CN101184726B - 2-芳基丙酸衍生物及包含它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在化学空间一个明确定义的位置上有一个氢键接受体原子/基团的选择性的(R)-2-苯基丙酰胺和(R)-2-苯基磺酰胺。这些化合物对C5a诱导的人PMN趋化显示惊人的强大抑制效应。本发明的化合物绝对没有CXCL8抑制活性。所述化合物可用于补体C5a片段诱导的中性粒细胞和单核细胞趋化活化所致病理状况的治疗。具体地说，本发明化合物可用于治疗败血症、银屑病、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合征、特发性纤维化、肾小球肾炎和用于预防和治疗由局部缺血和再灌注引起的损伤。

Description

2-芳基丙酸衍生物及包含它们的药物组合物
发明概述
本发明涉及可用于抑制由补体C5a片段诱导的趋化活化的新化合物。所述化合物可用于补体C5a片段诱导的中性粒细胞和单核细胞趋化活化所致病理状况的治疗。具体地说，本发明化合物可用于治疗败血症、银屑病、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合征、特发性纤维化、肾小球肾炎和用于预防和治疗由局部缺血和再灌注引起的损伤。
背景技术
补体系统的活化通过直接膜作用与释放一系列由补体片段C3、C4和C5经酶裂解产生的肽片段(通称为过敏毒素)介导炎症反应的放大，从而对免疫和感染事件产生应答。这些肽包括由77个氨基酸组成的C3a和C4a；而C5转化酶使C5补体片段裂解，生成74个氨基酸的糖蛋白C5a。
补体的C5a肽片段由于其趋化性和炎症性被确定为“完全”促炎介质。实际上，其它炎症介质如选定的细胞因子(例如IL-8、MCP-1和RNATES)对自身可被吸引细胞(self-attracted cell)具有高度选择性，而其他如组胺和缓激肽只是很弱的趋化剂。
有一些令人信服的证据支持数种病理状况在“体内”涉及C5a，包括缺血/再灌注、自身免疫性皮炎、膜增生性特发性肾小球肾炎、气道不反应性(airway irresponsiveness)、慢性炎症性疾病、ARDS和COPD、阿尔茨海默病、幼年型类风湿关节炎(N.P.Gerard，Ann.Rev.Immunol.，12，755，1994)。
考虑到由局部补体的产生和淀粉状蛋白活化，加上星形细胞和小胶质细胞趋化性以及C5a直接诱导的活化可能引起的C5a/C5a-desArg神经炎，有人提出用补体抑制剂治疗神经疾病，如阿尔茨海默病(McGeer & McGeerP.L.，Drugs，55，738，1998)。
而且，控制补体片段的合成被认为对于治疗休克和预防器官移植排斥(多器官功能衰竭和过急移植物排斥)有很好的治疗前景(Issekutz A.C.等，Int.J.Immunopharmacol，12，1，1990；Inagi R等，Immunol.Lett.，27，49，1991)。最近据报道，补体片段抑制和预防天然肾和移植肾损伤有关，这是考虑到慢性间质和急性肾小球性肾损伤与补体有关(Sheerin N.S.& SacksS.H.，Curr.Opinion Nephrol.Hypert.，7，395，1998)。
在急性和慢性病理状况下，例如银屑病皮损的严重发炎和治疗上的顽固部位，可观察到中性粒细胞的特征性积聚。受到刺激的角化细胞释放出来的趋化因子、IL-8和Gro-α以及通过另一条补体通路活化而产生的片段C5a/C5a-desArg的协同作用使中性粒细胞趋化吸引和活化(T.Terui等，Exp.Dermatol.，9，1，2000)。
我们最近描述了新型的“R-2-芳基-丙酸的ω-氨基烷基酰胺”作为多形核细胞和单核细胞趋化性的抑制剂(WO 02/068377)。这新一类化合物的范围包括从选择性C5a抑制剂到C5a/IL-8双重抑制剂。
而且，据报导，R-2-芳基-丙酸的ω-氨基烷基酰胺的季铵盐是C5a诱导的中性粒细胞和单核细胞趋化的选择性抑制剂(WO 03/029187)。
我们最近描述了新型的“2-芳基丙酰基磺酰胺”(WO 00/24710)和“2R-芳基丙酰胺”(WO 02/58858)、“2-芳基丙酸”(WO 03/043625)和“2-芳基乙酸”(WO 04/069782)作为强效和选择性的CXCL8诱导人PMN趋化的抑制剂。以上专利申请中所描述的化合物被发现在10-7M和10-9M浓度范围抑制CXCL8诱导的PMN趋化，与之相对比，本发明的化合物在相同的浓度范围下并不抑制C5a和f-MLP诱导的PMN趋化。
其次，我们描述了新型的“R-2-芳基-丙酸的ω-氨基烷基酰胺”作为过敏毒素C5a诱导的多形核细胞和单核细胞趋化性的抑制剂”(WO02/068377)。在该专利申请中，我们报导了N-连接的取代基上的ω-氨基基团是C5a抑制活性关键和必不可少的(药效基团点)。该发明一组选定的化合物被发现，利用其酰氨基和碱性残基之间的柔性间隔基团(2-4个原子)，能够抑制C5a和CXCL8诱导的PMN趋化。碱性、正电性基团对于C5a抑制的关键作用，由(WO 03/029187)中描述的相应季铵盐的活性得到证实。
发明详述
现在我们意外地发现选定的一类2-R-芳基丙酰胺和2-R芳基丙酰基磺酰胺，即使缺少ω-氨基烷基基团，在C5a诱导的人PMN趋化的抑制方面也显示出强效及选择性效应。
我们现在发现，在化学空间的一个明确定义的位置上有一个氢键接受体原子/基团的2-R-芳基丙酰胺和2-R-芳基丙酰基磺酰胺，在C5a诱导的人PMN趋化的抑制方面显示出乎意料的强效。有趣的是，这些化合物绝对没有CXCL8抑制活性。
药效基团定义为，在一类生物活性化合物中确保生物活性所必需的空间和电子要求的整体。一般来说，药效基团可被认为是确保生物活性化合物与其生物学靶标之间正相互作用所必需的空间和电子要求(特征)的整体。
图1描绘了引起C5a抑制的药效基团模型。新的药效基团模型的五个特征中有四个与之前描述的CXCL8抑制剂(WO 04/069782)的药效基团相同；这四个共同特征(特征1-4)在3D化学空间是完全可重叠的。
特征5，对应于附加的氢键接受体位点，是C5a抑制剂药效基团所特有的。构图特征5解释了化合物的高活性及同时观察到的C5a/CXCL8选择性。实际上，所有完全匹配图1药效基团模型的化合物均没有CXCL8抑制效果。
表1列出了强效和选择性CXCL8抑制剂的实例。缺少附加的氢键接受体基团的化合物不显示任何C5a抑制活性(第1，2和3行)。
酮洛芬酰胺和磺酰胺衍生物(第4和5行)以前被报导是选择性的CXCL8抑制剂，其在C5a诱导的PMN趋化方面的活性可忽略不计。
值得注意的是，酮洛芬酰胺衍生物(第4和5行)从几何学的角度可以很好地匹配C5a药效基团假说；这与其在高药物浓度(c＝10-6M)观察到的中度抑制活性相符合(表1)。
二苯甲酮的羰基基团由于其两个苯基的强吸电子效应，是一个众所周知的极其弱的氢键接受体；因此酮洛芬衍生物由于其基团的电子性质不能和药效基团假说匹配。相应地，增强处于氢键接受体特征5区域的基团的氢键接受体性质，与C5a抑制活性的增强(见表2中列出的实施例1-4)及同时CXCL8活性的丧失能很好地平行相关。
图2a和图2b描绘了从新型C5a抑制剂中选定的化合物的重叠模型。
药效基团的生成
药效基团的生成用CatalystTM软件第4.7版(Molecular Simulations，Inc.，San Diego，CA)完成，该软件的设计目的是通过它们的化学特性来鉴别活性分子的共同构型的。构型是在3D空间的一组相对位置，每一个都与特性类型有关。操练组中的所有化合物都以其与3D空间之内相关的化学功能加以描述。而且，通过该软件，每个化学基团都可在所发现的相似性基础上被考虑为一个以上特性。例如，一个芳香环在靶标位点上既可“建立”疏水相互作用，又可“建立”π-π相互作用，这种不同的行为称为不同的特性(疏水的、疏水的芳香族的)。分子中的一个官能团可以和一个以上特性相联系，这取决于它的化学和物理性质；不同的官能团在与靶标相互作用时可表现出行为相似性，因此就构图为相同的特性。
特性定义的分析和特性的选择在药效基团假说的产生中是关键步骤。众所周知，参与分子识别的最重要的力以静电相互作用、氢键和疏水相互作用为代表。我们采用几个特性定义将基团的化学性质与参与产生生物活性的特定的相互作用的能力关联起来。
特性的定义
氢键接受体(HBA)(脂质)
氢键接受体脂质特性匹配以下类型的原子或原子团，它们具有表面可及性：氮、氧、或硫(高价的除外)，它们具有孤对电子，电荷小于或等于零。
由于考虑了脂质环境，所有碱性的胺(伯、仲、叔)都包括在此定义中。氢键是高度取向的相互作用，因此这个特性间接与相应的氢键供给体的理论位置相联系。例如对羰基(接受体)可考虑三个氢键位置，前两个沿着孤对电子的理想位置，第三个则沿着C＝O键方向。
氢键供给体(HBD)
氢键供给体匹配以下类型的表面可及的原子或原子团：
非酸性羟基、硫醇、炔属的氢和与氮相连的氢(四唑和三氟甲基磺酰胺的氢除外)。
氢键供给体不匹配由于其高碱度而被质子化的氮。
疏水的(脂肪族的，芳香族的)
疏水特性定义为在构象异构体中相邻的一组原子，它们不与带电荷的原子或电负性原子邻接，使得这些原子具有表面可及性。疏水性基团包括苯基、环烷基、异丙基、和甲基。
尽管如此，有必要区分芳香族的疏水特性和脂肪族的疏水特性，以便与生物学数据形成良好的吻合。
前者仅包括芳香族的原子，后者仅包括脂肪族的原子。
一个分子仅当它具有一套相对的特性和特定的构象，以便它的特性可与相应的“理想的”位置重叠时，它才被认为与一个构型匹配。如果每一个特性都处在距理想点在容许的特定距离之内，就可以认为这一套特性是重叠的。
附图说明
图1图解显示了C5a抑制剂的5个药效基团特征。以下特性类型参与药效基团部分：三个氢键接受体、一个疏水芳香族和一个疏水脂肪族。该(芳香族的和脂肪族的)疏水特性用
Figure G05848026220070814D000051
(埃)半径的球代表。氢键接受体通过一个由两个球组成的矢量函数代表，该两个球的质心相距较小的(
Figure G05848026220070814D000053
半径)球限定氢键接受体原子在配体上的位置，较大的球(
Figure G05848026220070814D000054
Figure G05848026220070814D000055
)限定氢键接受体距受体位点的投射点(凸出点)。
图2a和2b图解显示了所选的式I的芳基丙酸衍生物在图1的药效基团模型中的重叠。
2a)代表的式I化合物是：(R)-2-[(2-噁唑-2-基)苯基]丙酰胺(实施例14)、(R)-2-(3-苯基磺酰基苯基)丙酰胺(实施例19)和N-{(R)-2-[3-呋喃-2-羰基]}丙酰基}甲烷磺酰胺(实施例23)。
