CN105228624A - 新型苯磺酰胺化合物、其合成方法及其在医学以及化妆品中的用途 - Google Patents

新型苯磺酰胺化合物、其合成方法及其在医学以及化妆品中的用途 Download PDF

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Abstract

本申请提供了具有式(I)的结构的新型苯磺酰胺化合物、合成其的方法、以及其在用于人类或兽医学的药物组合物中的使用以及其用途。本文中还提供了使用所公开的药物组合物治疗神经炎性皮肤病如痤疮的方法。

Description

新型苯磺酰胺化合物、其合成方法及其在医学以及化妆品中的用途
与现有申请的交叉引用
本申请要求2013年3月15日提交的第13/841,524号美国申请的优先权权益，藉此该申请通过引用以其全部内容明确并入本文。
领域
本申请公开内容涉及对应于下面的通式(I)的新型苯磺酰胺化合物：
并且还涉及合成所述化合物的方法及其在预期用于人类医学或兽医学的药物组合物中的用途。
本文公开的化合物用作TNFα-转换酶(也称为TACE)的抑制剂。因此，它们可以用于治疗主要兴趣点在于减少TNFα产生的疾病。
本申请公开内容还涉及对应于通式(I)的化合物在化妆品组合物中的用途。
背景
蛇毒金属蛋白酶类(Adamalysins)(“ADAM”或解聚素金属蛋白酶)是锌金属内肽酶的一个亚家族。它们的胞外结构域包括其激活是锌依赖型的蛋白酶结构域、解聚素结构域和富含半胱氨酸结构域。迄今为止，已经鉴定了至少30种不同的ADAMs，其中第一个被表征的是ADAM17，也称为TACE(TNFα-转换酶)[GueydanCetal.Med.Sci1997,13,83-88；BlackR.Aetal.Nature1997,385:729-733；Mossetal.Nature1997,385:733]。TACEmRNA存在于许多组织中，特别是在单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞中，并且也存在于例如角质形成细胞中。
TACE负责切割pro-TNFα(一种26kDa的膜蛋白)，以释放具有生物学活性的可溶性TNFα(一种17kDa的蛋白)[Schlondorffetal.Biochem.J.2000,347,131-138]。细胞释放的可溶性TNFα能够作用于离合成位点非常远的位点。
TNFα参与很多促炎性生物过程[Aggarwaletal,Eur.CytokineNetw.,1996,7:93-124]。一些药理学和临床研究已以明显的方式表明，用具体的抗-TNFα抗体或抗-TNFα生物制剂(依那西普(Etanercept)、阿达木单抗(Adalimumab)、英利昔单抗(Infliximab))阻断TNFα的作用，有益于治疗自身免疫疾病，如类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)[Feldmanetal.Lancet,1994,344,1105]，非胰岛素依赖性糖尿病(non-insulin-dependentdiabetesmellitus)[LohmanderL.Setal.ArthritisRheum,1993,36,1214-1222]，或克罗恩氏病(Crohn’sdisease)[MacDonaldetal.Clin.Exp.Immunol.1990,81,301]。
TNFα在银屑病病损触发的炎性现象过程中也起到重要的作用。银屑病患者的血清TNFα水平是升高的[MussiAetal.J.Biol.Regul.HomeostAgents,1997,11,115-118]；在实际的银屑病斑块中TNFα的水平也是升高的[BonifatiC.etal.Clin.Exp.Dermatol.,1994,19,383-387]。银屑病生理病理中的关键细胞是角质形成细胞、树突细胞和某些T淋巴细胞。这些细胞家族之间的相互作用产生炎性级联反应，其导致特征性银屑病病损，并伴随TNFα的释放(KupperTS,N.Engl.J.Med,2003,349,1987-1990。使用抗-TNFα生物制剂(依那西普、阿达木单抗、英利昔单抗)治疗中度到重度的斑块状银屑病(plaquepsoriasis)的临床研究已证明，它们对银屑病病损以及对患者的生活质量都具有功效(OrtonneJP,Annalesdedermatologieetdevenereology{Annalsofdermatologyandvenereology},2005,132(8-9pt2),4S6-9和2005,132,9S01-9S70)。
因此，抑制TNFα产生的化合物在治疗炎性疾病，特别是炎性皮肤病，如痤疮(acne)，及其他涉及TNFα释放的疾病方面受到极大的关注。
痤疮是一种常见的皮肤疾病，特征在于皮肤区域具有皮脂溢(seborrhea)(鳞状红皮肤(scalyredskin))、粉刺(comedones)(黑头(blackheads)和白头(whiteheads))、丘疹(papules)(针头(pinheads))、脓疱(pustules)(痘痘(pimples))、结节(nodules)(大丘疹)、以及可能的疤痕形成(scarring)(Adityanetal.,IndianJDermatolVenereolLeprol75(3):323-6,2009)。多种因素促成出现痤疮，如毛囊被异常粘结的脱落细胞堵塞，细菌(例如痤疮丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes))的增殖和定殖，局部炎症，以及毛囊角质化和皮脂产生的异常。抗生素已被用来治疗痤疮，但是使用受限。因此，需要开发治疗痤疮的新药物。
据Kang等人报道，转录因子核因子-κB和激活蛋白-1在痤疮病损中被激活，继而它们的靶基因产物炎性细胞因子和基质降解金属蛋白酶的表达也升高(Kangetal.,AmericanJournalofPathology,Vol.166(6):1691-1699,2005)。这些升高的基因是体内痤疮病损中炎症和胶原降解的分子介导素(出处同上(Id.))。
发明概述
本文提供具有下式(I)的化合物：
其中：
R1是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、-C(O)-R4基团、-SO2-R4基团或-C(O)OR4基团，其中R4如下面所定义；
R2是氢原子或低级烷基；
R3是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基；
R4是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
n可以取值0、1、2或3；以及
具有式(I)的结构的化合物的盐，包括它们与药学上可接受的酸形成的加成盐和它们与药学上可接受的碱形成的加成盐；以及
具有式(I)的结构的化合物的对映异构体。
本文还提供包含具有式(I)的化合物、其盐或其对映异构体以及载体的组合物。在一个实施方案中，组合物是药物组合物，载体是药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的具有式(I)的化合物、其盐或其对映异构体以及药学上可接受的载体，用于治疗疾病或病况。
本文提供使用所述化合物治疗炎性疾病和病况的方法。具体地说，本文提供的药物组合物在治疗炎性皮肤病，如痤疮、银屑病、异位性皮肤炎(atopicdermatitis)和银屑病关节炎(psoriaticarthritis)方面是有效的。所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的本文所公开的药物组合物。
附图简述
图1显示使用小鼠耳水肿模型由痤疮丙酸杆菌(P.acnes)诱导的皮肤炎症。
图2A和图2B显示使用来自小鼠耳水肿模型的皮肤细胞，化合物D对TNFα(图2A)和IL-6(图2B)分泌的抑制作用。
发明详述
本文提供了抑制TACE酶(TNFα-转换酶)并因此抑制细胞分泌可溶性TNFα(TNFα的活性形式)的新型化合物。因此，这些化合物是治疗涉及减少或抑制TNFα产生的病理学状况的潜在活性成分。这些化合物可用于治疗炎性疾病。
举例来说，并且以非限制性方式，这些病理学状况是例如脓毒性休克(septicshock)、血液动力学休克(hemodynamicshock)、疟疾(malaria)、炎性肠病(inflammatoryboweldisease，IBD)，如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis)、炎性骨病(inflammatorybonediseases)、分枝杆菌感染(mycobacterialinfection)、脑膜炎(meningitis)、纤维化疾病(fibroticdisease)、心脏病(cardiacdisease)、缺血发作(ischemicattack)、移植排斥(transplantrejection)、癌症(cancer)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、肥胖(obesity)、涉及血管发生现象的疾病、自身免疫性疾病(autoimmunedisease)、骨关节炎(osteoarthritis)、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis)、幼年型慢性关节炎(juvenilechronicarthritis)、多发性硬化(multiplesclerosis)、HIV、非胰岛素依赖性糖尿病、变态反应性疾病(allergicdisease)、哮喘(asthma)、慢性阻塞性肺病(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)和眼部炎症(occularinflammation)。
本文提供的化合物可用于治疗炎性皮肤病，如痤疮、银屑病、异位性皮炎和银屑病关节炎。
这些分子也是治疗主要兴趣点在于减少TNFα产生的本质上为炎性的神经病理学状况的潜在活性成分。下文以非限制方式列出的病理学状况是例如阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、帕金森病(Parkinson’sdisease)、帕金森障碍(parkinsoniandisorder)、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)、神经系统自身免疫性疾病、自主神经系统疾病(autonomicdiseaseofthenervoussystem)、背部疼痛(dorsalpain)、脑水肿(cerebraledema)、脑血管障碍(cerebrovasculardisorder)、痴呆(dementia)、神经系统神经纤维脱髓鞘自身免疫性疾病(nervoussystemnervefiberdemyelinatingautoimmunedisease)、糖尿病神经病变(diabeticneuropathy)、脑炎(encephalitis)、脑脊髓炎(encephalomyelitis)、癫痫症(epilepsy)、慢性疲劳综合征(chronicfatiguesyndrome)、巨细胞动脉炎(giantcellarteritis)、格林巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome)、头痛(headache)、多发性硬化、神经痛(neuralgia)、外周神经系统疾病(peripheralnervoussystemdisease)、多神经病(polyneuropathy)、多发性神经根神经病(polyradiculoneuropathy)、神经根病(radiculopathy)、呼吸麻痹(respiratoryparalysis)、脊髓病(spinalcorddisease)、图雷特综合征(Tourette’ssyndrome)、中枢神经系统脉管炎(centralnervoussystemvasculitis)、亨廷顿病(Huntington’sdisease)和中风(stroke)。
如下文所述的很多种类的TACE抑制剂是已知的。然而，与ADAMs和/或基质金属蛋白酶(MMPs)家族的其他酶相比，这些抑制剂中的很多抑制剂不是选择性地作用于TACE酶。
如所发生的，这些酶家族的非选择性抑制作用诱导在体内观察到的不良副作用。例如，对MMP-1(胶原酶-1)的抑制作用与肌骨胳的毒性问题相关。
作为非选择性抑制剂，还可以提及阿雷司他(Apratastat)，一种已知的进入治疗类风湿性关节炎的2期临床试验的抑制剂(CurrOpinInvestigDrugs.2006Nov.7(11),1014-1019)。与某些MMPs相比，这种抑制剂对TACE酶没有选择性(WO00/44709；第251页，表10，实施例61)。
在WO00/44709和WO97/18194中描述了其它TACE抑制剂，这些抑制剂也是已知的且为与阿雷司他为同一家族(即环状苯磺酰胺衍生物)的一部分。其它专利(WO96/00214、WO97/22587)要求保护其中苯磺酰胺部分通过单个碳原子与异羟肟酸官能分开的MMP和/或TACE抑制剂。更广泛地描述这个类型的MMP抑制剂的出版物是出版物MacPhersonetal.J.Med.Chem.1997,40,2525和出版物Tamuraetal.J.Med.Chem.1998,41,640。在专利WO98/16503、WO98/16506、WO98/16514和WO98/16520中描述了其它MMP/TACE抑制剂的实例，其中氨磺酰官能通过形成环的两个碳原子系列与异羟肟酸分开。在WO2008/045671中也描述了其它MMP抑制剂实例，其中氨磺酰官能通过两个碳原子系列与异羟肟酸分开。
如所发生的，申请人现已出乎意料地且令人惊讶地发现，具有式(I)的结构的新型化合物显示出非常良好的TACE抑制活性，特别是与其它ADAMs和MMPs相比，选择地抑制TACE酶。
本文提供具有下式(I)的化合物：
其中：
R1是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、-C(O)-R4基团、-SO2-R4基团或-C(O)OR4基团，其中R4如下面所定义；
R2是氢原子或低级烷基；
R3是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基；
R4是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
n可以取值0、1、2或3；以及
具有式(I)的结构的化合物的盐，包括它们与药学上可接受的酸形成的加成盐和它们与药学上可接受的碱形成的加成盐；以及
具有式(I)的结构的化合物的对映异构体。
在具有式(I)的结构的化合物与药学上可接受的酸形成的加成盐中，可以提及的是与有机酸或与无机酸形成的盐。
适合的无机酸是例如氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。
适合的有机酸是例如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、琥珀酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、苦味酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、丙二酸、马来酸、樟脑磺酸和富马酸。
在具有结构式(I)的化合物与药学上可接受的碱形成的加成盐中，可以提及的是与有机碱或无机碱形成的盐。
无机碱是例如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钙。
适合的有机碱包括胺和氨基酸。在胺之中，可以提及的是，例如脂肪族或芳族伯胺、仲胺或叔胺，如甲胺、乙胺、乙醇胺、丙胺、异丙胺、丁胺的4个异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、二乙醇苯胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉或异喹啉。
在氨基酸之中，可以提及的是，例如赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸。
本文使用的术语“低级烷基”表示含有1至4个碳原子的直链或支链饱和的基于烃的链。
本文使用的术语“烷基”表示含有1至10个碳原子的直链或支链饱和的基于烃的链。
本文使用的术语“烯基”表示含有2至10个碳原子且包含一个或多个双键的直链或支链不饱和的基于烃的链。
本文使用的术语“炔基”表示含有2至10个碳原子且包含一个或多个叁键的直链或支链不饱和的基于烃的链。
本文使用的术语“取代的烷基”表示含有1至10个碳原子且被一个或多个选自卤素原子、烷氧基和羟基的基团取代的直链或支链饱和的基于烃的链。
本文使用的术语“取代的烯基”表示含有2至10个碳原子、包含一个或多个双键且被一个或多个选自卤素原子、烷氧基和羟基的基团取代的直链或支链不饱和的基于烃的链。
本文使用的术语“取代的炔基”表示含有2至10个碳原子、包含一个或多个叁键且被一个或多个选自卤素原子、烷氧基和羟基的基团取代的直链或支链不饱和的基于烃的链。
本文使用的术语“环烷基”表示含有3至7个碳原子的环状饱和的基于烃的链。
本文使用的术语“取代的环烷基”表示含有3至7个碳原子且被一个或多个基团选自卤素原子、烷氧基和羟基的基团取代的环状饱和的基于烃的链。
本文使用的术语“芳基”表示芳香性的基于烃的环或两个稠合的芳香性的基于烃的环。
优选的芳基选自苯基和萘基。
本文使用的术语“取代的芳基”表示被一个或多个选自烷基、烷氧基、芳基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基和硝基的原子团取代的芳香性的基于烃的环或两个稠合的芳香性的基于烃的环。
本文使用的术语“芳烷基”表示被芳基取代的烷基。
本文使用的术语“取代的芳烷基”表示被取代的芳基取代的烷基。
本文使用的术语“杂环基”表示包含一个或多个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和的、单环或多元环的基于烃的链。
本文使用的术语“取代的杂环基”表示被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基和硝基的原子团取代的杂环基。
本文使用的术语“杂芳基”表示包含一个或多个选自O、S和N的杂原子的芳香性的杂环基，即环状或多元环的芳香性的基于烃的链。
本文使用的术语“取代的杂芳基”表示被一个或多个选自例如烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基和硝基的原子团取代的杂芳基。
本文使用的术语“杂芳烷基”表示被杂芳基取代的烷基。
本文使用的术语“取代的杂芳烷基”表示被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基和硝基的原子团取代的杂芳烷基。
本文使用的术语“烷氧基”表示被烷基取代的氧原子。
本文使用的术语“卤素原子”表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在具有式(I)的结构的化合物中，特别可以提及的是以下化合物：
1)3-[(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基)甲基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺，
2)(S)-3-(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基氨基)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺，
3)(S)-3-(4-苄氧基苯磺酰基氨基)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺，
4)(S)-3-[(4-苄氧基苯磺酰基)甲基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺，
5)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，
6)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(萘-1-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，
7)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-(4-丙氧基苯磺酰基氨基)丙酰胺，
8)(S)-3-[4-(3-氰基苄氧基)苯磺酰基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺，
9)(S)-3-[4-(4-氰基苄氧基)苯磺酰基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺，
10)4-{(S)-1-羟基氨基甲酰基-2-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸苄酯，
11)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-苯基吡啶-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，
12)(R)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，
13)(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-哌嗪-1-基丙酰胺，
14)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺盐酸盐，
15)3-{4-[(S)-2-羟基氨基甲酰基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)乙基氨磺酰基]苯氧基甲基}-2-甲基吲哚-1-羧酸叔丁酯二(三氟乙酸盐)，
16)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，
17)(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，
18)(S)-2-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，
19)(S)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，
20)(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(4-三氟甲基-苄基)哌嗪-1-基]丙酰胺，
21)(S)-N-羟基-2-[4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基]-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，
22)(S)-3-[4-(苯并异噁唑-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺，
23)(S)-N-羟基-2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，
24)(S)-N-羟基-2-[4-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，
25)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-三氟甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，
26)(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]丙酰胺，
27)(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-三氟甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，
28)(S)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，
29)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-{丙基-[4-(喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基]氨基}丙酰胺，
30)(S)-2-(4-苯磺酰基哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，
31)(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，
32)(S)-2-[4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]-N-羟基-3-[4-(3-间甲苯基-丙氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，
33)(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基萘-1-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-(4-丙酰基哌嗪-1-基)丙酰胺，
34)(S)-N-羟基-3-[4-(4-甲基戊氧基)苯磺酰基氨基]-2-(4-苯基乙酰基哌嗪-1-基)丙酰胺，
35)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基吡啶-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，
36)(S)-2-(3-乙酰基咪唑烷-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，
