JP7536655B2 - Ｍａｓｐ－２阻害剤および使用方法 - Google Patents

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本出願は、2018年5月29日出願の米国仮出願第62677472号、2018年5月29日出願の米国仮出願第62677538号、2018年5月29日出願の米国仮出願第62677495号、および2018年5月29日出願の米国仮出願第62677514号の恩典を主張する。上記の各関連出願は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
配列表に関する記載
本出願に関連する配列表が、コピー用紙の代わりにテキスト形式で提供され、参照により本明細書に組み入れられる。配列表を含むテキストファイルの名称はMP_1_0281_PCT_SequenceListing_20190528とする。テキストファイルは7KBであり、2019年5月28日に作成されたものであり、本明細書の出願に伴いEFS-Webにより提出中である。
分野
本開示は一般に、医学の分野において有用な組成物および方法に関する。より具体的には、本開示は、トロンビンよりもマンナン結合レクチン関連セリンプロテアーゼ2(MASP-2)に対して高選択的である小分子阻害剤を含むMASP-2小分子合成阻害剤、その組成物、ならびにその製造方法および使用方法を提供する。
背景
補体系は、炎症反応において役割を果たし、組織損傷または微生物感染症により活性化される。侵入微生物の選択的ターゲティングを確実にし、かつ自傷傷害を回避するには、補体活性化を堅く制御しなければならない(Ricklin et al., Nat. Immunol. 11:785-797, 2010（非特許文献1）)。現在、補体系を3つの別々の経路、すなわち古典的経路、レクチン経路、および代替経路を通じて活性化することができることが広く認められている。古典的経路は、通常、外来粒子(すなわち抗原)に結合した宿主抗体で構成される複合体により誘発され、一般に、特異的抗体応答の生成のために抗原への先行曝露を必要とする。古典的経路の活性化が宿主による先行適応免疫応答に依存することから、古典的経路は獲得免疫系の一部である。対照的に、レクチン経路および代替経路はいずれも、適応免疫とは無関係であり、自然免疫系の一部である。
マンナン結合レクチン関連セリンプロテアーゼ2(MASP-2)は、主要補体活性化経路の1つであるレクチン経路の機能に必要であることが示されている(Vorup-Jensen et al., J. Immunol 165:2093-2100, 2000（非特許文献2）; Ambrus et al., J Immunol. 170: 1374-1382, 2003（非特許文献3）; Schwaeble et al., PNAS 108:7523-7528, 2011（非特許文献4）)。重要なことに、MASP-2の阻害は、感染症に対する獲得免疫応答に決定的に重要な成分である抗体依存性の古典的補体活性化経路に干渉しないようである。参照により本明細書に組み入れられる米国特許第9,011,860号（特許文献1）(Omeros Corporationに譲渡)に記載のように、ヒトMASP-2に高い親和性で結合し、レクチン経路補体活性を遮断し、したがって様々なレクチン補体経路関連疾患および障害を処置するために有用である、ヒトMASP-2をターゲティングする完全ヒトモノクローナル抗体が生成された。
MASP-2依存性補体活性化は、多数の急性および慢性疾患状態の発病に関与していると示唆されている。したがって、MASP-2補体経路関連疾患および障害に罹患している対象の処置のための投与に好適な小分子化合物が求められている。
哺乳動物の免疫に重要なタンパク質は、主要補体活性化経路の1つであるレクチン経路の機能に必要であることが示されているマンナン結合レクチン関連セリンプロテアーゼ2(MASP-2)である(Vorup-Jensen et al., J. Immunol 165:2093-2100, 2000（非特許文献2）; Ambrus et al., J Immunol. 170: 1374-1382, 2003（非特許文献3）; Schwaeble et al., PNAS 108:7523-7528, 2011（非特許文献4）)。MASP-2の阻害は、感染症に対する獲得免疫応答に決定的に重要な成分である抗体依存性の古典的補体活性化経路に干渉しないようである。レクチン経路補体活性を遮断するためにヒトMASP-2を阻害することは、様々なレクチン補体経路関連疾患および障害を処置するために有用である。
生物学的大分子阻害剤では好適または効率的に処置されない疾患を含む様々なレクチン補体経路関連疾患および障害を処置するために重要であることから、治療用化合物、および小分子MASP-2阻害剤を同定する方法が求められている。
米国特許第9,011,860号
Ricklin et al., Nat. Immunol. 11:785-797, 2010 Vorup-Jensen et al., J. Immunol 165:2093-2100, 2000 Ambrus et al., J Immunol. 170: 1374-1382, 2003 Schwaeble et al., PNAS 108:7523-7528, 2011
概要
本開示は、特に、式(I-1)および(I-2)の化合物またはその塩を提供する:
Figure 0007536655000001
式中、変動要素は以下に定義の通りである。
本開示はまた、式(I-1)もしくは(I-2)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
式(I-1)または(I-2)の化合物は、MASP-2関連疾患および障害の処置、ならびにMASP-2関連疾患および障害を処置するための医薬の製造において有用である。本開示はまた、MASP-2関連疾患および障害を処置する方法であって、治療有効量の式(I-1)もしくは(I-2)の化合物またはその塩を患者に投与する段階を含む方法を提供する。
本開示は、特に、式(IIA)および(IIB)の化合物またはその塩を提供する:
Figure 0007536655000002
式中、変動要素は以下に定義の通りである。式(IIA)または(IIB)の化合物の様々な態様も記載される。
本開示はまた、式(IIA)もしくは(IIB)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
式(IIA)または(IIB)の化合物は、MASP-2関連疾患および障害の処置、ならびにMASP-2関連疾患および障害を処置するための医薬の製造において有用である。本開示はまた、MASP-2関連疾患および障害を処置する方法であって、治療有効量の式(IIA)もしくは(IIB)の化合物またはその塩を患者に投与する段階を含む方法を提供する。
本開示は、特に、式(III)の化合物またはその塩を提供する:
Figure 0007536655000003
式中、変動要素は以下に定義の通りである。式(III)の化合物の様々な態様も記載される。
本開示はまた、式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
式(III)の化合物は、MASP-2関連疾患および障害の処置、ならびにMASP-2関連疾患および障害を処置するための医薬の製造において有用である。本開示はまた、MASP-2関連疾患および障害を処置する方法であって、治療有効量の式(III)の化合物またはその塩を患者に投与する段階を含む方法を提供する。
本開示は、特に、式(IV)の化合物またはその塩を提供する:
Figure 0007536655000004
式中、変動要素は以下に定義の通りである。式(IV)の化合物の様々な態様も記載される。
本開示はまた、式(IV)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
式(IV)の化合物はMASP-2阻害剤として有用である。式(IV)の化合物は治療において有用である。式(IV)の化合物は、MASP-2関連疾患および障害の処置、ならびにMASP-2関連疾患および障害を処置するための医薬の製造において有用である。本開示はまた、MASP-2関連疾患および障害を処置する方法であって、治療有効量の式(IV)の化合物またはその塩を患者に投与する段階を含む方法を提供する。
本開示は、特に、式(VA)もしくは(VB)の化合物またはその塩を提供する:
Figure 0007536655000005
式中、変動要素は以下に定義の通りである。式(VA)または(VB)の化合物の様々な態様も記載される。
本開示はまた、式(VA)もしくは(VB)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
式(VA)および(VB)の化合物はMASP-2阻害剤として有用である。式(VA)および(VB)の化合物は治療において有用である。式(VA)および(VB)の化合物は、MASP-2関連疾患および障害の処置、ならびにMASP-2関連疾患および障害を処置するための医薬の製造において有用である。本開示はまた、MASP-2関連疾患および障害を処置する方法であって、治療有効量の式(VA)もしくは(VB)の化合物またはその塩を患者に投与する段階を含む方法を提供する。
本開示は、特に、式(VIA)もしくは(VIB)の化合物またはその塩を提供する:
Figure 0007536655000006
式中、変動要素は以下に定義の通りである。式(VIA)または(VIB)の化合物の様々な態様も記載される。
本開示はまた、式(VIA)もしくは(VIB)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
式(VIA)および(VIB)の化合物はMASP-2阻害剤として有用である。式(VIA)および(VIB)の化合物は治療において有用である。式(VIA)および(VIB)の化合物は、MASP-2関連疾患および障害の処置、ならびにMASP-2関連疾患および障害を処置するための医薬の製造において有用である。本開示はまた、MASP-2関連疾患および障害を処置する方法であって、治療有効量の式(VIA)もしくは(VIB)の化合物またはその塩を患者に投与する段階を含む方法を提供する。
