleksibel (2-4 atomer) avstandsdannende gruppe mellom amidogruppen og den basiske rest. Den avgjørende rollen for den basiske positivt ladede gruppen for C5a-hemming er bekreftet ved aktiviteten til de tilsvarende kvaternære ammoniumsalter som er beskrevet i (WO 03/029187).
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
En har nå overraskende funnet en utvalgt klasse av 2-R-arylpropionamider og 2-R-arylpropionylsulfonamider, som selv om de mangler den nevnte omega-aminoalkyl-gruppen, har en sterk og selektiv hemmende effekt på C5a-indusert human PMN-kjemotaksis.
En har nå funnet at utvalgte 2-R-arylpropionamider og 2-arylpropionylsulfonamider med en HYDROGENBINDINGSAKSEPTOR-atom/gruppe i en veldefinert posisjon i det kjemiske rommet, har en overraskende sterkt hemmende effekt på C5a-indusert human PMN-kjemotaksis. Interessant nok mangler disse forbindelsene absolutt
CXCL8-hemmende aktivitet.
En farmakofor er definert som en samling av steriske og elektroniske forutsetninger, i en klasse biologisk aktive forbindelser, som er nødvendig for å sikre den biologiske aktiviteten. Generelt vil farmakoforen kunne anses å være en samling av steriske og elektroniske forutsetninger (trekk) som er nødvendig for å sikre positive interaksjoner mellom en biologisk aktiv forbindelse og dets biologiske mål.
Farmakoformodellen som står for hemmingen av C5a er vist på fig. 1. Den nye farmakoformodellen har fire ut av fem trekk felles med den tidligere beskrevne farmakoforen for CXCL8-hemmere (WO 04/069782), og de fire fellestrekkene (trekk 1-4) kan fullstendig legges over («superimposable») i det tredimensjonale kjemiske rommet. Trekk 5, som tilsvarer det ytterligere hydrogenbindingsakseptor-punktet, er karakteristisk for farmakoforen i C5a-hemmere. En kartlegging av trekk 5 gjør det mulig å forstå den høye styrken, men også den observerte C5a/CXCL8-selektiviteten til forbindelsene. Alle forbindelsene som fullt ut dekker farmakoformodellen som vist på fig. 1, mister i virkeligheten den hemmende effekten på CXCL8.
I tabell 1 er det gitt en liste av utvalgte eksempler på sterke og selektive CXCL8-hemmere. Forbindelser som mangler den ytterligere hydrogenbindingsakseptorgruppen har ingen hemmende aktivitet på C5a (innføring 1, 2 og 3).
Ketoprofenamid- og sulfonamidderivater (innføring 4 og 5) er tidligere blitt rapportert å være selektive CXCL8-hemmere med neglisjerbar aktivitet på den C5a-induserte PMN-kjemotaksisen.
Det skal bemerkes at amidderivatene av ketoprofen (innføring 4 og 5) godt kan oppfylle C5a-farmakoforhypotesen ut fra et geometrisk synspunkt, og i overens-stemmelse med denne observasjonen er det blitt observert en moderat hemmende aktivitet ved en høy (c=10"<6>M) medikamentkonsentrasjon (tabell 1).
Karbonylgruppen i benzofenon er velkjent for å være en ekstremt svak HYDROGENBINDINGSAKSEPTOR på grunn av den sterke elektrontiltrekkende effekten fra de to fenylgruppene; og følgelig vil ketoprofenderivater ikke være i stand til å oppfylle farmakoforhypotesen på grunn av gruppens elektroniske egenskaper. Følgelig vil forsterkningen eller forbedringen av hydrogenbindings-akseptoregenskapene til gruppene i området til HYDROGENBINDINGSAKSEPTOR 5, også i en parallell forsterkning av den hemmende styrken på C5a (se f.eks. eksemplene 1-4 som er angitt i tabell 2), og ved et samtidig tap av aktivitet på CXCL8.
En dobbelavleiringsmodell for utvalgte forbindelser fra denne nye klassen av C5a-hemmere er vist på fig. 2a og fig. 2b.
Farmakoforu tviki ing
Farmakoforutvikling er blitt gjennomført ved å bruke Catalyst™-dataprogrammet, versjon 4.7 (Molecular Simulations, Inc., San Diego, CA), som er blitt utformet for å identifisere felles konfigurasjoner for de aktive molekylene ved hjelp av deres kjemiske egenskaper og trekk. En konfigurasjon er et sett av relative posisjoner i det tredimensjonale rommet, som hver er assosiert med en trekk- eller egenskaps-type. Alle forbindelsene i treningssettet ble beskrevet på bakgrunn av deres assosierte kjemiske funksjoner i det tredimensjonale rommet. Videre kan hver enkelt kjemisk gruppe anses av dataprogrammet å ha mer enn ett trekk eller en egenskap på basis av den påviste likheten. F.eks. kan en aromatisk ring "etablere" både hydrofobe interaksjoner og7r-7t-interaksjoner i målposisjonen, og denne forskjellige atferden kan refereres til forskjellige trekk eller egenskaper
( HYDROFOBE, HYDROFOB AROMATISK).
En funksjonell gruppe i et molekyl kan være assosiert med mer enn ett trekk eller egenskap, avhengig av dens kjemiske og fysiske egenskaper, og forskjellige funksjonelle grupper kan ha atferdslikhet i interaksjonen med målet slik at de kartlegger den samme egenskapen eller trekket.
Analyser av trekk eller egenskapsdefinisjoner og valg av trekk og egenskaper er et avgjørende trinn i farmakoforhypoteseutviklingen. Det er velkjent at de fleste viktige krefter som inngår i molekylær gjenkjennelse er representert ved elektrostatiske interaksjoner, hydrogenbinding og hydrofobe interaksjoner. De foreliggende søkere anvendte flere forskjellige trekk eller egenskapsdefinisjoner i forhold til gruppens kjemiske natur og dens evne til å inngå i spesifikke interaksjoner som er ansvarlig for biologisk aktivitet.
TREKKDEFINIS JONER
HYDROGENBINDINGSAKSEPTOR (HBA) (lipid)
Et hydrogenbindingsakseptorlipidtrekk svarer til de følgende typer av atomer eller grupper av atomer som er overflatetilgjengelige: nitrogen, oksygen eller svovel (bortsett fra hypervalent), som har et ensomt par og en ladning som er mindre enn eller lik null. Ettersom et lipidmiljø ble betraktet, så er alle basiske aminer
(primære, sekundære og tertiære) inkludert i denne definisjonen. Hydrogenbinding er en sterkt retningsstyrt interaksjon, og dette trekket er derved indirekte forbundet med den teoretiske posisjonen til den tilsvarende hydrogendonoren. Tre hydrogen-bindingsposisjoner kan f.eks. betraktes på karbonylgruppen (akseptor), de første to langs de ideelle posisjonene for de ensomme parene og et tredje langs C=0-bindingsretningen.
HYDROGENBINDINGSDONOR (HBD)
En hydrogenbindingsdonor matcher de følgende typer av atomer eller grupper av atomer som er overflatetilgjengelige: ikke-sure hydroksyler, tioler, acetylenisk hydrogen og hydrogen knyttet til nitrogen (bortsett fra tetrazoler og trifluormetyl-sulfonamidhy drogen).
En hydrogenbindinsdonor vil ikke matche nitrogen som vi være protonert på grunn av sin sterke basiske karakter.
HYDROFOBISK (alifatisk, aromatisk)
Et hydrofobt trekk er definert som et sammenhengende sett av atomer som ikke er nabo til eller støter inntil ladede eller elektronegative atomer, i en konformer, slik at atomene har overflatetilgjengelighet. Hydrofobe grupper inkluderer fenyl, sykloalkyl, isopropyl og metyl.
Ikke desto mindre har det vært nødvendig å skille det aromatiske hydrofobe trekket fra det alifatiske for å få en god tilpasning til de biologiske data. Det første inkluderer bare aromatiske atomer, mens sistnevnte inkluderer bare alifatiske atomer.
Et molekyl er ansett å matche en konfigurasjon bare hvis det har et sett av relative trekk og en spesifikk konformasjon, slik at et trekk kan overlagres med de tilsvarende "ideelle" posisjonene. Et sett av trekk kan anses å være overlagret hvis hvert trekk ligger innenfor en spesifikk toleranseavstand fra det ideelle punktet.
Beskrivelse av figurene
Fig. 1 viser grafisk de fem farmakofore trekkene ved C5a-hemmere. De følgende trekktyper tar del i den farmakofordelen: tre hydrogenbindingsakseptorer, én hydrofob aromatisk og én hydrofob alifatisk. De (aromatiske og alifatiske) hydrofobe trekkene er representert ved kuler med en diameter på 1,8 Ångstrøm. Hydrogenbindingsakseptoren er representert ved en vektorfunksjon som består av to kuler hvis tyngdepunkter er skilt med en avstand på 3,0 Ångstrøm. Den mindre (med en diameter på 1,7 Ångstrøm) kulen definerer posisjonen til hydrogen-bindingsakseptoratomet på liganden, mens den større kulen (2,3 Ångstrøm) definerer det projiserte punktet for hydrogenbindingsakseptoren fra reseptorsetet. Fig. 2a og 2b illustrerer overlagringen av utvalgte akrylpropionsyrederivater med formel I i farmakoformodellen fra fig. 1.
2a) Presenterte forbindelser med formel I er: (R)-2-[(2-oksaksol-2-yl)fenyl]-propionamid (eksempel 4), (R)-2-(3-benzensulfonylfenyl)propionamid (eksempel 19) og N-{(R)-2-[3-furan-2-karbonyl)]propionyl}metansulfonamid (eksempel 23).
2b) Presenterte forbindelser med formel I er: (R)-2-[3-(2-metoksyfenoksy)fenyl]-propionamid (eksempel 10), (R)-2-[3-(2-metoksyfenylamino)fenyl]propionamid (eksempel 12), (R)-2-[3-(pyridin-2-ylamino)fenyl]propionamid (eksempel 13).
KOORDINATER
De absolutte koordinatene for kuletyngdepunktene for hvert enkelt trekk på fig. 1, er angitt nedenfor:
Fellestrekk
Trekk 1
HYDROFOB AROMATISK har kartesiske koordinater +2,588, +0,613, -1,940 henholdsvis lang XYZ-aksene.
Trekk 2
HYDROFOB ALIFATISK har kartesiske koordinater på +1,788, +2,693, +,1260 henholdsvis langs XYZ-aksene.
Trekk 3
HYDROGENBINDINGSAKSEPTORPROJISERT PUNKT 1 har kartesiske koordinater på -2,713, +2,333, +2,840 henholdsvis langs XYZ-aksene.
HYDROGENBINDINGSAKSEPTOR ORIGO 1 har kartesiske koordinater på
-0,233, +0,936, +1,877 henholdsvis langs XYZ-aksene.
Trekk 4
HYDROGENBINDINGPROJISERT AKSEPTORPUNKT 2 ( eventuelt) har kartesiske koordinater på -5,013, -1,188, -0,400 henholdsvis langs XYZ-aksene.
HYDROGENBINDINGSAKSEPTOR ORIGO 2 ( eventuelt) har kartesiske koordinater på -2,688, -1,1514, +1,472 henholdsvis XYZ-aksene.
Trekk 5
HYDROGENBINDINGSAKSEPTORPROJISERT PUNKT 3 har kartesiske koordinater på -2,093, +3,893, +3,452 henholdsvis langs XYZ-aksene.
HYDROGENBINDINGSAKSEPTOR ORIGO 3 har kartesiske koordinater på - 1,815, +1,640, +1,497 henholdsvis langs XYZ-aksene.
Kartlegging av trekkene 1, 2, 3, 5 (HYDROFOB ALIFATISK, HYDROFOB
AROMATISK, HYDROGENBINDINGSAKSEPTOR 1,
HYDROGENBINDINGSAKSEPTOR 3) er avgjørende for klassens biologiske C5a-hemmende aktivitet.
Trekk 4 (HYDROGENBINDINGSAKSEPTOR 2) kan eventuelt være kartlagt ved hjelp av molekylene i klassen, men nærværet av den andre
hydrogenbindingsakseptorgruppen er ikke av avgjørende betydning.
Toleranser med hensyn til alle avstandene mellom de kjemiske trekkene er blitt fastslått til +0,5 Ångstrøm og toleransene med hensyn til de geometriske vinklene med +20 grader.