2b)代表的式工化合物是：(R)-2-[3-(2-甲氧基苯氧基)苯基]丙酰胺(实施例10)；(R)-2-[3-(2-甲氧基苯氨基)苯基]丙酰胺(实施例12)；(R)-2-[3-(吡啶-2-基氨基)苯基]丙酰胺(实施例13)。
坐标
图1中每一个特性(特征)的绝对球质心坐标如下：
共同特征
特征1
疏水的芳香族的笛卡儿坐标：沿XYZ轴分别为+2.588，+0.613，-1.940。
特征2
疏水的脂肪族的笛卡儿坐标：沿XYZ轴分别为+1.788，+2.693，+1.260。
特征3
氢键接受体投射点1的笛卡儿坐标：沿XYZ轴分别为-2.713，+2.333，+2.840。
氢键接受体起点1的笛卡儿坐标：沿XYZ轴分别为-0.233，+0.936，+1.877。
特征4
氢键投射的接受体点2(任选的)的笛卡儿坐标：沿XYZ轴分别为-5.013，-1.188，-0.400。
氢键接受体起点2(任选的)的笛卡儿坐标：沿XYZ轴分别为-2.688，-1.514，+1.472。
特征5
氢键接受体投射点3的笛卡儿坐标：沿XYZ轴分别为-2.093，+3.3893，+3.452。
氢键接受体起点3的笛卡儿坐标：沿XYZ轴分别为-1.815，+1.640，+1.497。
特征1、2、3、5(疏水的脂肪族的、疏水的芳香族的、氢键接受体1、氢键接受体3)的构图对于本类型的生物学C5a抑制活性是关键的。
第四个特性(氢键接受体2)可通过本类型分子任选地构图，但第二个氢键接受体基团的存在不是必不可少的。
化学特性之间所有距离的公差确定为
Figure G05848026220070814D000061
几何角的公差为±20度。
本发明涉及式(I)所示(R)-2-芳基-丙酰胺：
Figure G05848026220070814D000062
其中
Ar是3(间)位被R1基团取代的苯基，R1选自以下的基团：
直链或支链的C1-C8-烷酰基、C1-C6-环烷酰基、杂芳羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基、C1-C6-酰氨基、芳基氨基、苯甲酰氨基、芳氧基、杂芳基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-芳氧基羰基、C1-C8-烷基磺酰基、芳基磺酰基，或者
当R1是如上定义的氨基基团时，R1与4位的另一个取代基形成5-7元环；
R选自以下基团：
-H、OH、C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C5-烯基、C1-C5-烷氧基；
-选自吡啶、嘧啶、吡咯、噻吩、呋喃、吲哚、噻唑、噁唑的杂芳基；
-一个由直链或支链C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-烯基、C1-C6-苯基烷基组成、被另一个羧基(COOH)任选取代的α或β羧基烷基残基；
-式SO2Rd的残基，其中Rd是C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-烯基、芳基、杂芳基。
本发明优选的化合物是这样的化合物，其中：
Ar是3(间)位被选自以下的R1基团取代的苯基：
直链或支链的C1-C8-烷酰基、2-呋喃基、2-噁唑基、3-异噁唑基、2-苯并噁唑基、3-苯并异噁唑基、2-噻唑基、2-吡啶基；呋喃羰基；苯并呋喃羰基；噻吩羰基；吡啶羰基；苯甲酰氨基羰基；C1-C6-酰基氨基；苯甲酰氨基；芳氧基；芳氨基，或者
R1形成选自3-4-二氢-1H-喹啉-2-酮、1，3-二氢-吲哚-2-酮、1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂
Figure G05848026220070814D000071
-2酮的稠合双环系统。
R选自：
-H、OH、C1-C5-烷基；
-2-吡啶基、2-噻唑基；
-由直链或支链C1-C6-烷基、C1-C6-苯烷基组成的羧基烷基基团；
-式SO2Rd的残基，其中Rd是C1-C6-烷基。
特别优选的式(I)化合物的实例是：
(R)-2-(3-异丁酰基苯基)丙酰胺
(R)-2-(3-环戊烷羰基苯基)丙酰胺
(R)-2-[3-(呋喃-2-羰基)苯基]丙酰胺
(R)-2-[3-(苯并呋喃-2-羰基)苯基]丙酰胺
(R)-2-[3-(噻唑-2-羰基)苯基]丙酰胺
(R)-2-[3-(噁唑-2-羰基)苯基]丙酰胺
3-((R)-1-氨基甲酰基乙基)-N-(2，6-二氯苯基)苯甲酰胺，
3-((R)-1-氨基甲酰基乙基)-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺，
3-((R)-1-氨基甲酰基乙基)-N-(3-氯吡啶-2-基)苯甲酰胺，
(R)-2-[3-(2-甲氧基苯氧基)苯基]丙酰胺
(R)-2-[3-(2-氯苯基氨基)苯基]丙酰胺
(R)-2-[3-(2-甲氧基苯基氨基)苯基]丙酰胺
(R)-2-[3-(吡啶-2-基氨基)苯基]丙酰胺
(R)-2-[(3-噁唑-2-基)苯基]丙酰胺
(R)-2-[(3-呋喃-2-基)苯基]丙酰胺
(R)-2-(氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)丙酰胺
(R)-2-(3-苯磺酰苯基)丙酰胺
2-(3-乙酰氨基苯基)丙酰胺
2-(3-苯甲酰氨基苯基)丙酰胺
N-[(R)-2-(3-环戊烷羰基苯基)丙酰基]甲烷磺酰胺，
N-{(R)-2-[3-(呋喃-2-羰基)苯基]丙酰基}甲烷磺酰胺，
N-{(R)-2-[3-(5-甲基呋喃-2-羰基)苯基]丙酰基}甲烷磺酰胺，
N-{(R)-2-[(3-(噻吩-2-羰基)苯基]丙酰基}甲烷磺酰胺，
N-{(R)-2-[(3-(苯并呋喃-2-羰基)苯基]丙酰基}甲烷磺酰胺，
N-{(R)-2-[(3-(噁唑-2-羰基)苯基]丙酰基}甲烷磺酰胺，
(R)-2-[3-(呋喃-2-羰基)苯基]-N-吡啶-2-基丙酰胺，
(R)-2-[3-(呋喃-2-羰基)苯基]-N-(2H-噻唑-2-基)丙酰胺，
(R)-2-[3-(呋喃-2-羰基)苯基]-N-(4-三氟甲基-2H-噻唑-2-基)丙酰胺，
(R)-2-[3-(苯并呋喃-2-羰基)苯基]-N-(4-三氟甲基-2H-噻唑-2-基)丙酰胺，
(R)-2-(3-环戊烷羰基苯基)-N-吡啶-3-基丙酰胺，
(R)-2-[3-(呋喃-2-羰基)苯基]-N-羟基丙酰胺，
(R)-2-[3-(噻唑-2-羰基)苯基]-N-羟基丙酰胺，
2-{(R)-2-[3-(呋喃-2-羰基)苯基]-丙酰氨基}丙酸，
2-{(R)-2-[3-(呋喃-2-羰基)苯基]-丙酰氨基}乙酸。
本发明化合物是C5a诱导的人PMNs趋化的强效抑制剂。
因此本发明的进一步目的是式(I)化合物在制备治疗涉及C5a诱导的人PMNs趋化性疾病的药物制剂中的应用。
式(I)化合物的制备采用了制备酰胺和酰基磺酰胺的已知方法(Menschutkin反应)；按照之前在WO 01/58852、WO 00/24710和WO02/068377中描述的方法，在羧基官能团常用活化试剂的存在下，将相应的羧酸(其中Ar如上定义)和式RNH2(其中R如上定义)的胺或磺酰胺进行反应。
“体外”评估本发明式(I)的化合物抑制补体C5a和C5a-desArg片段诱导的多形核白细胞(下文用PMNs表示)和单核细胞趋化性的能力。为此，从健康成年志愿者获得的肝素化血液中分离多形核白细胞，通过葡聚糖沉降除去单核细胞(按照W.J.Ming等人公开的方法，J.Immunol.，138，1469，1987)，通过低渗溶液处理除去红血细胞。以锥虫蓝排斥计算细胞活力，Diff Quinck染色后估算细胞离心沉淀中的循环多形核白细胞的比例。
趋化性实验采用人重组片段C5a和C5a-desArg(Sigma)作为刺激试剂，实际上得到的结果相同。
将冻干的C5a溶于一定体积含有0.2％牛血清白蛋白BSA的HBSS中，配成浓度10-5M的储备液，用HBSS稀释至浓度10-9M作趋化性分析。
在趋化性实验中，将多形核白细胞与本发明通式(I)化合物在含5％CO2的氛围中37℃培养15’。以每毫升含1.5×106PMNs的HBSS悬浮液中人循环多形核白细胞(PMNs)评估C5a趋化活性。
在测定趋化性的过程中(按照W.Falket等人，J.Immunol.Methods，33，239，1980)，采用不含PVP的过滤器，其孔隙率为5μm，并且适合进行测试的微室。
本发明式(I)化合物的评估浓度范围在10-7和10-10M之间；为此，把它们以相同浓度加入微室底层孔和顶层孔中。底层部分的孔含有C5a溶液或简单载体，顶层部分的孔含有PMNs的悬浮液。
将趋化性分析用微室在含5％CO2的氛围中37℃培养60分钟，评估本发明式(I)所示各化合物对C5a诱导的趋化活性的抑制。
按照Van Damme J.等人公开的方法(Eur.J.Immunol.，19，2367，1989)，评估本发明式(I)化合物抑制C5a诱导的人单核细胞趋化性的能力。将趋化性分析用微室在含5％CO2的氛围中37℃培养120分钟，评估本发明式(I)所示各化合物在10-7和10-10M之间的浓度范围内对C5a诱导的人单核细胞趋化活性的抑制。
例如，表2报导了本发明一些代表性化合物的PMN趋化抑制数据(浓度范围10-7至10-8M)。
按照Patrignani等人在J.Pharmacol.Exper.Ther.，271，1705，1994中所公开的步骤，在血液体外整体评估本发明式(I)化合物。在几乎所有情况下，通式(I)化合物在10-5至10-7M之间的浓度范围时，不会干扰小鼠巨噬细胞因受脂多糖(LPS，1μg/mL)刺激诱导产生PGE2。PGE2产生的抑制大多在统计意义的极限值才会看到，一般低于基础值的15-20％。
因此本发明的进一步目的是本发明化合物作为药物的应用。
鉴于上述讨论的实验结果和补体级联所起的作用，即其片段C5a在与中性粒细胞的活化和渗透有关的进程中的作用，本发明的化合物尤其可用于治疗例如银屑病(R.J.Nicholoff等人，Am.J.Pathol.，138，129，1991)、大疱性类天疱疮、类风湿性关节炎(M.Selz等人，J.Clin.Invest.，87，463，1981)，慢性肠炎症例如溃疡性结肠炎(Y.R.Mahida等人，Clin.Sci.，82，273，1992)、急性呼吸窘迫综合征、特发性纤维化(前面引用的E.J.Miller和P.C.Carré等人，J.Clin.Invest.，88，1882，1991)、囊肿纤维化、慢性阻塞性肺疾患、肾小球肾炎(T.Wada等人，J.Exp.Med.，180，1135，1994)等疾病，以及用于预防和治疗由局部缺血和再灌注引起的损伤。