本開示は、特に、式(VIIA)もしくは(VIIB)の化合物またはその塩を提供する:
Figure 0007536655000007
式中、変動要素は以下に定義の通りである。式(VIIA)または(VIIB)の化合物の様々な態様も記載される。
本開示はまた、式(VIIA)もしくは(VIIB)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
式(VIIA)および(VIIB)の化合物はMASP-2阻害剤として有用である。式(VIIA)および(VIIB)の化合物は治療において有用である。式(VIIA)および(VIIB)の化合物は、MASP-2関連疾患および障害の処置、ならびにMASP-2関連疾患および障害を処置するための医薬の製造において有用である。本開示はまた、MASP-2関連疾患および障害を処置する方法であって、治療有効量の式(VIIA)もしくは(VIIB)の化合物またはその塩を患者に投与する段階を含む方法を提供する。
本開示は、特に、とりわけ治療的使用のための、MASP-2阻害活性を示す小分子化合物を提供する。MASP-2阻害活性を示す小分子化合物は、複数の分子間相互作用によって、酵素-阻害剤複合体中でMASP-2セリンプロテアーゼドメインと相互作用する。特定の局面では、小分子は、実験的に導出されたルールセットを使用して、MASP-2結合部位内の分子間相互作用の数および種類によって、完全な具体性および記述を伴って記述される。阻害剤は1つまたは複数の相互作用ルールに従う。
特定の局面では、本開示は、治療的使用のための、MASP-2阻害活性を示す小分子化合物であって、以下の相互作用(a)～(e)のうち1つまたは複数、例えば1つ、2つ、3つ、4つ、または5つを示す化合物を提供する:
(a) H結合によってMASP-2中のPRO 606、ASP 627、SER 628、ARG 630、SER 633、SER 654、GLY 656、SER 657、CYS 660、およびGLN 665のうち1つまたは複数に結合する;
(b) イオン相互作用もしくは静電相互作用または水素結合によってMASP-2中のASP 627およびARG 630のうち1つまたは複数に結合する;
(c) MASP-2中の水分子によってMASP-2中のTYR 602、TYR 607、ASP 627、SER 628、SER 657、ASN 659、GLU 662、TRP 655、GLY 656、CYS 660、GLN 665、TYR 666、VAL 668、およびARG 630のうち1つまたは複数と相互作用する;
(d) π-π相互作用によってMASP-2中のPHE 529、TYR 607、およびTRP 655のうち1つまたは複数と相互作用する; ならびに
(e) ファンデルワールス接触によってMASP-2中のALA 468、ALA 469、HIS 483、ASP 526、ALA 527、GLY 528、PHE 529、LEU 575、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、GLY 631、ASP 632、SER 633、GLY 634、GLY 635、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、ASN 659、CYS 660、GLN 665、GLY 667、およびTYR 669のうち1つまたは複数と相互作用する。
いくつかの態様では、本化合物は内因性MASP-2リガンドではない。
いくつかの態様では、本化合物は合成小分子MASP-2阻害剤である。
いくつかの態様では、本化合物はMASP-2をトロンビンよりも高選択的に阻害する。
相互作用ルールにより規定される化合物の様々な態様が記載される。本開示は、該化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、組成物を提供する。本化合物はMASP-2阻害剤として有用である。本化合物は治療において有用である。本化合物は、MASP-2関連疾患および障害の処置、ならびにMASP-2関連疾患および障害を処置するための医薬の製造において有用である。本開示はまた、MASP-2関連疾患および障害を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の相互作用ルールにより規定される化合物を患者に投与する段階を含む方法を提供する。
本開示は、特に、式(VIII)の化合物またはその塩を提供する:
Figure 0007536655000008
式中、式の要素は以下に記載の値を示しうる。式(VIII)の化合物の様々な態様も記載される。本開示はまた、式(VIII)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。式(VIII)の化合物はMASP-2阻害剤として有用である。式(VIII)の化合物は治療において有用である。式(VIII)の化合物は、MASP-2関連疾患および障害の処置、ならびにMASP-2関連疾患および障害を処置するための医薬の製造において有用である。本開示はまた、MASP-2関連疾患および障害を処置する方法であって、治療有効量の式(VIII)の化合物またはその塩を患者に投与する段階を含む方法を提供する。
本開示は、特に、MASP-2を阻害する合成化合物、およびファルマコフォアモデルを参照して具体性を伴って規定される化合物を含む、小分子化合物を記述するための、ファルマコフォアモデルを提供する。
いくつかの態様では、MASP-2阻害剤として活性がある化合物は、表1に列挙されるファルマコフォア要素のうち1個、または2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、もしくは22個の組み合わせ、好ましくは該ファルマコフォア要素のうち3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、もしくは14個の組み合わせを含みうる。いくつかの態様では、本化合物は、表1に列挙されるファルマコフォア要素に対応するファルマコフォア要素を有することができ、ここでファルマコフォア要素の(x、y、z)座標は、表1に列挙されるように4標準偏差以内、好ましくは3標準偏差以内、より好ましくは2標準偏差以内、最も好ましくは1標準偏差以内である。
いくつかの態様では、
(a) CA1およびN1ファルマコフォア要素もしくはCA1およびC5ファルマコフォア要素を含むS1ファルマコフォア基; ならびに/または
(b) H4およびO2ファルマコフォア要素を含むS2ファルマコフォア基; ならびに/または
(c) C2ファルマコフォア要素およびN2もしくはH3ファルマコフォア要素を含むS3ファルマコフォア基
を含むファルマコフォア要素の組み合わせを含み、
C2およびC5が疎水性基であり;
CA1が芳香環であり;
H3およびH4が水素結合供与体であり;
N1およびN2が陽イオン性基であり;
O2が水素結合受容体であり;
C2、C5、CA1、H3、H4、N1、N2、およびO2が以下の表3、表4、または表5に示される範囲内の座標を示す、化合物が提供される。
いくつかの態様では、
(a) CA1およびN1ファルマコフォア要素またはCA1およびC5ファルマコフォア要素を含むS1ファルマコフォア基;
(b) H4およびO2ファルマコフォア要素を含むS2ファルマコフォア基; ならびに
(c) C2ファルマコフォア要素およびN2またはH3ファルマコフォア要素を含むS3ファルマコフォア基
を含むファルマコフォア要素の組み合わせを含む、化合物が提供される。
ファルマコフォアモデルにより規定される小分子化合物の様々な態様が記載される。本開示は、該化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、組成物を提供する。本化合物はMASP-2阻害剤として有用である。本化合物は治療において有用である。本化合物は、MASP-2関連疾患および障害の処置、ならびにMASP-2関連疾患および障害を処置するための医薬の製造において有用である。本開示はまた、MASP-2関連疾患および障害を処置する方法であって、治療有効量のファルマコフォアモデルにより規定される化合物を患者に投与する段階を含む方法を提供する。
本開示はまた、MASP-2阻害活性を示す小分子化合物であって、MASP-2の結合部位と相互作用し、かつ、結晶学的に導出されるMASP-2酵素共結晶構造とMASP-2酵素内の結合部位との仮想ドッキングモデルを使用して導出される「結合ルール」または「ルールセット」を参照して規定される、化合物を提供する。特定の局面では、小分子MASP-2阻害剤が利用可能なMASP-2結合部位のアミノ酸およびそれらの各原子が記載される。種々の化合物およびそれらの分子間相互作用を使用することで、MASP-2阻害剤がそれにより具体的に記述される「結合ルール」のセット、または「ルールセット」を設計することが可能になる。
特定の局面では、小分子MASP-2阻害剤はルールセットにより記述される。MASP-2阻害活性を示す化合物は、複数の分子間相互作用によって、酵素-阻害剤複合体としてMASP-2の結合部位と相互作用する。特定の局面では、分子は、結合部位のMASP-2アミノ酸残基の原子と阻害剤分子の原子との間のインシリコ分子間相互作用の数および種類によって、完全な具体性および完全な記述を伴って記述される。これらのルールは、結晶学的に導出されるMASP-2酵素共結晶構造とMASP-2酵素内の結合部位との仮想ドッキングモデルを使用して実験的に導出される。特定の場合では、複数のMASP-2酵素-阻害剤モデル、例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、もしくは30個、またはそれ以上のタンパク質モデルを使用してルールセットを生成することができる。
いくつかの態様では、本開示は、MASP-2阻害活性を示す化合物であって、該化合物が、ある結合部位と相互作用し、該相互作用が(a)～(e)のうち1つまたは複数である、化合物を提供する:
(a) H結合によってMASP-2(SEQ ID NO: 1)の結合部位中の1個または複数のアミノ酸残基と相互作用する;
(b) イオン相互作用もしくは静電相互作用または水素結合によってSEQ ID NO: 1の結合部位中で相互作用する;
(c) 水分子によってSEQ ID NO: 1の結合部位中で相互作用する;
(d) π-π相互作用によってSEQ ID NO: 1の結合部位中の1個または複数のアミノ酸残基と相互作用する; および/あるいは
(e) ファンデルワールス接触によってSEQ ID NO: 1の結合部位中の1個または複数のアミノ酸残基と相互作用する; ここで、該化合物は内因性リガンドまたは基質ではない。
特定の局面では、本化合物は相互作用(a)～(e)のうち1つ、2つ、3つ、4つ、または5つを示す。
別の態様では、本開示は、MASP-2を阻害可能な小分子を同定するための方法であって、
(a) MASP-2モデルの結合部位においてMASP-2をターゲティングしかつそれに結合する能力に関して選択的に同定された候補小分子について、インシリコドッキングを使用して小分子ライブラリーをスクリーニングする段階; および
(b) 段階(a)において同定された候補剤を、MASP-2結合部位をターゲティングしかつそれに結合する能力に関して1つまたは複数のインビトロアッセイを通じて試験/評価し、それにより、MASP-2を阻害可能な小分子を同定する段階
を含む、方法
を提供する。
特定の局面では、候補小分子は、段階(b)において同定される独自の化学的足場を含み、MASP-2を阻害する能力に関して最適化されている。
[本発明1001]
MASP-2関連疾患または障害の処置における治療的使用のための、MASP-2阻害活性を示す小分子化合物であって、以下の相互作用(a)～(e):
(a) H結合によってMASP-2中のPRO 606、ASP 627、SER 628、ARG 630、SER 633、SER 654、GLY 656、SER 657、CYS 660、およびGLN 665のうち1つまたは複数に結合する;
(b) イオン相互作用もしくは静電相互作用または水素結合によってMASP-2中のASP 627およびARG 630のうち1つまたは複数に結合する;
(c) MASP-2中の水分子によってMASP-2中のTYR 602、TYR 607、ASP 627、SER 628、SER 657、ASN 659、GLU 662、TRP 655、GLY 656、CYS 660、GLN 665、TYR 666、VAL 668、およびARG 630のうち1つまたは複数と相互作用する;
(d) π-π相互作用によってMASP-2中のPHE 529、TYR 607、およびTRP 655のうち1つまたは複数と相互作用する; ならびに
(e) ファンデルワールス接触によってMASP-2中のALA 468、ALA 469、HIS 483、ASP 526、ALA 527、GLY 528、PHE 529、LEU 575、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、GLY 631、ASP 632、SER 633、GLY 634、GLY 635、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、ASN 659、CYS 660、GLN 665、GLY 667、およびTYR 669のうち1つまたは複数と相互作用する
のうち1つまたは複数を示し、
内因性MASP-2リガンドではない、
化合物。
[本発明1002]
MASP-2関連疾患または障害の処置における治療的使用のための、MASP-2阻害活性を示す小分子化合物であって、以下の相互作用(a)～(e):
(a) H結合によってMASP-2中のASP 627、SER 628、SER 654、GLY 656、GLN 665、およびSER 657のうち1つまたは複数に結合する;
(b) イオン相互作用もしくは静電相互作用または水素結合によってMASP-2中のASP 627に結合する;
(c) MASP-2中の水分子によってMASP-2中のASP 627、GLN 665、SER 657、ASN 659、SER 628、GLU 662、VAL 668、TYR 607、TYR 602、ARG 630のうち1つまたは複数と相互作用する;
(d) π-π相互作用によってMASP-2中のPHE 529、TYR 607、およびTRP 655のうち1つまたは複数と相互作用する; ならびに
(e) ファンデルワールス接触によってMASP-2中のHIS 483、PHE 529、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、ASN 659、CYS 660、GLN 665、GLY 667、およびTYR 669のうち1つまたは複数と相互作用する
のうち1つまたは複数を示し、
内因性MASP-2リガンドではない、
化合物。
[本発明1003]
相互作用(a)～(e)のうち1つ、2つ、3つ、4つ、または5つを示す、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
H結合によってMASP-2中のPRO 606、ASP 627、SER 628、SER 633、SER 654、GLY 656、SER 657、CYS 660、およびGLN 665のうち1つまたは複数に結合する、本発明1001～1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
H結合によってMASP-2中のASP 627、SER 628、SER 654、GLY 656、GLN 665、およびSER 657のうち1つまたは複数に結合する、本発明1001～1004のいずれかの化合物。
[本発明1006]
1～10個のH結合によって結合する、本発明1001～1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
前記化合物が3個のH結合によってSER 654およびGLY 656に結合し、MASP-2中にGLY 656に対する2個のH結合が存在する、本発明1001～1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
イオン相互作用もしくは静電相互作用または水素結合によってMASP-2中のASP 627およびARG 630のうち一方または両方に結合する、本発明1001～1007のいずれかの化合物。
[本発明1009]
イオン相互作用もしくは静電相互作用または水素結合によってMASP-2中のASP 627に結合する、本発明1001～1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
イオン相互作用によってMASP-2中のASP 627およびARG 630に結合しない、本発明1001～1007のいずれかの化合物。
[本発明1011]
イオン相互作用によってMASP-2中のASP 627に結合しない、本発明1001～1007のいずれかの化合物。
[本発明1012]
MASP-2中の水分子によってMASP-2中のTYR 602、TYR 607、ASP 627、SER 628、SER 657、ASN 659、GLU 662、TRP 655、GLY 656、CYS 660、GLN 665、TYR 666、VAL 668、およびARG 630のうち1つまたは複数に結合する、本発明1001～1011のいずれかの化合物。
[本発明1013]
MASP-2中の水分子によってASP 627、GLN 665、SER 657、ASN 659、SER 628、GLU 662、VAL 668、TYR 607、TYR 602、およびARG 630のうち1つまたは複数に結合する、本発明1001～1012のいずれかの化合物。
[本発明1014]
MASP-2中の1～20個の水分子によって結合する、本発明1001～1013のいずれかの化合物。
[本発明1015]
MASP-2中の1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、または17個の水分子によって結合する、本発明1001～1014のいずれかの化合物。
[本発明1016]
π-π相互作用によってMASP-2中のPHE 529、TYR 607、およびTRP 655のうち1つまたは複数と相互作用する、本発明1001～1015のいずれかの化合物。
[本発明1017]
ファンデルワールス接触によってMASP-2中のALA 468、ALA 469、HIS 483、ASP 526、ALA 527、GLY 528、PHE 529、LEU 575、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、GLY 631、ASP 632、SER 633、GLY 634、GLY 635、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、ASN 659、CYS 660、GLN 665、GLY 667、およびTYR 669のうち1つまたは複数と相互作用する、本発明1001～1016のいずれかの化合物。
[本発明1018]
ファンデルワールス接触によってMASP-2中のHIS 483、PHE 529、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、ASN 659、CYS 660、GLN 665、GLY 667、およびTYR 669のうち1つまたは複数と相互作用する、本発明1001～1017のいずれかの化合物。
[本発明1019]
式(VIII):
Figure 0007536655000009
を有する、本発明1001～1018のいずれかの化合物。
[本発明1020]
M 1 が、以下からなる群より選択されるメンバーである、本発明1019の化合物:
Figure 0007536655000010
式中、各R 1 は、C 1 ～C 6 アルキル、ヒドロキシル、C 1 ～C 6 アルコキシ、アミノ、C 1 ～C 6 アルキルアミノ、およびハロからなる群より独立して選択されるメンバーであり;
各nは0～4の独立して選択される整数であり;