Den foreliggende oppfinnelsen angår (R)-2-aryl-propionamider med formel (I):
hvor
Ar er en fenylgruppe substituert i 3 (meta) posisjonen med en gruppe Ri valgt fra: lineær eller forgrenet Ci-Cg-alkanoyl, Ci-C6-sykloalkanoyl, heteroarylkarbonyl, Ci-C6-alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, C1-C6-alkylamino, Ci-C6-acylamino, arylamino, benzoylamino, aryloksy, heteroaryl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, Ci-C6-aryloksykarbonyl, Ci-Cg-alkansulfonyl, arylsulfonyl eller
når Ri er en aminogruppe som definert ovenfor, så kan Ri danne en 5-7-leddet ring med en ytterligere substituent i 4-stillingen;
R er valgt fra:
- H, OH, Ci-Cj-alkyl, C3-C6-sykloalkyl, C2-C5-alkenyl, Cx-C5-alkoksy; - en heteroarylgruppe valgt fra pyridin, pyrimidin, pyrrol, tiofen, furan, indol, tiazol, oksazol; - et a eller p karboksyalkylresidum bestående av en rett eller forgrenet Ci-C6-alkyl, C3-C6-sykloalkyl, C2-C6-alkenyl, Ci-C6-fenylalkyl, eventuelt substituert med en ytterligere karboksy (COOH)-gruppe; - en rest med formelen S02Rd, hvor Rd er Ci-C6-alkyl, C3-C6-sykloalkyl, C2-C6-alkenyl, aryl, heteroaryl; forutsatt at forbindelsene med formel (I) ikke er: R)-2-(3-fenoksyfenyl)propanoylfenylglycin;
(R)-2-(3-fenoksyfenyl)propanoylglycin;
R(-)-2-[(3'-acetyl)fenyl]-N-(4"-pyrimidyl)propionamid.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de hvor:
Ar er en fenylgruppe som er substituert i 3 (meta) stillingen med en gruppe Ri valgt fra: lineær eller forgrenet Ci-Cg-alkanoyl, 2-furyl, 2-oksazolyl, 3-isoksazolyl, 2-benzoksazolyl, 3-benzoisoksazolyl, 2-tiazolyl, 2-pyridyl, furankarbonyl, benzofurankarbonyl, tiofenkarbonyl, pyridinkarbonyl, benzoylaminokarbonyl, Ci-C6-acylamino, benzoylamino, aryloksy, arylamino, eller
Ri danner et kondensert bisyklisk system valgt fra 3-4-dihydro-lH-kinolyl-2-on, l,3-dihydro-indol-2-on, l,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepin-2-on.
R er valgt fra:
- H, OH, Ci-Cs-alkyl,
- 2-pyridyl, 2-tiazolyl,
- en karboksyalkylgruppe bestående av en rett eller forgrenet Ci-C6-alkyl, Ci-C6-fenylalkylgruppe,
- en rest med formelen SC>2Rd, hvor Rd er Ci-C6-alkyl.
Eksempler på spesielt foretrukne forbindelser med formel (I) er de følgende: (R)-2-(3-isobutyrylfenyl)propionamid
(R)-2-(3-syklopentankarbonylfenyl)propionamid
(R)-2-[(3-(furan-2-karbonyl)fenyl]propionamid,
(R)-2-[(3-(benzofuran-2-karbonyl)fenyl]propionamid,
(R)-2-[(3-(tiazol-2-karbonyl)fenyl]propionamid,
(R)-2-[(3-(oksazol-2-karbonyl)fenyl]propionamid,
3-((R)-l-karbamoyletyl)-N-(2,6-diklorfenyl)benzamid,
3-((R)-l-karbamoyletyl)-N-(2,6-dimetylfenyl)benzamid,
3-((R)-l-karbamoyletyl)-N-(3-klorpyridin-2-yl)benzamid,
(R)-2-[3-(2-metoksyfenoksy)fenyl)propionamid,
(R)-2-[3-(2-klorfenylamino)fenyl]propionamid,
(R)-2-[3-(2-metoksyfenylamino)fenyl]propionamid,
(R)-2-[3-(pyridin-2-ylamino)fenyl]propionamid,
(R)-2-(3-oksazol-2-yl)fenyl]propionamid,
(R)-2-(3-furan-2-yl)fenyl]propionamid,
(R)-2-(okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-7-yl)propionamid,
(R)-2-(3-benzensulfonylfenyl)propionamid,
2-(3-acetylaminofenyl)propionamid,
2-(3-benzoylaminofenyl)propionamid,
N-[(R)-2-(3-syklopentankarbonylfenyl)propionyl]metansulfonamid, N-{(R)-2-[3-(furan-2-karbonyl)fenyl]propionyl}metansulfonamid, N-{(R)-2-[3-(5-metylfuran-2-karbonyl)fenyl]propionyl}metansulfonamid, N-{(R)-2-[(3-(tiofen-2-karbonyl)fenyl]propionyl}metansulfonamid, N-{(R)-2-[(3-(benzofuran-2-karbonyl)fenyl]propionyl}metansulfonamid, N-{(R)-2-[(3-(oksazol-2-karbonyl)fenyl]propionyl}metansulfonamid, (R)-2-[3-(furan-2-karbonyl)fenyl]-N-pyrid-2-ylpropionamid, (R)-2-[3-(furan-2-karbonyl)fenyl]-N-(2H-tiazol2-yl)propionamid, (R)-2-[3-(furan-2-karbonyl)fenyl]-N-(4-trifluormetyl-2H-tiazol-2-yl)propionamid, (R)-2-[(3-benzofuran-2-karbonyl)fenyl]-N-(4-trifluormetyl-2H-tiazol-2-yl)propionamid,
(R)-2-(3-syklopentankarbonylfenyl)-N-pyrid-3-ylpropionamid, (R)-2-[3-(furan-2-karbonyl)fenyl]-N-hydroksypropionamid,
(R)-2-[3-(tiazol-2-karbonyl)fenyl]-N-hydroksypropionamid, 2-{(R)-2-[3-(furan-2-karbonyl)fenyl]-propionylamino}propionsyre, 2-{(R)-2-[3-(furan-2-karbonyl)fenyl]-propionylamino}eddiksyre.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er sterke hemmere av den humane PMNs-kjemotaksisen indusert av C5a.
Det er følgelig en hensikt med den foreliggende oppfinnelsen å bruke forbindelsene med formel (I) ved fremstillingen av et medikament for behandling av sykdommer som involverer C5a-indusert human PMNs-kjemotaksis.
I følge et ytterligere aspekt tilveiebringes følgelig forbindelser i følge oppfinnelsen for anvendelse som medikament, så vel som anvendelse av forbindelsene i følge oppfinnelsen for fremstillingen av et medikament for behandling av sepsis, så som for behandling av behandle psoriasis, bulløs pemfigioid, reumatisk artritt, ulcerøs kolitt, akutt respiratorisk utmattelsessyndrom, idiopatisk fibrose, cystisk fibrose, kronisk obstruktiv lungesykdom, glomerulonefritt og for å forebygge og behandle en skade forårsaket av iskemi og reperfusjon.
I følge enda et aspekt tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) å reagere en forbindelse med formel (II),
hvor Ar er en fenylgruppe substituert i 3 (meta)-posisjonen med en gruppe Ri, hvor Ri har samme betydning som definert ovenfor, med et amin med formelen NHR, hvor R har samme betydning som definert ovenfor.
Kjente fremgangsmåter for fremstillingen av amider og acylsulfonamider (Menschutkin-reaksjon) er blitt brukt for fremstillingen av forbindelser med formel (I), hvor de tilsvarende karboksylsyrer hvor Ar er som definert ovenfor, er reagert med aminer eller sulfonamider med formelen RNH2, hvor R er som definert ovenfor, i nærvær av vanlig kjente aktiverende reagenser for karboksylsyre-funksjonen, ved å anvende de fremgangsmåter som tidligere er beskrevet i WO 01/58852, WO 00/24710 og WO 02/068377.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel (I) ble bedømt in vitro for sin evne til å hemme kjemotaksis av polymorfonuklære leukocytter (heretter betegnet som PMNs) og monocytter som er indusert av fraksjoner av komplementet C5a og C5a-desArg. For dette formål for å isolere nevnte PMNs fra heparinisert menneskeblod, tatt fra friske voksne frivillige forsøkspersoner, ble mononuklære celler fjernet ved hjelp av sedimentering på dekstran (ved å anvende den fremgangsmåten som er beskrevet av W. J. Ming et al., J. Immunol., 138, 1469, 1987) og røde blodceller ved hjelp av en hypotonisk løsning. Cellevitaliteten ble beregnet ved eksklusjon med tryptanblått, mens forholdet av sirkulerende polymorfonukleater ble bedømt på cytosentrifugatet etter farging med Diff Quick.
Humane rekombinante fraksjoner C5a og C5a-desArg (Sigma) ble brukt som stimulerende midle i kjemotaksiseksperimentene, og gir praktisk talt identiske resultater.
Frysetørket C5a ble løst i et volum av HBSS som inneholdt 0,2 % storfeserum-albumin BSA, for derved å få fremstilt en lagerløsning med en konsentrasjon på 10"<5>M som kan fortynnes i HBSS til en konsentrasjon på 10"<9>M for kjemotaksisprøvene.
I kjemotaksiseksperimentene ble nevnte PMNs inkubert med forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel (I) i 15 min. ved 37°C i en atmosfære som inneholdt 5 % CO2. Den kjemotaksiske aktiviteten til C5a ble bedømt på humane sirkulerende polymorfonukleater (PMNs) som på nytt var suspendert i HBSS ved en konsentrasjon på l,5xl06 PMNs pr. ml.
Under kjemotaksisprøven (ifølge W. Falket et al., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) ble det brukt PVP-frie filtre med en porøsitet på 5 \ im og mikrokamre som er egnet for replikasjon.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel (I) ble bedømt innenfor et konsentrasjonsområde fra IO"<7>til 10"10M, og for dette formål ble de tilsatt ved den samme konsentrasjon både til de nedre porene og de øvre porene i mikrokammeret. Brønnene i den nedre delen inneholdt løsningen av C5a eller en enkel bærer, mens brønnene i den øvre delen inneholdt suspensjonen av PMNs.
Hemming av den C5a-induserte kjemotaktiske aktiviteten ved de individuelle forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel (I), ble bedømt ved å inkubere mikrokammeret for kjemotaksis i 60 min. ved 37°C i en atmosfære som inneholdt 5 % C02.
Bedømmelsen av evnen til forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel (I) til å hemme en C5a-indusert kjemotaksis av humane monocytter ble utført ved hjelp av den fremgangsmåten, som er beskrevet av Van Damme J. et al. (Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989). Hemming av C5a-indusert kjemotaktisk aktivitet av de individuelle forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel (I), mot humane monocytter ble bedømt innenfor et konsentrasjons område mellom IO"<7>og 10"<10>M ved å inkubere mikrokammeret for kjemotaksisprøven i 120 min. ved 37°C i en atmosfære som inneholdt 5 % C02.
Som et eksempel så er de hemmende data for kjemotaksisen for PMN (konsentrasjonsområde mellom IO"<7>og IO"<8>M) for enkelte representative forbindelser ifølge oppfinnelsen, angitt i tabell 2.
Forbindelsene med formel (I) ble bedømt ex vivo i blod in toto ved hjelp av den
fremgangsmåten som er beskrevet av Patrignani et al., i J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994. I nesten alle tilfellene så påvirket ikke forbindelsen med formel (I) produksjonen av PGE2indusert i murine makrofager ved hjelp av lipopolysakkarid-stimulering (LPS, 1 ug/ml) innenfor et konsentrasjonsområde som varierte mellom 10"<5>og IO"<7>M. Hemmingen av produksjonen av PGE2ligger i de fleste tilfeller innenfor grensen for statistisk signifikans, og generelt under 15-20 % av basisverdien.
Det er derfor en videre hensikt ved den foreliggende oppfinnelsen å bruke forbindelsene ifølge oppfinnelsen som medikamenter.
På bakgrunn av de eksperimentelle bevis som er beskrevet ovenfor, og den rollen komplementkaskaden, og da spesielt fraksjonen C5a, spiller i de prosessene som involverer og omfatter aktivering og infiltrering av nøytrofiler, så er forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen spesielt brukbare ved behandlingen av sykdommer så som psoriasis (R. J. Nicholoff et al., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), bulløs pemfigoid, reumatisk artritt (M. Selz et al., J. Clin. Invest, 87, 463, 1981), kroniske inflammatoriske patologier i tarmsystemet, så som ulcerøs kolitt (Y. R. Mahida et al., Clin. Sei., 82, 273, 1992), akutt respiratorisk utmattelsessyndrom og idiopatisk fibrose (E. J. Miller, sitert tidligere, og P.C. Carré et al., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), cystisk fibrose, kronisk obstruktiv lungesykdom (kols), glomerulonefritt (T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994) og for å forebygge eller å behandle skalder som er forårsaket av iskemi og reperfusjon.
Videre er forbindelsene ifølge oppfinnelsen spesielt brukbare ved behandlingen av sepsis.
In vivo-aktiviteten ved behandlingen av sepsis ble bestemt som følger:
Cøkal ligering og punktering (CLP)
En musemodell på mikrobiell sepsis og vevsskade er blitt brukt (ved å anvende fremgangsmåten som er beskrevet av P. Villa et al., Journal of Endotoxin Research, 1997, 43 (3), 197-204), basert på kirurgisk å skape et cøkalt vivertikulum, som så punkteres for å frembringe en generell peritonitt.