37)(S)-3-[4-(3,5-二甲基苄氧基)苯磺酰基氨基]-N-羟基-2-咪唑烷-1-基-丙酰胺，
38)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，
39)(S)-2-(4-苄基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，
40)(S)-2-[1,4]二氮杂环辛烷-1-基-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，
41)(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基苯并呋喃-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]丙酰胺，和
42)(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-异丙基-1H-吲哚-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺。
通式(I)的化合物是按照下面所示的流程图1的反应流程制备的：
流程图1
根据流程图1，氨基酸(1)H-DAP(Boc)-OMe·HCl或H-(D)-DAP(Boc)-OMe·HCl和化合物(2)(商业获得或预先制备的)在60℃至120℃之间的温度下在有机叔碱如二异丙基乙胺或三乙胺的存在下反应得到化合物(3)。根据常规方法如利用盐酸的异丙醇溶液通过对化合物(3)的胺官能脱保护获得化合物(4)。
化合物(4)和用苄基进行O-保护的4-羟基苯磺酰氯例如(P＝CH2-Ph)(5)在二氯甲烷中在叔胺(举例来说，如三乙胺)的存在下反应得到化合物(6)。然后可以在溶剂如DMF中在碱(举例来说，如碳酸钾)的存在下，通过与卤代烷反应进行氨磺酰官能的N-烷基化，以得到衍生物(7)。根据本领域技术人员已知的使苯酚官能脱保护的方法进行脱保护，获得化合物(8)。化合物(8)在丙酮中在碱(举例来说，如碳酸铯)的存在下与卤代烷反应使苯酚官能烷基化，或者例如在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙基酯的存在下，通过与伯醇衍生物进行Mitsunobu反应，获得化合物(9)。例如，在碱(举例来说，如氢氧化锂)的存在下在水以及在四氢呋喃的存在下，通过皂化反应获得化合物(10)。在最后一步中，化合物(11)通过如下步骤获得：使例如O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羟胺和衍生物(10)之间在常规的肽偶联条件下使用例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、羟基苯并三唑或TBTU作为偶联剂，以及三乙胺或二异丙基乙胺作为碱，在溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中偶联。在原位或通过用弱酸性的水溶液洗涤进行中间形成的甲硅烷基化的异羟肟酸的脱保护反应，以得到化合物(11)。
获得化合物(11)的另一替代方案在下面的流程图2中示出。
流程图2
根据流程图2的合成流程，衍生物(3)可以任选地在例如二甲基甲酰胺中在碱如氢化钠和卤代烷的存在下进行烷基化，以得到化合物(12)，根据常规的胺脱保护方法，例如使用盐酸的异丙醇溶液由化合物(12)获得化合物(13)。
化合物(14)是预先由商业上可获得的4-羟基苯磺酸钠盐通过与卤代烷在溶剂的混合物(举例来说，如异丙醇和水)中在碱(举例来说，如氢氧化钠)的存在下烷基化制备得到的。然后，通过使化合物(14)与草酰氯例如在二氯甲烷中在二甲基甲酰胺的存在下反应，获得化合物(15)。
通过化合物(13)和(15)例如在二氯甲烷中在碱如三乙胺的存在下反应，获得衍生物(9)。
在下面的流程图3中还示出获得化合物(11)的替代合成途径。
流程图3
根据流程图3，在大约120℃的温度下，在有机叔碱如二异丙基乙胺的存在下，使氨基酸(1)H-DAP(Boc)-OMe·HCl或H-(D)-DAP(Boc)-OMe·HCl与化合物(16)(通过使例如二(2-氯乙基)胺和苄基溴在乙腈中在碳酸钾的存在下反应预先制备的)反应，获得化合物(17)。在胺官能脱保护之后，使化合物(18)与磺酰氯(15)缩合，以得到衍生物(19)。然后，可以通过在溶剂如DMF中在碱(举例来说，如碳酸钾)的存在下与卤代烷反应，进行氨磺酰官能的N-烷基化，以得到衍生物(20)。根据常规条件例如在溶剂如乙醇中在碳上钯的存在下氢化化合物(20)，获得化合物(21)。根据常规合成方法例如通过使化合物(21)与酰基氯或磺酰氯在三乙胺的存在下反应，或者通过在碱(举例来说，如氢化钠)的存在下与卤代烷反应，获得化合物(9)。例如，在碱如氢氧化锂的存在下在水以及在四氢呋喃的存在下，通过皂化反应获得化合物(10)。在最后一步中，化合物(11)通过如下步骤获得：使例如O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羟胺和化合物(10)在常规肽偶联条件下在溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中使用例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、羟基苯并三唑或TBTU作为偶联剂，以及三乙胺或二异丙基乙胺作为碱进行偶联。在原位或者通过用酸性水溶液洗涤进行中间形成的甲硅烷基化的异羟肟酸的脱保护，以得到化合物(11)。
在流程图4中描述其中R1表示-(CO)-R4基团的化合物的替代合成途径。
流程图4
根据常规的氢化条件，例如在溶剂如乙醇中在碳上钯的存在下对化合物(17)的胺官能脱保护之后，获得化合物(22)。通过在碱如三乙胺的存在下与酰基氯R4COCl反应，获得化合物(23)。当R2是低级烷基时，然后通过与卤代烷在溶剂如DMF中在碱如碳酸钾的存在下反应进行氨基甲酸酯的N-烷基化，以得到衍生物(24)。例如，在碱如氢氧化锂的存在下，在水以及在四氢呋喃的存在下，通过皂化反应制备化合物(25)。例如O-烯丙基羟胺盐酸盐与衍生物(25)之间的偶联使在常规的肽偶联条件下获得化合物(26)成为可能。对此，可以利用例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、羟基苯并三唑或TBTU作为偶联剂，以及三乙胺或二异丙基乙胺作为碱。该反应是在溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中进行。在根据常规方法对化合物(26)的胺官能脱保护之后，获得化合物(27)。其与磺酰氯(15)缩合以得到化合物(28)。在最后一步中，根据常规方法，举例来说，例如在甲醇中用四(三苯基膦)钯(0)和碳酸钾进行处理，对化合物(28)的羟胺官能进行脱保护，获得化合物(29)。
在一个实施方案中，具有式(I)的结构的化合物是如下化合物，其中：
R1是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、-C(O)-R4基团、-SO2-R4基团或-C(O)OR4基团，其中R4如下文所定义；
R2是氢原子或低级烷基；
R3是芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基；
R4是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
n可以取值0、1或2；以及
所述化合物的盐，包括它们与药学上可接受的酸形成的加成盐和它们与药学上可接受的碱形成的加成盐；和
所述化合物的对映异构体。
在另一个实施方案中，具有式(I)的结构的化合物是如下化合物，其中：
R1是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳烷基、取代的芳烷基、-C(O)-R4基团或-SO2-R4基团，其中R4如下文所定义；
R2是氢原子或低级烷基；
R3是芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基；
R4是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
n可以取值1或2；以及
所述化合物的盐，包括它们与药学上可接受的酸形成的加成盐和它们与药学上可接受的碱形成的加成盐；和
所述化合物的对映异构体。
在其它实施方案中，具有式(I)的结构的化合物是如下化合物，其中：
R1是烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、-C(O)-R4基团或-SO2-R4基团，其中R4如下文所定义；
R2是氢原子；
R3是芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基；
R4是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
n取值1；以及
所述化合物的盐，包括它们与药学上可接受的酸形成的加成盐和它们与药学上可接受的碱形成的加成盐；和
所述化合物的对映异构体。
一方面，具有式(I)的结构的化合物是如下化合物，其中：
R1是烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、-C(O)-R4基团或-SO2-R4基团，其中R4如下文所定义；
R2是氢原子；
R3是杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基；
R4是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
n取值1；以及
所述化合物的盐，包括它们与药学上可接受的酸形成的加成盐和它们与药学上可接受的碱形成的加成盐；和
所述化合物的对映异构体。
另一方面，具有式(I)的结构的化合物是如下化合物，其中：
R1是烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、-C(O)-R4基团或-SO2-R4基团，其中R4如下文所定义；
R2是氢原子；
R3是杂芳基或取代的杂芳基；
R4是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
n取值1；以及
所述化合物的盐，包括它们与药学上可接受的酸形成的加成盐和它们与药学上可接受的碱形成的加成盐；和
所述化合物的对映异构体。
本文提供的化合物显示出非常良好的TACE-抑制活性。具体地说，与其它ADAMs和MMPs相比，它们选择性地抑制TACE酶。如实施例28中所述，在酶测定中测量这种TACE酶抑制活性，并通过测量IC50(达到约50％的TACE酶抑制必需的抑制浓度)进行定量。本文公开的化合物对TACE的IC50为小于或等于约10μM，更具体地为小于或等于约1μM。有利地，本文提供的化合物对TACE的IC50为小于或等于约0.5μM。
有利地，与其它ADAMs和MMPs相比，这些化合物对于TACE也具有非常好的选择性(实施例29中描述的测定法)：对TACE的抑制活性比对其它ADAMs和MMPs的抑制活性大至少约10倍(即对TACE的IC50值比对于其它ADAMs和MMPs的IC50值小至少约10倍)，更有利地大至少约100倍。
TACE(TNFα-转换酶)催化由与某些细胞的膜结合的前体蛋白(跨膜TNFα)形成可溶性TNFα。TNFα是促炎性细胞因子，已知其在许多具有炎性本质的病理学状况中起作用。
本文提供了使用具有如上文所定义的式(I)的结构的至少一种化合物治疗与TNFα释放相关的病理学状况和病症的方法。具有式(I)的结构的TACE酶抑制剂减少TNFα的产生。因此，其具有用于治疗与TNFα释放相关联的病理学状况的用途。这样的病理学状况包括但不限于炎性皮肤病，例如痤疮、银屑病和异位性皮炎。
在一个实施方案中，本文提供了使用具有如上文所定义的式(I)的结构的至少一种化合物来制备药物或化妆品组合物的方法，其中所述化合物具有TACE酶-抑制活性。
因此，涉及具有如上文所定义的式(I)的结构的至少一种化合物用于治疗病理学状况或病症的用途，所述病理学状况或病症通过抑制TACE酶而得到改善。
在另一个实施方案中，本文提供了治疗性(人类或动物)或美容性治疗的方法，其基本上由以下步骤组成或者包括以下步骤：施用或涂敷一种药物或或化妆品组合物，该组合物包含具有式(I)的结构的化合物作为TACE抑制剂，并因此作为可溶性TNFα产生的抑制剂。
本文提供了使用具有如上文所定义的式(I)的结构的至少一种化合物治疗与TNFα产生相关联的病理学状况或病症的方法。
在一个实施方案中，本文提供了使用具有如上文所定义的式(I)的结构的化合物来制备预期用于治疗主要兴趣点在于减少TNFα产生的病理学状况的药物的方法。在另一个实施方案中，本文提供了治疗炎性疾病的方法。
确实，本文提供的化合物特别适合于治疗和预防(包括基本上抑制)病症/疾病，如下文列出的炎性疾病，但不限于此，如脓毒性休克、血液动力学休克、疟疾、炎性肠病(IBD)如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、炎性骨病、分枝杆菌感染、脑膜炎、纤维化疾病、心脏病、动脉粥样硬化、肥胖、缺血发作、移植排斥、癌症、涉及血管发生现象的疾病、自身免疫性疾病、骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、幼年型慢性关节炎、多发性硬化、HIV、非胰岛素依赖性糖尿病、变态反应性疾病、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
本文提供的化合物也特别适合于治疗炎性皮肤病，如痤疮、银屑病、异位性皮炎和银屑病关节炎。
这些分子也是治疗主要兴趣点在于减少TNFα产生的具有炎性本质的神经病理学状况的潜在活性成分。在下文中以非限制性方式列出的这些病理学状况是例如阿尔茨海默病、帕金森病、帕金森障碍、肌萎缩性侧索硬化、神经系统自身免疫性疾病、自主神经系统疾病、背部疼痛、脑水肿、脑血管障碍、痴呆、神经系统纤维脱髓鞘自身免疫性疾病、糖尿病神经病变、脑炎、脑脊髓炎、癫痫症、慢性疲劳综合征、巨细胞动脉炎、格林巴利综合征、头痛、多发性硬化、神经痛、外周神经系统疾病、多神经病、多发性神经根神经病、神经根病、呼吸麻痹、脊髓病、图雷特综合征、中枢神经系统脉管炎、亨廷顿病和中风。
本文提供了使用具有如上文所定义的式(I)的结构的化合物来制备预期用于治疗涉及TNFα的具有炎性本质的病理学状况的药物的方法。
本文也提供了使用具有如上文所定义的式(I)的结构的化合物来制备预期用于治疗炎性皮肤病，如痤疮、银屑病、异位性皮炎和银屑病关节炎的药物的方法。
一方面，本文提供包含具有式(I)的结构的化合物、其盐或其对映异构体和载体的组合物。本文提供的组合物包括药物组合物。另一方面，预期特别用于治疗上文提到的状况的药物组合物包含在药学上可接受的载体中的至少一种具有式(I)的结构的化合物，所述载体与选择的施用该药物组合物的方法相兼容。这一化合物也可以是其对映异构体形式中的一种或者为其药学上可接受的盐中的一种的形式。
在一个实施方案中，向有此需要的受试者施用有效量的本文提供的化合物。在另一个实施方案中，向有此需要的受试者施用包含治疗有效量的本文提供的化合物、其盐或其对映异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。受试者是哺乳动物受试者。哺乳动物受试者是人。在一个实施方案中，有此需要的受试者是患有痤疮的人类患者。
治疗有效量的化合物、其盐或其对映异构体对于治疗炎性疾病是有效的。在一个实施方案中，疾病是炎性皮肤病，如痤疮、银屑病、异位性皮炎和银屑病关节炎。在另一个实施方案中，炎性皮肤病是痤疮。
本文公开的方法包括向有此需要的受试者施用本文公开的化合物或组合物。有此需要的受试者可以患有上文提到的炎性疾病或状况。
Kang等人已经报道，转录因子核因子-κΒ(NF-κΒ)和激活蛋白-1(AP-1)在痤疮病损中被激活，继而它们的靶基因产物炎性细胞因子和基质降解金属蛋白酶(MMPs)的表达也升高(Kangetal.,AmericanJournalofPathology,Vol.166(6):1691-1699,2005)。这些升高的基因是体内痤疮病损中的炎症和胶原降解的分子介导素(出处同上)。本文提供的组合物通过抑制炎性细胞因子和基质降解金属蛋白酶用于治疗痤疮。化合物和组合物抑制痤疮病损中的炎症和胶原降解的分子介导素。
一方面，可以将有效量的化合物和组合物涂敷于有此需要的受试者的皮肤。受试者的皮肤具有痤疮病损。另一方面，皮肤是皮肤样品，如来源于人类患者的皮肤活检样品，并且该皮肤样品包含痤疮病损。在其它方面，皮肤可以是在哺乳动物身体上，该哺乳动物身体是人类受试者的身体。
本文提供了使用化合物和组合物来抑制与痤疮相关的炎性活性和/或与痤疮相关的细胞因子和基质降解金属蛋白酶产生的方法。一方面，本文提供使用所述化合物和组合物抑制痤疮病损中的转录因子如NF-κB和AP-1的激活的方法。NF-κB上调痤疮病损中的促炎性细胞因子基因，如TNFα、IL-1β、IL-8和IL-10。AP-1调节一些MMPs，包括但不限于MMP-1(胶原酶-1)、MMP-3(基质溶解素1)、MMP-8(胶原酶2)、MMP-9(胶原酶4)和MMP-13(胶原酶3)。皮肤中MMP活性增加增加原胶原I和IIImRNA水平和原胶原I蛋白水平。另一方面，本文提供使用所述化合物和组合物来抑制痤疮病损中细胞因子(如TNFα、IL-1β、IL-8和IL-10)和MMPs(如MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9和MMP-13)和原胶原(如原胶原I和原胶原III)的产生的方法。在一个实施方案中，所述化合物和组合物抑制促炎性细胞因子、MMPs和原胶原的mRNA水平和蛋白水平。
在其它实施方案中，本文提供的化合物和组合物抑制由痤疮丙酸杆菌诱导的炎症。痤疮丙酸杆菌诱导细胞因子的分泌。使用本文提供的化合物和组合物的方法包括抑制由痤疮丙酸杆菌诱导的细胞因子(如TNFα和IL-6)的产生。
MMP-12是降解弹性蛋白的基质金属蛋白酶。弹性蛋白是在身体的皮肤和组织中发现的蛋白。弹性蛋白有助于保持皮肤柔韧，因此当受到捅或挤压时，它会回到其原始位置。弹性蛋白随着人的年龄而下降。MMP-12不是参与分解弹性蛋白的唯一MMP。其它包括但不限于MMP-2和MMP-9。本文提供了使用本文公开的化合物和组合物来抑制弹性蛋白降解的方法。本文提供的方法涉及使用有效量的所述化合物和组合物来抑制MMP-2、MMP-9和MMP-12。
在一个实施方案中，用本文公开的化合物和组合物抑制的细胞因子和MMPs存在于生物样品中，如包含细胞或组织的样品。细胞可以是皮肤细胞，组织可以是皮肤。细胞也可以获自经诊断患有炎性疾病或状况的组织或受试者。在另一个实施方案中，细胞可以是在经诊断患有炎性疾病如炎性皮肤病的受试者的身体组织中。本文公开的方法包括抑制生物样品中的或有此需要的受试者的一种或多种细胞因子和/或MMPs。
本文使用的术语“约”表示近似地或左右，以使被该数涵盖的数值是关于该数的有效数字。
本文使用的描述数值或范围的术语“从”和“在...之间”包括上限和下限。
制备具有式(I)的活性化合物的一些实施例以及这些化合物的生物活性结果的一些实施例现将以举例说明的方式给出，且本质上不以任何方式限制本发明。
实施例
在BrukerAvance400MHz仪器上，通过质子NMR分析，表征具有式(I)结构的化合物。
实施例1：3-[(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基)甲基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺
1-1：2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)丙二酸二甲酯
向25g(134mmol)哌嗪-1-羧酸叔丁酯在300ml乙腈中的溶液添加19.5g(141mmol)碳酸钾，然后添加19.5ml(134mmol)溴丙二酸二甲酯。将反应介质在环境温度下搅拌24小时，然后过滤除去不溶性盐，并在真空下浓缩。将得到的粗残留物通过色谱法在硅胶上进行纯化，用70/30庚烷/乙酸乙酯混合物进行洗脱。得到41g(97％)浅色油形式的2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)丙二酸二甲酯。
1-2：2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基甲基)丙二酸二甲酯：
将3.5g(87mmol)氢化钠分次添加到25g(87mmol)2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)丙二酸二甲酯在250ml冷却至2℃的四氢呋喃中的溶液。将反应介质在环境温度下搅拌30分钟，然后回到2℃，之后滴加21g(87mmol)的2-溴甲基异吲哚-1,3-二酮在200ml四氢呋喃中的溶液。在环境温度下搅拌反应介质20小时，通过添加500ml水进行处理，然后用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。
将得到的粗产物通过色谱法在硅胶上进行纯化，用70/30的庚烷/乙酸乙酯混合物进行洗脱。得到27.5g(73％)白色固体形式的2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基甲基)丙二酸二甲酯。
1-3：2-氨基甲基-2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)丙二酸二甲酯
将2.9ml(64mmol)水合肼在8ml甲醇中的溶液添加到27.5g(58mmol)2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基甲基)丙二酸二甲酯在300ml预先冷却至-5℃的甲醇中的溶液。在3小时内在-5℃至环境温度下搅拌反应介质。蒸发并添加300ml水之后，将反应介质用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。将得到的残留物通过色谱法在硅胶上进行纯化，用8/2庚烷/乙酸乙酯混合物进行洗脱，然后增加极性直到90/10乙酸乙酯/甲醇混合物。因而得到10g(50％)浅色油形式的2-氨基甲基-2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)丙二酸二甲酯。
1-4：2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-[(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基氨基)甲基]丙二酸二甲酯
向2.5g(7mmol)2-氨基甲基-2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)丙二酸二甲酯在30ml二氯甲烷中的溶液添加1.1ml(8mmol)三乙胺，然后添加1.8ml(7mmol)4-丁-2炔基氧基苯磺酰氯。将反应介质在环境温度下搅拌2小时，然后在真空下浓缩。将得到的粗产物通过色谱法在硅胶上进行纯化，用70/30庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到2.1g(51％)白色固体形式的2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-[(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基氨基)甲基]丙二酸二甲酯。
1-5：2-[(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基氨基)甲基]-2-哌嗪-1-基丙二酸二甲酯
将2.8ml三氟乙酸添加到2.1g(4mmol)2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-[(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基氨基)甲基]丙二酸二甲酯稀释在30ml二氯甲烷中的溶液。在环境温度下搅拌24小时后，添加饱和碳酸氢钠水溶液至pH＝8，并用二氯甲烷萃取反应介质。合并有机相，用水洗涤，经硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发。得到1.7g(98％)白色固体形式的2-[(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基氨基)甲基]-2-哌嗪-1-基丙二酸二甲酯。
1-6：2-[(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基氨基)甲基]-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙二酸二甲酯
向1.6g(4mmol)2-[(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基氨基)甲基]-2-哌嗪-1-基丙二酸二甲酯稀释在30ml二氯甲烷中的溶液添加0.6ml(4mmol)三乙胺，然后添加0.3ml(4mmol)甲磺酰氯。然后将反应介质在环境温度下搅拌3小时，然后蒸发至干。将粗残留物通过色谱法在硅胶上进行纯化，用99/1二氯甲烷/甲醇混合物进行洗脱。得到1.1g(58％)白色固体形式的2-[(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基氨基)甲基]-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙二酸二甲酯。
1-7：2-{(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基)甲基氨基]甲基}-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙二酸二甲酯