R 7 は、水素、ヒドロキシル、およびC 1 ～C 6 アルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
R 8 は、水素およびC 1 ～C 6 アルキルからなる群より選択されるメンバーである。
[本発明1021]
M 5 が下記式を有する、本発明1019または1020の化合物:
Figure 0007536655000011
式中、R 5 は、C 3 ～C 7 シクロアルキル、C 4 ～C 8 シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびC 7 ～C 12 アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（0～3個のR 13 置換基を有する）からなる群より選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、R 5 およびR 6 は一緒になって、0～3個のR 13 置換基を有する複素環を形成し;
R 6 は、水素、C 1 ～C 6 アルキル、C 3 ～C 7 シクロアルキル、カルボキシ(C 1 ～C 6 アルキル)、C 7 ～C 12 アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（0～3個のR 13 置換基を有する）、アミノ(C 1 ～C 8 アルキル)、およびアミド(C 1 ～C 8 アルキル)からなる群より選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、R 6 およびR 5 は一緒になって、0～3個のR 13 置換基を有する複素環を形成する。
[本発明1022]
式(VIIIA):
Figure 0007536655000012
を有する、本発明1001～1021のいずれかの化合物。
[本発明1023]
約300g/モル～約600g/モルの分子量を有する、本発明1001～1022のいずれかの化合物。
[本発明1024]
トロンビンよりもMASP-2に対するKiが低い、本発明1001～1023のいずれかの化合物。
[本発明1025]
本発明1001～1024のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1026]
MASP-2関連疾患または障害の処置における使用のための小分子化合物であって、
(a) CA1およびN1ファルマコフォア要素またはCA1およびC5ファルマコフォア要素を含むS1ファルマコフォア基;
(b) H4およびO2ファルマコフォア要素を含むS2ファルマコフォア基; ならびに
(c) C2ファルマコフォア要素およびN2またはH3ファルマコフォア要素を含むS3ファルマコフォア基
を含むファルマコフォア要素の組み合わせを含み、
C2およびC5が疎水性基であり;
CA1が芳香環であり;
H3およびH4が水素結合供与体であり;
N1およびN2が陽イオン性基であり;
O2が水素結合受容体であり;
C2、C5、CA1、H3、H4、N1、N2、およびO2が表3に示される範囲内の座標を示す、化合物。
[本発明1027]
C2、C5、CA1、H3、H4、N1、N2、およびO2が表4に示される範囲内の座標を示す、本発明1026の化合物。
[本発明1028]
C2、C5、CA1、H3、H4、N1、N2、およびO2が表5に示される範囲内の座標を示す、本発明1026または1027の化合物。
[本発明1029]
S1ファルマコフォア基がCA1およびN1ファルマコフォア要素を含む、本発明1026～1028のいずれかの化合物。
[本発明1030]
S1ファルマコフォア基がC3ファルマコフォア要素をさらに含み、C3が疎水性基であって、表6に示される範囲内の座標を示す、本発明1029の化合物。
[本発明1031]
C3が表7に示される範囲内の座標を示す、本発明1030の化合物。
[本発明1032]
C3が表8に示される範囲内の座標を示す、本発明1031の化合物。
[本発明1033]
S1ファルマコフォア基がCA1およびC5ファルマコフォア要素を含む、本発明1026～1032のいずれかの化合物。
[本発明1034]
S1ファルマコフォア基が、C7、H2、およびO4からなる群より選択される1個、2個、または3個のファルマコフォア要素をさらに含み、
C7が疎水性基であり;
H2が水素結合供与体であり;
O4が水素結合受容体であり;
C7、H2、およびO4が表9に示される範囲内の座標を示す、本発明1033の化合物。
[本発明1035]
C7、H2、およびO4が表10に示される範囲内の座標を示す、本発明1034の化合物。
[本発明1036]
C7、H2、およびO4が表11に示される範囲内の座標を示す、本発明1035の化合物。
[本発明1037]
S1ファルマコフォア基がC7ファルマコフォア要素を含む、本発明1033～1036のいずれかの化合物。
[本発明1038]
S1ファルマコフォア基がH2ファルマコフォア要素を含む、本発明1033～1037のいずれかの化合物。
[本発明1039]
S1ファルマコフォア基がO4ファルマコフォア要素を含む、本発明1033～1038のいずれかの化合物。
[本発明1040]
S2ファルマコフォア基が、CA6およびO1からなる群より選択される1個または2個のファルマコフォア要素をさらに含み、
CA6が芳香環であり;
O1が水素結合受容体であり;
CA6およびO1が表12に示される範囲内の座標を示す、本発明1026～1039のいずれかの化合物。
[本発明1041]
CA6およびO1が表13に示される範囲内の座標を示す、本発明1040の化合物。
[本発明1042]
CA6およびO1が表14に示される範囲内の座標を示す、本発明1041の化合物。
[本発明1043]
S1ファルマコフォア基がCA6ファルマコフォア要素を含む、本発明1040～1042のいずれかの化合物。
[本発明1044]
S1ファルマコフォア基がO1ファルマコフォア要素を含む、本発明1040～1043のいずれかの化合物。
[本発明1045]
S3ファルマコフォア基がC2およびN2ファルマコフォア要素を含む、本発明1026～1044のいずれかの化合物。
[本発明1046]
S3ファルマコフォア基がH3ファルマコフォア要素をさらに含む、本発明1045の化合物。
[本発明1047]
S4ファルマコフォア基をさらに含み;
S4ファルマコフォア基がC4、CA2、CA4、またはCA5ファルマコフォア要素を含み;
C4が疎水性基であり;
CA2、CA4、およびCA5が芳香環であり;
C4、CA2、CA4、およびCA5が表15に示される範囲内の座標を示す、本発明1026～1046のいずれかの化合物。
[本発明1048]
C4、CA2、CA4、およびCA5が表16に示される範囲内の座標を示す、本発明1047の化合物。
[本発明1049]
C4、CA2、CA4、およびCA5が表17に示される範囲内の座標を示す、本発明1048の化合物。
[本発明1050]
S4ファルマコフォア基がC4を含む、本発明1047～1049のいずれかの化合物。
[本発明1051]
S4ファルマコフォア基がCA2を含む、本発明1047～1050のいずれかの化合物。
[本発明1052]
S4ファルマコフォア基が、C6、C7、CA4、およびCA5からなる群より選択される1個、2個、3個、または4個のさらなるファルマコフォア要素をさらに含み、
C6およびC7が疎水性基であり;
CA4およびCA5が芳香環であり;
C6、C7、CA4、およびCA5が表18に示される範囲内の座標を示す、本発明1051の化合物。
[本発明1053]
C6、C7、CA4、およびCA5が表19に示される範囲内の座標を示す、本発明1052の化合物。
[本発明1054]
C6、C7、CA4、およびCA5が表20に示される範囲内の座標を示す、本発明1053の化合物。
[本発明1055]
S4ファルマコフォア基がC6ファルマコフォア要素を含む、本発明1047～1054のいずれかの化合物。
[本発明1056]
S4ファルマコフォア基がC7ファルマコフォア要素を含む、本発明1047～1055のいずれかの化合物。
[本発明1057]
S4ファルマコフォア基がCA4ファルマコフォア要素を含む、本発明1047～1056のいずれかの化合物。
[本発明1058]
S4ファルマコフォア基がCA5ファルマコフォア要素を含む、本発明1047～1057のいずれかの化合物。
[本発明1059]
RMファルマコフォア基をさらに含み; RMファルマコフォア基がCA3ファルマコフォア要素を含み、CA3が、表21に示される範囲内の座標を示す芳香環である、本発明1026～1058のいずれかの化合物。
[本発明1060]
CA3が表22に示される範囲内の座標を示す、本発明1059の化合物。
[本発明1061]
CA3が表23に示される範囲内の座標を示す、本発明1060の化合物。
[本発明1062]
RMファルマコフォア基が、H1およびO3からなる群より選択される1個または2個のさらなるファルマコフォア要素をさらに含み、
H1が水素結合供与体であり;
O3が水素結合受容体であり;
H1およびO3が表24に示される範囲内の座標を示す、本発明1059～1061のいずれかの化合物。
[本発明1063]
H1およびO3が表25に示される範囲内の座標を示す、本発明1062の化合物。
[本発明1064]
H1およびO3が表26に示される範囲内の座標を示す、本発明1063の化合物。
[本発明1065]
RMファルマコフォア基がH1を含む、本発明1062～1064のいずれかの化合物。
[本発明1066]
RMファルマコフォア基がO3を含む、本発明1062～1065のいずれかの化合物。
[本発明1067]
本発明1026～1066のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1068]
式(I-1)の化合物またはその塩:
Figure 0007536655000013
式中、