Polymikrobiell sepsis forårsaket av en cøkal ligering og punktering (CLP) i mus gir den inflammatoriske og patologiske utviklingsrekken av lungenøytrofil infiltrering, adult respiratorisk utmattelsessyndrom (ARDS) og død.
Eksperimentell metode
Bedøvede mus ble underkastet et 1 cm celiotomi og blindtarmen ble isolert. Blindtarmen ble ligert nedenfor ileocøkalklaffen (uten å forårsake tarmobstruksjon), punktert på den antimesenteriske siden med en 18 gauge nål, klemt forsiktig for å sikre at hullene var tilgjengelige, og så plassert bak i buken. Snittet ble lukket, og musene ble gjenopplivet med 1 ml saltløsning subkutant.
Blindopererte kontroller ble behandlet på samme måte bortsett fra at tarmen ikke ble punktert. Antibiotika (gentamicinsulfat 3,2 mg/kg og klindamycinfosfat 40 mg/kg) ble injisert subkutant én gang om dagen i 3 dager med start umiddelbart etter det kirurgiske inngrepet. Overlevelse ble kontrollert to ganger om dagen i 10 dager. Dyrene ble vilkårlig fordelt i bærevæske eller behandlingsgrupper med 8-15 dyr pr. gruppe.
Representative forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen hadde aktivitet ved behandling av sepsis i et konsentrasjonsområde mellom 1 og 50 mg/kg.
For dette formål ble forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel (I) hensiktsmessig formulert i farmasøytiske sammensetninger ved å bruke vanlig kjent teknikk og fortynningsmidler av den type som er beskrevet i "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook" MACK Publishing, New York, 18. utgave, 1990.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres ved en intravenøs injeksjon, så som en bolus, i dermatologiske preparater (kremer, lotioner, spray og salver) ved inhalering så vel som oralt i form av kapsler, tabletter, siruper, formuleringer for kontrollert frigjøring og lignende.
Den midlere daglige dose er avhengig av flere forskjellige faktorer så som graden av sykdommen, pasientens tilstand, alder, kjønn og vekt. Dosen vil generelt variere fra 1-1500 mg av forbindelsene med formel (I) pr. dag, eventuelt oppdelt i multiple administreringer.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Materialer og metoder
Aminene med formel RNH2som er brukt som reagenser i syntesen av forbindelser med formel (I) er kjente produkter, og er generelt kommersielt tilgjengelige eller de kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er beskrevet i litteraturen.
Syntesen av 2-aryl-propionsyrer med formelen (t>-Ar3-C(CH3)H-CC>2H og deres R-enantiomere er beskrevet i internasjonal patentsøknad WO 01/58852. Liste over forkortelser: THF: tetrahydrofuran, EtOAc: etylacetat, MeOH: metanol, EtOH: etanol, DCC: 1,3-disykloheksylkarbodiimid, DCU: 1,3-disykloheksylurea, DBU: l,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en.
Fremstilling av mellomprodukter av 2-arylpropionsyrer
A. 2-[( 3- klorkarbonyDfenyllpropionitril
Kommersielt 2-[(3-karboksy)fenyl]propionitril (1,0 g, 5,70 mmol) ble løst i 5 ml SOCb, og den resulterende løsningen ble rørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordampet under redusert trykk, noe som ga 2-[(3-klorkarbonyl)fenyl]propionitril som en gul olje i et nesten kvantitativt utbytte.
B. 2-( 3 - aminofenyDpropionitril
Til en løsning av 2-[(3-klorkarbonyl)fenyl]propionitril (2,5 g, 14,25 mmol) i 15 ml CH2CI2ble tilsatt 0,07 mmol tetrabutylammoniumbromid, og blandingen ble avkjølt til 0°C. Under kraftig røring ble det så tilsatt en løsning av natriumazid (1,275 g, 19,5 mmol) i 5 ml H20, og den resulterende blandingen ble hensatt ved 0°C i 2 timer. Det dannede bunnfallet ble frafiltrert, og den organiske fasen som inneholdt det organiske acylazidet, ble vasket med 3 x 25 ml H20, tørket over natriumsulfat og brukt som sådan i det neste trinnet. Den organiske løsningen ble behandlet med 21,38 mmol trifluoreddiksyre og kokt under tilbakeløp i 48 timer. Ved slutten av reaksjonen ble trifluoreddiksyren fordampet under redusert trykk, og resten ble fortynnet med 50 ml metylenklorid og så i rekkefølge vasket med 2 x 25 ml av en mettet løsning av NaHC03og 50 ml vann. Etter tørking over natriumsulfat ble løsemidlet fordampet under redusert trykk, og dette ga 2-[(3-trifluoracetylamino)-fenyl]propionitril.
En løsning av 2-[(3-trifluoracetylamino)fenyl]propionitril (2,5 g, 9,25 mmol) og K2CO3(2,55 g, 17,6 mmol) i 50 ml H20/CH3OH (3:1) ble oppvarmet ved 60°C i 16 timer. Etter avkjøling til romtemperatur og fordampning av metanolen, ble den gjenværende vandige fasen ekstrahert med 3 x 25 ml metylenklorid. De samlede organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk, noe som ga 2-(3-aminofenyl)propionitril som en blek gul olje (1,2 g, 8,32 mmol). Utbytte 58 %.
'H-NMR (CDC13): 6 7,08 (m, 1H), 6,64 (m, 2H), 6,57 (m, 1H), 3,72 (q, 1H, J=7Hz), 3,65 (bs, 2H, NH2), 1,54 (d, 3H, J=7Hz).
C. 2-( 3- hvdroksvfenyl) propionitril
2-(3-aminofenyl)propionitril (1,0 g, 6,75 mmol) ble suspendert i 12 ml vann og så dråpevis under kraftig røring tilsatt H2SO4(1,5 ml, 27 mmol). Etter røring i 20 min. ble blandingen avkjølt til 4°C og så dråpevis tilsatt en løsning av NaNC>2 (0,466 g, 6,75 mmol) i 5 ml vann, og den resulterende løsningen ble rørt og kokt under tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen tilsatt 10 ml etylacetat, og råproduktet ble ekstrahert, hvoretter den organiske fasen ble vasket med 3 x 10 ml vann og 3 x 10 ml saltløsning. Etter tørking over natriumsulfat og fordampning av løsemidlet under redusert trykk ga 2-(3-hydroksyfenyl)propionitril som en gul olje i et nesten kvantitativt utbytte. 1 H-NMR (CDCI3): 6 7,20 (d, 1H), 6,88 (d, 1H, J=7Hz), 6,80-6,72 (m, 2H), 4,90-4,60 (bs, 1H, OH), 3,75 (q, 1H, J=7 Hz), 1,55 (d, 3H, J=7 Hz).
D. 2-( 3- iodfenyPpropionitril
2-(3-aminofenyl)propionitril (1, 0 g, 6,75 mmol), fremstilt som beskrevet tidligere, ble suspendert i 12 ml vann og under røring dråpevis tilsatt 37 % HC1 (1,6 ml, 20,2 mmol). Etter 5 min. ble blandingen avkjølt til 4°C og så dråpevis tilsatt NaNC>2 (0,466 g, 6,75 mmol) løst i 5 ml vann, og den resulterende løsningen ble rørt i 20 min. Løsningen av benzendiazoniumkloridderivatet ble så dråpevis tilsatt en 5 ml vandig løsning av KJ (1,13 g, 6,76 mmol) ved 4°C, og den resulterende blandingen ble rørt i 3 timer. 15 ml etylacetat ble tilsatt, og råproduktet ekstrahert og vasket med 3 x 10 ml vann og 3 x 10 ml saltløsning. Tørking over natriumsulfat og fordampning av løsemidlet under redusert trykk ga 2-(3-jodfenyl)propionitril som en gul olje (1,4 g, 5,4 mmol). Utbytte 80 %. 1 H-NMR (CDCI3): 6 7,65 (d, 1H, J=7Hz), 7,30-7,02 (m, 3H), 3,80 (q, 1H, J=7Hz), 1,55 (d, 3H, J=7Hz).
Generell fremgangsmåte for den optiske oppløsningen til (R)-enantiomerer Den optiske oppløsningen av alle de racemiske syrer fremstilt som beskrevet i det etterfølgende, ble utført ved å anvende den fremgangsmåten som er beskrevet i Akgiin, H., et al., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1996, 46( 11), 891-894 ved å bruke det mest egnede kirale aminet.
( R)- 2-[ 3-( isobutvrvl) fenyllpropionsvre(I)
Reaksjonen ble utført ved å anvende fremgangsmåten som beskrevet i Grey R. A., J. Org. Chem. 1984, 49, 2288-2289.
En suspensjon av sinkklorid (0,390 g, 2,85 mmol) i 5 ml tørr THF ble ved 0°C under en nitrogenatmosfære tilsatt kommersielt isopropylmagnesiumklorid (2M i Et20, 2,85 ml, 5,70 mmol). Etter røring i 20 min. ble katalysatoren (dppf)PdCl2(1 % 0,057 mmol) tilsatt, hvoretter en løsning av 2-(klorkarbonyl)fenylpropionitril (5,72 mmol) fremstilt som beskrevet ovenfor, tilsatt dråpevis i 5 ml tørr THF. Blandingen ble så rørt i 1 time ved 0°C og så 3 timer ved romtemperatur. Etter avkjøling til 0°C ble det tilsatt 10 ml 3N HC1 og 30 ml etyleter. Det vandige laget ble utskilt, og det organiske laget ble først vasket med 2 x 30 ml av en mettet løsning av NaHCC>3 og så med 30 ml saltløsning. Tørking over natriumsulfat og fordampning av løsemidlet under redusert trykk ga en rest som etter flashkromatografi (elueringsmiddel en blanding av n-heksan/etylacetat 95:5), ga 2-[3-(isobutyryl)fenyl]propionitril som en blek gul olje (0,804 g, 4,64 mmol). Utbytte 81 %. 1 H-NMR (CDCI3): 6 7,86 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J=7Hz), 7,45-7,35 (m, 2H), 3,84 (q, 1H, J=7Hz), 3,45 (m, 1H), 1,68 (d, 3H, J=7Hz), 1,1 (d, 6H, J=7Hz).
En løsning av 2-[3-(isobutyryl)fenyl]propionitril (0,93 g, 4,62 mmol) i 10 ml dioksan ble tilsatt 10 ml 37 % HC1. Blandingen ble rørt ved 70°C i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble dioksanet fordampet, og resten ble tilsatt 10 ml kaldt vann og 15 ml etylacetat. De to fasene ble ristet og deretter skilt, og den organiske fasen ble ekstrahert med 2 x 5 ml IN NaOH. De samlede basiske vandige ekstraktene ble tilsatt 37 % HC1 for å få utfelt syren. Ved slutten av utfellingen ble 2-[3-(isobutyryl)fenyl]propionsyren oppnådd som et hvitt fast stoff i ren tilstand ved frafiltrering (0,86 g, 3,95 mmol). Utbytte 85 %.
[oc]D<25>(c=1, EtOH): -38°,<X>H-NMR (CDC13): 6 10,6 (bs, 1H, COOH), 7,86 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J=7Hz), 7,45-7,35 (ml 2H), 3,79 (q, 1H, J=7Hz), 3,45 (m, 1H), 1,45 (d, 3H, J=7Hz), 1,1 (d, 6H, J=7Hz).
Ved hjelp av den samme eksperimentelle metoden og ved å bruke beslektede kommersielle Grignardreagenser som utgangsforbindelser, ble de følgende forbindelser syntetisert:
R- 2- r3-( svklopentankarbonvnfenyllpropionsvre(II)
[oc]D<25>(c=1, EtOH): -43°, 1 H-NMR (CDC13): 6 7,86 (m, 1H), 7,79 (d, 1H, J=7Hz), 7,52 (d, 1H, J=7Hz), 7,37 (m, 1H), 3,82 (q, 1H, J=7Hz), 3,71 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,01 (m, 3H), 1,82 (m, 3H), 1,58 (d, 3H, J=7Hz).
( R)- 2-[ 3-( oksazol- 2- karbonvnfenyllpropionsvre (III)
Ved å starte med den kommersielle reagensen 2-(3-karboksy)fenylpropionitril og ved å anvende den fremgangsmåten som er beskrevet i Harn N. K et al., Tetrahedron Letters, 1995, 36(52), 9453-9456, 2-[3-(l,3-oksazol-2-ylkarbonyl)fenyl]propionsyre syntetisert.
En løsning av oksazol (0,5 ml, 7,6 mmol) i 50 ml THF ble ved -78°C i en nitrogenatmosfære tilsatt n-BuLi (1,6 M i heksaner 4,7 ml, 7,60 mmol). Etter røring i 20 min. ble det tilsatt sinkklorid (2,071 g, 15,2 mmol), og blandingen ble oppvarmet til 0°C og rørt i 45 min. Deretter ble Cul (1,45 g, 7,6 mmol) tilsatt, og etter 20 min. ble det dråpevis i 10 ml THF tilsatt en løsning av 2-(klorkarbonyl)fenylpropionitril
(15,2 mmol), fremstilt som beskrevet tidligere. Blandingen ble så rørt i 2 timer. Den organiske fasen ble fortynnet med etylacetat og så først vasket med 2 x 50 ml av en mettet løsning av NaHCChog så med 50 ml saltløsning. Tørking over natriumsulfat og fordampning av løsemidlet under redusert trykk ga en rest som etter flashkromatografi ga 2-[3-(oksazol-2-karbonyl)fenyl]propionitril som en blek gul olje (1,27 g, 5,63 mmol). Utbytte 74 %. 1 H-NMR (CDC13): 6 8,48 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J=7Hz), 7,46 (t, 1H, J=7Hz), 7,28 (s, 1H), 4,03 (q, 1H, J=7Hz), 1,73 (d, 3H, J=7Hz).