此外，本发明化合物尤其可用于治疗败血症。
治疗败血症的体内活性测定如下：
盲肠结扎和穿孔(CLP)
采用小鼠混合菌性败血症和组织损伤模型(按照P.Villa等，Journal ofEndotoxin Research，1997，43(3)，197-204公开的方法)，在外科方法生成盲肠憩室的基础上，通过穿孔引起弥漫性腹膜炎。
小鼠经盲肠结扎并穿孔(CLP)引起的多菌性败血症导致炎症和肺中性粒细胞渗透的病理后遗症、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)和死亡。
实验方法
对麻醉小鼠进行1cm剖腹术，分离盲肠。在回盲瓣下方结扎盲肠(未引起肠梗阻)，用18号计量注射针在肠系膜对侧面穿孔，轻微挤压以确保孔是可达的，然后放回腹部。闭合切口，然后用1mL盐水皮下注射使小鼠复苏。
假手术对照组除了未进行肠穿孔外作类似处理。手术后立即开始皮下注射抗生素(硫酸庆大霉素3.2mg/kg和磷酸克林霉素40mg/kg)，每日一次，连续三日。存活小鼠每日监测两次，连续10日。动物随机分为赋形剂组和治疗组，每组8-15只。
本发明代表性化合物在1-50mg/kg浓度范围内显示出治疗败血症的活性。
为了这个目的，式(I)所示本发明化合物可以采用传统的方法和辅料，例如在″Remington′s Pharmaceutical Sciences Handbook″(MACK出版社，纽约，第18版，1990)中所述的，方便地配制成药物组合物。
本发明化合物的给药形式可以是静脉推注、皮肤制剂(霜剂、洗剂、喷雾剂和软膏剂)、吸入、以及以胶囊、片剂、糖浆、控释制剂等形式口服。
每天平均剂量取决于多种因素，如疾病的严重性和患者的病情、年龄、性别和体重。式(I)化合物的每日剂量一般可由1mg至1500mg不等，可选择分成多次给药。
以下用实施例对本发明进行阐述。
材料和方法
在式(I)化合物合成中所用作试剂的式RNH2胺是已知产品，一般可以通过商业渠道获得或者按照文献中描述的方法制备。
式φ-Ar3-C(CH3)H-CO2H所示2-芳基-丙酸及其R型对映体的合成在国际专利申请WO 01/58852中有报导。
缩略语列表：
THF：四氢呋喃；EtOAc：乙酸乙酯；MeOH：甲醇；EtOH：乙醇；DCC：1，3-二环己基碳二亚胺；DCU：1，3-二环己基脲；DBU：1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯。
中间体2-芳基丙酸的制备
A.2-[(3-氯羰基)苯基]丙腈
将市售2-[(3-羧基)苯基]丙腈(1.0g，5.70mmol)溶于SOCl2(5mL)中，生成的溶液回流搅拌3小时。室温下冷却后，混合物减压浓缩即得2-[(3-氯羰基)苯基]丙腈，呈黄色油状物，产率接近定量。
B.2-(3-氨基苯基)丙腈
将四丁基溴化铵(0.07mmol)加入到2-[(3-氯羰基)苯基]丙腈(2.5g，14.25mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中，混合物冷却至0℃。激烈搅拌下加入叠氮化钠(1.275g，19.5mmol)的H2O(5mL)溶液，生成的混合物0℃搅拌2小时。过滤生成的沉淀，含有相应酰基叠氮化物的有机相用H2O(3×25mL)洗涤，经Na2SO4干燥后用于下一步。有机溶液用三氟乙酸(21.38mmol)处理，回流48h。反应结束后减压蒸除三氟乙酸，残留物用CH2Cl2(50ml)稀释，然后依次用饱和NaHCO3溶液(2×25mL)和H2O(50ml)洗涤。经Na2SO4干燥后减压蒸除溶剂即获得2-[(3-三氟乙酰氨基)苯基]丙腈。
将2-[(3-三氟乙酰氨基)苯基]丙腈(2.5g，9.25mmol)和K2CO3(2.55g，17.6mmol)在H2O/CH3OH(3∶1)(50ml)中的混合物60℃加热16小时。室温冷却及蒸除甲醇后，残留的水相用CH2Cl2(3×25mL)萃取。收集的有机萃取物经Na2SO4干燥及减压蒸干后得2-(3-氨基苯基)丙腈，呈淡黄色油状物(1.2g，8.32mmol)，产率58％。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.08(m，1H)；6.64(m，2H)；6.57(m，1H)；3.72(q，1H，J＝7Hz)；3.65(bs，2H，NH 2)；1.54(d，3H，J＝7Hz)。
C.2-(3-羟基苯基)丙腈
将2-(3-氨基苯基)丙腈(1.0g，6.75mmol)悬浮于水(12mL)中，然后于激烈搅拌下滴加H2SO4(1.5ml，27mmol)。搅拌20分钟后，将混合物冷却到4℃，滴加NaNO2(0.466g，6.75mmol)于水(5mL)中的溶液，生成的溶液回流1小时。冷却到室温后，加乙酸乙酯(10ml)到混合物中，提取粗品，有机相用水(3×10ml)和盐水(3×10ml)洗涤。经Na2SO4干燥后减压蒸除溶剂，获得2-(3-羟基苯基)丙腈，呈黄色油状物，产率接近定量。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.20(d，1H)；6.88(d，1H，J＝7Hz)6.80-6.72(m，2H)；4.90-4.60(bs，1H，OH)；3.75(q，1H，J＝7Hz)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。
D.2-(3-碘苯基)丙腈
将如前所述制得的2-(3-氨基苯基)丙腈(1.0g，6.75mmol)悬浮于水(12mL)中，搅拌下滴加37％HCl(1.6mL，20.2mmol)。5分钟后，混合物冷却到4℃，滴加NaNO2(0.466g，6.75mmol)溶解于水(5mL)的溶液，生成的溶液搅拌20分钟。于4℃滴加KI(1.13g，6.76mmol)水溶液(5mL)到苯重氮盐氯化衍生物(benzenediazonium chloride derivative)的溶液中，生成的混合物室温搅拌3小时。向混合物中加入EtOAc(15mL)，提取粗产品，用水(3×10ml)和盐水(3×10ml)洗涤。经Na2SO4干燥后减压蒸除溶剂，获得2-(3-碘苯基)丙腈，呈黄色油状物(1.4g，5.4mmol)，产率80％。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.65(d，1H，J＝7Hz)；7.30-7.02(m，3H)；3.80(q，1H，J＝7Hz)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。
光学拆分获得(R)对映体的一般方法
按照Akgün，H.等人Arzneim.-Forsch./Drug Res.1996，46(II)，891-894中描述的方法，用最合适的手性胺，对所有通过下面描述的方法获得的外消旋的酸进行光学拆分。
(R)-2-[3-(异丁酰基)苯基]丙酸(I)
按照Grey R.A.在J.Org.Chem.1984，49，2288-2289中描述的方法进行反应。
于T＝0℃、氮气氛围下，将市售异丙基氯化镁(2M Et2O溶液，2.85mL，5.70mmol)，加入到ZnCl2(0.390g，2.85mmol)的5ml干燥THF悬浮液中。搅拌20分钟后，加入催化剂(dppf)PdCl2(1％，0.057mmol)，然后滴加如上所述制得的2-(氯羰基)苯基丙腈(5.72mmol)的干燥THF(5mL)溶液。混合物于0℃搅拌1小时及室温下搅拌3小时。冷却到0℃后，加入3N HCl(10ml)和Et2O(30ml)。分去水层，有机层依次用饱和NaHCO3溶液(2×30ml)和盐水(30ml)洗涤。经Na2SO4干燥后减压蒸除溶剂，所得残留物经快速色谱法(洗脱剂为正己烷/EtOAc 95∶5混合物)获得2-[3-(异丁酰基)苯基]丙腈，呈淡黄色油状物(0.804g，4.64mmol)，产率81％。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.86(s，1H)；7.76(d，1H，J＝7Hz)；7.45-7.35(m，2H)；3.84(q，1H，J＝7Hz)；3.45(m，1H)；1.68(d，3H，J＝7Hz)；1.1(d，6H，J＝7Hz)。
将37％HCl(10ml)加入到2-[3-(异丁酰基)苯基]丙腈(0.93g，4.62mmol)的10ml二氧六环(二噁烷)溶液中。混合物于70℃搅拌4小时。冷却到室温后蒸除二氧六环，残留物中加入冷水(10ml)和EtOAc(15mL)。两相充分混合后分层，有机相用1N NaOH(2×5mL)提取。在合并的碱水提取液中加入37％HCl以使酸析出。沉淀完全后经过滤获得纯的2-[3-(异丁酰基)苯基]丙酸，呈白色固体(0.86g，3.95mmol)，产率85％。
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-38°；1H-NMR(CDCl3)：δ10.6(bs，1H，COOH)；7.86(s，1H)；7.76(d，1H，J＝7Hz)；7.45-7.35(m，2H)；3.79(q，1H，J＝7Hz)；3.45(m，1H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；1.1(d，6H，J＝7Hz)。
按照相同的实验方法及采用相关的市售Grignard试剂作为起始原料，合成以下化合物：
(R)-2-[3-(环戊烷羰基)苯基]丙酸(II)
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-43°；1H-NMR(CDCl3)：δ7.86(m，1H)；7.79(d，1H，J＝7Hz)；7.52(d，1H，J＝7Hz)；7.37(m，1H)；3.82(q，1H，J＝7Hz)；3.71(m，1H)；2.22(m，2H)；2.01(m，3H)；1.82(m，3H)；1.58(d，3H，J＝7Hz)。
(R)-2-[3-(噁唑-2-羰基)苯基]丙酸(III)
按照Harn N.K.等在Tetrahedron Letters，1995，36(52)，9453-9456中描述的方法，从市售试剂2-(3-羧基)苯基丙腈开始，合成2-[3-(1，3-噁唑-2-基羰基)苯基]丙酸。