Cy 1A は非置換もしくは置換C 6～10 アリールまたは非置換もしくは置換5～10員ヘテロアリールであり; Cy 1A を形成する5～10員ヘテロアリールの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり; Cy 1A を形成する置換C 6～10 アリールまたは置換5～10員ヘテロアリールは、R Cy1A 、ハロゲン、C 1～6 ハロアルキル、CN、OR a11 、SR a11 、C(O)R b11 、C(O)NR c11 R d11 、C(O)OR a11 、OC(O)R b11 、OC(O)NR c11 R d11 、NR c11 R d11 、NR c11 C(O)R b11 、NR c11 C(O)NR c11 R d11 、NR c11 C(O)OR a11 、C(=NR e11 )NR c11 R d11 、C(=NOR a11 )NR c11 R d11 、C(=NOC(O)R b11 )NR c11 R d11 、C(=NR e11 )NR c11 C(O)OR a11 、NR c11 C(=NR e11 )NR c11 R d11 、S(O)R b11 、S(O)NR c11 R d11 、S(O) 2 R b11 、NR c11 S(O) 2 R b11 、S(O) 2 NR c11 R d11 、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されており;
各R Cy1A は独立してC 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 6～10 アリール、5～10員ヘテロアリール、C 3～10 シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルより選択され、R Cy1A を形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子からなり、R Cy1A を形成する各C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、またはC 2～6 アルキニルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、CN、OR a11 、SR a11 、C(O)R b11 、C(O)NR c11 R d11 、C(O)OR a11 、OC(O)R b11 、OC(O)NR c11 R d11 、NR c11 R d11 、NR c11 C(O)R b11 、NR c11 C(O)NR c11 R d11 、NR c11 C(O)OR a11 、C(=NR e11 )NR c11 R d11 、NR c11 C(=NR e11 )NR c11 R d11 、S(O)R b11 、S(O)NR c11 R d11 、S(O) 2 R b11 、NR c11 S(O) 2 R b11 、S(O) 2 NR c11 R d11 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、R Cy1A を形成する各C 6～10 アリール、5～10員ヘテロアリール、C 3～10 シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 1～6 ハロアルキル、CN、OR a11 、SR a11 、C(O)R b11 、C(O)NR c11 R d11 、C(O)OR a11 、OC(O)R b11 、OC(O)NR c11 R d11 、NR c11 R d11 、NR c11 C(O)R b11 、NR c11 C(O)NR c11 R d11 、NR c11 C(O)OR a11 、C(=NR e11 )NR c11 R d11 、NR c11 C(=NR e11 )NR c11 R d11 、S(O)R b11 、S(O)NR c11 R d11 、S(O) 2 R b11 、NR c11 S(O) 2 R b11 、S(O) 2 NR c11 R d11 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
R 11 はH、またはC 1～6 アルキル、C 6～10 アリール-C 1～6 アルキル、もしくは5～10員ヘテロアリール-C 1～6 アルキルであり、R 11 を形成するC 1～6 アルキルは、置換されていないか、またはハロゲン、CN、OR a11 、SR a11 、C(O)R b11 、C(O)NR c11 R d11 、C(O)OR a11 、OC(O)R b11 、OC(O)NR c11 R d11 、NR c11 R d11 、NR c11 C(O)R b11 、NR c11 C(O)NR c11 R d11 、NR c11 C(O)OR a11 、C(=NR e11 )NR c11 R d11 、NR c11 C(=NR e11 )NR c11 R d11 、S(O)R b11 、S(O)NR c11 R d11 、S(O) 2 R b11 、NR c11 S(O) 2 R b11 、S(O) 2 NR c11 R d11 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、R 11 を形成するC 6～10 アリール-C 1～6 アルキルまたは5～10員ヘテロアリール-C 1～6 アルキルは、置換されていないか、またはC 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 1～6 ハロアルキル、CN、OR a11 、SR a11 、C(O)R b11 、C(O)NR c11 R d11 、C(O)OR a11 、OC(O)R b11 、OC(O)NR c11 R d11 、NR c11 R d11 、NR c11 C(O)R b11 、NR c11 C(O)NR c11 R d11 、NR c11 C(O)OR a11 、C(=NR e11 )NR c11 R d11 、NR c11 C(=NR e11 )NR c11 R d11 、S(O)R b11 、S(O)NR c11 R d11 、S(O) 2 R b11 、NR c11 S(O) 2 R b11 、S(O) 2 NR c11 R d11 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
R 12 はHまたはC 1～6 アルキルであり; あるいは、
R 11 およびR 12 は、それらが結合している基と一緒になって4～6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
A 11 はCR 13 R 15 またはNであり;
各R 13 は独立してCy 1B 、(CR 13A R 13B ) n3 Cy 1B 、(C 1～6 アルキレン)Cy 1B 、(C 2～6 アルケニレン)Cy 1B 、(C 2～6 アルキニレン)Cy 1B 、またはOCy 1B であり、R 13 のC 1～6 アルキレン、C 2～6 アルケニレン、またはC 2～6 アルキニレン成分は、置換されていないか、またはハロゲン、CN、OR a11 、SR a11 、C(O)R b11 、C(O)NR c11 R d11 、C(O)OR a11 、OC(O)R b11 、OC(O)NR c11 R d11 、NR c11 R d11 、NR c11 C(O)R b11 、NR c11 C(O)NR c11 R d11 、NR c11 C(O)OR a11 、C(=NR e11 )NR c11 R d11 、NR c11 C(=NR e11 )NR c11 R d11 、S(O)R b11 、S(O)NR c11 R d11 、S(O) 2 R b11 、NR c11 S(O) 2 R b11 、S(O) 2 NR c11 R d11 、およびオキソからなる群よりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基で置換されており;
各R 14 は独立してHおよびC 1～6 アルキルより選択され;
R 15 はH、R 13 、C 1～6 アルキル、およびOHより選択され;
隣接した炭素原子に結合しているR 14 基同士の対、または隣接した炭素原子に結合しているR 14 基とR 15 基との対は、他のR 14 の存在から独立して、一緒になって、R 14 基同士の対またはR 14 基とR 15 基との対が結合している隣接した炭素原子を接続する結合で置き換えられていてもよく、これにより隣接した炭素原子は二重結合により接続され; あるいは、
同じ炭素原子に結合しているR 14 基同士の対、または同じ炭素原子に結合しているR 13 基とR 15 基との対は、他のR 14 の存在から独立して、R 14 基同士の対またはR 13 基とR 15 基との対が一緒に結合している炭素原子と一緒になって、スピロ縮合C 3～10 シクロアルキル環または4～10員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、形成される4～10員ヘテロシクロアルキル環の環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、形成されるスピロ縮合C 3～10 シクロアルキル環または4～10員ヘテロシクロアルキル環は、ハロゲン、C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、ハロアルキル、CN、OR a11 、SR a11 、C(O)R b11 、C(O)NR c11 R d11 、C(O)OR a11 、OC(O)R b11 、OC(O)NR c11 R d11 、NR c11 R d11 、NR c11 C(O)R b11 、NR c11 C(O)NR c11 R d11 、NR c11 C(O)OR a11 、C(=NR e11 )NR c11 R d11 、NR c11 C(=NR e11 )NR c11 R d11 、S(O)R b11 、S(O)NR c11 R d11 、S(O) 2 R b11 、NR c11 S(O) 2 R b11 、S(O) 2 NR c11 R d11 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、または3個の置換基でさらに置換されていてもよく; あるいは、