En løsning av 2-[3-(oksazol-2-karbonyl)fenyl]propionitril (1 g, 4,43 mmol) i 10 ml dioksan ble tilsatt 10 ml 37 % HC1. Blandingen ble rørt ved 70°C i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble dioksanet fordampet, og resten ble tilsatt 10 ml kaldt vann og 15 ml etylacetat. De to fasene ble ristet og deretter skilt, hvoretter den organiske fasen ble ekstrahert med 2 x 5 ml IN NaOH. De samlede basiske vandige ekstraktene ble tilsatt 37 % HC1 for å få utfelt den forønskede syren. Ved slutten av utfellingen ble ren 2-[3-(oksazol-2-karbonyl)fenyl]propionsyre oppnådd som et hvitt fast stoff ved frafiltrering (0,87 g, 3,54 mmol). Utbytte 80 %.
[oc]D<25>(c=1, EtOH): -43°, 'H-NMR (CDC13): 6 8,45 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J=7Hz), 7,50 (t, 1H, J=7Hz), 7,38 (s, 1H), 3,90 (q, 1H, J=7Hz), 1,56 (d, 3H, J=7Hz).
Ved hjelp av den samme eksperimentelle fremgangsmåten og ved å bruke tiazol som startreagens, ble den følgende forbindelsen syntetisert:
( R)- 2-[ 3-( tiazol- 2- karbonvnfenyllpropionsvre (IV)
[oc]D<25>(c=1, MeOH): -36°, 1 H-NMR (CDC13): 6 8,44 (m, 2H), 8,10 (d, 1H, J=3Hz), 7,73 (d, 1H, J=3Hz), 7,63 (d, 1H, J=7Hz), 7,51 (t, 1H, J=7Hz), 3,90 (q, 1H, J=7Hz), 1,60 (d, 3H, J=7Hz).
Ved å bruke den samme eksperimentelle fremgangsmåten og bruke furan som startreagens, ble den følgende forbindelsen syntetisert:
( R)- 2-[ 3-( furan- 2- karbonvnfenyllpropionsvre (V)
[oc]D<25>(c=1, MeOH): -41°, 1 H-NMR (CDC13): 5 7,86 (m, 1H), 7,82 (d, 1H, J=7Hz), 7,64 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,16 (d, 1H, J=7Hz), 6,53 (m, 1H), 3,79 (q, 1H, J=7 Hz), 1,51 (d, 3H, J=7Hz).
( R)- 2-[ 3-( benzofuran- 2- karbonvl) fenvllpropionsvre (VI)
Ved å starte med den kommersielle reagensen 2-(3-karboksy)fenylpropionitril og ved å anvende den fremgangsmåten som er beskrevet i Galli C, Synthesis, 1979, 303-304, 2-[3-benzofuran-2-karbonyl)fenyl]propionsyre syntetisert.
En løsning av 2-(3-karboksy)fenylpropionitril (1,03 g, 5,88 mmol) i 50 ml tørr acetonitril ble i en nitrogenatmosfære tilsatt 2,3-benzofuran (1,65 ml, 14,7 mmol) og trifluoreddiksyreanhydrid (3,3 ml, 23,52 mmol). Blandingen ble så rørt i 5 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk, og resten ble fortynnet med kloroform og så vasket først med 2 x 50 ml av en mettet løsning av NaHCChog så med 50 ml saltløsning. Tørking over natriumsulfat og fordampning av løsemidlet under redusert trykk ga en rest som etter flashkromatografi ga 2-[3-(benzofuran-2-karbonyl)fenyl]propionitril som en gul olje (1,05 g, 3,82 mmol). Utbytte 65 %. 1 H-NMR (CDC13): 6 8,04 (m, 2H), 7,76 (d, 1H, J=8Hz), 7,68-7,54 (m, 5H), 7,36 (m, 1H), 4,03 (q, 1H, J=7Hz), 1,74 (d, 3H, J=7Hz).
En løsning av 2-[3-(benzofuran-2-karbonyl)fenyl]propionitril (1 g, 3,63 mmol) i 10 ml dioksan ble tilsatt 10 ml 37 % HC1. Blandingen ble så rørt ved 70°C i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble dioksanet fordampet, og resten ble tilsatt 10 ml kaldt vann og 15 ml kloroform. De to fasene ble ristet og skilt, og den organiske fasen ble ekstrahert med 2 x 5 ml IN NaOH. De samlede basiske vandige ekstraktene ble tilsatt 37 % HC1 til pH = 2, og den sure fasen ble så tilbake-ekstrahert med 3 x 10 ml kloroform. Tørking over natriumsulfat og fordampning av løsemidlet under redusert trykk ga ren 2-[3-(benzofuran-2-karbonyl)fenyl]propion-syre som et hvitt pulver (1,06 g, 3,60 mmol). Kvantitativt utbytte.
[oc]D<25>(c=1, EtOH):-58°,<X>H-NMR (CDC13): 6 7,82 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J=8Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8Hz), 7,42 (d, 2H, J=8Hz), 7,28 (t, 2H, J=8Hz), 7,11 (t, 1H, J=8Hz), 6,38 (m, 1H), 4,23 (bs, 1H, COOH), 3,65 (q, 1H, J=7Hz), 1,36 (d, 3H, J=7Hz).
Ved å bruke den samme eksperimentelle fremgangsmåten og bruke 2-metylfuran som startreagens, ble den følgende forbindelsen syntetisert:
( R)- 2-[ 3-( 5- metvlfuran- 2- karbonvl) fenyllpropionsvre (VII)
[oc]D<25>(c=1, MeOH): -72°, 1 H-NMR (CDC13): 6 7,94 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,10 (d, 1H, J=4Hz), 6,25 (d, 1H, J=4Hz), 3,85 (q, 1H, J=7Hz), 2,52 (s, 3H), 1,64 (d, 3H, J=7Hz).
( R)- 2-[ 3-( 2, 6- diklorfenvlkarbamovl) fenyllpropionsvre (VIII)
En løsning av kommersielt 2,6-dikloranilin (1,4 g, 8,64 mmol) og pyridin (0,69 ml, 8,64 mmol) i 10 ml tørr metylenklorid ved dråpevis romtemperatur tilsatt 2-[(3-klorkarbonyl)fenyl]propionitril (1,67 g, 8,64 mmol), fremstilt som beskrevet tidligere. Blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Den ble så avkjølt til 0°C, tilsatt IN HCl-løsning, hvoretter den organiske fasen ble vasket med 2 x 10 ml IN HC1. Det organiske laget ble så først vasket med 2 x 30 ml av en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat og så med 30 ml saltløsning. Tørking over natriumsulfat og fordampning av løsemidlet under redusert trykk, ga rent 2-[3-(2,6-diklor-fenylkarbamoyl)fenyl]propionitril som en gul olje (1,929 g, 6,05 mmol), utbytte (70<%>)<.>1 H-NMR (DMSO-d6): 8 10,4 (bs, 1H, CONH), 8,10-8,25 (m, 2H), 7,80-7,55 (m, 5H), 4,02 (q, 1H, J=7Hz), 1,55 (d, 3H, J=7Hz).
En løsning av 2-[3-(2,6-diklorfenylkarbamoyl)fenyl]propionitril (1,929 g, 6,05 mmol) i 15 ml dioksan ble tilsatt 8 ml 37 % HC1. Blandingen ble så rørt ved 40°C over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble dioksanet fordampet, og resten ble tilsatt 10 ml kaldt vann og 15 ml etylacetat. De to fasene ble ristet og så skilt, hvoretter den organiske ble ekstrahert med 2 x 5 ml IN NaOH. De samlede basiske vandige ekstrakter ble tilsatt 37 % HC1 for å få utfelt den forønskede syren. Ved slutten av utfellingen ble 2-[3-(2,6-diklorfenylkarbamoyl)fenyl]propionsyre frafiltrert, og oppnådd som et rent hvitt faststoff (1,32 g, 3,93 mmol). Utbytte 40 %.
[oc]D<25>(c=1, EtOH): -32°,<X>H-NMR (DMSO-d6): 6 10,4 (bs, 1H, CONH), 8,12-8,22 (m, 2H), 7,75-7,60 (m, 5H), 3,95 (q, 1H, J=7Hz), 1,50 (d, 3H, J=7Hz).
Ved å bruke den samme eksperimentelle fremgangsmåten og bruke de beslektede kommersielle anilinderivatene, ble de følgende forbindelsene syntetisert:
( R)- 2- r3-( 2. 6- dimetvlfenvlkarbamovl) fenyllpropionsvre (IX)
[oc]D<25>(c=1, EtOH): -32°,<X>H-NMR (DMSO-d6): 6 9,75 (bs, 1H, CONH), 8,00-7,90 (m, 2H), 7,60-7,40 (m, 3H), 7,10 (s, 2H), 3,70 (q, 1H, J=7Hz), 2,15 (s, 6H, J=7Hz), 1,35 (d, 3H, J=7Hz).
( R)- 2- r3-( 3- klorpvridin- 2- vlkarbamovl) fenyllpropionsvre (X)
[oc]d<25>(c=1, EtOH): -28°,<X>H-NMR (CDC13): 6 8,70 (bs, 1H, CONH), 8,20 (d, 1H, J=9Hz), 7,80-7,68 (m, 3H), 7,40-7,18 (m, 3H), 3,80 (q, 1H, J=7Hz), 1,58 (d, 3H, J=7Hz).
( R)- 2-{ 3-[( 2- metoksv) fenoksvlfenyl} propionsvre (XI)
Reaksjonen ble utført ved å anvende den fremgangsmåten, som er beskrevet i Evans D.A. et al., Tetrahedron Letters, 1998, 39, 2937-2940.
En løsning av 2-(3-hydroksyfenyl)propionitril (0,118 g, 0,80 mmol) fremstilt som beskrevet ovenfor, i 6 ml tørr metylenklorid i rekkefølge tilsatt molekylære siler (4Å), CuAc (0,145 mg, 0,80 mmol) og pyridin (0,33 ml, 4,0 mmol). Etter røring i 20 min. ble det tilsatt kommersielt 2-metoksyfenylborsyre (0,243 g, 1,60 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Den ble så avkjølt til 0°C, tilsatt 0,5N HC1, hvoretter den organiske fasen ble vasket med 3 x 10 ml 0,5N HC1. Tørking over natriumsulfat og fordamping av løsemidlet under redusert trykk ga en rest som etter flashkromatografi (elueringsblanding n-heksan/EtOAc 9:1), ga 2-{3-[(2-metoksy)fenoksy)fenyl]propionitril som en blek gul olje (0,172 g, 0,68 mmol). Utbytte 85 %. 1 H-NMR (CDC13): 6 7,20-7,10 (m, 2H), 5,98-6,80 (m, 5H), 6,70 (d, 1H, J=7Hz), 3,75 (s, 3H), 3,48 (q, 1H, J=7Hz), 1,45 (d, 3H, J=7Hz).
En løsning av 2-{3-[(2-metoksy)fenoksy)fenyl]propionitril (0,17 g, 0,68 mmol) i 5 ml dioksan ble tilsatt 5 ml 37 % HC1. Blandingen ble så rørt ved 70°C i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble dioksanet fordampet, og resten ble tilsatt 10 ml kaldt vann og 10 ml etylacetat. De to fasene ble ristet og så skilt, hvoretter den organiske fasen ble ekstrahert med 2 x 5 ml IN NaOH. De samlede basiske vandige ekstrakter ble tilsatt 37 % HC1 for å få utfylt den forønskede syren. Etter utfellingen ble 2-{3-[(2-metoksy)fenoksy)fenyl]propionsyre frafiltrert i form av et rent voksaktig hvitt faststoff (0,166 g, 0,61 mmol). Utbytte 90 %.
[oc]D<25>(c=1, EtOH): -41°,<*>H-NMR (CDC13): 5 7,22-7,12 (m, 2H), 7,00-6,85 (m, 5H), 6,72 (d, 1H, J=7Hz), 3,75 (s, 3H), 3,55 (q, 1H, J=7Hz), 1,50 (d, 3H, J=7Hz).