于-78℃、氮气氛围下，将n-BuLi(1.6M于己烷中，4.7mL，7.60mmol)加入到噁唑(0.5mL，7.6mmol)的50ml THF溶液中。搅拌20分钟后，加入ZnCl2(2.071g，15.2mmol)，混合物升温至0℃并搅拌45分钟。然后加入CuI(1.45g，7.6mmol)，20分钟后，滴加按之前描述制得的2-(氯羰基)苯基丙腈(15.2mmol)的10ml THF溶液。混合物搅拌2小时。有机相用EtOAc稀释并依次用饱和NaHCO3溶液(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤。经Na2SO4干燥后减压蒸除溶剂，所得残留物经快速色谱法获得2-[3-(噁唑-2-羰基)苯基]丙腈，呈淡黄色油状物(1.27g，5.63mmol)，产率74％。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.48(m，2H)；7.70(s，1H)；7.61(d，1H，J＝7Hz)；7.46(t，1H，J＝7Hz)；7.28(s，1H)；4.03(q，1H，J＝7Hz)；1.73(d，3H，J＝7Hz)。
将37％HCl(10ml)加入到2-[3-(噁唑-2-羰基)苯基]丙腈(1g，4.43mmol)的10ml二氧六环溶液中。混合物于70℃搅拌4小时。冷却到室温后蒸除二氧六环，残留物中加入冷水(10ml)和EtOAc(15mL)。两相充分混合后分层，有机相用1N NaOH(2×5mL)提取。在合并的碱水提取液中加入37％HCl以使所需要得到的酸析出。沉淀完全后经过滤获得纯的2-[3-(噁唑-2-羰基)苯基]丙酸，呈白色固体(0.87g，3.54mmol)，产率80％。
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-43°(38％).1H-NMR(CDCl3)：δ8.45(m，2H)；7.90(s，1H)；7.68(d，1H，J＝7Hz)；7.50(t，1H，J＝7Hz)；7.38(s，1H)；3.90(q，1H，J＝7Hz)；1.56(d，3H，J＝7Hz)。
按照相同的实验方法采用噻唑为起始试剂合成以下化合物：
(R)-2-[3-(噻唑-2-羰基)苯基]丙酸(IV)
[α]D 25(c＝1，MeOH)：-36°.1H-NMR(CDCl3)：δ8.44(m，2H)；8.10(d，1H，J＝3Hz)；7.73(d，1H，J＝3Hz)；7.63(d，1H，J＝7Hz)；7.51(t，1H，J＝7Hz)；3.90(q，1H，J＝7Hz)；1.60(d，3H，J＝7Hz)。
按照相同的实验方法采用呋喃为起始试剂合成以下化合物：
(R)-2-[3-(呋喃-2-羰基)苯基]丙酸(V)
[α]D 25(c＝1，MeOH)：-41°.1H-NMR(CDCl3)：δ7.86(m，1H)；7.82(d，1H，J＝7Hz)；7.64(s，1H)；7.49(m，1H)；7.41(m，1H)；7.16(d，1H，J＝7Hz)；6.53(m，1H)；3.79(q，1H，J＝7Hz)；1.51(d，3H，J＝7Hz)。
(R)-2-[3-(苯并呋喃-2-羰基)苯基]丙酸(VI)
按照Galli C.在Synthesis，1979，303-304中描述的方法，从市售试剂2-(3-羧基)苯基丙腈开始，合成2-[3-(苯并呋喃-2-羰基)苯基]丙酸。
氮气氛围下，将2，3苯并呋喃(1.65mL，14.7mmol)和三氟乙酸酐(3.3mL，23.52mmol)加入到2-(3-羧基)苯基丙腈(1.03g，5.88mmol)的50ml干燥乙腈溶液中。混合物搅拌5小时。减压下蒸除溶剂，残留物用CHCl3稀释并依次用饱和NaHCO3溶液(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤。经Na2SO4干燥后减压蒸除溶剂，所得残留物经快速色谱法获得2-[3-(苯并呋喃-2-羰基)苯基]丙腈，呈黄色油状物(1.05g，3.82mmol)，产率65％。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.04(m，2H)；7.76(d，1H，J＝8Hz)；7.68-7.54(m，5H)；7.36(m，1H)；4.03(q，1H，J＝7Hz)；1.74(d，3H，J＝7Hz)。
将37％HCl(10ml)加入到2-[3-(苯并呋喃-2-羰基)苯基]丙腈(1g，3.63mmol)的10ml二氧六环溶液中。混合物于70℃搅拌4小时。冷却到室温后蒸除二氧六环，残留物中加入冷水(10ml)  和CHCl3(15mL)。两相充分混合后分层，有机相用1N NaOH(2×5mL)提取。在合并的碱水提取液中加入37％HCl直至pH＝2，酸相再用CHCl3(3×10ml)回提。经Na2SO4干燥后减压蒸除溶剂，即得纯的2-[3-(苯并呋喃-2-羰基)苯基]丙酸，呈白色粉末(1.06g，3.60mmol)，产率定量。
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-58°(35％).1H-NMR(CDCl3)：δ7.82(s，1H)；7.72(d，1H，J＝8Hz)；7.51(d，1H，J＝8Hz)；7.42(d，2H，J＝8Hz)；7.28(t，2H，J＝8Hz)；7.11(t，1H，J＝8Hz)；6.38(m，1H)；4.23(bs，1H，COOH)；3.65(q，1H，J＝7Hz)；1.36(d，3H，J＝7Hz)。
按照相同的实验方法采用2-甲基呋喃为起始试剂合成以下化合物：
(R)-2-[3-(5-甲基呋喃-2-羰基)苯基]丙酸(VII)
[α]D 25(c＝1，MeOH)：-72°.1H-NMR(CDCl3)：δ7.94(m，1H)；7.56(m，3H)；7.10(d，1H，J＝4Hz)；6.25(d，1H，J＝4Hz)；3.85(q，1H，J＝7Hz)；2.52(s，3H)；1.64(d，3H，J＝7Hz)。
(R)-2-[3-(2，6-二氯苯基氨基甲酰基)苯基]丙酸(VIII)
室温下，将如前所述制备的2-[(3-氯羰基)苯基]丙腈(1.67g，8.64mmol)滴加到市售2，6-二氯苯胺(1.4g，8.64mmol)和吡啶(0.69mL，8.64mmol)的10ml干燥CH2Cl2溶液中。混合物室温搅拌过夜。反应混合物冷却至0℃，加入1N HCl溶液，有机相用1N HCl(2×10ml)洗涤。有机相依次用饱和NaHCO3溶液(2×30ml)和盐水(30ml)洗涤。经Na2SO4干燥后减压蒸除溶剂，即得纯的2-[3-(2，6-二氯苯基氨基甲酰基)苯基]丙腈，呈黄色油状物(1.929g，6.05mmol)，产率(70％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.4(bs，1H，CONH)；8.10-8.25(m，2H)；7.80-7.55(m，5H)；4.02(q，1H，J＝7Hz)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。
将37％HCl(8mL)加入到2-[3-(2，6-二氯苯基氨基甲酰基)苯基]丙腈(1.929g，6.05mmol)于15mL二氧六环的溶液中。混合物于40℃搅拌过夜。冷却到室温后蒸除二氧六环，残留物中加入冷水(10ml)和EtOAc(15mL)。两相充分混合后分层，有机相用1N NaOH(2×5mL)提取。在合并的碱水提取液中加入37％HCl以使所需要得到的酸析出。析出完全后经过滤获得纯的2-[3-(2，6-二氯苯基氨基甲酰基)苯基]丙酸，呈白色固体(1.32g，3.93mmol)，产率40％。
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-32°(30％).1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.4(bs，1H，CONH)；8.12-8.22(m，2H)；7.75-7.60(m，5H)；3.95(q，1H，J＝7Hz)；1.50(d，3H，J＝7Hz)。
按照相同的实验方法采用相关市售苯胺衍生物合成以下化合物：
(R)-2-[3-(2，6-二甲基苯基氨基甲酰基)苯基]丙酸(IX)
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-32°.1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.75(bs，1H，CONH)；8.00-7.90(m，2H)；7.60-7.40(m，3H)；7.10(s，2H)；3.70(q，1H，J＝7Hz)；2.15(s，6H，J＝7Hz)；1.35(d，3H，J＝7Hz)。
(R)-2-[3-(3氯吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基]丙酸(X)
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-28°.1H-NMR(CDCl3)：δ8.70(bs，1H，CONH)；8.20(d，1H，J＝9Hz)；7.80-7.68(m，3H)；7.40-7.18(m，3H)；3.80(q，1H，J＝7Hz)；1.58(d，3H，J＝7Hz)。
(R)-2-{3-[(2-甲氧基)苯氧基]苯基}丙酸(XI)
反应按照Evans D.A.等在Tetrahedron Letters，1998，39，2937-2940中描述的方法进行。
将分子筛
Figure G05848026220070814D000171
CuOAc(0.145mg，0.80mmol)和吡啶(0.33mL，4.0mmol)依次加入到如前所述制备的2-(3-羟基苯基)丙腈的干燥CH2Cl2(6mL)溶液中。搅拌20分钟后加入市售2-甲氧基苯基硼酸(0.243g 1.60mmol)。反应混合物室温下搅拌过夜。反应混合物冷却至0℃，加入0.5N HCl溶液，有机相用0.5N HCl(3×10ml)洗涤。经Na2SO4干燥后减压蒸除溶剂，所得残留物经快速色谱法(洗脱剂为正己烷/EtOAc 9∶1)获得2-{3-[(2-甲氧基)苯氧基]苯基}丙腈，呈淡黄色油状物(0.172g，0.68mmol)，产率85％。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.20-7.10(m，2H)；6.98-6.80(m，5H)；6.70(d，1H，J＝7Hz)；3.75(s，3H)；3.48(q，1H，J＝7Hz)；1.45(d，3H，J＝7Hz)。