隣接した炭素原子に結合しているR 14 基同士の対、または隣接した炭素原子に結合しているR 14 基とR 15 基との対は、他のR 14 の存在から独立して、R 14 基同士の対またはR 14 基とR 15 基との対が結合している隣接した炭素原子と一緒になって、縮合C 3～10 シクロアルキル環または4～10員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、形成される4～10員ヘテロシクロアルキル環の環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、形成される縮合C 3～10 シクロアルキル環または4～10員ヘテロシクロアルキル環は、ハロゲン、C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、ハロアルキル、CN、OR a11 、SR a11 、C(O)R b11 、C(O)NR c11 R d11 、C(O)OR a11 、OC(O)R b11 、OC(O)NR c11 R d11 、NR c11 R d11 、NR c11 C(O)R b11 、NR c11 C(O)NR c11 R d11 、NR c11 C(O)OR a11 、C(=NR e11 )NR c11 R d11 、NR c11 C(=NR e11 )NR c11 R d11 、S(O)R b11 、S(O)NR c11 R d11 、S(O) 2 R b11 、NR c11 S(O) 2 R b11 、S(O) 2 NR c11 R d11 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、または3個の置換基でさらに置換されていてもよく; あるいは、
2個の隣接した炭素原子に結合している4個のR 14 基の群、または2個の隣接した炭素原子に結合している2個のR 14 基と1個のR 13 基と1個のR 15 基の群は、他のR 14 の存在から独立して、4個のR 14 基の群または2個のR 14 基と1個のR 13 基と1個のR 15 基の群が結合している2個の隣接した炭素原子と一緒になって、縮合C 6～10 アリール環もしくは5～10員ヘテロアリール環、C 3～10 シクロアルキル環、または4～10員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、形成される5～10員ヘテロアリール環または4～10員ヘテロシクロアルキル環の環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、形成される縮合C 6～10 アリール環もしくは5～10員ヘテロアリール環、C 3～10 シクロアルキル環、または4～10員ヘテロシクロアルキル環は、ハロゲン、C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、ハロアルキル、CN、OR a11 、SR a11 、C(O)R b11 、C(O)NR c11 R d11 、C(O)OR a11 、OC(O)R b11 、OC(O)NR c11 R d11 、NR c11 R d11 、NR c11 C(O)R b11 、NR c11 C(O)NR c11 R d11 、NR c11 C(O)OR a11 、C(=NR e11 )NR c11 R d11 、NR c11 C(=NR e11 )NR c11 R d11 、S(O)R b11 、S(O)NR c11 R d11 、S(O) 2 R b11 、NR c11 S(O) 2 R b11 、S(O) 2 NR c11 R d11 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、または3個の置換基でさらに置換されていてもよく;
n1は1または2であり;
n2は0、1、または2であるが;
但し、n1およびn2の合計は1、2、または3であり;
但し、n1が1であるかまたはn2が0である場合、A 11 はCR 13 R 15 であり;
n3は0、1、または2であり;
各R 13A は独立してHまたはC 1～6 アルキルであり;
各R 13B は独立してHまたはC 1～6 アルキルであり; あるいは、
同じ炭素原子に結合したR 13A およびR 13B は、任意の他のR 13A 基およびR 13B 基より独立して、一緒になって-(CH 2 ) 2～5 -を形成してもよく、それにより3～6員シクロアルキル環を形成し;
Cy 1B は非置換もしくは置換C 6～10 アリール、非置換もしくは置換5～10員ヘテロアリール、非置換もしくは置換C 3～10 シクロアルキル、または非置換もしくは置換4～10員ヘテロシクロアルキルであり; Cy 1B を形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり;
Cy 1B を形成する置換C 6～10 アリール、置換5～10員ヘテロアリール、置換C 3～10 シクロアルキル、または置換4～10員ヘテロシクロアルキルは、R Cy1B 、ハロゲン、C 1～6 ハロアルキル、CN、OR a11 、SR a11 、C(O)R b11 、C(O)NR c11 R d11 、C(O)OR a11 、OC(O)R b11 、OC(O)NR c11 R d11 、NR c11 R d11 、NR c11 C(O)R b11 、NR c11 C(O)NR c11 R d11 、NR c11 C(O)OR a11 、C(=NR e11 )NR c11 R d11 、C(=NOR a11 )NR c11 R d11 、C(=NOC(O)R b11 )NR c11 R d11 、C(=NR e11 )NR c11 C(O)OR a11 、NR c11 C(=NR e11 )NR c11 R d11 、S(O)R b11 、S(O)NR c11 R d11 、S(O) 2 R b11 、NR c11 S(O) 2 R b11 、S(O) 2 NR c11 R d11 、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されており;
各R Cy1B は独立してC 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 6～10 アリール、5～10員ヘテロアリール、C 3～10 シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルより選択され、R Cy1B を形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり; R Cy1B を形成する各C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、またはC 2～6 アルキニルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、CN、OR a11 、SR a11 、C(O)R b11 、C(O)NR c11 R d11 、C(O)OR a11 、OC(O)R b11 、OC(O)NR c11 R d11 、NR c11 R d11 、NR c11 C(O)R b11 、NR c11 C(O)NR c11 R d11 、NR c11 C(O)OR a11 、C(=NR e11 )NR c11 R d11 、NR c11 C(=NR e11 )NR c11 R d11 、S(O)R b11 、S(O)NR c11 R d11 、S(O) 2 R b11 、NR c11 S(O) 2 R b11 、S(O) 2 NR c11 R d11 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており; R Cy1B を形成する各C 6～10 アリール、5～10員ヘテロアリール、C 3～10 シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 1～6 ハロアルキル、CN、OR a11 、SR a11 、C(O)R b11 、C(O)NR c11 R d11 、C(O)OR a11 、OC(O)R b11 、OC(O)NR c11 R d11 、NR c11 R d11 、NR c11 C(O)R b11 、NR c11 C(O)NR c11 R d11 、NR c11 C(O)OR a11 、C(=NR e11 )NR c11 R d11 、NR c11 C(=NR e11 )NR c11 R d11 、S(O)R b11 、S(O)NR c11 R d11 、S(O) 2 R b11 、NR c11 S(O) 2 R b11 、S(O) 2 NR c11 R d11 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
R 16 はH、Cy 1C 、C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、またはC 2～6 アルキニルであり、R 16 を形成するC 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、またはC 2～6 アルキニルは、置換されていないか、またはCy 1C 、ハロゲン、CN、OR a11 、SR a11 、C(O)R b11 、C(O)NR c11 R d11 、C(O)OR a11 、OC(O)R b11 、OC(O)NR c11 R d11 、NR c11 R d11 、NR c11 C(O)R b11 、NR c11 C(O)NR c11 R d11 、NR c11 C(O)OR a11 、C(=NR e11 )NR c11 R d11 、NR c11 C(=NR e11 )NR c11 R d11 、S(O)R b11 、S(O)NR c11 R d11 、S(O) 2 R b11 、NR c11 S(O) 2 R b11 、S(O) 2 NR c11 R d11 、およびオキソからなる群より選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基で置換されているが、但し、R 16 の置換基のうち1個以下はCy 1C であり;