( R)- 2-[ 3-( 2- klorfenvlaminolfenyllpropionsvre (XII)
Ved å starte fra 2-(3-amino)fenylpropionitril og ifølge de fremgangsmåter som er beskrevet tidligere (Wolfe J. P. et al., J. Am. Chem. Soc, 1996, 118, 7215-7216, Wolfe J. P. et al., Tet. Lett, 1997, 38, 6359-6362, Wolfe J. P. et al., J. Org. Chem., 2000, 65, 1144-1157, Ferreira I. C. F. R. et al., Tetrahedron, 2003, 59, 975-981), ble 2-[3-(2-klorfenylamino)fenyl]propionsyre syntetisert.
En blanding av 2-bromklorbenzen (0,58 ml, 5,5 mmol), 2-(3-amino)fenylpropionitril (0,72 g, 5 mmol), Pd(OAc)2(3 mol%), rac BINAP (4 mol%) og CS2CO3(2,28 g, 7 mmol) i 15 ml tørr toluen under en argonatmosfære tilsatt et Schlenkrør, og den resulterende blandingen ble holdt på 100°C i 20 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen tilsatt 25 ml vann og 25 ml etyleter. Fasene ble skilt, og den vandige fasen ble ekstrahert med 2 x 10 ml etyleter. Tørking over natriumsulfat og fordamping av løsemidlet under redusert trykk ga en rest som etter flashkromatografi ga 2-[3-(2-klorfenylamino(fenyl]-propionitril som en fargeløs olje (0,64 g, 2,5 mmol). Utbytte 50 %. 1 H-NMR (CDCI3): 5 7,22 (d, 1H, J=3Hz), 7,09 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,64 (m, 2H), 6,57 (m, 1H), 4,15 (bs, 1H, NH), 3,75 (q, 1H, J=7Hz), 1,55 (d, 3H, J=7Hz).
En løsning av 2-[3-(2-klorfenylamino)fenyl]propionitril (0,64 g, 2,5 mmol) i 10 ml dioksan ble tilsatt 2 ml 37 % HC1. Blandingen ble rørt ved 70°C i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble dioksanet fordampet, og 10 ml kaldt vann ble tilsatt resten. Den vandige fasen ble nøytralisert med 2N NaOH og ekstrahert med 3x10 ml kloroform. Tørking over natriumsulfat og fordampning av løsemidlet under redusert trykk, ga ren 2-[3-(2-klorfenylamino)fenyl]propionsyre i form av et svakt hvitt pulver (0,67 g, 2,45 mmol). Utbytte 98 %.
[oc]D<25>(c=1, MeOH): -42°, 1 H-NMR (DMSO-d6): 6 7,22 (d, 1H, J=3Hz), 7,09 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,64 (m, 2H), 6,57 (m, 1H), 4,15 (bs, 1H, NH), 3,85 (q, 1H, J=7Hz), 1,62 (d, 3H, J=7Hz).
Ved å bruke den samme eksperimentelle fremgangsmåten og bruke kommersiell 2-bromanisol som startreagens, ble den følgende forbindelsen syntetisert:
( R)- 2-[ 3-( 2- metoksvfenvlaminolfenyllpropionsvre (XIII)
[oc]D<25>(c=1, MeOH): -27°, 1 H-NMR (DMSO-d6): 6 7,52 (d, 1H, J=7Hz), 7,25 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,62 (m, 2H), 6,50 (m, 1H), 4,15 (bs, 1H, NH), 3,80 (s, 3H), 3,72 (q, 1H, J=7Hz), 1,52 (d, 3H, J=7Hz).
Ved å bruke den samme eksperimentelle fremgangsmåten og bruke kommersiell 2-brompyridin som startreagens, ble den følgende forbindelsen syntetisert:
( R)- 2-[ 3-( 2- pvridin- 2- vlaminolfenyllpropionsvre (XIV)
[oc]D<25>(c=1, MeOH): -31°, 1 H-NMR (DMSO-d6): 8 8,15 (bs, 1H, CONH), 7,50 (m, 1H), 7,15-6,98 (m, 3H), 6,90 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 3,55 (q, 1H, J=7Hz), 1,50 (d, 3H, J=7Hz).
( R)- 2-( 3- oksazol- 2- vlfenyl) propionsvre (XV)
Reaksjonen ble utført ved å anvende fremgangsmåten som anvendt i Suzuki A. et al., Syn. Commun. 1981, 11, 513-519.
En løsning av 2-(3-jodfenyl)propionitril (0,6 g, 2,33 mmol) i 10 ml tørr THF ble tilsatt Pd(PPh3)4(4 % mol, 0,108 mg) og Na2C03(0,493 g, 4,66 mmol) i en nitrogenatmosfære. Etter røring i 20 min. ble det tilsatt kommersiell l,3-oksazol-2-borsyre (0,289 g, 2,56 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt og kokt under tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble THF fordampet under redusert trykk, og 10 ml etylacetat ble tilsatt råproduktet, hvoretter den organiske fasen ble vasket med 3 x 10 ml vann og 3 x 10 ml saltløsning. Tørking over natriumsulfat og fordampning av løsemidlet ga en rest som etter flashkromatografi (elueringsmiddel n-heksan/etylacetat 8:2) ga 2-(3-oksazol-2-ylfenyl)propionitril som en gul olje (0,360 g, 1,82 mmol). Utbytte 78 %. 1 H-NMR (CDC13): 8 8,09 (s, 1H), 7,98-7,93 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 3,85 (q, 1H, J=7Hz), 1,58 (d, 3H, J=7Hz).
En løsning av 2-(3-oksazol-2-ylfenyl)propionitril (0,360 g, 1,82 mmol) i 5 ml dioksan ble tilsatt 5 ml 37 %HC1. Blandingen ble rørt ved 70°C i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble dioksanet fordampet, og resten ble tilsatt 10 ml kaldt vann og 10 ml etylacetat. De to fasene ble blandet og deretter skilt, hvoretter den organiske fasen ble ekstrahert med 2 x 5 ml IN NaOH. Blandingen ble surgjort til pH 1 med 2N HC1, hvoretter råproduktet ble ekstrahert med 3 x 10 ml metylenklorid. De samlede organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, hvoretter løsemidlet ble fordampet under redusert trykk, og dette ga ren 2-(3-oksazol-2-ylfenyl)propionsyre som en fargeløs olje (0,360 g, 1,66 mmol). Utbytte 92 %.
[cc]D<25>(c=1, EtOH): -33° (38 %). 1 H-NMR (CDC13): 6 8,07 (s, 1H), 7,95-7,90 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 3,82 (q, 1H, J=7Hz), 1,55 (d, 3H, J=7Hz).
Ifølge den samme eksperimentelle fremgangsmåten og ved å bruke 2-furanborsyre som startreagens, ble den følgende forbindelsen syntetisert:
( R)- 2-( 3- furan- 2- vlfenvnpropionsvre (XVI)
[cc]D<25>(c=1, EtOH): -32°.<*>H-NMR (CDC13): 6 7,68-7,58 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,35-7,25 (m, 2H), 6,68 (d, 1H, J=4Hz), 6,48 (dd, 1H, Ji=4Hz, J2=2Hz), 3,80 (q, 1H, J=7Hz), 1,55 (d, 3H, J=7Hz).
( R)- 2-( 2- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- 7- vllpropionsvre (XVII)
En løsning av 2-(3-aminofenyl)propionitril (0,500 g, 3,38 mmol) fremstilt som beskrevet tidligere i 8 ml metylenklorid ble tilsatt en løsning av Et3N (0,515 ml, 3,72 mmol) og 3-klorpropionylklorid (0,355 ml, 3,72 mmol) i 4 ml metylenklorid. Blandingen ble så rørt og kokt under tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med 10 ml metylenklorid, hvoretter den organiske fasen ble vasket med 3 x 10 ml KH2P04-bufferløsning (pH=5) og 2 x 10 ml saltløsning. Tørking over natriumsulfat og fordampning av løsemidlet under redusert trykk ga ren 2-[3-(3-klorpropionylamino)fenyl]propionitril som en fargeløs olje (0,654 g, 2,77 mmol). Utbytte 82 %. 1 H-NMR (CDC13): 5 8,00 (bs, 1H, CONH), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,05 (d, 1H, J=7Hz), 3,95 (q, 1H, J=7Hz), 3,75 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,60 (d, 3H), J=7Hz).
En løsning av 2-[3-(3-klorpropionylamino)fenyl]propionitril (0,654 g, 2,77 mmol) i 8 ml metylenklorid ble porsjonsvis ved 0°C tilsatt A1C13(1,10 g, 8,31 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 5 min. og så kokt under tilbakeløp i 8 timer. Etter avkjøling til 0°C ble blandingen vasket med 3 x 10 ml 6N HCl-løsning, 3 x 10 ml vann og 2 x 10 ml saltløsning. Tørking over natriumsulfat og fordampning av løsemidlet ga en uren rest som etter flashkromatografi (elueringsblanding n- heksan/etylacetat 85:15), ga 2-(2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-7-yl]propionitril som en gul olje (0,345 g, 1,72 mmol). Utbytte 62 %. 1 H-NMR (CDC13): 6 8,00 (bs, 1H, CONH), 7,46 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J=7Hz), 7,05 (d, 1H, J=7Hz), 3,90 (q, 1H, J=7Hz), 2,90 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,58 (d, 3H, J=7Hz).
En løsning av 2-(2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-7-yl]propionitril (0,354 g, 1,72 mmol) i 5 ml dioksan ble tilsatt 5 ml 37 % HC1. Blandingen ble rørt over natten ved 40°C. Etter avkjøling til romtemperatur ble dioksanet fordampet, og resten ble tilsatt 10 ml kaldt vann og 15 ml etylacetat. De to fasene ble ristet og så skilt, hvoretter den organiske ble ekstrahert med 2 x 5 ml IN NaOH. De samlede basiske ekstrakter ble tilsatt 37 % HC1 for å få utfelt den forønskede syren. Etter at utfelningen var ferdig ble ren 2-(2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-7-yl]propionsyre frafiltrert som et hvitt faststoff (0,293 g, 1,34 mmol). Utbytte 78 %.
[oc]D<25>(c=1, EtOH): -40° (35 %). 1 H-NMR (CDC13): 6 8,02 (bs, 1H, CONH), 7,46 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J=7Hz), 7,05 (d, 1H, J=7Hz), 3,86 (q, 1H, J=7Hz), 2,90 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,55 (d, 3H, J=7Hz).
( R)- 2-[ 3-( benzensulfonvnfenyllpropionsvre (XVIII)
Reaksjonen ble utført ved å anvende den fremgangsmåten som er beskrevet av H. Suzuki et al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 6239-6242.
En løsning av 2-(3-jodfenyl)propionitril (0,6 g, 2,33 mmol) i 8 ml DMF ble tilsatt CuJ (0,658 g, 3,45 mmol) og kommersielt benzensulfinsyrenatriumsalt (0,612 g, 3,73 mmol) i en nitrogenatmosfære. Blandingen ble så rørt i 6 timer ved 110°C. Utviklingen av reaksjonen ble kontrollert ved hjelp av TLC. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningen tilsatt 15 ml vann og 12 ml etyleter, hvoretter den organiske fasen ble utskilt, vasket med 3 x 10 ml saltløsning og så tørket over natriumsulfat. Fjerning av løsemidlet under redusert trykk ga en oljeaktig rest som ble kromatografisk renset ved å bruke n-heksan/etylacetat 9:1, og dette ga 2-[3-benzensulfonyl)fenyl]propionitril som en blek gul olje (0,38 g, 1,40 mmol). Utbytte 60 %. 1 H-NMR (CDCI3): 5 7,98-7,75 (m, 4H), 7,60-7,35 (m, 5H), 3,55 (q, 1H, J=7Hz), 1,55 (d, 3H, J=7Hz).
En løsning av 2-[3-benzensulfonyl)fenyl]propionitril (0,38 g, 1,40 mmol) i 5 ml dioksan ble tilsatt 5 ml 37 % HC1. Blandingen ble så rørt ved 70°C i 4 timer. Etter
avkjøling til romtemperatur ble dioksanet fordampet og resten ble tilsatt 10 ml kaldt vann og 10 ml etylacetat. De to fasene ble ristet og så skilt, hvoretter den organiske fasen ble ekstrahert med 2 x 5 ml IN NaOH. De samlede basiske vandige ekstrakter ble tilsatt 37 % HC1 for å få utfelt den forønskede syren. Etter at utfelningen var
fullstendig ble 2-[3-benzensulfonyl)fenyl]propionsyre frafiltrert som et hvitt faststoff (0,324 g, 1,12 mmol). Utbytte 80 %.
[cc]D<25>(c=1, EtOH): -29°.<X>H-NMR (CDC13): 5 7,96-7,75 (m, 4H), 7,62-7,38 (m, 5H), 3,50 (q, 1H, J=7Hz), 1,50 (d, 3H, J=7Hz).