将37％HCl(5mL)加入到2-{3-[(2-甲氧基)苯氧基]苯基}丙腈(0.17g，0.68mmol)的5mL二氧六环溶液中。混合物于70℃搅拌4小时。冷却到室温后蒸除二氧六环，残留物中加入冷水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)。两相充分混合后分层，有机相用1N NaOH(2×5mL)提取。在收集的碱水提取液中加入37％HCl以使所需要的酸析出。析出完全后经过滤获得纯的2-{3-[(2-甲氧基)苯氧基]苯基}丙酸，呈腊状白色固体(0.166g，0.61mmol)，产率90％。
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-41°(38％).1H-NMR(CDCl3)：δ7.22-7.12(m，2H)；7.00-6.85(m，5H)；6.72(d，1H，J＝7Hz)；3.75(s，3H)；3.55(q，1H，J＝7Hz)；1.50(d，3H，J＝7Hz)。
(R)-2-[3-(2-氯苯基氨基)苯基]丙酸(XII)
按照如下描述的方法(Wolfe J.P.，J.Am.Chem.Soc.，1996，118，7215-7216；Wolfe J.P.等在Tet.Lett.，1997，38，6359-6362；Wolfe J.P.等，J.Org.Chem.，2000，65，1144-1157；Ferreira I.C.F.R.等，Tetrahedron，2003，59，975-981)，从2-(3-氨基)苯基丙腈合成2-[3-(2-氯苯基氨基)苯基]丙酸。
将2-溴氯苯(0.58mL，5.5mmol)、2-(3-氨基)苯基丙腈(0.72g，5mmol)、Pd(OAc)2(3mol％)、消旋BINAP(4mol％)和Cs2CO3(2.28g，7mmol)于干燥甲苯(15mL)中的混合物于Ar气氛围下加入到Schlenk管中，所得混合物于100℃加热20小时。冷却至室温后，加入水(25mL)和Et2O(25mL)。分层，水相用Et2O(2×10ml)提取。经Na3SO4干燥后减压蒸除溶剂，所得残留物经快速色谱法获得2-[3-(2-氯苯氨基)苯基]丙腈，呈无色油状物(0.64g，2.5mmol)，产率50％。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.22(d，1H，J＝3Hz)；7.09(m，1H)；7.00(m，1H)；6.72(m，2H)；6.64(m，2H)；6.57(m，1H)；4.15(bs，1H，NH)；3.75(q，1H，J＝7Hz)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。
将37％HCl(2mL)加入到2-[3-(2-氯苯氨基)苯基]丙腈(0.64g，2.5mmol)的二氧六环(10ml)溶液中。混合物于70℃搅拌4小时。冷却到室温后蒸除二氧六环，残留物中加入冷水(10ml)。水相用2N NaOH中和并用CHCl3(3×10ml)提取。经Na2SO4干燥后减压蒸除溶剂，得纯的2-[3-(2-氯苯基氨基)苯基]丙酸，呈类白色粉末(0.67g，2.45mmol)，产率98％。
[α]D 25(c＝1，MeOH)：-72°.1H-NMR(CDCl3)：δ7.94(m，1H)；7.56(m，3H)；7.10(d，1H，J＝4Hz)；6.25(d，1H，J＝4Hz)；3.85(q，1H，J＝7Hz)；2.52(s，3H)；1.64(d，3H，J＝7Hz)。
按照相同的实验方法，用市售2-溴苯甲醚作为起始试剂合成如下化合物：
(R)2-[3-(2-甲氧基苯基氨基]苯基]丙酸(XIII)
[α]D 25(c＝1，MeOH)：-27°.1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.52(d，1H，J＝7Hz)；7.25(m，1H)；7.08(m，1H)；6.80(m，2H)；6.62(m，2H)；6.50(m，1H)；4.15(bs，1H，NH)；3.80(s，3H)；3.72(q，1H，J＝7Hz)；1.52(d，3H，J＝7Hz)。
按照相同的实验方法，用市售2-溴吡啶作为起始试剂合成以下化合物：
(R)-2-[3-(2-吡啶-2-基氨基)苯基]丙酸(XIV)
[α]D 25(c＝1，MeOH)：-31°.1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.15(bs，1H，CONH)；7.50(m，1H)；7.15-6.98(m，3H)；6.90(m，1H)；6.82(m，2H)；6.75(m，1H)；3.55(q，1H，J＝7Hz)；1.50(d，3H，J＝7Hz)。
(R)-2-(3-噁唑-2-基苯基)丙酸(XV)
反应按照Suzuki A.等在Syn.Commun.1981，11，513-519中描述的方法进行。
氮气氛围下，将Pd(PPh3)4(4％mol，0.108mg)和Na2CO3(0.493g，4.66mmol)依次加入到2-(3-碘苯基)丙腈(0.6g，2.33mmol)的干燥THF(10ml)溶液中。搅拌20分钟后，加入市售1，3-噁唑-2-硼酸(0.289g2.56mmol)。反应混合物搅拌回流4小时。冷却至室温后减压蒸除THF，粗产物中加入EtOAc(10ml)，有机相用水(3×10ml)和盐水(3×10ml)洗涤。经Na2SO4干燥后蒸除溶剂，所得残留物经快速色谱法(洗脱剂为正己烷/EtOAc 8∶2)获得2-(3-噁唑-2-基苯基)丙腈，呈黄色油状物(0.360g，1.82mmol)，产率78％。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.09(s，1H)；7.98-7.93(m，1H)；7.70(s，1H)；7.45(m，2H)；7.25(s，1H)；3.85(q，1H，J＝7Hz)；1.58(d，3H，J＝7Hz)。
将37％HCl(5mL)加入到2-(3-噁唑-2-基苯基)丙腈(0.360g，1.82mmol)的5mL二氧六环溶液中。混合物于70℃搅拌4小时。冷却到室温后蒸除二氧六环，残留物中加入冷水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)。两相充分混合后分层，有机相用1N NaOH(2×5mL)提取。混合物用2N HCl酸化至pH＝1，粗产品用CH2Cl2(3×10ml)提取。合并有机提取液，经Na2SO4干燥后减压蒸除溶剂，得纯的2-(3-噁唑-2-基苯基)丙酸，呈无色油状物(0.360g，1.66mmol)，产率92％。
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-33°(38％).1H-NMR(CDCl3)：δ8.07(s，1H)；7.95-7.90(m，1H)；7.70(s，1H)；7.44(m，2H)；7.23(s，1H)；3.82(q，1H，J＝7Hz)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。
按照相同的实验方法，用市售2-呋喃硼酸作为起始试剂，合成以下化合物：
(R)-2-(3-呋喃-2-基苯基)丙酸(XVI)
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-32°.1H-NMR(CDCl3)：δ7.68-7.58(m，2H)；7.48(s，1H)；7.35-7.25(m，2H)；6.68(d，1H，J＝4Hz)；6.48(dd，1H，J1＝4Hz，J2＝2Hz)；3.80(q，1H，J＝7Hz)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。
(R)-2-(2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)丙酸(XVII)
将Et3N(0.515mL，3.72mmol)和3-氯丙酰氯(0.355mL，3.72mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液加入到如前所述制备的2-(3-氨基苯基)丙腈(0.500g，3.38mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液中。反应混合物回流搅拌5小时。冷却到室温后，混合物用CH2Cl2(10ml)稀释，有机相用KH2PO4缓冲液(pH＝5)(3×10ml)和盐水(2×10ml)洗涤。经Na2SO4干燥后减压蒸除溶剂，即得纯的2-[3-(3-氯丙酰氨基)苯基]丙腈，呈无色油状物(0.654g，2.77mmol)，产率82％。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.00(bs，1H，CONH)；7.50-7.46(m，2H)；7.20(m，1H)；7.05(d，1H，J＝7Hz)；3.95(q，1H，J＝7Hz)；3.75(m，2H)；2.50(m，2H)；1.60(d，3H，J＝7Hz)。
0℃下，将AlCl3(1.10g，8.31mmol)分批加入到2-[3-(3-氯丙酰氨基)苯基]丙腈(0.654g，2.77mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液中。反应混合物搅拌5分钟，然后回流8小时。冷却到0℃后，混合物用6N HCl溶液(3×10ml)、水(3×10ml)和盐水(2×10ml)洗涤。经Na2SO4干燥后蒸除溶剂，所得粗残留物经快速色谱法(洗脱剂为正己烷/EtOAc 85∶15)获得2-(2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)丙腈，呈黄色油状物(0.345g，1.72mmol)，产率62％。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.00(bs，1H，CONH)；7.46(s，1H)；7.18(d，1H，J＝7Hz)；7.05(d，1H，J＝7Hz)；3.90(q，1H，J＝7Hz)；2.90(m，2H)；2.56(m，2H)；1.58(d，3H，J＝7Hz)。
将37％HCl(5mL)加入到2-(2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)丙腈(0.345g，1.72mmol)的5mL二氧六环溶液中。混合物于40℃搅拌过夜。冷却到室温后蒸除二氧六环，残留物中加入冷水(10ml)和EtOAc(15mL)。两相充分混合后分层，有机相用1N NaOH(2×5mL)提取。在合并的碱水提取液中加入37％HCl以使所需要的酸析出。析出完全后经过滤获得纯的2-(2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)丙酸，呈白色固体(0.293g，1.34mmol)，产率78％。