向400mg(0.8mmol)2-[(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基氨基)甲基]-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙二酸二甲酯在10ml二甲基甲酰胺中的溶液添加120mg(0.9mmol)碳酸钾，然后添加56μl(0.9mmol)甲基碘。然后将反应介质在环境温度下搅拌18小时，然后加入水进行水解，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，然后经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的粗产物通过色谱法在硅胶上进行纯化，用50/50庚烷/乙酸乙酯混合物进行洗脱。得到410mg(100％)白色固体形式的2-{[(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基)甲基氨基]甲基}-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙二酸二甲酯。
1-8：3-[(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基)甲基氨基]-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸
将1.7ml(1.7mmol)浓度为1M的氢氧化钠水溶液添加到270mg(0.5mmol)2-{[(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基)甲基氨基]甲基}-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙二酸二甲酯在7ml四氢呋喃和2ml甲醇中的溶液。将反应介质在40℃下搅拌15小时，然后通过添加浓度为1M的盐酸水溶液回到pH＝6。在真空下蒸发溶剂之后，产物析出。将得到的残留物溶解在5ml水中并搅拌30分钟直到出现沉淀。滤出产物，用水冲洗，然后在真空下干燥。得到200mg(87％)白色固体形式的3-[(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基)甲基氨基]-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸。
1-9：3-[(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基)甲基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺
向200mg(0.4mmol)3-[(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基)甲基氨基]-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸在6ml二甲基甲酰胺中的溶液添加63mg(0.5mmol)1-羟基苯并三唑，然后添加88mg(0.5mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。将反应介质在环境温度下搅拌10分钟，然后添加68mg(0.5mmol)O-叔丁基二甲基甲硅烷基羟胺。然后将反应介质在环境温度下搅拌24小时，通过添加2ml5％棕檬酸水溶液进行水解，并再搅拌30分钟。在用乙酸乙酯萃取之后，用水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将粗残留物通过色谱法在硅胶上纯化，用95/5二氯甲烷/甲醇混合物进行洗脱。得到100mg(50％)白色固体形式的3-[(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基)甲基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺，熔点为86℃。
1HNMR(δ,DMSO):1.91(s,3H)；2.63-2.68(m,2H)；2.72(s,3H)；2.72-2.75(m,2H)；2.92(s,3H)；3.05-3.15(m,5H)；3.30-3.38(m,2H)；4.93(s,2H)；7.24(d,J＝6.8Hz,2H)；7.79(d,J＝6.8Hz,2H)；9.06(s,1H)；10.77(s,1H)。
实施例2：(S)-3-(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基氨基)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺
2.1：4-丁-2-炔基氧基苯磺酸的钠盐
将50g(370mmol)1-溴-2-丁炔添加到43g(185mmol)商品4-羟基苯磺酸的钠盐和185ml(185mmol)浓度为1M的氢氧化钠水溶液在800ml异丙醇中的溶液。将反应介质在70℃下加热18小时。
在蒸发异丙醇之后，将得到的产物过滤，用异丙醇和用二乙醚冲洗，然后在真空下干燥。得到46g(100％)白色固体形式的4-丁-2-炔基氧基苯磺酸的钠盐。
2.2：4-丁-2-炔基氧基苯磺酰氯
将30g(107mmol)4-丁-2-炔基氧基苯磺酸酸的钠盐在120ml二甲基甲酰胺中的溶液添加到28ml(321mmol)草酰氯在120ml二氯甲烷中的溶液，该溶液被预先冷却至-10℃，然后将反应介质在环境温度下搅拌18小时。添加800ml冰，用乙酸乙酯萃取介质。合并有机相，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。得到22g(84％)米黄色固体形式的4-丁-2-炔基氧基苯磺酰氯。
2.3：N,N-二(2-氯乙基)甲磺酰胺
将8.6ml(62mmol)三乙胺添加到5g(28mmol)二(2-氯乙基)胺盐酸盐在60ml二氯甲烷中的溶液。析出三乙基氯化铵，并过滤掉。然后向得到的滤液中添加2.4ml(31mmol)甲磺酰氯，并将反应介质在环境温度下搅拌3小时。添加水后，用二氯甲烷萃取产物。用水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。得到5.8g(94％)米黄色固体形式的N,N-二(2-氯乙基)甲磺酰胺。
2.4：(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯
在Schlenk管中，将5g(20mmol)(S)-2-氨基-3-叔丁氧羰基氨基丙酸甲酯盐酸盐和4.3g(20mmol)N,N-二(2-氯乙基)甲磺酰胺在65mlN,N-二异丙基乙胺中的溶液在127℃、剧烈搅拌下加热18小时。添加水之后，用乙酸乙酯萃取产物。合并有机相，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的粗产物通过色谱法在硅胶上进行纯化，用50/50庚烷/乙酸乙酯混合物进行洗脱。得到3.3g(46％)白色固体形式的(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯。
2.5：(S)-3-氨基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯盐酸盐
将15ml浓度为5-6N的盐酸的异丙醇溶液滴加到2.7g(7.4mmol)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯在30ml甲醇中的溶液。将反应介质在40℃下搅拌2小时，在真空下浓缩，然后在20ml甲醇和150ml二乙醚中溶解。产物析出，并在真空下滤出，用二乙醚冲洗，然后在真空下干燥。得到2.3g(100％)白色固体形式的(S)-3-氨基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯盐酸盐。
2.6：(S)-3-(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯
将0.3ml(2mmol)三乙胺和270mg(1mmol)4-丁-2-炔基氧基苯磺酰氯(按照2.2中描述制备的)添加到300mg(1mmol)(S)-3-氨基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯盐酸盐(按照2.5中描述制备的)在8ml二氯甲烷中的溶液。在环境温度下搅拌18小时后，添加水，并用二氯甲烷萃取反应介质。用水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤和浓缩。
将得到的粗产物通过色谱法在硅胶上进行纯化，用50/50庚烷/乙酸乙酯混合物进行洗脱。得到400mg(85％)白色固体形式的(S)-3-(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯。
2.7：(S)-3-(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸
将1.3ml(1.3mmol)浓度为1M的氢氧化锂水溶液添加到400mg(0.8mmol)(S)-3-(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基氨基)-2-(甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯稀释在10ml预先冷却至0℃的四氢呋喃中的溶液。将反应介质在环境温度下搅拌20小时。蒸发至干后，添加1.5ml浓度为1M的乙酸水溶液，以获得pH＝6。产物析出，并滤出，用水冲洗，然后用二乙醚冲洗，并在真空下干燥。得到340mg(89％)白色固体形式的(S)-3-(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸。
2.8：(S)-3-(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基氨基)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺
将120mg(0.9mmol)1-羟基苯并三唑和170mg(0.9mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐添加到340mg(0.7mmol)(S)-3-(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸在8ml二甲基甲酰胺中的溶液。将反应介质搅拌30分钟，然后添加在3ml二甲基甲酰胺中的120mg(0.8mmol)O-叔丁基二甲基甲硅烷基羟胺。然后将反应介质在环境温度下搅拌20小时，然后用2ml水和2ml5％柠檬酸水溶液进行水解。搅拌30分钟后，添加饱和碳酸氢钠水溶液至pH＝8，然后用乙酸乙酯萃取反应介质。有机相经硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷中，过滤，然后真空干燥。得到80mg(23％)白色固体形式的(S)-3-(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基氨基)-N-羟基-2-(4甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺，熔点为150℃。
1HNMR(δ,DMSO):1.86(s,3H)；2.55(m,4H)；2.83(s,3H)；2.85-2.88(m,1H)；2.97-3.00(m,3H)；3.00-3.06(m,2H)；3.10-3.12(t,J＝4.8Hz,1H)；4.86(s,2H)；7.15(d,J＝9.2Hz,2H)；7.51(s,1H)；7.75(d,J＝9.2Hz,2H)；8.94(s,1H)；10.6(s,1H)。
实施例3：(S)-3-(4-苄氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺
3.1：N,N-二-(2-氯乙基)甲磺酰胺
将14.3ml(185mmol)甲磺酰氯缓慢地添加到15g(84mmol)商品二(2-氯乙胺)盐酸盐和26ml(185mmol)三乙胺在200ml二氯甲烷和70ml四氢呋喃中的溶液，该溶液在之前搅拌15分钟，然后过滤以除去三乙基氯化铵。然后将反应介质在环境温度下搅拌18小时，用二氯甲烷萃取，并用水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用二异丙醚洗涤得到的残留物，过滤并真空干燥。得到15.3g(82％)固体形式的N,N-二-(2-氯乙基)甲磺酰胺。
3.2：(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯
将9.6g(44mmol)N,N-二-(2-氯乙基)甲磺酰胺和11.1g(44mmol)2-氨基3-叔丁氧基丙酸甲酯盐酸盐在90ml二异丙基乙胺中的溶液在127℃加热18小时。将反应介质蒸发至干。得到31g粗残留物，将其通过色谱法在硅胶上纯化，用9/1庚烷/乙酸乙酯混合物、然后增加极性直至4/6进行洗脱。得到5.5g(35％)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯。
3.3：(S)-3-氨基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯二盐酸盐
将4g(11mmol)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯(按照实施例2.4中的描述制备的)在40ml甲醇和20ml浓度为5或6M盐酸的异丙醇溶液中的溶液在40℃下搅拌18小时，然后在真空下浓缩。将得到的残留物溶解在200ml二乙醚中，过滤并真空干燥。得到3.5g(94％)米黄色固体形式的(S)-3-氨基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯二盐酸盐。
3.4：4-苄氧基苯磺酸的钠盐
将64ml(539mmol)苄基溴添加到50g(215mmol)4-羟基苯磺酸二水合物的钠盐在700ml异丙醇和250ml(250mmol)浓度为1M的氢氧化钠水溶液中的溶液。将反应介质在70℃加热20小时。在真空下浓缩异丙醇后，产物析出并滤出。得到61g(100％)白色固体形式的4-苄氧基苯磺酸的钠盐。
3.5：4-苄氧基苯磺酰氯
将55ml(639mmol)草酰氯在250ml二氯甲烷中的溶液滴加到61g(213mmol)4-苄氧基苯磺酸的钠盐在200ml二甲基甲酰胺中的溶液，同时保持温度在-20℃和-10℃之间。添加后，使反应介质缓慢回到环境温度，然后搅拌18小时，倒到冰上并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，并用饱和氯化钠水溶液洗涤，并在真空下浓缩。得到54g(89％)白色固体形式的4-苄氧基苯磺酰氯。
3.6：(S)-3-(4-苄氧基苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯
向800mg(2.4mmol)(S)-3-氨基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯二盐酸盐在20ml二氯甲烷中的溶液添加1.1ml(7.8mmol)三乙胺，然后添加730mg(2.6mmol)4-苄氧基苯磺酰氯在8ml二氯甲烷中的溶液，并将反应介质在环境温度下搅拌3小时。添加水后，用二氯甲烷萃取产物。将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。
将得到的残留物通过色谱法在硅胶上纯化，用8/2庚烷/乙酸乙酯混合物进行洗脱。得到0.9g(75％)白色固体形式的(S)-3-(4-苄氧基苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯。
3.7：(S)-3-(4-苄氧基苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸
将2.6ml(2.6mmol)浓度为1M的氢氧化锂水溶液添加到900mg(1.8mmol)(S)-3-(4-苄氧基苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯在20ml四氢呋喃和0.5ml水中的溶液。将反应介质在环境温度下搅拌18小时，然后在真空下蒸发出THF。添加2.8ml浓度为1M的乙酸水溶液，然后添加30ml水，产物析出。将悬浮液在100℃下搅拌30分钟，然后回到环境温度，过滤并真空干燥。得到750mg(86％)白色固体形式的(S)-3-(4-苄氧基苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸。
3.8：(S)-3-(4-苄氧基苯磺酰基氨基)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺
向750mg(1.5mmol)(S)-3-(4-苄氧基苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸在20ml二甲基甲酰胺中的溶液依次添加224mg(1.7mmol)1-羟基苯并三唑和318mg(1.7mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。在环境温度下搅拌20分钟后，添加244mg(1.7mmol)O-叔丁基二甲基甲硅烷基羟胺在3ml二甲基甲酰胺中的溶液。然后将反应介质在环境温度下搅拌18小时，然后添加2ml饱和碳酸氢钠水溶液，最后添加2ml水。用乙酸乙酯萃取后，将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将得到的粗残留物溶解在15ml乙酸乙酯中，加热至70℃后，然后回到环境温度，过滤并真空干燥。
得到300mg(34％)白色固体形式的(S)-3-(4-苄氧基苯磺酰基氨基)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)丙酰胺，熔点为165℃。
1HNMR(δ,DMSO):2.40-2.50(m,2H)；2.50-2.60(m,2H)；2.84(s,3H),3.00-3.05(m,4H)；3.06-3.09(m,2H)；3.34(s,1H)；5.19(s,2H)；7.19(d,J＝8,4Hz,2H)；7.30-7.34(m,1H)；7.35-7.47(m,5H)；7.73(d,J＝8.4Hz,2H)；8.93(s,1H)；10.65(s,1H)。
实施例4：(S)-3-[(4-苄氧基苯磺酰基)甲基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺
4.1：(S)-3-[(4-苄氧基苯磺酰基)甲基氨基]-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯
向800mg(1.6mmol)(S)-3-(4-苄氧基苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯(按照3.6中描述制备的)在15ml二甲基甲酰胺中的溶液添加300mg(1.9mmol)碳酸钾，然后添加0.2ml(3.1mmol)甲基碘。然后将反应介质在环境温度搅拌20小时，水解，然后用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取产物。有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，并过滤。
在真空下浓缩滤液，得到820mg(100％)白色固体形式的(S)-3-(4-苄氧基苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯。
4.2：(S)-3-[(4-苄氧基苯磺酰基)甲基氨基]-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸
以类似于实施例3.7的方式，使用820mg(1.6mmol)(S)-3-[(4-苄氧基苯磺酰基)甲基氨基]-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯，得到720mg(90％)白色固体形式的(S)-3-[(4-苄氧基苯磺酰基)甲基氨基]-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸。
4.3：(S)-3-[(4-苄氧基苯磺酰基)甲基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺
以类似于实施例3.8的方式，使用720mg(1.4mmol)(S)-3-[(4-苄氧基苯磺酰基)甲基氨基]-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸，得到360mg(49％)白色固体形式的(S)-3-(4-苄氧基苯磺酰基)甲基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺，熔点为110℃。
1HNMR(δ,DMSO):2.58-2.63(m,2H)；2.65(s,3H)；2.67-2.73(m,2H)；2.86(s,3H)；2.98-3.05(m,4H)；3.05-3.09(m,1H)；3.24-3.25(m,1H)；3.28-3.31(m,1H)；5.21(s,2H)；7.24(d,J＝8.9Hz,2H)；7.34-7.44(m,3H)；7.48(d,J＝7.2Hz,2H)；7.72(d,J＝8.9Hz,2H)；8.99(s,1H)；10.69(s,1H)。
实施例5：(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺
5.1：(S)-3-(4-羟基苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯
将2.0g(3.9mmol)(S)-3-(4-苄氧基苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯(按照实施例3.6中描述制备的)在60ml乙醇、30ml二噁烷和0.5ml冰醋酸中的溶液在氮气流下脱气，然后添加200mg(10重量％)10％碳上钯在3ml二噁烷中的悬浮液。将反应介质置于氢气气氛下并在环境温度下搅拌18小时。通过celite过滤后，水解滤液，然后用乙酸乙酯萃取产物。有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。得到1.65g(100％)白色固体形式的(S)-3-(4-羟基苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯。
5.2：(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯
向300mg(0.71mmol)(S)-3-(4-羟基苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯在10ml丙酮中的溶液添加280mg(0.85mmol)碳酸铯，之后添加160mg(0.85mmol)4-氯甲基-2-甲基喹啉，之后添加15mg碘化钾。将反应介质在环境温度下搅拌18小时，过滤，并在真空下浓缩。将粗产物通过色谱法在硅胶上纯化，用40/60庚烷/乙酸乙酯混合物进行洗脱。得到130mg(32％)白色固体形式的(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯。
5.3：(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸
以类似于实施例3.7的方式，使用130mg(0.2mmol)(S)-2-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯，得到120mg(99％)白色固体形式的(S)-2-(4-甲磺酰基哌啶-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸。
5.4：(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺
以类似于实施例3.8的方式，使用123mg(0.2mmol)(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸，得到90mg(69％)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，熔点为185℃。
1HNMR(δ,DMSO):2.54-2.60(m,4H)；2.72(s,3H)；2.88(s,3H),2.88-2.93(m,1H)；3.01-3.05(m,1H)；3.06-3.12(m,4H)；3.13-3.16(t,J＝7Hz,1H)；5.76(s,2H)；7.38(d,J＝8Hz,2H)；7.57(s,1H)；7.61-7.66(m,2H)；7.78-7.85(m,3H)；8.02(d,J＝8.2Hz,1H)；8.15(d,J＝8.2Hz,1H)；8.98(s,1H)；10.71(s,1H)。
实施例6：(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(萘-1-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺
6.1：(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯
以类似于实施例5.2的方式，使用160mg(0.9mmol)4-氯甲基-2-甲基喹啉和300mg(0.7mmol)(S)-3-(4-羟基-苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯(按照5.1中描述制备的)，得到130mg(32％)白色固体形式的(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯。