Syntese av amider med formel (I)
Eksempel 1
( R)- 2-[ 3-( isobutvrvnfenyllpropionamid
(R)-2-(3-isobutyrylfenyl)propionsyre (I) (0,61 g, 2,78 mmol) ble løst i 5 ml S0C12, og den resulterende løsningen ble rørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordampet under redusert trykk, og det urene acylkloridet ble fortynnet med 5 ml tørr THF og avkjølt til mellom 0 og 5°C. Gassformet tørr ammoniakk i overskudd ble boblet inn i blandingen under kraftig røring. Reaksjonen ble kontrollert ved TLC, og etter at startreagensen var fullstendig forsvunnet ble løsemidlet fordampet under redusert trykk, hvoretter resten ble fortynnet med 10 ml kloroform og 10 ml vann. De to fasene ble ristet og deretter skilt, hvoretter den organiske fasen ble vasket med 3 x 10 ml av en mettet løsning av NaHC03og 2 x 10 ml vann, så tørket over natriumsulfat og fordampet undre vakuum, noe som ga rent (R)-2-(3-isobutyrylfenyl)propionamid (0,56 g, 2,58 mmol) som en fargeløs olje. Utbytte 93 %.
[oc]d<25>(c=1, EtOH): -35°.<X>H-NMR (CDC13): 6 7,90 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J=7Hz), 7,52-7,45 (m, 2H), 5,50 (bs, 2H, CONH2), 3,80 (q, 1H, J=7Hz), 3,45 (m, 1H), 1,50 (d, 3H, J=7Hz), 1,1 (d, 6H, J=7Hz).
Ved å anvende den samme eksperimentelle fremgangsmåten og ved å bruke de tilsvarende 2-arylpropionsyrene som beskrevet som startreagenser, blir de følgende forbindelsene synetisert:
Eksempel 2
( R)- 2-[ 3-( svklopentankarbonvnfenyllpropionamid
[oc]D<25>(c=1, EtOH): -28°. 'H-NMR (CDC13): 8 7,86 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J=7Hz), 7,45-7,35 (m, 2H), 5,60-5,50 (bs, 2H, CONH2): 3,75 (q, 1H, J=7Hz), 3,70 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,05 (m, 3H), 1,85 (m, 3H), 1,45 (d, 3H, J=7Hz).
Eksempel 3
( R)- 2- r( 3-( furan- 2- karbonvDfenyllpropionamid
[cc]D<25>(c=1, MeOH): -41°.<*>H-NMR (CDCI3): 6 8,10 (d, 1H, J=3Hz), 7,86 (m, 1H), 7,82 (d, 1H, J=7Hz), 7,64 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 5,80 (bs, 2H, CONH2), 3,79 (q, 1H, J=7Hz), 1,41 (d, 3H, J=7Hz).
Eksempel 4
( R)- 2- r3-( 2- benzofuran- 2- karbonvDfenyllpropionamid
[oc]D<25>(c=1, EtOH): -48°.<X>H-NMR (CDC13): 6 8,30 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J=8Hz), 7,51 (d, 1H, J=8Hz), 7,42 (d, 2H, J=8Hz), 7,28 (t, 2H, J=8Hz), 7,11 (t, 2H, J=8 Hz), 5,25 (bs, 2H, CONH2), 3,65 (q, 1H, J=7Hz), 1,36 (d, 3H, J=7Hz).
Eksempel 5
( R)- 2-[ 3-( tiazol- 2- vlkarbonvl) fenyllpropionamid
[a]D<25>(c=l, MeOH): -30°. 1 H-NMR (CDC13): 6 8,40 (m, 2H), 8,08 (d, 1H, J=3Hz), 7,75 (d, 1H, J=3Hz), 7,63 (d, 1H, J=7Hz), 7,51 (t, 1H, J=7Hz), 5,55 (bs, 2H, CONH2), 3,88 (q, 1H, J=7Hz), 1,63 (d, 3H, J=7Hz).
Eksempel 6
( R)- 2-[ 3- n, 3- oksazol- 2- vlkarbonvnfenyllpropionamid
[a]D<25>(c=l, EtOH): -39°.<X>H-NMR (CDC13): 6 8,45 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J=7Hz), 7,50 (t, 1H, J=7Hz), 7,38 (s, 1H), 5,66 (bs, 2H, CONH2), 3,90 (q, qH, J=7Hz), 1,56 (d, 3H, J=7Hz).
Eksempel 7
3-(( R)- l- karbamoyletvl)- N-( 2, 6- diklorfenvnbenzamid
[a]D<25>(c=l, EtOH): -27°.<X>H-NMR (DMSO-d6): 6 10,4 (bs, 1H, CONH), 8,22-8,12 (m, 2H), 7,75-7,60 (m, 5H), 6,60 (bs, 2H, CONH2), 3,95 (q, 1H, J=7Hz), 1,50 (d, 3H, J=7Hz).
Eksempel 8
3-(( R)- l- karbamovletvl)- N-( 2, 6- dimetvlfenvl) benzamid
[oc]D25 (c=1, EtOH): -34°.<X>H-NMR (DMSO-d6): 6 9,75 (bs, 1H, CONH), 8,00-7,90 (m, 2H), 7,60-7,40 (m, 3H), 7,10 (s, 2H), 5,80 (bs, 2H, CONH2), 3,70 (q, 1H, J=7Hz), 2,15 (s, 6H, J=7Hz), 1,35 (d, 3H, J=7Hz).
Eksempel 9
3-(( R)- l- karbamoyletyl)- N-(' 3- klorpvridin- 2- vl) benzamid
[oc]D<25>(c=1, EtOH): -30°.<X>H-NMR (CDC13): 6 8,70 (bs, 1H, CONH), 8,20 (d, 1H, J=9Hz), 7,80-7,68 (m, 3H), 7,40-7,18 (m, 3H), 6,12 (bs, 2H, CONH2), 3,80 (q, 1H, J = 7Hz), 1,58 (d, 3H, J=7Hz).
Eksempel 10
( R)- 2-[ 3-( 2- metoksvfenoksv) fenyllpropionamid
[cc]D<25>(c=1, EtOH): -38°.<X>H-NMR (CDCI3): 8 7,22-7,12 (m, 2H), 7,00-6,85 (m, 5H), 6,72 (d, 1H, J=7Hz), 5,50-5,20 (bs, 2H, CONH2), 3,75 (s, 3H), 3,55 (q, 1H, J=7Hz), 1,50 (d, 3H, J=7Hz).
Eksempel 11
( R)- 2-[ 3-( 2- klorfenvlamino) fenyllpropionamid
[oc]D<25>(c=1, MeOH): -37°. 1 H-NMR (DMSO-d6): 6 7,22 (d, 1H, J=3Hz), 7,09 (m,
1H), 7,05 (m, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,64 (m, 2H), 6,57 (m, 1H), 5,60-5,35 (bs, 2H, CONJJ2), 4,15 (bs, 1H, NH), 3,85 (q, 1H, J=7Hz), 1,62 (d, 3H, J=7Hz).
Eksempel 12
( R)- 2-[ 3-( 2- metoksvfenvlamino) fenyllpropionamid
[oc]D<25>(c=1, MeOH): -31°. 1 H-NMR (DMSO-d6): 6 7,50 (d, 1H, J=7Hz), 7,28 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 6,60 (m, 2H), 6,50 (m, 1H), 5,58 (bs, 2H, CONH2), 4,15 (bs, 1H, NH), 3,80 (s, 3H), 3,70 (q, 1H, J=7Hz), 1,50 (d, 3H, J=7Hz).
Eksempel 13
( R)- 2-[ 3-( pvridin- 2- vlamino) fenyllpropionamid
[oc]D<25>(c=1, MeOH): -36°. 1 H-NMR (DMSO-d6): 8 8,15 (bs, 1H, CONH), 7,50 (m, 1H), 7,15-6,98 (m, 3H), 6,88 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 5,58-5,38 (bs, 2H, CONH2), 3,58 (q, 1H, J=7Hz), 1,52 (d, 3H, J=7Hz).
Eksempel 14
( R)- 2-( 3- oksazol- 2- vDfenyllpropionamid
[oc]D<25>(c=1, EtOH): -29°.<X>H-NMR (CDC13): 6 8,00 (s, 1H), 7,95-7,92 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 5,20 (bs, 2H, CONH2), 3,60 (q, 1H, J=7Hz), 1,55 (d, 3H, J=7Hz).
Eksempel 15
( R)- 2-( 3- furan- 2- yl) fenyllpropionamid
[oc]D<25>(c=1, EtOH): -36°.<X>H-NMR (CDC13): 6 7,68-7,58 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,35-7,25 (m, 2H), 6,70 (d, 1H, J=4Hz), 6,50 (dd, 1H, Jx=4Hz, J2=2Hz), 5,35 (bs, 2H, CONH2), 3,65 (q, 1H, J=7Hz), 1,58 (d, 3H, J=7Hz).
Eksempel 16
( R)- 2-( okso- 1. 2. 3. 4- tetrahvdrokinolin- 7- yl) propionamid
[a]D<25>(c=l, EtOH): -43°.<X>H-NMR (CDC13): 6 8,00 (bs, 1H, CONH), 7,46 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 7Hz), 7,05 (d, 1H, J=7Hz), 5,70-5,58 (bs, 2H, CONH2), 3,90 (q, 1H, J=7Hz), 2,90 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,58 (d, 3H, J=7Hz).
Eksempel 17
( R)- 2-( 3- benzensulfonvlfenvQpropionamid
[cc]D<25>(c=1, EtOH): -36°.<X>H-NMR (CDCI3): 8 7,96-7,75 (m, 4H), 7,62-7,38 (m, 5H), 5,65 (bs, 2H, CONH2), 3,50 (q, 1H, J=7Hz), 1,50 (d, 3H, J=7Hz).
Eksempel 18
2-( 3- acetylamino) fenylpropionamid
En løsning av 2-(3-amino)fenylpropionamid (0,2 g, 1,26 mmol) (fremstilt fra 2-(3-amino)fenylpropionitril som beskrevet i Erdelmeier I. et al., J. Org. Chem., 2000, 65, 8152-8157) i 10 ml tørr metylenklorid ble tilsatt trietylamin (0,19 ml, 1,39 mmol) og acetylklorid (90 1,26 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer, vasket med 3 x 15 ml vann og så tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk, og dette ga en rest som ble renset ved flashkromatografi, noe som ga 2-(3-acetylamino(fenylpropionamid som en transparent olje (0,202 g, 1,01 mmol). Utbytte 80 %. 1 H-NMR (CDC13): 6 8,59 (bs, 1H, CONH), 7,46 (m, 2H), 7,20 (t, 1H, J=8Hz), 6,97 (d, 1H, J=8Hz), 5,55 (bs, 2H, CONH2), 3,53 (q, 1H, J = 7Hz), 2,09 (s, 3H), 1,43 (d, 3H, J=7Hz).
Ved å anvende den samme eksperimentelle fremgangsmåten og ved å bruke benzoylklorid som startreagens, blir den følgende forbindelsen syntetisert:
Eksempel 19
2-( 3- benzovlamino) fenylpropionamid
1 H-NMR (CDCI3): 5 8,59 (bs, 1H, CONH), 8,15 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,22 (t, 1H, J=8Hz), 6,94 (d, 1H, J=8Hz), 5,55 (bs, 2H, CONH2), 3,53 (q, 1H, J=7Hz), 1,43 (d, 3H, J=7Hz).
Eksempel 20
N-[( R)- 2-(3- svklopentankarbonvlfenvn<p>ropionyllmetansulfonamid Reaksjonen ble utført som beskrevet i Uehling D.E. et al., J. Med. Chem., 2002, 45(3), 567-583.
l,l'-karbonyldiimidazol (0,5 g, 3,06 mmol) ble tilsatt en løsning av (R)-2-[3-syklopentanoyl)fenyl]propionsyre (II) (0,68 g, 2,78 mmol) i 8 ml tørr metylenklorid, og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 90 min. Metansulfonamid (0,26 g, 2,78 mmol) og DBU (0,43 ml, 2,78 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble rørt i ytterligere 16 timer ved romtemperatur. Den organiske fasen ble vasket med 2 x 10 ml 0,5N HC1 og så med 3 x 10 ml 5 % NaH2P04og så med 2 x 10 ml vann. Etter tørking ved natriumsulfat og fjerning av løsemidlet i vakuum, ble råproduktet renset ved flashkromatografi (elueringsblanding metylenklorid /metanol 95:5). Rent N-[(R)-2-(3-syklopentankarbonylfenyl)propionyl]metansulfonamid 22 ble isolert som en fargeløs olje (0,67 g, 2,09 mmol). Utbytte 79 %.
[oc]d<25>(c=1, EtOH): -48°.<X>H-NMR (CDC13): 5 7,80 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 1,88 (m, 4H), 1,62 (m, 4H), 1,43 (d, 3H, J=7Hz).
Ved å anvende den samme eksperimentelle fremgangsmåten og ved å bruke beslektede arylpropionsyre som beskrevet ovenfor, ble de følgende forbindelser syntetisert:
Eksempel 21
N-|[(' R)- 2-[ 3-(' furan- 2- karbonvnfenvllpropionvl} metansulfonamid
[oc]D<25>(c=1, EtOH): -23,5° 1 H-NMR (CDC13): 6 7,95 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,71 (s,
1H), 7,50 (m, 2H), 7,28 (d, 1H, J=2Hz), 6,60 (d, 1H, J=2Hz), 3,82 (q, 1H, J=7Hz), 3,20 (s, 3H), 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz).