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-40°(35％).1H-NMR(CDCl3)：δ8.02(bs，1H，CONH)；7.46(s，1H)；7.18(d，1H，J＝7Hz)；7.05(d，1H，J＝7Hz)；3.86(q，1H，J＝7Hz)；2.90(m，2H)；2.56(m，2H)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。
(R)-2-[3-(苯磺酰基))苯基]丙酸(XVIII)
反应按照H.Suzuki等在Tetrahedron Letters 1995，26，6239-6242中描述的方法进行。
氮气氛围下，将CuI(0.658g，3.45mmol)和市售苯基亚磺酸钠盐(0.612g，3.73mmol)加入到2-(3-碘苯基)丙腈(0.6g，2.33mmol)的DMF(8mL)溶液中。混合物于110℃搅拌6小时。反应进程用TLC监控。冷却到室温后，向该溶液中加入水(15mL)和Et2O(12mL)，分出有机相，用盐水(3×10mL)洗涤并用Na2SO4干燥。减压下除去溶剂后得油状残留物，经过色谱纯化(以正己烷/EtOAc 9∶1为洗脱剂)获得2-[3-(苯基磺酰基)苯基]丙腈，呈淡黄色油状物(0.38g，1.40mmol)，产率60％。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.98-7.75(m，4H)；7.60-7.35(m，5H)；3.55(q，1H，J＝7Hz)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。
将37％HCl(5mL)加入到2-[3-(苯磺酰基)苯基]丙腈(0.38g，1.40mmol)的5mL二氧六环溶液中。混合物于70℃搅拌4小时。冷却到室温后蒸除二氧六环，残留物中加入冷水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)。两相充分混合后分层，有机相用1N NaOH(2×5mL)提取。在合并的碱水提取液中加入37％HCl使所需要的酸析出。析出完全后经过滤获得纯的2-[3-(苯磺酰基)苯基]丙酸，呈白色固体(0.324g，1.12mmol)，产率80％。
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-29°.1H-NMR(CDCl3)：δ7.96-7.75(m，4H)；7.62-7.38(m，5H)；3.50(q，1H，J＝7Hz)；1.50(d，3H，J＝7Hz)。
式(I)酰胺的合成
实施例1
(R)-2-[3-(异丁酰基)苯基]丙酰胺
将(R)-2-(3-异丁酰基苯基)丙酸(I)(0.61g，2.78mmol)溶解于SOCl2(5mL)中，生成的溶液回流搅拌3小时。冷却到室温后，混合物减压下蒸除溶剂；酰氯粗品用干燥THF(5mL)稀释后冷却到0-5℃。激烈搅拌下向混合物中通入过量的干燥氨气鼓泡。反应通过TLC监控；起始试剂完全消失后减压蒸除溶剂，并用CHCl3(10ml)和水(10ml)稀释残留物；两相充分混合后分层，有机相用饱和NaHCO3溶液(3×10ml)和水(2×10ml)洗涤，经Na2SO4干燥后真空蒸干，得纯的(R)-2-(3-异丁酰基苯基)丙酰胺(0.56g，2.58mmol)，呈无色油状物，产率93％。
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-35°.1H-NMR(CDCl3)：δ7.90(s，1H)；7.86(d，1H，J＝7Hz)；7.52-7.45(m，2H)；5.50(bs，2H，CONH 2)；3.80(q，1H，J＝7Hz)；3.45(m，1H)；1.50(d，3H，J＝7Hz)；1.1(d，6H，J＝7Hz)。
按照相同的实验程序，用上述相应的2-芳基丙酸为起始试剂合成以下化合物：
实施例2
(R)-2-[3-(环戊烷羰基)苯基]丙酰胺
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-28°.1H-NMR(CDCl3)：δ7.86(s，1H)；7.76(d，1H，J＝7Hz)；7.45-7.35(m，2H)；5.60-5.50(bs，2H，CONH 2)；3.75(q，1H，J＝7Hz)；3.70(m，1H)；2.23(m，2H)；2.05(m，3H)；1.85(m，3H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)。
实施例3
(R)-2-[(3-(呋喃-2-羰基)苯基]丙酰胺
[α]D 25(c＝1，MeOH)：-41°.1H-NMR(CDCl3)：δ8.10(d，1H，J＝3Hz)；7.86(m，1H)；7.82(d，1H，J＝7Hz)；7.64(s，1H)；7.49(m，2H)；7.41(m，1H)；5.80(bs，2H，CONHH 2)；3.79(q，1H，J＝7Hz)；1.41(d，3H，J＝7Hz)。
实施例4
(R)-2-[3-(2-苯并呋喃-2-羰基)苯基]丙酰胺
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-48°.1H-NMR(CDCl3)：δ8.30(s，1H)；8.15(d，1H，J＝8Hz)；7.51(d，1H，J＝8Hz)；7.42(d，2H，J＝8Hz)；7.28(t，2H，J＝8Hz)；7.11(t，2H，J＝8Hz)；5.25(bs，2H，CONH 2)；3.65(q，1H，J＝7Hz)；1.36(d，3H，J＝7Hz)。
实施例5
(R)-2-[3-(噻唑-2-基羰基)苯基]丙酰胺
[α]D 25(c＝1，MeOH)：-30°.1H-NMR(CDCl3)：δ8.40(m，2H)；8.08(d，1H，J＝3Hz)；7.75(d，1H，J＝3Hz)；7.63(d，1H，J＝7Hz)；7.51(t，1H，J＝7Hz)；5.55(bs，2H，CONH 2)；3.88(q，1H，J＝7Hz)；1.63(d，3H，J＝7Hz)。
实施例6
(R)-2-[3-(1，3-噁唑-2-基羰基)苯基]丙酰胺
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-39°.1H-NMR(CDCl3)：δ8.45(m，2H)；7.90(s，1H)；7.68(d，1H，J＝7Hz)；7.50(t，1H，J＝7Hz)；7.38(s，1H)；5.66(bs，2H，CONH 2)；3.90(q，1H，J＝7Hz)；1.56(d，3H，J＝7Hz)。
实施例7
3-((R)-1-氨基甲酰基乙基)-N-(2，6-二氯苯基)苯甲酰胺
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-27°.1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.4(bs，1H，CONH)；8.22-8.12(m，2H)；7.75-7.60(m，5H)；6.60(bs，2H，CONH2)；3.95(q，1H，J＝7Hz)；1.50(d，3H，J＝7Hz)。
实施例8
3-((R)-1-氨基甲酰基乙基)-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-34°.1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.75(bs，1H，CONH)；8.00-7.90(m，2H)；7.60-7.40(m，3H)；7.10(s，2H)；5.80(bs，2H，CONH 2)；3.70(q，1H，J＝7Hz)；2.15(s，6H，J＝7Hz)；1.35(d，3H，J＝7Hz)。
实施例9
3-((R)-1-氨基甲酰基乙基)-N-(3-氯吡啶-2-基)苯甲酰胺
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-30°.1H-NMR(CDCl3)：δ8.70(bs，1H，CONH)；8.20(d，1H，J＝9Hz)；7.80-7.68(m，3H)；7.40-7.18(m，3H)；6.12(bs，2H，CONH 2)；3.80(q，1H，J＝7Hz)；1.58(d，3H，J＝7Hz)。
实施例10
(R)-2-[3-(2-甲氧基苯氧基)苯基]丙酰胺
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-38°.1H-NMR(CDCl3)：δ7.22-7.12(m，2H)；7.00-6.85(m，5H)；6.72(d，1H，J＝7Hz)；5.50-5.20(bs，2H，CONH 2)；3.75(s，3H)；3.55(q，1H，J＝7Hz)；1.50(d，3H，J＝7Hz)。
实施例11
(R)-2-[3-(2-氯苯基氨基)苯基]丙酰胺
[α]D 25(c＝1，MeOH)：-37°.1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.22(d，1H，J＝3Hz)；7.09(m，1H)；7.05(m，1H)；6.72(m，2H)；6.64(m，2H)；6.57(m，1H)；5.60-5.35(bs，2H，CONH 2)；4.15(bs，1H，NH)；3.85(q，1H，J＝7Hz)；1.62(d，3H，J＝7Hz)。
实施例12
(R)-2-[3-(2-甲氧基苯基氨基)苯基]丙酰胺
[α]D 25(c＝1，MeOH)：-31°.1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.50(d，1H，J＝7Hz)；7.28(m，1H)；7.10(m，1H)；6.78(m，2H)；6.60(m，2H)；6.50(m，1H)；5.58(bs，2H，CONH 2)；4.15(bs，1H，NH)；3.80(s，3H)；3.70(q，1H，J＝7Hz)；1.50(d，3H，J＝7Hz)。
实施例13
(R)-2-[3-(吡啶-2-基氨基)苯基]丙酰胺
[α]D 25(c＝1，MeOH)：-36°.1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.15(bs，1H，CONH)；7.50(m，1H)；7.15-6.98(m，3H)；6.88(m，1H)；6.82(m，2H)；6.75(m，1H)；5.58-5.38(bs，2H，CONH 2)；3.58(q，1H，J＝7Hz)；1.52(d，3H，J＝7Hz)。