Cy 1C は非置換もしくは置換C 6～10 アリール、非置換もしくは置換5～10員ヘテロアリール、非置換もしくは置換C 3～10 シクロアルキル、または非置換もしくは置換4～10員ヘテロシクロアルキルであり; Cy 1C を形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり;
Cy 1C を形成する置換C 6～10 アリール、置換5～10員ヘテロアリール、置換C 3～10 シクロアルキル、または置換4～10員ヘテロシクロアルキルは、R Cy1C 、ハロゲン、C 1～6 ハロアルキル、CN、OR a11 、SR a11 、C(O)R b11 、C(O)NR c11 R d11 、C(O)OR a11 、OC(O)R b11 、OC(O)NR c11 R d11 、NR c11 R d11 、NR c11 C(O)R b11 、NR c11 C(O)NR c11 R d11 、NR c11 C(O)OR a11 、C(=NR e11 )NR c11 R d11 、C(=NOR a11 )NR c11 R d11 、C(=NOC(O)R b11 )NR c11 R d11 、C(=NR e11 )NR c11 C(O)OR a11 、NR c11 C(=NR e11 )NR c11 R d11 、S(O)R b11 、S(O)NR c11 R d11 、S(O) 2 R b11 、NR c11 S(O) 2 R b11 、S(O) 2 NR c11 R d11 、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されており;
各R Cy1C は独立してC 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 6～10 アリール、5～10員ヘテロアリール、C 3～10 シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルより選択され、R Cy1C を形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり; R Cy1C を形成する各C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、またはC 2～6 アルキニルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、CN、OR a11 、SR a11 、C(O)R b11 、C(O)NR c11 R d11 、C(O)OR a11 、OC(O)R b11 、OC(O)NR c11 R d11 、NR c11 R d11 、NR c11 C(O)R b11 、NR c11 C(O)NR c11 R d11 、NR c11 C(O)OR a11 、C(=NR e11 )NR c11 R d11 、NR c11 C(=NR e11 )NR c11 R d11 、S(O)R b11 、S(O)NR c11 R d11 、S(O) 2 R b11 、NR c11 S(O) 2 R b11 、S(O) 2 NR c11 R d11 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており; R Cy1C を形成する各C 6～10 アリール、5～10員ヘテロアリール、C 3～10 シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 1～6 ハロアルキル、CN、OR a11 、SR a11 、C(O)R b11 、C(O)NR c11 R d11 、C(O)OR a11 、OC(O)R b11 、OC(O)NR c11 R d11 、NR c11 R d11 、NR c11 C(O)R b11 、NR c11 C(O)NR c11 R d11 、NR c11 C(O)OR a11 、C(=NR e11 )NR c11 R d11 、NR c11 C(=NR e11 )NR c11 R d11 、S(O)R b11 、S(O)NR c11 R d11 、S(O) 2 R b11 、NR c11 S(O) 2 R b11 、S(O) 2 NR c11 R d11 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
R a11 、R b11 、R c11 、およびR d11 はそれぞれ独立してH、C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 6～10 アリール、C 3～7 シクロアルキル、5～10員ヘテロアリール、4～10員ヘテロシクロアルキル、C 6～10 アリール-C 1～3 アルキル、5～10員ヘテロアリール-C 1～3 アルキル、C 3～7 シクロアルキル-C 1～3 アルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキル-C 1～3 アルキルより選択され、R a11 、R b11 、R c11 、およびR d11 を形成する該C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 6～10 アリール、C 3～7 シクロアルキル、5～10員ヘテロアリール、4～10員ヘテロシクロアルキル、C 6～10 アリール-C 1～3 アルキル、5～10員ヘテロアリール-C 1～3 アルキル、C 3～7 シクロアルキル-C 1～3 アルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキル-C 1～3 アルキルはそれぞれ、C 1～6 アルキル、ハロ、CN、OR a12 、SR a12 、C(O)R b12 、C(O)NR c12 R d12 、C(O)OR a12 、OC(O)R b12 、OC(O)NR c12 R d12 、NR c12 R d12 、NR c12 C(O)R b12 、NR c12 C(O)NR c12 R d12 、NR c12 C(O)OR a12 、C(=NR e12 )NR c12 R d12 、NR c12 C(=NR e12 )NR c12 R d12 、S(O)R b12 、S(O)NR c12 R d12 、S(O) 2 R b12 、NR c12 S(O) 2 R b12 、S(O) 2 NR c12 R d12 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されていてもよく; あるいは、
同じN原子に結合しているR c11 およびR d11 は、それらがどちらも結合しているN原子と一緒になって4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基または5員ヘテロアリール基を形成し、それぞれがC 1～6 アルキル、ハロ、CN、OR a12 、SR a12 、C(O)R b12 、C(O)NR c12 R d12 、C(O)OR a12 、OC(O)R b12 、OC(O)NR c12 R d12 、NR c12 R d12 、NR c12 C(O)R b12 、NR c12 C(O)NR c12 R d12 、NR c12 C(O)OR a12 、C(=NR e12 )NR c12 R d12 、NR c12 C(=NR e12 )NR c12 R d12 、S(O)R b12 、S(O)NR c12 R d12 、S(O) 2 R b12 、NR c12 S(O) 2 R b12 、S(O) 2 NR c12 R d12 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく;
R a12 、R b12 、R c12 、およびR d12 はそれぞれ独立してH、C 1～6 アルキル、C 1～6 ハロアルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、フェニル、C 3～7 シクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、4～7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C 1～3 アルキル、5～6員ヘテロアリール-C 1～3 アルキル、C 3～7 シクロアルキル-C 1～3 アルキル、および4～7員ヘテロシクロアルキル-C 1～3 アルキルより選択され、R a12 、R b12 、R c12 、およびR d12 を形成する該C 1～6 アルキル、C 1～6 ハロアルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、フェニル、C 3～7 シクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、4～7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C 1～3 アルキル、5～6員ヘテロアリール-C 1～3 アルキル、C 3～7 シクロアルキル-C 1～3 アルキル、および4～7員ヘテロシクロアルキル-C 1～3 アルキルはそれぞれ、OH、CN、アミノ、NH(C 1～6 アルキル)、N(C 1～6 アルキル) 2 、ハロ、C 1～6 アルキル、C 1～6 アルコキシ、C 1～6 ハロアルキル、C 1～6 ハロアルコキシ、およびオキソより独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく; あるいは、
同じN原子に結合しているR c12 およびR d12 は、それらがどちらも結合しているN原子と一緒になって4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基または5員ヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれが、置換されていないか、またはOH、CN、アミノ、NH(C 1～6 アルキル)、N(C 1～6 アルキル) 2 、ハロ、C 1～6 アルキル、C 1～6 アルコキシ、C 1～6 ハロアルキル、C 1～6 ハロアルコキシ、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