6.2：(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(萘-1-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸
以类似于实施例3.7的方式，使用240mg(0.6mmol)(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(萘-1-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯，得到210mg(91％)白色固体形式的(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(萘-1-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-丙酸。
6.3：(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(萘-1-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺
以类似于实施例3.8的方式，使用210mg(0.4mmol)(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(萘-1-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸，得到70mg(33％)米黄色固体形式的(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(萘-1-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，熔点为148℃。
1HNMR(δ,DMSO):2.45(m,2H)；2.60(m,2H)；2.85(s,3H)；2.90-3.05(m,4H)；3.06-3.15(m,2H)；3.35(s,1H)；5.66(s,2H)；7.30(d,J＝8.4Hz,2H)；7.50-7.60(m,4H)；7.70(d,J＝6.2Hz,1H)；7.77(d,J＝8.2Hz,2H)；7.95-8.05(m,2H)；8.10(d,J＝6.4Hz,1H)；8.94(s,1H)；10.70(s,1H)。
实施例7：(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-(4-丙氧基苯磺酰基氨基)丙酰胺
7.1：(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-(4-丙氧基苯磺酰基氨基)丙酸甲酯
以类似于实施例5.2的方式，使用0.1ml(1.3mmol)1-溴丙烷和400mg(0.95mmol)(S)-3-(4-羟基苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯(按照5.1中描述制备的)，得到220mg(50％)无色油形式的(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-(4-丙氧基苯磺酰基氨基)丙酸甲酯。
7.2：(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-(4-丙氧基苯磺酰基氨基)丙酸
以类似于实施例3.7的方式，使用220mg(0.5mmol)(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-(4-丙氧基苯磺酰基氨基)丙酸甲酯，得到190mg(90％)白色固体形式的(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-(4-丙氧基苯磺酰基氨基)丙酸。
7.3：(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-(4-丙氧基苯磺酰基氨基)丙酰胺
以类似于实施例3.8的方式，使用190mg(0.4mmol)(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-(4-丙氧基苯磺酰基氨基)丙酸，得到30mg(16％)白色固体形式的(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-(4-丙氧基苯磺酰基氨基)丙酰胺，熔点为137℃。
1HNMR(δ,DMSO):0.91(t,J＝7.3Hz,3H)；1.63-1.73(m,2H)；2.45(m,2H)；2.55(m,2H)；2.77(s,3H)；2.82(m,1H)；2.83-2.95(m,4H)；2.95-3.05(m,2H)；3.94(t,J＝6.4Hz,2H)；7.03(d,J＝8.7Hz,2H)；7.38(m,1H)；7.65(d,J＝8.7Hz,2H)；8.85(s,1H)；10.58(s,1H)。
实施例8：(S)-3-[4-(3-氰基苄氧基)苯磺酰基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺
8.1：(S)-3-[4-(3-氰基苄氧基)苯磺酰基氨基]-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯
以类似于实施例5.2的方式，使用205mg(1mmol)3-(溴甲基)苯甲腈和400mg(0.95mmol)(S)-3-(4-羟基苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯(按照5.1中描述制备的)，得到295mg(58％)白色固体形式的(S)-3-[4-(3-氰基苄氧基)苯磺酰基氨基]-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯。
8.2：(S)-3-[4-(3-氰基苄氧基)苯磺酰基氨基]-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸
以类似于实施例3.7的方式，使用295mg(0.5mmol)(S)-3-[4-(3-氰基苄氧基)苯磺酰基氨基]-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯，得到270mg(94％)白色固体形式的(S)-3-[4-(3-氰基苄氧基)苯磺酰基氨基]-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸。
8.3：(S)-3-[4-(4-氰基苄氧基)苯磺酰基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺
以类似于实施例3.8的方式，使用264mg(0.5mmol)(S)-3-[4-(3-氰基苄氧基)苯磺酰基氨基]-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-丙酸，得到107mg(40％)米黄色粉末形式的(S)-3-[4-(3-氰基苄氧基)苯磺酰基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺，熔点为108℃。
1HNMR(δ,DMSO):2.55(m,4H)；2.84(s,3H)；2.95-3.05(m,4H)；3.10(t,J＝6.4Hz,1H)；3.34(m；2H)；5.26(s,2H)；7.22(d,J＝8.6Hz,2H)；7.50(s,1H)；7.64(t,J＝7.6Hz,1H)；7.76(d,J＝8.6Hz,2H)；7.83(t,J＝8Hz,2H)；7.96(s,1H)；8.93(s,1H)；10.66(s,1H)。
实施例9：(S)-3-[4-(4-氰基苄氧基)苯磺酰基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺
9.1：(S)-3-[4-(4-氰基苄氧基)苯磺酰基氨基]-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯
以类似于实施例5.2的方式，使用400mg(1mmol)(S)-3-(4-羟基苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯(按照5.1中描述制备的)和205mg(1.1mmol)4-(溴甲基)苯基腈，得到229mg(45％)白色固体形式的(S)-3-[4-(4-氰基苄氧基)苯磺酰基氨基]-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯。
9.2：(S)-3-[4-(4-氰基苄氧基)苯磺酰基氨基]-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸
以类似于实施例3.7的方式，使用229mg(0.4mmol)(S)-3-[4-(4-氰基苄氧基)苯磺酰基氨基]-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯，得到202mg(91％)白色固体形式的(S)-3-[4-(4-氰基苄氧基)苯磺酰基氨基]-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸。
9.3：(S)-3-[4-(4-氰基苄氧基)苯磺酰基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺
以类似于实施例3.8的方式，使用197mg(0.4mmol)(S)-3-[4-(4-氰基苄氧基)苯磺酰基氨基]-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-丙酸，得到81mg(40％)米黄色粉末形式的(S)-3-[4-(4-氰基苄氧基)苯磺酰基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺，熔点为109℃。
1HNMR(δ,DMSO):2.50-2.60(m,4H)；2.84(s,3H)；2.96-3.01(m,4H)；3.09(t,J＝7Hz,1H)；3.34(s,2H)；5.32(s,2H)；7.22(d,J＝8.8Hz,2H)；7.50(m,1H)；7.66(d,J＝8.1Hz,2H)；7.75(d,J＝8.8Hz,2H)；7.89(d,J＝8.1Hz,2H)；8.93(s,1H)；10.66(s,1H)。
实施例10：4-{(S)-1-羟基氨基甲酰基-2-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸苄酯
10.1：二(2-氯乙基)氨基甲酸苄酯
将13.2ml(92mmol)氯甲酸苄酯缓慢地添加到冷却至0℃的预先搅拌15分钟然后过滤除去三乙基氯化胺的15g(84mmol)二(2-氯乙胺)盐酸盐、26ml(185mmol)三乙胺在200ml二氯甲烷和70ml四氢呋喃中的溶液。将反应介质在环境温度下搅拌18小时。添加水后，用乙酸乙酯萃取反应介质。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到20g粗残留物，并将其通过色谱法在硅胶上纯化，用8/2庚烷/乙酸乙酯混合物进行洗脱。从而得到6g(26％)二(2-氯乙基)氨基甲酸苄酯。
10.2：4-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-1-甲氧羰基乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯
将5.5g(20mmol)二(2-氯乙基)氨基甲酸苄酯和5.1g(20mmol)2-氨基-3-叔丁氧基丙酸甲酯盐酸盐在40ml二异丙基乙胺中的溶液在127℃加热18小时。冷却后，将反应介质蒸发至干。得到17g粗残留物，并将其通过色谱法在硅胶上纯化，用9/1直至4/6庚烷/乙酸乙酯混合物进行洗脱。1.6g(19％)4-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-1-甲氧羰基乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯。
10.3：4-(2-氨基-1-甲氧羰基乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯二盐酸盐
将1.45g(3.4mmol)4-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-1-甲氧羰基乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯在3.5ml浓度为5-6N的盐酸的异丙醇溶液和10ml甲醇中的溶液在40℃加热3小时，然后蒸发。将残留物溶解在二乙醚中，并过滤。得到1.2g(90％)固体形式的4-(2-氨基-1-甲氧羰基乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯二盐酸盐。
10.4：4-[(S)-2-(4-羟基苯磺酰基氨基)-1-甲氧羰基乙基]哌嗪-1-羧酸苄酯
向预先冷却至0℃的1.1g(3mmol)4-(2-氨基-1-甲氧羰基乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯二盐酸盐在30ml二氯甲烷中的溶液滴加2.1ml(15mmol)三乙胺，然后滴加920mg(5mmol)4-羟基苯磺酰氯在20ml二氯甲烷中的溶液。然后将反应介质在环境温度下搅拌18小时。添加水后，用二氯甲烷萃取反应介质。有机相用水处理，然后经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的粗残留物通过色谱法在硅胶上纯化，用50/50庚烷/乙酸乙酯混合物进行洗脱。得到60mg(46％)白色固体形式的4-[2-(4-羟基苯磺酰基氨基)-1-甲氧羰基乙基]哌嗪-1-羧酸苄酯。
10.5：4-{(S)-1-甲氧羰基-2-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸苄酯
以类似于实施例5.2的方式，使用260mg(1.4mmol)4-氯甲基-2-甲基喹啉和600mg(1.3mmol)4-[(S)-2-(4-羟基苯磺酰基氨基)-1-甲氧羰基乙基]哌嗪-1-羧酸苄酯，得到320mg(40％)白色固体形式的4-{(S)-1-甲氧羰基-2-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸苄酯。
10.6：4-{(S)-1-羧基-2-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基苯磺酰基氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸苄酯
以类似于实施例3.7的方式，使用160mg(0.25mmol)4-{(S)-1-甲氧羰基2-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸苄酯，得到135mg(87％)米黄色固体形式的4-{(S)-1-羧基-2-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基苯磺酰基氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸苄酯。
10.7：4-{(S)-1-羟基氨基甲酰基-2-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸苄酯
以类似于实施例3.8的方式，使用135mg(0.2mmol)4-{(S)-1-羧基-2-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基苯磺酰氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸苄酯，得到115mg(82％)白色固体形式的4-{(S)-1-羟基氨基甲酰基-2-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸苄酯，熔点为162℃。
1HNMR(δ,DMSO):2.35-2.45(m,4H)；2.70(s,3H)；2.80-2.90(m,1H)；2.95-3.05(m,1H)；3.05-3.10(m,1H)；3.25-3.40(m,4H)；5.05(s,2H)；5.74(s,2H)；7.29-7.40(m,7H)；7.55(m,1H)；7.60-7.70(m,2H)；7.79(d,J＝8.8Hz,3H)；8.01(d,J＝8Hz,1H)；8.14(d,J＝8Hz,1H)；8.91(s,1H)；10.67(s,1H)。
实施例11：(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-苯基吡啶-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺
11.1：(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-苯基吡啶-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯
将0.23ml(1.4mmol)偶氮二甲酸二乙酯缓慢地添加到400mg(0.9mmol)(S)-3-(4-羟基苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯(按照实施例5.1中描述制备的)、193mg(1.0mmol)(2-苯基吡啶-4-基)甲醇和373mg(1.4mmol)三苯基膦在4ml四氢呋喃中的溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后蒸发至干。将得到的残留物通过色谱法在硅胶上纯化，用60/40庚烷/乙酸乙酯混合物进行洗脱。得到318mg(57％)白色粉末形式的(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-苯基吡啶-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯。
11.2：(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-苯基吡啶-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸
以类似于实施例3.7的方式，使用317mg(0.5mmol)(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-苯基吡啶-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯，得到298mg(96％)白色固体形式的(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-苯基吡啶-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸。
11.3：(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-苯基吡啶-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺
以类似于实施例3.8的方式，使用293mg(0.5mmol)(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-苯基吡啶-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸，得到64mg(21％)白色粉末形式的(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-苯基吡啶-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，熔点为100℃。
1HNMR(δ,DMSO):2.52-2.59(m,4H)；2.84(s,3H)；2.85-2.90(m,1H)；2.90-3.00(m,1H)；3.00-3.08(m,4H)；3.10(t,J＝7.0Hz,1H)；5.35(s,2H)；7.26(d,J＝8.9Hz,2H)；7.42(m,1H)；7.45-7.55(m,4H)；7.78(d,J＝8.8Hz,2H)；8.03(s,1H)；8.10(d,J＝7.0Hz,2H)；8.69(d,J＝5.0Hz,1H)；8.93(s,1H)；10.66(s,1H)。
实施例12：(R)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺
12.1：(R)-3-叔丁氧羰基氨基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯
以类似于实施例3.2的方式，使用3.8g(17mmol)N,N-二(2-氯乙基)甲磺酰胺(按照3.1中描述制备的)和4g(16mmol)商品(R)-2-氨基-3-叔丁氧基丙酸甲酯盐酸盐，得到2.6g(46％)淡黄色固体形式的(R)-3-叔丁氧羰基氨基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯。
12.2：(R)-3-氨基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯二盐酸盐
以类似于实施例3.3的方式，使用2.5g(7mmol)(R)-3-叔丁氧羰基氨基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯，得到2.3g(100％)(R)-3-氨基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯。
12.3：(R)-3-(4-苄氧基苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯
以类似于实施例3.6的方式，使用2.4g(8.4mmol)4-苄氧基苯磺酰氯(按照实施例3.5中描述制备的)和2.3g(7.6mmol)(R)-3-氨基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯二盐酸盐，得到3g(77％)固体形式的(R)-3-(4-苄氧基苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯。
12.4：(R)-3-(4-羟基苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯
以类似于实施例5.1的方式，使用3g(5.9mmol)(R)-3-(4-苄氧基苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯，得到2g(80％)白色固体形式的(R)-3-(4-羟基苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯。
12.5：(R)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯
以类似于实施例5.2的方式，使用1g(2.4mmol)(R)-3-(4-羟基-苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯和500mg(2.6mmol)4-氯甲基-2-甲基喹啉，得到740mg(53％)固体形式的(R)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯。
12.6：(R)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸
以类似于实施例3.7的方式，使用740mg(1.3mmol)(R)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯，得到622mg(86％)(R)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸。
12.7：(R)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺
以类似于实施例3.8的方式，使用620mg(1.1mmol)(R)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸，得到465mg(73％)白色固体形式的(R)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺。
1HNMR(δ,DMSO):2.53(m,4H)；2.68(s,3H)；2.84(s,3H)；2.85(m,2H)；2.95-3.05(m,4H)；3.10(m,1H)；5.72(s,2H)；7.35(d,J＝8.8Hz,2H)；7.52(m,1H)；7.57-7.62(m,2H)；7.75-7.82(m,3H)；7.98(d,J＝8.4Hz,1H)；8.11(d,J＝8.16Hz,1H)；8.93(s,1H)；10.70(s,1H)。
实施例13：(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-哌嗪-1-基丙酰胺
13.1：4-{(S)-1-羟基氨基甲酰基-2-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸苄酯
以类似于实施例3.8的方式，使用135mg(0.2mmol)4-{(S)-1-羧基-2-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基苯磺酰基氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸苄酯(按照10.6中描述制备的)，得到115mg(82％)白色固体形式的4-{(S)-1-羟基氨基甲酰基-2-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸苄酯，熔点为162℃。