Eksempel 22
N-{[( R)- 2-[ 3-( 5- metvlfuran- 2- karbonvl) fenvllpropionyl} metansulfonamid
[oc]D<25>(c=1, EtOH): -15°.<X>H-NMR (CDC13): 6 7,95 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,48 (bs, 1H + CONH), 7,10 (d, 1H, J=2Hz), 6,21 (d, 1H, J=2Hz), 3,80 (q, 1H, J=7Hz), 3,25 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,60 (d, 3H, J=7Hz).
Eksempel 23
N-{[( R)- 2-[ 3-( tiofen- 2- karbonvl) fenvllpropionyl} metansulfonamid
[cc]D<25>(c=1, EtOH): -37°.<X>H-NMR (CDC13): 5 7,80 (m, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 3,75 (q, 1H, J=7Hz), 3,18 (s, 3H), 1,54 (d, 3H, J=7Hz).
Eksempel 24
N-([( R)- 2-[ 3-(' benzofuran- 2- karbonvl) fenvllpropionvl} metansulfonamid
[oc]D<25>(c=1, EtOH): -62,5° 1 H-NMR (CDC13): 6 8,05 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,30 (m, 1H), 3,85 (q, 1H, J=7Hz), 3,29 (s, 3H), 1,65 (d, 3H, J=7Hz).
Eksempel 25
N-([( R)- 2-[ 3-(' oksazol- 2- karbonvnfenvllpropionvl} metansulfonamid
[oc]D<25>(c=1, EtOH): -83°.<X>H-NMR (CDC13): 8 8,48 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,05 (bs, 1H, CONH), 7,95 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 3,82 (q, 1H, J=7Hz), 3,25 (s, 3H), 1,60 (d, 3H, J=7Hz).
Eksempel 26
( R)- 2-[ 3-( furan- 2- karbonvnfenyll- N- pvrid- 2- vl- propionamid Tionylklorid (0,2 ml, 2,7 mmol) ble tilsatt en løsning av (R)-2-[3-(2-furan-2-karbonyl)fenyl]propionsyre (V) (0,065 g, 0,27 mmol) i 5 ml tørr metylenklorid, hvoretter den resulterende løsningen blir kokt under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble toluenet og tionylkloridet fjernet i vakuum, og resten ble løst i 2 ml metylenklorid, så tilsatt 2-aminopyridin (0,05 g, 0,54 mmol) hvoretter løsningen ble rørt over natten ved romtemperatur. Den organiske løsningen ble vasket med 2 x 10 ml vann, tørket over natriumsulfat, hvoretter løsemidlet ble fjernet i vakuum, og råproduktet ble så renset ved silikagelkromatografi (elueringsblanding n-heksan/etylacetat 8:2), og det ga ren 28 som en fargeløs olje (0,07 g, 0,22 mmol). Utbyte 80 %.
[cc]D<25>(c=1, MeOH): -69°. 1 H-NMR (CDC13): 8 8,22 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,80 (bs, 1H, CONH), 7,70 (s, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 3,82 (q, 1H, J=7Hz), 1,65 (d, 3H, J=7Hz).
Ved å anvende den samme eksperimentelle fremgangsmåten og ved å bruke de tilsvarende 2-arylpropionsyrer og amin, ble de følgende forbindelser syntetisert:
Eksempel 27
( R)- 2-[ 3-( furan- 2- karbonvl) fenyll- N-( 2H- tiazol- 2- vl) propionamid [oc]D<25>(c=1, MeOH): -7°.<X>H-NMR (CDCI3): 6 8,05 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,02 (d, 1H, J=2Hz), 6,68 (d, 1H, J=2Hz), 3,95 (q, 1H, J=7Hz), 1,70 (d, 3H, J=7Hz).
Eksempel 28
( R)- 2-[ 3-( furan- 2- karbonvl) fenvll- N-( 4- trifluormetvl- 2H- tiazol- 2- yl) propionamid Reagensen 2-amino-4-trifluormetyltiazol ble fremstilt som beskrevet i Moazzam M. et al., Indian J. Chem., 1988, 275(11), 1051-1053.
[oc]D<25>(c=1, MeOH): -11°. 1 H-NMR (CDC13): 6 9,35 (bs, 1H, CONH), 7,95 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,58-7,39 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,96 (q, 1H, J=7Hz), 1,65 (d, 3H, J=7Hz).
Ifølge den samme eksperimentelle fremgangsmåten og ved å anvende arylpropionsyre VI og aminet 2-amino-4-trifluormetyltiazol, ble den følgende forbindelsen syntetisert: Eksempel 29
( R)- 2- r3-( benzofuran- 2- karbonvnfenvll- N-( 4- trifluormetvl- 2H- tiazol- 2-vDpropionamid
[oc]D<25>(c=1, EtOH): -55°.<X>H-NMR (CDC13): 6 8,85 (bs, 1H, CONH), 8,15 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J=7Hz), 7,65-7,58 (m, 5H), 7,40 (s, 1H), 7,35 (t, 1H, J=7Hz), 4,05 (q, 1H, J=7Hz), 1,80 (d, 3H, J=7Hz).
Ved å anvende den samme eksperimentelle fremgangsmåten og ved å bruke arylpropionsyre II og aminet 2-aminopyridin, ble den følgende forbindelsen syntetisert:
Eksempel 30
( R)- 2-( 3- svklopentankarbonylfenvD- N- pvrid- 2- vlpropionamid [cc]D<25>(c=1, EtOH): -55°.<X>H-NMR (CDC13): 6 8,70 (bs, 1H, CONH), 8,10 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J=3Hz), 7,84 (m, 1H), 7,80 (d, 1H, J=7Hz), 7,45 (d, 1H, J=7Hz), 7,37 (m, 1H), 7,10 (d, 1H, J=3Hz), 6,95 (m, 1H), 3,75 (q, 1H, J=7Hz), 3,70 (m, 1H), 2,20 (s, 2H), 2,0 (m, 3H), 1,80 (m, 3H), 1,55 (d, 3H, J=7Hz).
Eksempel 31
( R)- 2-[ 3-( furan- 2- karbonvnfenyll- N- hvdroksvpropionamid
Tionylklorid (1,6 ml, 27 mmol) ble tilsatt en løsning av (R)-2-[3-(2-furanoyl)-fenyl]propionsyre (V) (0,53 g, 2,15 mmol) i 10 ml tørr toluen og den resulterende løsningen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble toluenet og tionylkloridet fjernet i vakuum, hvoretter resten ble løst i 30 ml tørr metylenklorid og så dråpevis tilsatt en løsning av hydroksylaminhydroklorid (0,179 g, 2,57 mmol) og trietylamin (0,71 ml, 5,14 mmol) i 10 ml tørr metylenklorid. Den resulterende løsningen ble rørt over natten ved romtemperatur. Den ble så fortynnet med 20 ml IN HC1, og etter faseseparasjon ble den organiske fasen vasket med 2 x 20 ml vann. Tørking over natriumsulfat og fjerning av løsemidlet ga et råprodukt som ble renset til kromatografi (elueringsblanding CHCI3/CH3OH 95:5) noe som ga ren 33 som en blek gul olje (0,65 g, 2,53 mmol). Utbytte 85 %.
[oc]D<25>(c=1, MeOH): -44°. 1 H-NMR (CDC13): 6 7,92 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,50 (t, 1H, J=7Hz), 7,25 (d, 1H, J=2Hz), 6,61 (m, 1H), 3,85 (q, 1H, J=7Hz), 1,95 (bs, 1H, NHOH), 1,62 (d, 3H, J=7Hz).
Ifølge den samme eksperimentelle fremgangsmåten og ved å bruke arylpropionsyren IV, ble den følgende forbindelsen syntetisert:
Eksempel 32
( R)- 2-[ 3-( tiazol- 2- karbonvl) fenyll- N- hvdroksvpropanamid
[oc]D<25>(c=1, MeOH): -28°. 1 H-NMR (CDC13): 6 8,44 (m, 2H), 8,12 (d, 1H, J=3Hz), 7,73 (d, 1H, J=2Hz), 7,65 (d, 1H, J=7Hz), 7,50 (t, 1H, J=7Hz), 3,87 (q, 1H, J=7Hz), 1,90 (bs, 1H, NHOH), 1,70 (d, 3Hm H=7Hz).
Eksempel 33
2-{( R)- 2-[ 3-( furan- 2- karbonvl) fenvllpropionylamino} propionsvre En løsning av (R)-2-[3-(2-furanoyl)fenyl]propionsyre (V) (2 g, 8,2 mmol) i 5 ml dioksan ble tilsatt tionylklorid (0,92 ml, 12,3 mmol) og den resulterende løsningen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsemidlet fordampet, og det urene acylkloridet ble løst i 5 ml DMF ved 0°C, og så under røring til DCC (1,69 g, 8,2 mmol) og HOBT (1,01 g, 7,5 mmol). Etter 30 min. ble det tilsatt en løsning av D,L-alaninmetylesterhydroklorid (1,08 g, 7,5 mmol) og 1,01 ml trietylamin i 2 ml DMF. Den resulterende blandingen ble rørt i 2 timer ved 0°C og så over natten ved romtemperatur. Det utfelte DCU ble frafiltrert, filtratet ble fortynnet med 15 ml etylacetat, hvoretter den organiske fasen ble vasket med 2x10 ml av en 10 % sitronsyrebuffer, med 2 x 10 ml av en mettet løsning av NaHC03og så med 10 ml saltløsning. Tørking over natriumsulfat og fjerning av løsemidlet, ga et råprodukt som ble suspendert i 20 ml n-heksan, hvoretter blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. 2-[(R)-2-[3-(furan-2-karbonyl)fenyl]propionylamino]-propionsyremetylester ble frafiltrert som et hvitt pulver (1,66 g, 5,7 mmol). Utbytte 69 %. En løsning av metylesteren i 3 ml dioksan ble tilsatt 5,7 ml IN NaOH, og blandingen ble så rørt over natten ved romtemperatur. Det ble så tilsatt 40 ml av en isvannblanding, og den resulterende blandingen ble surgjort med konsentrert H2SO4til pH=2. Den vandige fasen ble ekstrahert med 4 x 15 ml metylenklorid, og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med 15 ml saltløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum, og dette ga en oljeaktig rest. 37 ble isolert ved
utkrystallisering fra 10 ml etyleter som et hvitt faststoff (0,72 g, 2,28 mmol). Utbytte 40 %.
[oc]D<25>(c=1, MeOH): -21°. 1 H-NMR (CDC13): 6 7,86 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), J=7Hz), 7,64 (S, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,16 (d, 1H, J=7Hz), 6,53 (m, 1H), 5,95 (bs, 1H, CONH), 4,50 (q, 1H, J=7Hz), 3,65 (q, 1H, J=7Hz), 1,52 (d, 3H, J=7Hz), 1,35 (d, 3H, J=7Hz).
Ifølge den samme eksperimentelle fremgangsmåten og ved å bruke glysinmetyl-esterhydroklorid, ble den følgende forbindelsen syntetisert:
Eksempel 34
2-{( R)- 2-[ 3-( furan- 2- karbonvl) fenvllpropionylamino} eddiksvre [oc]D<25>(c=1, MeOH): -13,5°<X>H-NMR (CDC13): 6 7,80 (m, 1H), 7,82 (d, 1H, J=7Hz), 7,64 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,15 (d, 1H, J=7Hz), 6,51 (m, 1H), 5,90 (bs, 1H, CONH), 4,05 (s, 2H), 3,61 (q, 1H, J=7Hz), 1,53 (d, 3H, J=7Hz).