实施例14
(R)-2-(3-噁唑-2-基)苯基]丙酰胺
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-29°.1H-NMR(CDCl3)：δ8.00(s，1H)；7.95-7.92(m，1H)；7.68(s，1H)；7.42(m，2H)；7.20(s，1H)；5.20(bs，2H，CONH 2)；3.60(q，1H，J＝7Hz)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。
实施例15
(R)-2-(3-呋喃-2-基)苯基]丙酰胺
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-36°.1H-NMR(CDCl3)：δ7.68-7.58(m，2H)；7.48(s，1H)；7.35-7.25(m，2H)；6.70(d，1H，J＝4Hz)；6.50(dd，1H，J1＝4Hz，J2＝2Hz)；5.35(bs，2H，CONH2)；3.65(q，1H，J＝7Hz)；1.58(d，3H，J＝7Hz)。
实施例16
(R)-2-(氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)丙酰胺
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-43°1H-NMR(CDCl3)：δ8.00(bs，1H，CONH)；7.46(s，1H)；7.18(d，1H，J＝7Hz)；7.05(d，1H，J＝7Hz)；5.70-5.58(bs，2H，CONH 2)；3.90(q，1H，J＝7Hz)；2.90(m，2H)；2.56(m，2H)；1.58(d，3H，J＝7Hz)。
实施例17
(R)-2-(3-苯磺酰苯基)丙酰胺
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-36°.1H-NMR(CDCl3)：δ7.96-7.75(m，4H)；7.62-7.38(m，5H)；5.65(bs，2H，CONH 2)；3.50(q，1H，J＝7Hz)；1.50(d，3H，J＝7Hz)。
实施例18
2-(3-乙酰氨基)苯基丙酰胺
将三乙胺(0.19mL，1.39mmol)和乙酰氯(90μL，1.26mmol)加入到2-(3-氨基)苯基丙酰胺(0.2g，1.26mmol)(按照Erdelmeier I.等在J.Org.Chem.，2000，65，8152-8157中的描述从2-(3-氨基)苯基丙腈制备)的10ml干燥CH2Cl2溶液中。混合物室温下搅拌4小时，用H2O(3×15mL)洗涤并用Na2SO4干燥。减压蒸除溶剂后所得残留物经快速色谱法获得2-(3-乙酰氨基)苯基丙酰胺，呈透明油状物(0.202g，1.01mmol)，产率80％。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.59(bs，1H，CONH)；7.46(m，2H)；7.20(t，1H，J＝8Hz)；6.97(d，1H，J＝8Hz)；5.55(bs，2H，CONH 2)；3.53(q，1H，J＝7Hz)；2.09(s，3H)；1.43(d，3H，J＝7Hz)。
按照相同的实验方法，采用苯甲酰氯作为起始试剂合成以下化合物：
实施例19
2-(3-苯甲酰氨基)苯基丙酰胺
1H-NMR(CDCl3)：δ8.59(bs，1H，CONH)；8.15(m，2H)；7.62(m，1H)；7.45(m，2H)；7.40(m，2H)；7.22(t，1H，J＝8Hz)；6.94(d，1H，J＝8Hz)；5.55(bs，2H，CONH 2)；3.53(q，1H，J＝7Hz)；1.43(d，3H，J＝7Hz)。
实施例20
N-[(R)-2-(3-环戊烷羰基苯基)丙酰基]甲磺酰胺
反应按照Uehling D.E.等在J.Med.Chem.，2002，45(3)，567-583中的描述进行。
将1，1’-羰基二咪唑(0.5g，3.06mmol)加入到(R)-2-[3-环戊甲酰基]苯基]丙酸(II)(0.68g，2.78mmol)于干燥CH2Cl2(8mL)的溶液中，生成的混合物室温下搅拌90分钟。加入甲烷磺酰胺(0.26g，2.78mmol)和DBU(0.43mL，2.78mmol)，混合物于室温下继续搅拌16小时。有机相用0.5N HCl(2×10ml)、5％NaH2PO4(3×10ml)和水(2×10ml)洗涤。经Na2SO4干燥后真空除去溶剂，粗产品经快速色谱法纯化(洗脱剂CH2Cl2/MeOH95∶5)，分离到到纯的N-[(R)-2-(3-环戊烷羰基苯基)丙酰基]甲磺酰胺22，呈无色油状物(0.67g，2.09mmol)，产率79％。
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-48°.1H-NMR(CDCl3)：δ7.80(m，2H)；7.42(m，2H)；3.68(m，2H)；3.15(s，3H)；1.88(m，4H)；1.62(m，4H)；1.43(d，3H，J＝7Hz)。
按照相同的实验方法，采用上述相关的芳基丙酸合成以下化合物：
实施例21
N-{[(R)-2-[3-(呋喃-2-羰基)苯基]丙酰基}甲磺酰胺
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-23.5°.1H-NMR(CDCl3)：δ7.95(m，1H)；7.85(s，1H)；7.71(s，1H)；7.50(m，2H)；7.28(d，1H，J＝2Hz)；6.60(d，1H，J＝2Hz)；3.82(q，1H，J＝7Hz)；3.20(s，3H)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。
实施例22
N-{[(R)-2-[3-(5-甲基呋喃-羰基)苯基]丙酰基}甲磺酰胺
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-15°.1H-NMR(CDCl3)：δ7.95(m，1H)；7.84(m，2H)；7.48(bs，1H+CONH)；7.10(d，1H，J＝2Hz)；6.21(d，1H，J＝2Hz)；3.80(q，1H，J＝7Hz)；3.25(s，3H)；2.42(s，3H)；1.60(d，3H，J＝7Hz)。
实施例23
N-{[(R)-2-[3-(噻吩-2-羰基)苯基]丙酰基}甲磺酰胺
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-37°.1H-NMR(CDCl3)：δ7.80(m，1H)；7.71(m，2H)；7.58(m，1H)；7.40(m，2H)；7.10(m，1H)；3.75(q，1H，J＝7Hz)；3.18(s，3H)；1.54(d，3H，J＝7Hz)。
实施例24
N-{[(R)-2-[3-(苯并呋喃-2-羰基)苯基]丙酰基}甲磺酰胺
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-62.5°.1H-NMR(CDCl3)：δ8.05(m，1H)；7.95(s，1H)；7.75(m，1H)；7.69(m，1H)；7.55(m，4H)；7.30(m，1H)；3.85(q，1H，J＝7Hz)；3.29(s，3H)；1.65(d，3H，J＝7Hz)。
实施例25
N-{[(R)-2-[3-(噁唑-2-羰基)苯基]丙酰基}甲磺酰胺
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-83°.1H-NMR(CDCl3)：δ8.48(m，1H)；8.35(s，1H)；8.05(bs，1H，CONH)；7.95(s，1H)；7.66(m，2H)；7.40(s，1H)；3.82(q，1H，J＝7Hz)；3.25(s，3H)；1.60(d，3H，J＝7Hz)。
实施例26
(R)-2-[3-(呋喃-2-羰基)苯基]-N-吡啶-2-基丙酰胺
将亚硫酰氯(0.2mL，2.7mmol)加入到(R)-2-[3-(2-呋喃-2-羰基)苯基]丙酸(V)(0.065g，0.27mmol)的干燥CH2Cl2(5mL)溶液中，生成的溶液回流2小时。冷却到室温后，真空除去甲苯和亚硫酰氯，残留物溶解于CH2Cl2(2mL)中；加入2-氨基吡啶(0.05g，0.54mmol)，溶液室温搅拌过夜。将该有机溶液用水洗涤(2×10ml)，经Na2SO4干燥后真空除去溶剂，粗产品经硅胶层析纯化(洗脱剂正己烷/EtOAc 8∶2)，获得纯的28，呈无色油状物(0.07g，0.22mmol)，产率80％。
[α]D 25(c＝0.6，MeOH)：-69°.1H-NMR(CDCl3)：δ8.22(m，2H)；8.00(s，1H)；7.88(m，2H)；7.80(bs，1H，CONH)；7.70(s，2H)；7.61(m，1H)；7.52(m，1H)；7.00(m，1H)；6.62(m，1H)；3.82(q，1H，J＝7Hz)；1.65(d，3H，J＝7Hz)。
按照相同的实验方法，采用相应的2-芳基丙酸和胺合成以下化合物：
实施例27
(R)-2-[3-(呋喃-2-羰基)苯基]-N-(2H-噻唑-2-基)丙酰胺
[α]D 25(c＝0.5，MeOH)：-7°.1H-NMR(CDCl3)：δ8.05(s，1H)；7.90(m，1H)；7.75(s，1H)；7.60(m，1H)；7.52(m，2H)；7.22(d，1H，J＝2Hz)；7.02(d，1H，J＝2Hz)；6.68(d，1H，J＝2Hz)；3.95(q，1H，J＝7Hz)；1.70(d，3H，J＝7Hz)。
实施例28
(R)-2-[3-(呋喃-2-羰基)苯基]-N-(4-三氟甲基-2H-噻唑-2-基)丙酰 胺
按照Moazzam M.等在Indian J.Chem.，1988，27B(11)，1051-1053中的描述制备胺试剂2-氨基-4-三氟甲基噻唑。
[α]D 25(c＝0.6，MeOH)：-11°.1H-NMR(CDCl3)：δ9.35(bs，1H，CONH)；7.95(m，2H)；7.75(s，1H)；7.58-7.39(m，2H)；7.30(s，1H)；7.25(s，1H)；6.55(s，1H)；3.96(q，1H，J＝7Hz)；1.65(d，3H，J＝7Hz)。
按照相同的实验方法，采用相应的芳基丙酸VI和胺2-氨基-4-三氟甲基噻唑合成以下化合物：
实施例29