13.2：(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-哌嗪-1-丙酰胺
将90mg(0.15mmol)4-{(S)-1-羟基氨基甲酰基-2-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸苄酯置于5ml二氯甲烷和5ml三氟乙酸的溶液中。然后将反应介质在环境温度下搅拌96小时。蒸发三氟乙酸后，将残留物用5ml饱和碳酸氢钠水溶液溶解并用正丁醇萃取。用水洗涤有机相，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。将得到的粗产物用50/50庚烷/乙酸乙酯混合物溶解，搅拌1小时，然后过滤并真空干燥。得到50mg(70％)米黄色固体形式的(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-哌嗪-1-基丙酰胺，熔点为225℃。
1HNMR(δ,DMSO):2.35-2.45(m,4H)；2.67(s,3H)；2.70(m,4H)；2.80-3.00(m,2H)；3.15(s,1H)；5.72(s,2H)；7.35(d,J＝8.6Hz,2H)；7.70-7.80(m,3H)；7.98(d,J＝8.4Hz,1H)；8.12(d,J＝8.2Hz,1H)。
实施例14：(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-l-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺盐酸盐
将0.2ml(1.3mmol)浓度为5-6N的盐酸的异丙醇溶液添加到301mg(0.5mmol)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺(按照实施例14中描述制备的)在10ml异丙醇中的溶液。在环境温度下搅拌1小时后，产物析出。经过滤，得到927mg白色粉末形式的(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-l-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺盐酸盐。该固体在30ml/5ml异丙醇/水混合物中重结晶。得到176mg(52％)白色粉末形式的(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-l-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，熔点为209℃。
1HNMR(δ,DMSO):2.67(m,4H)；2.87(s,3H)；2.93(s,3H)；3.00-3.15(m,4H)；3.22(m,1H)；3.35-3.90(m,2H)；5.94(s,2H)；7.42(d,J＝8.7Hz,2H)；7.64(m,1H)；7.83-7.90(m,3H)；7.98(m,1H)；8.05(m,1H)；8.30(d,J＝7.6Hz；1H)；8.38(d,J＝8.5Hz,1H)；9.00(m,1H)；10.75(m,1H)。
实施例15：3-{4-[(S)-2-羟基氨基甲酰基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)乙基氨磺酰基]苯氧基甲基}-2-甲基吲哚-1-羧酸叔丁酯二(三氟乙酸盐)
15.1：3-{4-[(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧羰基乙基氨磺酰基]-苯氧基甲基}-2-甲基吲哚-1-羧酸叔丁酯
以类似于实施例11.1的方式，使用400mg(0.95mmol)(S)-3-(4-羟基苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯(按照实施例5.1中描述制备的)和248mg(0.95mmol)商品3-羟甲基-2-甲基吲哚-1-羧酸叔丁酯，得到326mg(52％)米黄色粉末形式的3-{4-(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧羰基乙基氨磺酰基]-苯氧基甲基}-2-甲基吲哚-1-羧酸叔丁酯。
15.2：3-{4-[(S)-2-羧基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-乙基氨磺酰基]苯氧基甲基}-2-甲基吲哚-1-羧酸叔丁酯
以类似于实施例3.7的方式，用325mg(0.5mmol)3-{4-[(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧羰基乙基氨磺酰基]苯氧基甲基}-2-甲基吲哚-1-羧酸叔丁酯，得到179mg(100％)黄色粉末形式的3-{4-[(S)-2-羧基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)乙基氨磺酰基]苯氧基甲基}-2-甲基吲哚-1-羧酸叔丁酯。
15.3：3-{4-[(S)-2-羟基氨基甲酰基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)乙基氨磺酰基]苯氧基甲基}-2-甲基吲哚-1-羧酸叔丁酯二(三氟乙酸盐)
将45mg(0.3mmol)O-叔丁基二甲基甲硅烷基羟胺在1ml二甲基甲酰胺中的溶液添加到179mg(0.3mmol)3-{4-[(S)-2-羧基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)乙基氨磺酰基]苯氧基甲基}-2-甲基-吲哚-1-羧酸叔丁酯、41mg(0.3mmol)1-羟基苯并三唑和58mg(0.3mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐在3ml二甲基甲酰胺中的溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。添加水并用乙酸乙酯萃取后，合并有机相，用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。残留物通过制备HPLC(GeminiC6苯基色谱柱，150x3mm，3μm；紫外检测器：190-420nm；流速：0.3ml/mn；溶剂A：CH3CN+0.02％三氟乙酸；溶剂B：水+0.02％三氟乙酸)纯化。
梯度：
保留时间：14.6分钟，M+1＝666.1。
在浓缩各流份之后，得到21mg(10％)3-{4-[(S)-2-羟基氨基甲酰基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)乙基氨磺酰基]苯氧基甲基}-2-甲基吲哚-1-羧酸叔丁酯二(三氟乙酸盐)。
实施例16：(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺
16.1：(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯
以类似于实施例5.2的方式，使用440mg(2.5mmol)4-氯甲基喹啉和950mg(2.2mmol)(S)-3-(4-羟基苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯(按照5.1中描述制备的)，得到550mg(43％)无色油形式的(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯。
16.2：(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸
以类似于实施例3.7的方式，使用550mg(1.0mmol)(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯，得到450mg(83％)白色固体形式的(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸。
16.3：(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺
以类似于实施例3.8的方式，使用450mg(0.8mmol)(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸，得到260mg(56％)白色固体形式的(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，熔点为180℃。
1HNMR(δ,DMSO):2.52-2.54(m,4H)；2.84(s,3H)；2.87(m,1H)；2.97(m,1H)；2.98-3.05(m,4H),3.11(t,J＝7Hz,1H)；5.78(s,2H)；7.34(d,J＝8.8Hz,2H)；7.52(m,1H)；7.66-7.72(m,2H)；7.78-7.84(m,3H)；8.10(d,J＝8.3Hz,1H)；8.19(d,J＝8.2Hz,1H)；8.93(s,1H)；8.94(s,1H)；10.67(s,1H)。
实施例17：(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺
17.1：4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酸的钠盐
将100g(438mmol)4-氯甲基-2-甲基喹啉盐酸盐添加到77g(395mmol)4-羟基苯磺酸的钠盐和84ml(84mmol)浓度为1M的氢氧化钠水溶液在800ml异丙醇中的溶液。将反应介质在70℃下加热5小时，然后在40℃下加热18小时。
蒸发异丙醇后，将得到的产物过滤，用异丙醇以及用二乙醚冲洗，然后真空干燥。得到114g(75％)白色固体形式的4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酸的钠盐。
17.2：4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰氯
将76g(216mmol)4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酸的钠盐在500ml二甲基甲酰胺中的溶液滴加到55ml(649mmol)草酰氯在100ml二氯甲烷中的溶液，该溶液被预先冷却至-10℃。添加后，将反应介质在环境温度下搅拌18小时。然后将反应介质倒入1L冰中，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。得到77g(92％)米黄色固体形式的4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰氯盐酸盐。
17.3：苄基二(2-氯乙基)胺
向10g(56mmol)二(2-氯乙基)胺盐酸盐在130ml乙腈中的溶液添加21g(152mmol)碳酸钾，然后添加8ml(67mmol)溴化苄，然后将反应介质在60℃下加热24小时。过滤后，滤液在真空中浓缩。将粗残留物通过色谱法在硅胶上纯化，用90/10庚烷/乙酸乙酯混合物进行洗脱，得到8.5g(65％)苄基二(2-氯乙基)胺。
17.4：(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-叔丁氧羰基氨基丙酸甲酯
将5.9g(23mmol)商品(S)-2-氨基-3-叔丁氧羰基氨基丙酸甲酯盐酸盐和9.6g(23mmol)苄基二(2-氯乙基)胺在50mlN,N-二异丙基乙胺中的溶液在127℃下加热3小时30分钟。蒸发N,N-二异丙基乙胺后，水解反应介质然后用乙酸乙酯萃取。有机相用浓度为1N的氢氧化钠水溶液洗涤，以及用水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的粗产物通过色谱法在硅胶上纯化，用50/50庚烷/乙酸乙酯混合物进行洗脱。得到8.9g(64％)黄色油形式的(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-叔丁氧羰基氨基丙酸甲酯。
17.5：(S)-3-氨基-2-(4-苄基哌嗪-1-基)丙酸甲酯三盐酸盐
将8.9g(23.5mmol)(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-叔丁氧羰基氨基丙酸甲酯放入60ml甲醇和20ml浓度为5-6N的异丙醇盐酸的溶液中。将反应介质在40℃下搅拌18小时，然后在真空下浓缩。得到9.0g(100％)米黄色固体形式的(S)-3-氨基-2-(4-苄基哌嗪-1-基)丙酸甲酯三盐酸盐。
17.6：(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯
以类似于实施例3.6的方式，使用1.0g(2.6mmol)盐酸盐形式的(S)-3-氨基-2-(4-苄基哌嗪-1-基)丙酸甲酯三盐酸盐和1.1g(2.8mmol)4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰氯，得到750mg(50％)米黄色固体形式的(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯。
17.7：(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸
以类似于实施例3.7的方式，使用750mg(1.3mmol)(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯，得到680mg(93％)白色固体形式的(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸。
17.8：(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺
以类似于实施例3.8的方式，使用680mg(1.2mmol)(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸，得到250mg(36％)白色固体形式的(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，熔点为188℃。
1HNMR(δ,DMSO):2.33(m,4H)；2.49(m,4H)；2.73(s,3H)；2.80-2.90(m,1H)；3.00-3.10(m,2H)；2.46(m,2H)；5.77(s,2H)；7.25-7.40(m,7H)；7.50(m,1H)；7.61-7.67(m,2H)；7.78-7.85(m,3H)；8.04(d,J＝8Hz,1H)；8.17(d,J＝8.2Hz,1H)；8.95(s,1H)；10.65(s,1H)。
实施例18：(S)-2-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺
18.1：二(2-氯乙基)(4-氟苄基)胺
以类似于实施例17.3的方式，使用5g(28mmol)二(2-氯乙基)胺盐酸盐和3.8ml(31mmol)1-溴甲基-4-氟苯，得到6.9g(98％)二(2-氯乙基)(4-氟苄基)胺。
18.2：(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯
以类似于实施例17.4的方式，使用7.1g(28mmol)(S)-2-氨基-3-叔丁氧羰基氨基丙酸甲酯盐酸盐和6.9g(28mmol)二(2-氯乙基)(4-氟苄基)胺，得到5.3g(48％)油形式的(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯。
18.3：(S)-3-氨基-2-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯三盐酸盐
以类似于实施例17.5的方式，使用5.3g(13.4mmol)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯，得到5.4g(100％)米黄色固体形式的(S)-3-氨基-2-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯三盐酸盐。
18.4：(S)-2-[4-(4-氟苄基)哌嗪-l-基]-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯
以类似于实施例3.6的方式，使用1.5g(3.7mmol)(S)-3-氨基-2-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯三盐酸盐和1.6g(4.1mmol)4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰氯盐酸盐(按照17.2中描述制备的)，得到1.0g(46％)白色固体形式的(S)-2-[4-(4-氟苄基)哌嗪-l-基]-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯。
18.5：(S)-2-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸
以类似于实施例3.7的方式，使用1.1g(1.7mmol)(S)-2-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯，得到1.0g(100％)白色固体形式的(S)-2-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸。
18.6：(S)-2-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺
以类似于实施例3.8的方式，使用990mg(1.7mmol)(S)-2-[4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸，得到330mg(33％)白色固体形式的(S)-2-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，熔点为180℃。
1HNMR(δ,DMSO):2.20-2.30(m,4H)；2.35-2.45(m,4H)；2.66(s,3H)；2.72-2.80(m,1H)；2.87-3.00(m,2H)；3.38(s,2H)；5.70(s,2H)；7.10(t,J＝8.8Hz,2H)；7.26-7.33(m,4H)；7.56-7.60(m,2H)；7.73-7.78(m,3H)；7.97(d,J＝8.4Hz,1H)；8.10(d,J＝8,2Hz,1H)。
实施例19：(S)-2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺
19.1：二(2-氯乙基)乙胺
将4ml(330mmol)亚硫酰氯滴加到20g(150mmol)2-[乙基(2-羟基乙基)氨基]乙醇在200ml预先冷却至0℃的二氯甲烷中的溶液，然后将反应介质在环境温度下搅拌20小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液后，用二氯甲烷萃取产物。然后将得到的有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。得到19.5g(76％)油形式的二(2-氯乙基)乙胺。
19.2：(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)丙酸甲酯
将5.0g(19.6mmol)商品(S)-2-氨基-3-叔丁氧羰基氨基丙酸甲酯盐酸盐和3.3g(19.6mmol)二(2-氯乙基)乙胺在50mlN,N-二异丙基乙胺中的溶液在127℃加热5小时。蒸发最大量的二异丙基乙胺后，用乙酸乙酯稀释反应介质，并用浓度为1N的氢氧化钠水溶液洗涤。然后将得到的有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的粗产物通过色谱法在硅胶上纯化，用30/70庚烷/乙酸乙酯混合物进行洗脱。得到2.5g(40％)油形式的(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)丙酸甲酯。
19.3：(S)-3-氨基-2-(4-乙基哌嗪-l-基)丙酸甲酯三盐酸盐
将2.5g(7.9mmol)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)丙酸甲酯置于20ml甲醇和10ml浓度为5-6N的异丙醇盐酸溶液中。将反应介质在40℃加热3小时，然后蒸发至干。将残留物溶解在50ml乙醇中，在环境温度下搅拌1小时，然后过滤。得到1.4g(54％)米黄色固体形式的(S)-3-氨基-2-(4-乙基哌嗪-l-基)丙酸甲酯三盐酸盐。
19.4：(S)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯
以类似于实施例3.6的方式，使用700mg(2.1mmol)(S)-3-氨基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)丙酸甲酯三盐酸盐和900mg(2.3mmol)4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰氯盐酸盐(按照17.2中描述制备的)，得到740mg(67％)白色固体形式的(S)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯。
19.5：(S)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸
以类似于实施例3.7的方式，使用740mg(1.4mmol)(S)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯，得到630mg(87％)白色固体形式的(S)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸。
19.6：(S)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺
以类似于实施例3.8的方式，使用630mg(1.2mmol)(S)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸，得到60mg(8％)白色固体形式的(S)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，熔点为150℃。
1HNMR(δ,DMSO):2.49(s,3H)；2.55-2.65(m,2H)；2.69(s,3H)；2.70-2.90(m,6H)；2.90-3.00(m,2H)；3.13(t,J＝7.3Hz,1H)；3.20-3.35(m,2H)；3.36(s,2H)；5.72(s,2H)；7.35(d,J＝8.9Hz,2H)；7.58-7.62(m,3H)；7.74-7.81(m,3H)；7.98(d,J＝7.9Hz,1H)；8.12(d,J＝8.3Hz,1H)；9.03(s,1H),10.82(s,1H)。
实施例20：(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(4-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基]丙酰胺
20.1：二-(2-氯乙基)(4-三氟甲基苄基)胺
以类似于实施例32.3的方式，使用5.0g(28mmol)二(2-氯乙基)胺盐酸盐和7.4g(31mmol)1-溴甲基-4-三氟甲基苯，得到5g(59％)无色油形式的二(2-氯乙基)(4-三氟甲基苄基)胺混合物。
20.2：(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[4-(4-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯
将4.2g(16.5mmol)(S)-2-氨基-3-叔丁氧羰基氨基丙酸甲酯盐酸盐和4.95g(16.5mmol)二(2-氯乙基)(4-三氟甲基苄基)胺在25mlN,N-二异丙基乙胺中的溶液在127℃加热6小时。蒸发最大量的二异丙基乙胺后，用乙酸乙酯稀释反应介质，并用浓度为1N的氢氧化钠水溶液洗涤。将得到的有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。粗残留物通过色谱法在硅胶上纯化，用60/40庚烷/乙酸乙酯混合物进行洗脱。得到4.0g(55％)油形式的(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[4-(4-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯。
20.3：(S)-3-氨基-2-[4-(4-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯三盐酸盐
以类似于实施例17.5的方式，使用4g(9.1mmol)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[4-(4-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯，得到3.8g(93％)米黄色固体形式的(S)-3-氨基-2-[4-(4-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯。
20.4：(S)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(4-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯。