Claims (7)

1. (R)-2-aryl-propionamider,karakterisert vedformel (I):
hvori Ar er en fenylgruppe substituert i 3 (meta) posisjonen med en gruppe Ri valgt fra: lineær eller forgrenet Ci-Cg-alkanoyl, Ci-C6-sykloalkanoyl, heteroarylkarbonyl, Ci-C6-alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, C1-C6-alkylamino, Ci-C6-acylamino, arylamino, benzoylamino, aryloksy, heteroaryl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, Ci-C6-aryloksykarbonyl, Ci-Cg-alkansulfonyl, arylsulfonyl eller når Ri er en aminogruppe som definert ovenfor, danner Ri en 5-7-leddet ring med en ytterligere substituent i 4-stillingen; R er valgt fra: - H, OH, Ci-Cs-alkyl, C3-C6-sykloalkyl, C2-C5-alkenyl, Cx-C5-alkoksy; - en heteroarylgruppe valgt fra pyridin, pyrimidin, pyrrol, tiofen, furan, indol, tiazol, oksazol; - en a eller p karboksyalkylrest bestående av en rett eller forgrenet C1-C6-alkyl, C3-C6-sykloalkyl, C2-Cg-alkenyl, Ci-Cg-fenylalkyl, eventuelt substituert med en ytterligere karboksy (COOH)-gruppe; - en rest med formelen S02Rd, hvor Rd er Ci-C6-alkyl, C3-C6-sykloalkyl, C2- C6-alkenyl, aryl, heteroaryl; forutsatt at forbindelsene med formel (I) ikke er: R)-2-(3-fenoksyfenyl)propanoylfenylglycin; (R)-2-(3-fenoksyfenyl)propanoylglycin; R(-)-2-[(3'-acetyl)fenyl]-N-(4"-pyrimidyl)propionamid.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat Ar er en fenylgruppe substituert i 3 (meta)-posisjonen med en gruppe Ri valgt fra: lineær eller forgrenet Ci-Cg-alkanoyl, Ci-C6-sykloalkanoyl 2-furyl, 2-oksazolyl, 3-isoksazolyl, 2-benzoksazolyl, 3-benzoisoksazolyl, 2-tiazolyl, 2-pyridyl, furankarbonyl, benzofurankarbonyl, tiofenkarbonyl, pyridinkarbonyl, benzoylaminokarbonyl, Ci-C6-acylamino, benzoylamino, aryloksy, arylamino, eller Ri danner et kondensert bisyklisk system valgt fra 3-4-dihydro-lH-kinolyl-2-on, l,3-dihydro-indol-2-on, l,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepin-2-on; R er valgt fra: - H, OH, Ci-Cs-alkyl, - 2-pyridyl, 2-tiazolyl, - en karboksyalkylgruppe bestående av en rett eller forgrenet Ci-C6-alkyl, Ci -C6-fenylalkylgruppe, - en rest med formelen SC>2Rd, hvor Rd er Ci-C6-alkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert vedå være valgt fra: (R)-2-(3-isobutyrylfenyl)propionamid (R)-2-(3-syklopentankarbonylfenyl)propionamid (R)-2-[(3-(furan-2-karbonyl)fenyl]propionamid, (R)-2-[(3-(benzofuran-2-karbonyl)fenyl]propionamid, (R)-2-[(3-(tiazol-2-karbonyl)fenyl]propionamid, (R)-2-[(3-(oksazol-2-karbonyl)fenyl]propionamid, 3-((R)-l-karbamoyletyl)-N-(2,6-diklorfenyl)benzamid, 3-((R)-l-karbamoyletyl)-N-(2,6-dimetylfenyl)benzamid, 3-((R)-l-karbamoyletyl)-N-(3-klorpyridin-2-yl)benzamid, (R)-2-[3-(2-metoksyfenoksy)fenyl)propionamid, (R)-2-[3-(2-klorfenylamino)fenyl]propionamid, (R)-2-[3-(2-metoksyfenylamino)fenyl]propionamid, (R)-2-[3-(pyridin-2-ylamino)fenyl]propionamid, (R)-2-(3-oksazol-2-yl)fenyl]propionamid, (R)-2-(3-furan-2-yl)fenyl]propionamid, (R)-2-(okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-7-yl)propionamid, (R)-2-(3-benzensulfonylfenyl)propionamid, 2-(3-acetylaminofenyl)propionamid, 2-(3-benzoylaminofenyl)propionamid, N-[(R)-2-(3-syklopentankarbonylfenyl)propionyl]metansulfonamid, N-{(R)-2-[3-(furan-2-karbonyl)fenyl]propionyl}metansulfonamid, N-{(R)-2-[3-(5-metylfuran-2-karbonyl)fenyl]propionyl}metansulfonamid, N-{(R)-2-[(3-(tiofen-2-karbonyl)fenyl]propionyl}metansulfonamid, N-{(R)-2-[(3-(benzofuran-2-karbonyl)fenyl]propionyl}metansulfonamid, N-{(R)-2-[(3-(oksazol-2-karbonyl)fenyl]propionyl}metansulfonamid, (R)-2-[3-(furan-2-karbonyl)fenyl]-N-pyrid-2-ylpropionamid, (R)-2-[3-(furan-2-karbonyl)fenyl]-N-(2H-tiazol2-yl)propionamid, (R)-2-[3-(furan-2-karbonyl)fenyl]-N-(4-trifluormetyl-2H-tiazol-2-yl)propionamid, (R)-2-[(3-benzofuran-2-karbonyl)fenyl]-N-(4-trifluormetyl-2H-tiazol-2-yl)propionamid, (R)-2-(3-syklopentankarbonylfenyl)-N-pyrid-3-ylpropionamid,
(R)-2- [3 -(furan-2-karbonyl)fenyl] -N-hydroksypropionamid, (R)-2-[3-(tiazol-2-karbonyl)fenyl]-N-hydroksypropionamid, 2-{(R)-2-[3-(furan-2-karbonyl)fenyl]-propionylamino}propionsyre, 2-{(R)-2-[3-(furan-2-karbonyl)fenyl]-propionylamino}eddiksyre.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedå reagere en forbindelse med formel (II),
hvor Ar er en fenylgruppe substituert i 3 (meta)-posisjonen med en gruppe Ri, hvor Ri har samme betydning som definert i krav 1, med et amin med formelen NHR, hvor R har samme betydning som definert i krav 1.
5. Forbindelser ifølge ethvert av kravene 1-3 for anvendelse som medikamenter.
6. Anvendelse av forbindelser ifølge ethvert av kravene 1-3, for fremstilling av et medikament for behandling av sepsis.
7. Anvendelse av forbindelser ifølge ethvert av kravene 1 -3 for fremstilling av et medikament for å behandle psoriasis, bulløs pemfigioid, reumatisk artritt, ulcerøs kolitt, akutt respiratorisk utmattelsessyndrom, idiopatisk fibrose, cystisk fibrose, kronisk obstruktiv lungesykdom, glomerulonefritt og for å forebygge og behandle en skade forårsaket av iskemi og reperfusjon.
NO20073622A 2004-12-15 2007-07-13 2-arylpropionsyre derivater og farmasøytiske sammensetninger inneholdende disse NO338627B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04029684 2004-12-15
PCT/EP2005/056742 WO2006063999A1 (en) 2004-12-15 2005-12-13 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20073622L NO20073622L (no) 2007-09-17
NO338627B1 true NO338627B1 (no) 2016-09-19

Family

ID=36102640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20073622A NO338627B1 (no) 2004-12-15 2007-07-13 2-arylpropionsyre derivater og farmasøytiske sammensetninger inneholdende disse

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7939521B2 (no)
EP (1) EP1856031B1 (no)
JP (1) JP5100394B2 (no)
KR (1) KR101291483B1 (no)
CN (1) CN101184726B (no)
AT (1) ATE423760T1 (no)
AU (1) AU2005315591B2 (no)
BR (1) BRPI0519326A2 (no)
CA (1) CA2589495C (no)
CY (1) CY1109091T1 (no)
DE (1) DE602005013001D1 (no)
DK (1) DK1856031T3 (no)
ES (1) ES2322487T3 (no)
HK (1) HK1115865A1 (no)
HR (1) HRP20090279T1 (no)
IL (1) IL183932A (no)
ME (1) ME01868B (no)
MX (1) MX2007007133A (no)
NO (1) NO338627B1 (no)
NZ (1) NZ555502A (no)
PL (1) PL1856031T3 (no)
PT (1) PT1856031E (no)
RS (1) RS50962B (no)
RU (1) RU2410372C2 (no)
SI (1) SI1856031T1 (no)
WO (1) WO2006063999A1 (no)
ZA (1) ZA200704824B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE032640T2 (en) 2005-11-08 2017-10-30 Vertex Pharma Heterocyclic modulator of ATP-binding cassette transcripts
KR101422299B1 (ko) * 2006-05-18 2014-07-22 돔페 파르마 에스.피.에이. (2ｒ)-2-〔(4-설포닐)아미노페닐〕프로판아마이드 및 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물
US8969386B2 (en) 2007-05-09 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
KR20100101130A (ko) 2007-12-07 2010-09-16 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[ｄ][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 고체 형태
CA2707494C (en) 2007-12-07 2018-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
NZ602030A (en) 2008-02-28 2014-02-28 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
GB0813403D0 (en) 2008-07-22 2008-08-27 Lectus Therapeutics Ltd Potassium ion channel modulators & uses thereof
EP2316820A1 (en) * 2009-10-28 2011-05-04 Dompe S.p.A. 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
GB2475359A (en) * 2009-11-11 2011-05-18 Biocopea Ltd A compound for use in treating a fulminant respiratory disorder
LT3150198T (lt) 2010-04-07 2021-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoinės rūgšties farmacinė kompozicija ir jos įvedimas
CN103159652B (zh) * 2011-12-19 2016-06-08 天津市国际生物医药联合研究院 亚磺酰胺类化合物的制备及其应用
PT3068392T (pt) 2013-11-12 2021-05-14 Vertex Pharma Processo de preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas por condutância transmembrana da fibrose quística (cftr)
WO2015095284A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Monsanto Technology Llc Processes for the diazotization of 2,5-dichloroanilines
HUE055423T2 (hu) 2014-11-18 2021-11-29 Vertex Pharma Eljárás nagy áteresztõképességû tesztelõ nagy teljesítményû folyadék-kromatográfia elvégzésére
CN109134281B (zh) * 2018-08-27 2021-10-08 浙江山峪科技股份有限公司 间二烷胺基苯酚的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058852A2 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Dompé S.p.A. (r)-2-aryl-propionamides, useful in the inhibition of il-8-induced chemiotaxis of neutrophils

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1435721A (en) * 1972-05-18 1976-05-12 Lilly Industries Ltd Benzoxazole derivatives
JPS4981366A (no) * 1972-12-15 1974-08-06
GB2222588B (en) * 1988-09-09 1991-03-06 Erba Carlo Spa Cycloalkyl-substituted 4-aminophenyl derivatives and process for their preparation
IT1303249B1 (it) * 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
GB0002029D0 (en) * 2000-01-28 2000-03-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
ITMI20010395A1 (it) * 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
ITMI20012025A1 (it) * 2001-09-28 2003-03-28 Dompe Spa Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
EP1487796A4 (en) * 2002-03-28 2005-11-16 Neurogen Corp SUBSTITUTED BIARYLAMIDES AS MODULATORS OF THE C5A RECEPTOR

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058852A2 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Dompé S.p.A. (r)-2-aryl-propionamides, useful in the inhibition of il-8-induced chemiotaxis of neutrophils

Also Published As

Publication number Publication date
US7939521B2 (en) 2011-05-10
ZA200704824B (en) 2008-10-29
EP1856031B1 (en) 2009-02-25
CN101184726B (zh) 2012-05-30
CA2589495A1 (en) 2006-06-22
DK1856031T3 (da) 2009-06-29
ATE423760T1 (de) 2009-03-15
NZ555502A (en) 2010-12-24
HRP20090279T1 (en) 2009-06-30
PL1856031T3 (pl) 2009-07-31
BRPI0519326A2 (pt) 2009-01-13
ME01868B (me) 2010-10-31
JP5100394B2 (ja) 2012-12-19
PT1856031E (pt) 2009-05-14
CY1109091T1 (el) 2014-07-02
ES2322487T3 (es) 2009-06-22
IL183932A (en) 2011-10-31
CN101184726A (zh) 2008-05-21
AU2005315591B2 (en) 2011-03-17
RU2410372C2 (ru) 2011-01-27
US20080312293A1 (en) 2008-12-18
SI1856031T1 (sl) 2009-08-31
RU2007126825A (ru) 2009-01-27
IL183932A0 (en) 2007-10-31
WO2006063999A1 (en) 2006-06-22
MX2007007133A (es) 2007-08-08
AU2005315591A1 (en) 2006-06-22
DE602005013001D1 (de) 2009-04-09
EP1856031A1 (en) 2007-11-21
CA2589495C (en) 2013-10-01
JP2008524157A (ja) 2008-07-10
KR20070112365A (ko) 2007-11-23
NO20073622L (no) 2007-09-17
KR101291483B1 (ko) 2013-07-30
RS50962B (sr) 2010-10-31
HK1115865A1 (en) 2008-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO338627B1 (no) 2-arylpropionsyre derivater og farmasøytiske sammensetninger inneholdende disse
RU2273630C2 (ru) (r)-2-арилпропионамиды, полезные при ингибировании ил-8-индуцированного хемотаксиса нейтрофилов, способ и промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая композиция, ингибирующая хемотаксис нейтрофилов, индуцированный интерлейкином-8
AU2006316452B2 (en) (R)-arylalkylamino derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NO327537B1 (no) N-(2-aryl-propionyl)-sulfonamider, fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytiske prepareringer som inneholder dem
BRPI0711310A2 (pt) inibidores de p38 map cinase
AU2016247964A1 (en) Ghrelin O-acyl transferase inhibitors
MX2008013957A (es) (2r)-2-[(4-sulfonil)aminofenil]-propanamidas y composiciones farmaceuticas que las contienen.
WO2014121633A1 (zh) 一种高丝氨酸内酯类衍生物、其制备方法和用途
WO2023223346A1 (en) An improved process for the preparation of edoxaban intermediate

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: DOMPE FARMACEUTICI S.P.A., IT

MM1K Lapsed by not paying the annual fees