(R)-2-[3-(苯并呋喃-2-羰基)苯基]-N-(4-三氟甲基-2H-噻唑-2-基) 丙酰胺
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-55°.1H-NMR(CDCl3)：δ8.85(bs，1H，CONH)；8.15(m，1H)；8.05(s，1H)；7.78(d，1H，J＝7Hz)；7.65-7.58(m，5H)；7.40(s，1H)；7.35(t，1H，J＝7Hz)；4.05(q，1H，J＝7Hz)；1.80(d，3H，J＝7Hz)。
按照相同的实验方法，采用相应的芳基丙酸II和胺2-氨基吡啶胺合成以下化合物：
实施例30
(R)-2-(3-环戊烷羰基苯基)-N-吡啶-2-基丙酰胺
[α]D 25(c＝1，EtOH)：-55°.1H-NMR(CDCl3)：δ8.70(bs，1H，CONH)；8.10(s，1H)；7.98(d，1H，J＝3Hz)；7.84(m，1H)；7.80(d，1H，J＝7Hz)；7.45(d，1H，J＝7Hz)；7.37(m，1H)；7.10(d，1H，J＝3Hz)；6.95(m，1H)；3.75(q，1H，J＝7Hz)；3.70(m，1H)；2.20(s，2H)；2.0(m，3H)；1.80(m，3H)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。
实施例31
(R)-2-[3-(呋喃-2-羰基)苯基]-N-羟基丙酰胺
将亚硫酰氯(1.6mL，27mmol)加入到(R)-2-[3-(2-呋喃甲酰基)苯基]丙酸(V)(0.53g，2.15mmol)的干燥甲苯(10ml)溶液中，生成的溶液回流3小时。冷却到室温后，真空除去甲苯和亚硫酰氯，将残留物溶解于干燥CH2Cl2(30ml)并滴加到盐酸羟胺(0.179g，2.57mmol)和三乙胺(0.71mL，5.14mmol)的干燥CH2Cl2(10ml)溶液中，生成的溶液室温搅拌过夜。该有机溶液用1N HCl(20ml)稀释，经相分离后，有机相用水洗涤(2×20ml)，经Na2SO4干燥后真空除去溶剂，粗产品经色谱法纯化(洗脱剂CHCl3/CH3OH95∶5)，获得纯的33，呈淡黄色油状物(0.65g，2.53mmol)，产率85％。
[α]D 25(c＝1，MeOH)：-44°.1H-NMR(CDCl3)：δ(m，2H)；7.75(s，1H)；7.57(m，1H)；7.50(t，1H，J＝7Hz)；7.25(d，1H，J＝2Hz)；6.61(m，1H)；3.85(q，1H，J＝7Hz)；1.95(bs，1H，NHOH)；1.62(d，3H，J＝7Hz)。
按照相同的实验方法，采用相应的芳基丙酸IV合成以下化合物：
实施例32
(R)-2-[3-(噻唑-2-羰基)苯基]-N-羟基丙酰胺
[α]D 25(c＝1，MeOH)：-28°.1H-NMR(CDCl3)：δ8.44(m，2H)；8.12(d，1H，J＝3Hz)；7.73(d，1H，J＝2Hz)；7.65(d，1H，J＝7Hz)；7.50(t，1H，J＝7Hz)；3.87(q，1H，J＝7Hz)；1.90(bs，1H，NHOH)；1.70(d，3H，J＝7Hz)。
实施例33
2-{(R)-2-[3-(呋喃-2-羰基)苯基]丙酰氨基}丙酸
将亚硫酰氯(0.92mL，12.3mmol)加入到(R)-2-[3-(2-呋喃甲酰基(furanoyl))苯基]丙酸(V)(2g，8.2mmol)的二氧六环(5mL)溶液中，生成的溶液回流3小时。冷却到室温后蒸除溶剂，将酰氯粗品于0℃溶解于DMF(5mL)中，搅拌下加入DCC(1.69g，8.2mmol)和HOBT(1.01g，7.5mmol)。30分钟后，加入D，L-丙氨酸甲酯盐酸盐(1.08g，7.5mmol)和三乙胺(1.01mL)的DMF(2mL)溶液。生成的混合物于0℃搅拌2小时然后于室温下搅拌过夜。滤除析出的DCU，滤液用EtOAc(15mL)稀释，有机相用10％柠檬酸缓冲液(2×10ml)、饱和NaHCO3溶液(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤。经Na2SO4干燥后蒸除溶剂，所得粗产物悬浮于正己烷(20ml)中室温下搅拌过夜。经过滤分离到2-[(R)-2-[3-(呋喃-2-羰基)苯基]丙酰氨基]丙酸甲酯，呈白色粉末(1.66g，5.7mmol)，产率69％。将1N NaOH(5.7mL)加入到该甲酯的二氧六环(3mL)溶液中，混合物室温下搅拌过夜。加入冰/水混合物(40ml)，所得混合物用浓H2SO4酸化至pH＝2。水相用CH2Cl2(4×15mL)提取，合并有机提取液用盐水(15mL)回洗，经Na2SO4干燥及真空蒸发得油状残留物。用乙醚(10ml)结晶，分离到37，呈白色固体(0.72g，2.28mmol)，产率40％。
[α]D 25(c＝1，MeOH)：-21°.1H-NMR(CDCl3)δ7.86(m，1H)，7.80(d，1H，J＝7Hz)，7.64(s，1H)；7.47(m，1H)；7.35(m，1H)；7.16(d，1H，J＝7Hz)；6.53(m，1H)；5.95(bs，1H，CONH)；4.50(q，1H，J＝7Hz)；3.65(q，1H，J＝7Hz)；1.53(d，3H，J＝7Hz)，1.35(d，3H，J＝7Hz)。
按照相同的实验方法，采用氨基乙酸甲酯盐酸盐合成以下化合物：
实施例34
2-{(R)-2-[3-(呋喃-2-羰基)苯基]丙酰氨基}乙酸
[α]D 25(c＝1，MeOH)：-13.5°.1H-NMR(CDCl3)δ7.80(m，1H)，7.82(d，1H，J＝7Hz)，7.64(s，1H)；7.47(m，1H)；7.33(m，1H)；7.15(d，1H，J＝7Hz)；6.51(m，1H)；5.90(bs，1H，CONH)；4.05(s，2H)；3.61(q，1H，J＝7Hz)；1.53(d，3H，J＝7Hz)。
表1.对PMNs C5a诱导的趋化无活性的化合物
Figure G05848026220070814D000291
表2.对PMNs C5a诱导的趋化有活性的化合物
Figure G05848026220070814D000301
Figure G05848026220070814D000311
Figure G05848026220070814D000321
a药物浓度：10-7M
b药物浓度：10-8M

Claims (5)

1.式(I)所示(R)-2-芳基-丙酰胺：
Figure FSB00000661495700011
其中
Ar是3位即间位被R1基团取代的苯基，R1选自以下的基团：
直链或支链的C1-C8-烷酰基、C1-C6-环烷酰基、呋喃羰基、苯并呋喃羰基、噻吩羰基、C1-C6-酰氨基、2-噁唑基、2-呋喃基；
R选自以下基团：
-H、OH；
-2-吡啶基、2-噻唑基；
-由直链或支链C1-C6-烷基组成的α或β羧基烷基残基；
-式SO2Rd的残基，其中Rd是C1-C6-烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，选自：
(R)-2-(3-异丁酰基苯基)丙酰胺，
(R)-2-(3-环戊烷羰基苯基)丙酰胺，
(R)-2-[3-(呋喃-2-羰基)苯基]丙酰胺，
(R)-2-[3-(苯并呋喃-2-羰基)苯基]丙酰胺，
3-((R)-1-氨基甲酰基乙基)-N-(3-氯吡啶-2-基)苯甲酰胺，
(R)-2-[3-(吡啶-2-基氨基)苯基]丙酰胺，
(R)-2-[(3-噁唑-2-基)苯基]丙酰胺，
(R)-2-[(3-呋喃-2-基)苯基]丙酰胺，
2-(3-乙酰氨基苯基)丙酰胺，
2-(3-苯甲酰氨基苯基)丙酰胺，
N-[(R)-2-(3-环戊烷羰基苯基)丙酰基]甲烷磺酰胺，
N-{(R)-2-[3-(呋喃-2-羰基)苯基]丙酰基}甲烷磺酰胺，
N-{(R)-2-[3-(5-甲基呋喃-2-羰基)苯基]丙酰基}甲烷磺酰胺，
N-{(R)-2-[(3-(噻吩-2-羰基)苯基]丙酰基}甲烷磺酰胺，
N-{(R)-2-[(3-(苯并呋喃-2-羰基)苯基]丙酰基}甲烷磺酰胺，
(R)-2-[3-(呋喃-2-羰基)苯基]-N-吡啶-2-基丙酰胺，
(R)-2-[3-(呋喃-2-羰基)苯基]-N-(2H-噻唑-2-基)丙酰胺，
(R)-2-[3-(呋喃-2-羰基)苯基]-N-(4-三氟甲基-2H-噻唑-2-基)丙酰胺，
(R)-2-[3-(苯并呋喃-2-羰基)苯基]-N-(4-三氟甲基-2H-噻唑-2-基)丙酰胺，
(R)-2-(3-环戊烷羰基苯基)-N-吡啶-3-基丙酰胺，
(R)-2-[3-(呋喃-2-羰基)苯基]-N-羟基丙酰胺，
2-{(R)-2-[3-(呋喃-2-羰基)苯基]-丙酰氨基}丙酸，
2-{(R)-2-[3-(呋喃-2-羰基)苯基]-丙酰氨基}乙酸。
3.一种化合物，它选自：
(R)-2-[3-(噻唑-2-羰基)苯基]丙酰胺，
(R)-2-[3-(噁唑-2-羰基)苯基]丙酰胺，
3-((R)-1-氨基甲酰基乙基)-N-(2，6-二氯苯基)苯甲酰胺，
3-((R)-1-氨基甲酰基乙基)-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺，
(R)-2-[3-(2-甲氧基苯氧基)苯基]丙酰胺，
(R)-2-[3-(2-氯苯基氨基)苯基]丙酰胺，
(R)-2-[3-(2-甲氧基苯基氨基)苯基]丙酰胺，
(R)-2-(氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)丙酰胺，
(R)-2-(3-苯磺酰苯基)丙酰胺，
N-{(R)-2-[(3-(噁唑-2-羰基)苯基]丙酰基}甲烷磺酰胺，
(R)-2-[3-(噻唑-2-羰基)苯基]-N-羟基丙酰胺。
4.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于包括：将式(II)所示化合物
Figure FSB00000661495700021
其中Ar是3位即间位被R1基团取代的苯基，其中R1基团具有权利要求1中相同的定义，与式NH2R所示胺反应，其中R具有权利要求1中相同的定义。
5.权利要求1-3任一项所述的化合物在制备用于治疗涉及C5a诱导的人PMNs趋化的疾病的药物及预防和治疗由局部缺血和再灌注所致损伤的药物上的应用，所述疾病选自败血症、银屑病、大疱性类天疱疮、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合征、特发性纤维化、囊肿纤维化、慢性阻塞性肺疾患、肾小球肾炎。
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