以类似于实施例3.6的方式，使用1.0g(2.2mmol)(S)-3-氨基-2-[4-(4-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯三盐酸盐和1.2g(3.1mmol)4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰氯盐酸盐(按照实施例17.2中描述制备的)，得到910mg(65％)白色固体形式的(S)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(4-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯。
20.5：(S)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(4-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基]丙酸
以类似于实施例3.7的方式，使用910mg(1.4mmol)(S)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(4-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基]-丙酸甲酯，得到790mg(88％)白色固体形式的(S)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(4-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基]丙酸。
20.6：(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(4-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基]丙酰胺
以类似于实施例3.8的方式，使用790mg(1.2mmol)(S)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(4-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基]丙酸，得到550mg(68％)白色固体形式的(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(4-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基]丙酰胺，熔点为148℃。
1HNMR(δ,DMSO):2.21(m,4H)；2.38(m,4H)；2.58(s,3H)；2.69-2.75(m,1H)；2.85-2.93(m,1H)；2.93-2.98(m,1H)；3.42(s,2H)；5.63(s,2H)；7.25(d,J＝9Hz,2H)；7.40(d,J＝8Hz,3H)；7.47-7.53(m,2H)；7.57(d,J＝8.1Hz,2H)；7.65-7.72(m,3H)；7.90(d,J＝7.9Hz,1H)；8.03(d,J＝7.8Hz,1H)；8.83(s,1H),10.56(s,1H)。
实施例21：(S)-N-羟基-2-[4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基]-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺
21.1：二(2-氯乙基)(4-甲基苄基)胺
以类似于实施例17.3的方式，使用5.0g(28mmol)二(2-氯乙基)胺盐酸盐和5.7g(31mmol)1-溴甲基-4-甲基苯，得到4.9g(71％)二(2-氯乙基)(4-甲基苄基)胺。
21.2：(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯
以类似于实施例17.4的方式，使用5.1g(20mmol)商品(S)-2-氨基-3-叔丁氧羰基氨基丙酸甲酯盐酸盐和4.9g(20mmol)二(2-氯乙基)(4-甲基苄基)胺，得到4.1g(53％)油形式的(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯。
21.3：(S)-3-氨基-2-[4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯三盐酸盐
以类似于实施例19.3的方式，使用4.1g(10.5mmol)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯，得到3.95g(94％)膏状固体形式的(S)-3-氨基-2-[4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯三盐酸盐。
21.4：(S)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯
以类似于实施例3.6的方式，使用1.0g(2.5mmol)(S)-3-氨基-2-[4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯三盐酸盐和1.3g(3.5mmol)4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰氯盐酸盐(按照实施例17.2中描述制备的)，得到950mg(63％)白色固体形式的(S)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯。
21.5：(S)-2-[4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基]-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸
以类似于实施例3.7的方式，使用950mg(1.6mmol)(S)-2-[4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基]-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯，得到880mg(95％)膏状固体形式的(S)-2-[4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基]-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸。
21.6：(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基]丙酰胺
以类似于实施例3.8的方式，使用880mg(1.5mmol)(S)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基]丙酸，得到150mg(17％)白色固体形式的(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基]丙酰胺，熔点为170℃。
1HNMR(δ,DMSO):2.25(m,4H)；2.25(s,3H)；2.43(m,4H)；2.67(s,3H)；2.80(m,1H)；2.95-3.05(m,2H)；3.37(m,2H)；5.71(s,2H)；7.10(q,J＝8Hz,4H)；7.33(d,J＝8.9Hz,2H)；7.43(m,1H)；7.56-7.61(m,2H)；7.73-7.79(m,3H)；7.98(d,J＝8.3Hz,1H)；8.11(d,J＝8.2Hz,1H)；8.89(s,1H)；10.59(s,1H)。
实施例22：(S)-3-[4-(苯并异噁唑-3基甲氧基)苯磺酰基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-基)丙酰胺
22.1：苯并异噁唑-3-基甲醇
将589mg(3.0mmol)1.2-苯并异噁唑-3-羧酸乙酯在10ml四氢呋喃中的溶液添加到129mg(3.5mmol)氢化铝锂在5ml四氢呋喃中的悬浮液。将反应混合物在60℃下搅拌一小时，然后通过滴加2ml甲醇进行处理，通过celite过滤，并用乙酸乙酯冲洗。合并有机相，经硫酸钠干燥并蒸发。将得到的残留物通过色谱法在硅胶上纯化，用60/40庚烷/乙酸乙酯混合物进行洗脱，得到180mg(39％)白色固体形式的苯并异噁唑-3-基甲醇。
22.2：(S)-3-[4-(苯并异噁唑-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯
以类似于实施例11.1的方式，使用494mg(1.2mmol)(S)-3-(4-羟基-苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯(按照5.1中描述制备的)和175mg(1.2mmol)苯并异噁唑-3-基甲醇，得到459mg(71％)油形式的(S)-3-[4-(苯并异噁唑-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯。
22.3：(S)-3-[4-(苯并异噁唑-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸
以类似于实施例3.7的方式，使用458mg(0.8mmol)(S)-3-[4-(苯并异噁唑-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯，得到283mg(63％)白色固体形式的(S)-3-[4-(苯并异噁唑-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸。
22.4：(S)-3-[4-(苯并异噁唑-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺
以类似于实施例3.8的方式，使用283mg(0.5mmol)(S)-3-[4-(苯并异噁唑-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-(4-乙磺酰基哌嗪-1-基)丙酸，得到231mg(80％)米黄色固体形式的(S)-3-[4-(苯并异噁唑-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺，熔点为107℃。
1HNMR(δ,DMSO):2.53-2.55(m,4H)；2.88(s,3H)；2.90-2.93(m,2H)；3.00-3.10(m,4H)；3.13(t,J＝6.9Hz,1H)；5.77(s,2H)；7.35(d,J＝8.8Hz,2H)；7.49(t,J＝7.5Hz,1H)；7.57(m,1H)；7.75(t,J＝7.4Hz,1H)；7.78-7.87(m,3H)；8.01(d,J＝8Hz,1H)；8.96(m,1H)；10.67(m,1H)。
实施例23：(S)-N-羟基-2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]丙酰胺
23.1：(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-哌嗪-1-基丙酸甲酯
将2g(25重量％)10％碳上钯添加到8g(21mmol)(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-叔丁氧羰基氨基丙酸甲酯(按照实施例17.4中描述制备的)在120ml乙醇中的溶液，所述溶液预先在氮气气流中进行脱气。然后将反应介质在氢气气压下放置24小时，然后通过celite过滤，并用二氯甲烷彻底冲洗。在真空下浓缩后，得到6.1g(100％)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-哌嗪-1-基丙酸甲酯。
23.2：(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯
向预先冷却至0℃的2.0g(6.9mmol)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-哌嗪-1-基丙酸甲酯在20ml二氯甲烷中的溶液添加1.2ml(8.3mmol)三乙胺，然后添加0.8ml(7.6mmol)异丁酰氯。在环境温度下搅拌1小时30分钟后，添加水。用二氯甲烷萃取反应介质。有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的粗残留物通过色谱法在硅胶上纯化，用50/50庚烷/乙酸乙酯混合物进行洗脱。得到2.0g(81％)无色油形式的(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯。
23.3：(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙酸
将10ml(10mmol)浓度为1N的氢氧化锂水溶液添加到2.0g(5.6mmol)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯在40ml四氢呋喃和8ml水中的溶液，然后将反应介质在环境温度下搅拌20小时。添加浓度为1N的乙酸水溶液后，用正丁醇萃取产物。有机相经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得到1.5g(78％)白色固体形式的(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙酸。
23.4：[(S)-2-烯丙氧基氨基甲酰基-2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
向1.5g(4.4mmol)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙酸在20ml二甲基甲酰胺中的溶液添加1.4g(4.4mmol)O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐，然后添加2.3ml(13.1mmol)二异丙基乙胺。在环境温度下搅拌15分钟后，添加500mg(4.6mmol)O-烯丙基羟胺盐酸盐和0.8ml(4.6mmol)二异丙基乙胺在10ml二甲基甲酰胺中的溶液。将反应介质在环境温度下搅拌20小时，用饱和碳酸氢钠水溶液水解，然后用乙酸乙酯稀释。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得到1.45g(83％)无色油形式的[(S)-2-烯丙氧基氨基甲酰基-2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。
23.5：(S)-N-烯丙氧基-3-氨基-2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙酰胺二盐酸盐
以类似于实施例19.3的方式，使用1.45g(3.6mmol)[(S)-2-烯丙氧基氨基甲酰基-2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，得到1.4g(100％)白色固体形式的(S)-N-烯丙氧基-3-氨基-2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙酰胺二盐酸盐。
23.6：(S)-N-烯丙氧基-2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺
将1.9g(5.1mmol)4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰氯盐酸盐(按照32.2中描述制备的)添加到1.3g(3.6mmol)(S)-N-烯丙氧基-3-氨基-2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙酰胺二盐酸盐、2.0ml(14.5mmol)三乙胺在15ml二氯甲烷和15ml二甲基甲酰胺中的溶液，所述溶液被预先冷却至0℃。然后将反应介质在0℃至环境温度下搅拌3小时。添加水后，用二氯甲烷萃取反应介质。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液以及用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。
将得到的粗残留物通过色谱法在硅胶上纯化，用97/3二氯甲烷/甲醇混合物进行洗脱。得到900mg(41％)白色固体形式的(S)-N-烯丙氧基-2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺。
23.7：(S)-N-羟基-2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]丙酰胺
向670mg(1.1mmol)(S)-N-烯丙氧基-2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺在15ml甲醇中的溶液添加33mg(0.06mmol)四(三苯基膦)钯，然后添加920mg(6.6mmol)氨基甲酸钾，然后将反应介质回流8小时。添加乙酸乙酯后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应介质。然后用水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶解在6ml乙醇和12ml水中，然后在80℃加热直到溶解。冷却后，通过蒸发最小量的乙醇开始结晶。通过过滤，得到120mg产物，将其通过硅胶制备薄层色谱法纯化，用97/3二氯甲烷/甲醇混合物进行洗脱。
最后得到20mg(3％)米黄色固体形式的(S)-N-羟基-2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]丙酰胺。
1HNMR(δ,DMSO):0.84(s,3H)；0.85(s,3H)；2.30-2.44(m,2H)；2.52(m,2H)；2.67(s,3H)；2.77(m,1H)；2.85(m,2H)；2.95(m,1H)；3.35(m,4H)；5.71(s,2H)；7.33(d,J＝8.9Hz,2H)；7.43(m,1H)；7.55-7.62(m,2H)；7.72-7.82(m,3H)；7.98(d,J＝8.4Hz,1H)；8.11(d,J＝8.2Hz,1H)；8.96(m,1H)；10.67(m,1H)。
实施例24：(S)-N-羟基-2-[4-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺
24.1：(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[4-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯
将479mg(3.0mmol)2-甲基丙烷-1-磺酰氯添加到800mg(2.8mmol)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-哌嗪-1-基丙酸甲酯(按照实施例23.1中描述制备的)和775μl(5.5mmol)三乙胺在8ml二氯甲烷中的溶液，该溶液被预先冷却至0℃。将反应介质在环境温度下搅拌18小时，然后添加水，并用二氯甲烷萃取介质。用水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物通过色谱法在硅胶上纯化，用5/5庚烷/乙酸乙酯混合物进行洗脱。得到785mg(71％)无色油形式的(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[4-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯。
24.2：(S)-3-氨基-2-[4-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯二盐酸盐
以类似于实施例3.3的方式，使用785mg(1.9mmol)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[4-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯，得到621mg(85％)固体形式的(S)-3-氨基-2-[4-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯二盐酸盐。
24.3：(S)-2-[4-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯
以类似于实施例3.6的方式，使用621mg(1.6mmol)(S)-3-氨基-2-[4-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯二盐酸盐和876mg(2.3mmol)4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰氯盐酸盐(按照实施例17.2中描述制备的)，得到643mg(64％)油形式的(S)-2-[4-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯。
24.4：(S)-2-[4-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸
以类似于实施例3.7的方式，使用643mg(1.0mmol)(S)-2-[4-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯，得到395mg(63％)白色固体形式的(S)-2-[4-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸。
24.5：(S)-N-羟基-2-[4-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺
以类似于实施例3.8的方式，使用390mg(0.6mmol)(S)-2-[4-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸，得到12mg(3％)白色固体形式的(S)-N-羟基-2-[4-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺。
1HNMR(δ,DMSO):1.01(d,J＝6.7Hz,6H)；2.05(m,1H)；2.49(m,4H)；2.67(s,3H)；2.86(d,J＝6.6Hz,2H)；3.00-3.10(m,6H)；3.31(m,1H)；5.71(s,2H)；7.34(d,J＝8.9Hz,2H)；7.52(m,1H)；7.57(m,2H)；7.76-7.80(m,3H)；7.98(d,J＝8.2Hz,1H)；8.10(m,1H)；8.93(s,1H)；10.66(s,1H)。
实施例25：(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-三氟甲基-吡唑并[1,5-α]吡啶-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺
25.1：2-三氟甲基吡唑并[1,5-α]吡啶-3-羧酸乙酯
向2.5g(15mmol)4,4,4-三氟-丁-2-炔酸乙酯在25ml二氯甲烷中的溶液添加2.1g(38mmol)KOH在20ml水中的溶液，然后添加6.7g(30mmol)1-氨基碘化吡啶。在环境温度下搅拌5小时后，添加水并用二氯甲烷萃取反应介质。用水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物通过硅胶色谱法纯化，用8/2庚烷/乙酸乙酯混合物进行洗脱。得到2.8g(73％)黄色固体形式的2-三氟甲基吡唑并[1,5-α]吡啶-3-羧酸乙酯。
25.2：(2-三氟甲基吡唑并[1,5-α]吡啶-3-基)甲醇
将2.8g(11mmol)2-三氟甲基吡唑并[1,5-α]吡啶-3-羧酸乙酯在50ml四氢呋喃中的溶液滴加到0.5g(12mmol)氢化铝锂在45ml四氢呋喃中的悬浮液。然后将反应介质在70℃下搅拌3小时。滴加2.5ml甲醇然后滴加1.8ml浓度为2N的氢氧化钠水溶液后，将反应介质在环境温度下搅拌20分钟，然后过滤。滤液经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。得到2.3g(100％)固体形式的(2-三氟甲基吡唑并[1,5-α]吡啶-3-基)甲醇。
25.3：(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-三氟甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯
以类似于实施例11.1的方式，使用800mg(1.9mmol)(S)-3-(4-羟基苯磺酰基氨基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酸甲酯(按照5.1中描述制备的)和540mg(2.5mmol)(2-三氟甲基吡唑并[1,5-α]吡啶-3-基)甲醇，得到380mg(32％)白色固体形式的(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-三氟甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯。
25.4：(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-三氟甲基吡唑并[1,5-α]吡啶-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸
以类似于实施例3.7的方式，使用380mg(0.6mmol)(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-三氟甲基吡唑并[1,5-α]吡啶-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯，得到237mg(64％)白色固体形式的(S)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-三氟甲基吡唑并[1,5-α]吡啶-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸。
25.5：(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-三氟甲基吡唑并[1,5-α]吡啶-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺
以类似于实施例3.8的方式，使用230mg(0.4mmol)(S)-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-3-[4-(2-三氟甲基吡唑并[1,5-α]吡啶-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸，得到9mg(4％)白色固体形式的(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-三氟甲基吡唑并[1,5-α]吡啶-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺。
1HNMR(δ,DMSO):2.51-2.54(m,4H)；2.84(s,3H)；2.95(m,1H)；2.97-3.04(m,4H)；3.10(m,1H)；3.32(m,1H)；5.45(s,2H)；7.20-7.25(m,3H)；7.49-7.51(m,2H)；7.76(d,J＝8.8Hz,2H)；8.04(m,1H)；8.87(d,J＝7Hz,2H)；8.90(m,1H)。
实施例26：(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]丙酰胺
26.1：(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯
以类似于实施例20.2的方式，使用800mg(2.8mmol)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-哌嗪-1-基丙酸甲酯(按照实施例23.1中描述制备的)和342μl(3.1mmol)丙烷-2-磺酰氯，得到700mg(64％)油形式的(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯。
26.2：(S)-3-氨基-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基)丙酸甲酯二盐酸盐
以类似于实施例3.3的方式，使用700mg(1.8mmol)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯，得到620mg(86％)油形式的(S)-3-氨基-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基)丙酸甲酯二盐酸盐。
26.3：(S)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯
以类似于实施例17.6的方式，使用620mg(1.5mmol)(S)-3-氨基-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯二盐酸盐和830mg(2.1mmol)4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰氯盐酸盐(按照实施例17.2中描述制备的)，得到505mg(54％)白色固体形式的(S)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯。
26.4：(S)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]丙酸
以类似于实施例3.7的方式，使用505mg(0.8mmol)(S)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯，得到135mg(27％)白色固体形式的(S)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]丙酸。
26.5：(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]丙酰胺
以类似于实施例3.8的方式，使用135mg(0.2mmol)(S)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]丙酸，得到24mg(17％)白色固体形式的(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]丙酰胺。
1HNMR(δ,DMSO):1.19(d,J＝6.8Hz,6H)；2.45(m,4H)；2.68(s,3H)；2.80-2.90(m,1H)；2.95-3.15(m,6H)；3.29(m,1H)；5.72(s,2H)；7.34(d,J＝8.9Hz,2H)；7.52(m,1H)；7.57(m,2H)；7.76-7.80(m,3H)；7.98(d,J＝8.2Hz,1H)；8.10(d,J＝8.1Hz,1H)；8.93(s,1H)；10.66(s,1H)。
实施例27：(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-三氟甲基吡唑并[1,5-α]吡啶-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺
27.1：4-羟基苯磺酰氯
将7g(30mmol)4-羟基苯磺酸二水合物的钠盐在40ml二甲基甲酰胺中的溶液滴加到15.5ml(181mmol)草酰氯在120ml冷却至-30℃的二氯甲烷中的溶液。使反应介质缓慢回到环境温度，然后在环境温度下搅拌18小时。添加200ml冰后，用乙酸乙酯萃取反应介质。有机相用水以及用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到6.2g(100％)无色油形式的4-羟基苯磺酰氯。
27.2：(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-(4-羟基苯磺酰基氨基)丙酸甲酯
以类似于实施例3.6的方式，使用5.8g(30mmol)4-羟基苯磺酰氯和7.7g(20mmol)(S)-3-氨基-2-(4-苄基哌嗪-1-基)丙酸甲酯三盐酸盐(按照实施例17.5中描述制备的)，得到2.25g(27％)白色固体形式的(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-(4-羟基苯磺酰基氨基)丙酸甲酯。
27.3：(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-三氟甲基吡唑并[1,5-α]吡啶-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯
以类似于实施例11.1的方式，使用500mg(1.1mmol)(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-(4-羟基苯磺酰基氨基)丙酸甲酯和370mg(1.7mmol)(2-三氟甲基吡唑并[1,5-α]吡啶-3-基)甲醇(按照实施例25.2中描述制备的)，得到350mg(50％)无色油形式的(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-三氟甲基吡唑并[1,5-α]吡啶-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯。
27.4：(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-三氟甲基吡唑并[1,5-α]吡啶-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸
以类似于实施例3.7的方式，使用350mg(0.5mmol)(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-三氟甲基吡唑并[1,5-α]吡啶-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸甲酯，得到165mg(48％)白色固体形式的(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-三氟甲基吡唑并[1,5-α]吡啶-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸。
27.5：(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-三氟甲基吡唑并[1,5-α]吡啶-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺
以类似于实施例3.8的方式，使用165mg(0.3mmol)(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-三氟甲基吡唑并[1,5-α]吡啶-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酸，得到50mg(29％)白色固体形式的(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-三氟甲基吡唑并[1,5-α]吡啶-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺，熔点为138℃。
1HNMR(δ,DMSO):2.20(m,4H)；2.38(m,4H)；2.65-2.75(m,1H)；2.86-2.98(m,2H)；3.35(m,2H)；5.37(s,2H)；7.10-7.25(m,8H)；7.35-7.44(m,2H)；7.68(d,J＝8.9Hz,2H)；7.98(d,J＝9Hz,1H)；8.81(m,2H)；10.52(s,1H)。
实施例28：酶测定TACE抑制
对测定的描述
将产物以10mM的浓度溶解在的DMSO中。在10个点范围内进行一系列3倍稀释，以使最终浓度的浓度范围为10μM到0.5nM。
TACE酶是内部生产的(根据出版物“proteinEngDesSel2006,19,155-161”进行)，添加该酶使得在37℃下在2小时内具有等于背景噪音6倍的信号。反应在50mM的pH为7.4、包含4％甘油的Tris缓冲介质中进行。荧光底物是MCA-Pro-Leu-Ala-Val-(Dpa)-Arg-Ser-Ser-Arg-NH2(R&Dsystems，参考编号：ES003)。该底物在丙氨酸和缬氨酸之间被酶切割，从而释放荧光肽(激发：320nm，发射：420nm)。该底物以40μM使用。该反应在低容量384孔板(Corning参考编号：3676)中以最终体积为10μl(4μl抑制剂，4μl底物，2μl酶)进行。在环境温度下孵育该板2小时，然后在Pherastar读数仪(BMGlabtech)上通过荧光读数。使用数学处理软件(XLfit)测定IC50。
表1：产物测定
基于在上述的TACE酶测定中得到的结果，本文提供的化合物是TNFα转换酶(TACE)抑制剂，并因此可以是治疗主要兴趣点在于减少TNFα产生的病理学状况的潜在活性成分。
实施例29：选择性测定
测定原理：
根据与实施例28中对TACE酶描述的相同的方案，但是使用不同的底物(MMPR&Dsystems，参考编号：P126-990和ADAMR&Dsystems，参考编号：ES003)，在以下酶上测试分子的剂量-反应：MMP-1、MMP-3、MMP-9、ADAM9和ADAM10。
酶都是从Calbiochem购买的。
表2：产物测定
根据在上述选择性测定中得到的结果，与其它ADAMs和MMPs相比，这些化合物对于TACE也极具选择性，即，它们对其它ADAMs和MMPs的IC50值比对TACE获得的IC50值高至少10倍，更有利地高至少100倍。
如所发生的，迄今为止，已知对这些家族的酶的非选择性抑制诱导在体内观察到的不良副作用，与这些其它酶相比，对TACE的选择性抑制使施用这些分子用于治疗主要兴趣点在于减少TNFα产生的病理学状况时减少不良副作用成为可能。
实施例30：对MMPs的抑制
根据与上面描述的相同的方案，在TACE和MMP-1、MMP-3和MMP-12上对几种化合物测试剂量-反应。化合物A、B、C和D的结构显示如下。试验的结果总结在下表中。
表3
如表3所示，化合物C和D抑制TACE、MMP-1、MMP-3和MMP-12是最有效的。虽然化合物A和B是非常有效的TACE抑制剂(IC50分别为25nM和51nM)，但它们对MMP显示出有限的作用，IC50>1000nM(除了化合物B对MMP12的抑制作用之外)，且对其它MMPs没有作用(数据没有示出)。
因此，化合物A和B主要是TACE的选择性抑制剂。相比之下，化合物C和D也是有效的TACE抑制剂(IC50是62nM和33nM)，在抑制三种特定的金属蛋白酶MMP1、MMP3和MP12时是有效的，IC50<1000nM。此外，化合物C和D在抑制MMP12方面与抑制TACE同样有效。因此，这两个化合物代表了具有有效的TACE抑制作用和中等的TACE选择性的特定一类分子。特别有趣的是，化合物C和D仅抑制与痤疮生理病理学有关的3种MMPs：MMP1、MMP3和MMP12。因此，它们是有吸引力的分子，具有预期的较高的临床益处和有限的预期副作用。
实施例31：TACE抑制剂减少痤疮丙酸杆菌诱导的炎症
痤疮丙酸杆菌刺激炎性细胞因子如TNFα和白细胞介素的产生。在本实施例中，使用小鼠耳水肿模型研究痤疮丙酸杆菌诱导的炎症。这是一个涉及强的先天性和适应性免疫的慢性炎症模型。每天测量耳厚度以确定由痤疮丙酸杆菌引起的肿胀量。测定分泌的TNFα和IL-6的量。
在第0天进行一次皮内注射活痤疮丙酸杆菌之后，在7天的时间内(从第1天到第7天)每天一次分别在Balb/c小鼠的耳朵上局部涂敷下列制剂。
1)PBS和载体173，一天一次(在第0天未进行活痤疮丙酸杆菌皮内注射)
2)载体173，在第0天活痤疮丙酸杆菌皮内注射后，一天一次
3)0.01％CD0153F(001)，在第0天活痤疮丙酸杆菌皮内注射后，一天一次
4)0.1％化合物D(载体173(veh.173))，在第0天活痤疮丙酸杆菌皮内注射后，一天一次
5)0.3％化合物D(载体173)，在第0天活痤疮丙酸杆菌皮内注射后，一天一次
6)0.6％化合物D(载体173)，在第0天活痤疮丙酸杆菌皮内注射后，一天一次
7)0.6％化合物D(载体173)，在第0天活痤疮丙酸杆菌皮内注射后，一天两次
使用含有PBS和载体173(丙酮/柠檬酸盐缓冲液(9/1)，pH3.2)的制剂1作为对照。使用含有CD0153F的制剂2作为阳性对照。CD0153F是戊酸倍他米松(betamethasonevalerate)，一种具有抗炎性质的高效的糖皮质激素甾体，001是用来溶解CD0153F的载体(丙酮)
制剂1-3用作与制剂4-7进行比较的对照。从第1天至第7天一天一次施用含有不同量的TACE拮抗化合物D的制剂4-6，从第1天至第7天一天两次施用含有TACE拮抗化合物D的制剂7。从第1天直到第8天，每天用卡尺测量耳厚度。使用来自小鼠耳朵的组织活检样品测定皮肤细胞分泌的TNFα和IL-6的量。使用小鼠BDTMCytometricBeadArrayFlex(BDBioscience,DosagebyFacsArray)测量TNFα和Il-6。
31.1：痤疮丙酸杆菌诱导的皮肤炎症
痤疮丙酸杆菌诱导的小鼠耳部皮肤炎症的结果显示在图1中。在24小时内，活痤疮丙酸杆菌诱发小鼠耳部炎症(参见制剂2)。使用CD0153F作为阳性对照以显示出对痤疮丙酸杆菌诱导的炎症的抑制作用(参见制剂3)。看起来化合物D未抑制痤疮丙酸杆菌诱导的水肿，因为在TACE拮抗剂化合物D的存在下没有减少肿胀(制剂4-7)，并且肿胀与不含有TACE拮抗剂的对照样品(制剂2)的肿胀在同一水平或更高。虽然结果表明只有靶向大范围炎症通路的很强药理分子如戊酸倍他米松能够抑制与这种模型有关的急性炎症的临床体征，很有可能的是，更具选择性的药理分子能够降低痤疮生理病理过程中的临床水平下的炎症水平，在此过程期间发生了不明显的炎症。然而，如下文所示，化合物D能够强烈抑制在这种模型中发生的急性炎症期间分泌的TNFα，这表明本文提供的化合物在痤疮生理病理过程中将更有效地干扰TNFα通路。
31.2：皮肤细胞的TNFα和IL-6分泌
如图2A和图2B所示，痤疮丙酸杆菌诱导小鼠耳部皮肤细胞分泌TNFα和IL-6(参见制剂2)。图2A和图2B中所示的数据证实，化合物D大大地减少了痤疮丙酸杆菌诱导的TNFα的分泌以及中度地减少了痤疮丙酸杆菌诱导的IL-6的分泌。该数据证明，在体内急性皮肤炎症模型中使用的化合物D显示出非常高的抑制TNFα分泌的功效。如根据这一TNFα抑制作用所预期的，后续效应是部分抑制IL6分泌，IL6分泌部分地受到TNFα水平的调节。有趣的是，化合物D在这一急性皮肤炎症模型中在抑制TNFα分泌方面与CD0153同样有效。
因此，虽然化合物D对TNFα分泌的抑制作用不足以抑制通过皮内注射痤疮丙酸杆菌诱导的水肿，但在急性和慢性皮肤炎症的体内模型中，化合物D显著地抑制痤疮丙酸杆菌诱导的TNFα产生。该结果表明，化合物D将更有效地阻断参与在痤疮病损中的丘疹形成期间发生的炎症的TNFα通路。
在本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请通过引用以其全部内容并入本文，如同明确地和独立地表明将各个体发表文献、专利或专利申请通过引用并入本文一样。虽然上文已就多种实施方案进行了描述，但本领域技术人员将理解在不脱离本发明精神的情况下可以进行多种修改、替换、省略和改变。

Claims (25)

1.一种治疗痤疮的方法，所述方法包括对有需要的受试者施用一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的化合物、其盐或其对映异构体，其中所述化合物具有式(I)的结构：
其中：
R1是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、-C(O)-R4基团、-SO2-R4基团或-C(O)OR4基团，其中R4如下文所定义；
R2是氢原子或低级烷基；
R3是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基；
R4是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；且
n可以取值0、1、2或3。
2.权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式(I)的结构，其中：
R1是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、-C(O)-R4基团、-SO2-R4基团或-C(O)OR4基团，其中R4如下文所定义；
R2是氢原子或低级烷基；
R3是芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基；
R4是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；且
n可以取值0、1或2。
3.权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式(I)的结构，其中：
R1是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳烷基、取代的芳烷基、-C(O)-R4基团或-SO2-R4基团，其中R4如下文所定义；
R2是氢原子或低级烷基；
R3是芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基；
R4是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；且
n可以取值1或2。
4.权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式(I)的结构，其中：
R1是烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、-C(O)-R4基团或-SO2-R4基团，其中R4如下文所定义；
R2是氢原子；
R3是芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基；
R4是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；且
n取值1。
5.权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式(I)的结构，其中：
R1是烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、-C(O)-R4基团或-SO2-R4基团，其中R4如下文所定义；
R2是氢原子；
R3是杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基；
R4是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；且
n取值1。
6.权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式(I)的结构，其中：
R1是烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、-C(O)-R4基团或-SO2-R4基团，其中R4如下文所定义；
R2是氢原子；
R3是杂芳基或取代的杂芳基；
R4是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；且
n取值1。
7.权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自：
1)3-[(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基)甲基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺；
2)(S)-3-(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基氨基)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺；
3)(S)-3-(4-苄氧基苯磺酰基氨基)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺；
4)(S)-3-[(4-苄氧基苯磺酰基)甲基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺；
5)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
6)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(萘-1-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
7)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-(4-丙氧基苯磺酰基氨基)丙酰胺；
8)(S)-3-[4-(3-氰基苄氧基)苯磺酰基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺；
9)(S)-3-[4-(4-氰基苄氧基)苯磺酰基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺；
10)4-{(S)-1-羟基氨基甲酰基-2-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸苄酯；
11)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-苯基吡啶-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
12)(R)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
13)(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-哌嗪-1-基-丙酰胺；
14)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺盐酸盐；
15)3-{4-[(S)-2-羟基氨基甲酰基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)乙基氨磺酰基]苯氧基甲基}-2-甲基吲哚-1-羧酸叔丁酯二(三氟乙酸盐)；
16)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
17)(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
18)(S)-2-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
19)(S)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
20)(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(4-三氟甲基-苄基)哌嗪-1-基]丙酰胺；
21)(S)-N-羟基-2-[4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基]-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
22)(S)-3-[4-(苯并异噁唑-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺；
23)(S)-N-羟基-2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
24)(S)-N-羟基-2-[4-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
25)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-三氟甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
26)(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]丙酰胺；
27)(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-三氟甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
28)(S)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
29)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-{丙基-[4-(喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基]氨基}丙酰胺；
30)(S)-2-(4-苯磺酰基哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
31)(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
32)(S)-2-[4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]-N-羟基-3-[4-(3-间甲苯基-丙氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
33)(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基萘-1-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-(4-丙酰基哌嗪-1-基)丙酰胺；
34)(S)-N-羟基-3-[4-(4-甲基戊氧基)苯磺酰基氨基]-2-(4-苯基乙酰基哌嗪-1-基)丙酰胺；
35)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基吡啶-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
36)(S)-2-(3-乙酰基咪唑烷-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
37)(S)-3-[4-(3,5-二甲基苄氧基)苯磺酰基氨基]-N-羟基-2-咪唑烷-1-基-丙酰胺；
38)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
39)(S)-2-(4-苄基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
40)(S)-2-[1,4]二氮杂环辛烷-1-基-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
41)(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基苯并呋喃-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]丙酰胺；和
42)(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-异丙基-1H-吲哚-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺。
8.权利要求1所述的方法，其中所述化合物是(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]丙酰胺。
9.一种抑制痤疮丙酸杆菌(P.acnes)诱导的炎症的方法，所述方法包括对被痤疮丙酸杆菌感染的受试者施用一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的化合物、其盐或其对映异构体，其中所述化合物具有式(I)的结构：
其中：
R1是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、-C(O)-R4基团、-SO2-R4基团或-C(O)OR4基团，其中R4如下文所定义；
R2是氢原子或低级烷基；
R3是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基；
R4是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；且
n可以取值0、1、2或3。
10.权利要求9所述的方法，其中所述化合物具有式(I)的结构，其中：
R1是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、-C(O)R4基团、-SO2-R4基团或-C(O)OR4基团，其中R4如下文所定义；
R2是氢原子或低级烷基；
R3是芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基；
R4是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；且
n可以取值0、1或2。
11.权利要求9所述的方法，其中所述化合物具有式(I)的结构，其中：
R1是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳烷基、取代的芳烷基、-C(O)-R4基团或-SO2-R4基团，其中R4如下文所定义；
R2是氢原子或低级烷基；
R3是芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基；
R4是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；且
n可以取值1或2。
12.权利要求9所述的方法，其中所述化合物具有式(I)的结构，其中：
R1是烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、-C(O)-R4基团或-SO2-R4基团，其中R4如下文所定义；
R2是氢原子；
R3是芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基；
R4是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；且
n取值1。
13.权利要求9所述的方法，其中所述化合物具有式(I)的结构，其中：
R1是烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、-C(O)-R4基团或-SO2-R4基团，其中R4如下文所定义；
R2是氢原子；
R3是杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基；
R4是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；且
n取值1。
14.权利要求9所述的方法，其中所述化合物具有式(I)的结构，其中：
R1是烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、-C(O)-R4基团或-SO2-R4基团，其中R4如下文所定义；
R2是氢原子；
R3是杂芳基或取代的杂芳基；
R4是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；且
n取值1。
15.权利要求9所述的方法，其中所述化合物选自：
1)3-[(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基)甲基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺；
2)(S)-3-(4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基氨基)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺；
3)(S)-3-(4-苄氧基苯磺酰基氨基)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺；
4)(S)-3-[(4-苄氧基苯磺酰基)甲基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺；
5)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
6)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(萘-1-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
7)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-(4-丙氧基苯磺酰基氨基)丙酰胺；
8)(S)-3-[4-(3-氰基苄氧基)苯磺酰基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺；
9)(S)-3-[4-(4-氰基苄氧基)苯磺酰基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺；
10)4-{(S)-1-羟基氨基甲酰基-2-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸苄酯；
11)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-苯基吡啶-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
12)(R)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
13)(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-哌嗪-1-基-丙酰胺；
14)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺盐酸盐；
15)3-{4-[(S)-2-羟基氨基甲酰基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)乙基氨磺酰基]苯氧基甲基}-2-甲基吲哚-1-羧酸叔丁酯二(三氟乙酸盐)；
16)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
17)(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
18)(S)-2-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
19)(S)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
20)(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(4-三氟甲基-苄基)哌嗪-1-基]丙酰胺；
21)(S)-N-羟基-2-[4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基]-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
22)(S)-3-[4-(苯并异噁唑-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺；
23)(S)-N-羟基-2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
24)(S)-N-羟基-2-[4-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
25)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-三氟甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
26)(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]丙酰胺；
27)(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-三氟甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
28)(S)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
29)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-{丙基-[4-(喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基]氨基}丙酰胺；
30)(S)-2-(4-苯磺酰基哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
31)(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
32)(S)-2-[4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]-N-羟基-3-[4-(3-间甲苯基-丙氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
33)(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基萘-1-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-(4-丙酰基哌嗪-1-基)丙酰胺；
34)(S)-N-羟基-3-[4-(4-甲基戊氧基)苯磺酰基氨基]-2-(4-苯基乙酰基哌嗪-1-基)丙酰胺；
35)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(2-甲基吡啶-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
36)(S)-2-(3-乙酰基咪唑烷-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
37)(S)-3-[4-(3,5-二甲基苄氧基)苯磺酰基氨基]-N-羟基-2-咪唑烷-1-基-丙酰胺；
38)(S)-N-羟基-2-(4-甲磺酰基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
39)(S)-2-(4-苄基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
40)(S)-2-[1,4]二氮杂环辛烷-1-基-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺；
41)(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基苯并呋喃-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]丙酰胺；和
42)(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-羟基-3-[4-(2-异丙基-1H-吲哚-3-基甲氧基)苯磺酰基氨基]丙酰胺。
16.权利要求9所述的方法，其中所述化合物是(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]丙酰胺。
17.一种治疗痤疮的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的化合物、其盐或其对映异构体，其中所述化合物是(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]丙酰胺。
18.一种抑制痤疮丙酸杆菌诱导的炎症的方法，所述方法包括向被痤疮丙酸杆菌感染的受试者施用一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的化合物、其盐或其对映异构体，其中所述化合物是(S)-N-羟基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯磺酰基氨基]-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]丙酰胺。
19.一种抑制痤疮病损中转录因子的激活的方法，包括向具有痤疮病损的皮肤涂敷一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的化合物、其盐或其对映异构体，其中所述化合物具有式(I)的结构：
其中：
R1是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、-C(O)-R4基团、-SO2-R4基团或-C(O)OR4基团，其中R4如下文所定义；
R2是氢原子或低级烷基；
R3是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基；
R4是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；且
n可以取值0、1、2或3。
20.权利要求19所述的方法，其中所述转录因子是核因子-κΒ或激活蛋白-1(AP-1)。
21.权利要求19所述的方法，其中所述皮肤是来自人类患者的皮肤样品。
22.权利要求19所述的方法，其中所述皮肤是在哺乳动物身体上。
23.权利要求20所述的方法，其中所述方法进一步包括抑制选自TNFα和IL-6的一种或多种细胞因子的产生。
24.权利要求20所述的方法，其中所述方法进一步包括抑制选自MMP-1和MMP-3的一种或多种MMPs的产生。
25.一种抑制MMP-12的产生的方法，所述方法包括向有需要的受试者施加一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的化合物、其盐或其对映异构体，其中所述的化合物具有式(I)的结构：
其中：
R1是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、-C(O)-R4基团、-SO2-R4基团或-C(O)OR4基团，其中R4如下文所定义；
R2是氢原子或低级烷基；
R3是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基；
R4是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；且
n可以取值0、1、2或3。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014110574A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
PE20160532A1 (es) 2013-08-23 2016-05-21 Incyte Corp Compuesto de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
EP3302421B1 (fr) * 2015-05-29 2021-07-07 Galderma Research & Development Compositions comprenant au moins un principe actif disperse et des microcapsules lipidiques
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US10548862B2 (en) * 2017-12-29 2020-02-04 Lester J. Wu Topical formulation and method for preventing or treating acne

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100168089A1 (en) * 2007-06-18 2010-07-01 Galderma Research & Development Utilization of tace inhibitors for the treatment of acne
US20120116072A1 (en) * 2009-06-30 2012-05-10 Laurence Clary Novel benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine as well as in cosmetics
CN102471260A (zh) * 2009-06-30 2012-05-23 盖尔德马研究及发展公司 新型苯磺酰胺化合物、其合成方法及其在药品以及美容用品中的用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506242A (en) 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
PL186869B1 (pl) 1995-11-13 2004-03-31 Hoechst Ag Nowe heterocykliczne N-podstawione pochodne kwasów alfa-iminohydroksamowych i karboksylowych, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie
TW453995B (en) 1995-12-15 2001-09-11 Novartis Ag Certain alpha-substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
EP0934300B1 (en) 1996-10-16 2002-12-18 American Cyanamid Company The preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
WO1998016514A1 (en) 1996-10-16 1998-04-23 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
ATE210637T1 (de) 1996-10-16 2001-12-15 American Cyanamid Co Herstellung und anwendung von ortho-sulfonamido- aryl-hydroxamsäuren als matrix-metalloproteinase- und tace-inhibitoren
EP0934259B1 (en) 1996-10-16 2002-09-18 American Cyanamid Company Beta-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
AR035313A1 (es) 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Inhibidores de tace acetilenicos de acido hidroxamico de sulfonamida a base de alfa-aminoacidos, composiciones farmaceuticas y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos.
WO2008045671A1 (en) 2006-10-06 2008-04-17 Janssen Pharmaceutica, N.V. Matrix metalloprotease inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100168089A1 (en) * 2007-06-18 2010-07-01 Galderma Research & Development Utilization of tace inhibitors for the treatment of acne
US20120116072A1 (en) * 2009-06-30 2012-05-10 Laurence Clary Novel benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine as well as in cosmetics
CN102471260A (zh) * 2009-06-30 2012-05-23 盖尔德马研究及发展公司 新型苯磺酰胺化合物、其合成方法及其在药品以及美容用品中的用途

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