R e11 およびR e12 はそれぞれ独立してH、CN、またはNO 2 である。
[本発明1069]
式(I-2):
Figure 0007536655000014
の化合物である、本発明1068の化合物またはその塩。
[本発明1070]
Cy 1A が非置換または置換アリールである、本発明1068または1069の化合物またはその塩。
[本発明1071]
Cy 1A が非置換または置換フェニルである、本発明1070の化合物またはその塩。
[本発明1072]
Cy 1A が置換フェニルである、本発明1071の化合物またはその塩。
[本発明1073]
Cy 1A が少なくとも1個のOR a11 または少なくとも1個のC(=NR e11 )NR c11 R d11 、C(=NOR a11 )NR c11 R d11 、C(=NOC(O)R b11 )NR c11 R d11 、もしくはC(=NR e11 )NR c11 C(O)OR a11 で置換されている、本発明1068～1072のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1074]
Cy 1A が少なくとも1個のOR a11 で置換されており、かつC 1～6 アルキル、C 1～6 ハロアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される少なくとも1個のさらなる置換基により置換されている、本発明1068～1073のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1075]
Cy 1A が少なくとも1個のOHで置換されており、かつC 1～6 アルキル、C 1～6 ハロアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される少なくとも1個のさらなる置換基により置換されている、本発明1068～1074のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1076]
Cy 1A が好ましくは4位において、少なくとも1個のC(=NR e11 )NR c11 R d11 、C(=NOR a11 )NR c11 R d11 、C(=NOC(O)R b11 )NR c11 R d11 、C(=NR e11 )NR c11 C(O)OR a11 で置換されている、本発明1068～1075のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1077]
Cy 1A が好ましくは4位において、少なくとも1個のC(=NR e11 )NR c11 R d11 で置換されている、本発明1076の化合物またはその塩。
[本発明1078]
Cy 1A が好ましくは4位において、少なくとも1個のC(=NH)NH 2 で置換されている、本発明1077の化合物またはその塩。
[本発明1079]
Cy 1A が下記式:
Figure 0007536655000015
のうちいずれか1つである、本発明1072の化合物またはその塩。
[本発明1080]
Cy 1A を規定する式中で、各R Cy1A が独立してC 1～6 アルキル、例えばメチル、またはハロゲン、例えばClもしくはBr、またはアミノである、本発明1079の化合物またはその塩。
[本発明1081]
Cy 1A が下記式:
Figure 0007536655000016
のうちいずれか1つである、本発明1072の化合物またはその塩。
[本発明1082]
Cy 1A を規定する式中で、R a11 がC 1～6 アルキル、例えばメチルであり、R b11 がC 1～6 アルキル、例えばメチルであり、R b11 がC 1～6 ハロアルキル、例えばトリフルオロメチルであり、R c11 がアルキル、例えばメチルである、本発明1081の化合物またはその塩。
[本発明1083]
Cy 1A が非置換または置換ヘテロアリールである、本発明1068または1069の化合物またはその塩。
[本発明1084]
Cy 1A が非置換または置換のピリジン-3-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、または1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルである、本発明1083の化合物またはその塩。
[本発明1085]
Cy 1A が下記式:
Figure 0007536655000017
Figure 0007536655000018
Figure 0007536655000019
Figure 0007536655000020
Figure 0007536655000021
Figure 0007536655000022
のうちいずれか1つである、本発明1083の化合物またはその塩。
[本発明1086]
Cy 1A を規定する式中の各R Cy1A が独立してC 1～6 アルキル、例えばメチルもしくはエチル、好ましくはメチル、またはハロゲン、例えばF、Cl、もしくはBr、好ましくはCl、またはアミノである、本発明1085の化合物またはその塩。
[本発明1087]
Cy 1A を規定する式中の窒素に結合している各R Cy1A がC 1～6 アルキル、例えばメチルまたはエチルである、本発明1085または1086の化合物またはその塩。
[本発明1088]
R 11 がC 1～6 アルキルである、本発明1068～1087のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1089]
R 11 がメチルである、本発明1088の化合物またはその塩。
[本発明1090]
R 11 がHである、本発明1068～1087のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1091]
R 12 がHである、本発明1068～1090のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1092]
R 12 がC 1～6 アルキル、例えばメチルまたはエチル、好ましくはメチルである、本発明1068～1090のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1093]
R 11 およびR 12 が、それらが結合している基と一緒になって4～6員ヘテロシクロアルキル環を形成する、本発明1068～1087のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1094]
n1が1である、本発明1068～1093のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1095]
n1が2である、本発明1068～1093のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1096]
n2が0である、本発明1068～1095のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1097]
n2が1である、本発明1068～1095のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1098]
n2が2である、本発明1068～1095のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1099]
下記式(I-1a)～(I-1f)および(I-2a)～(I-2r):
Figure 0007536655000023
Figure 0007536655000024
Figure 0007536655000025
のうちいずれかに一致する、本発明1068～1098のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1100]
下記式(I-1g)～(I-1o)および(I-2aa)～(I-2az):
Figure 0007536655000026
Figure 0007536655000027
Figure 0007536655000028
Figure 0007536655000029
のうちいずれかに一致する、本発明1068～1099のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1101]
下記式(I-3)～(I-9):
Figure 0007536655000030
のうちいずれかに一致する、本発明1068～1100のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1102]
下記式(I-3a)～(I-3k):
Figure 0007536655000031
のうちいずれかに一致する、本発明1068～1101のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1103]
下記式(I-4a)～(I-4bf):
Figure 0007536655000032
Figure 0007536655000033
Figure 0007536655000034
Figure 0007536655000035
Figure 0007536655000036
のうちいずれかに一致する、本発明1068～1101のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1104]
下記式(I-5a)～(I-5u):
Figure 0007536655000037
Figure 0007536655000038
のうちいずれかに一致する、本発明1068～1101のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1105]
下記式(I-6a)～(I-6cw):
Figure 0007536655000039
Figure 0007536655000040
Figure 0007536655000041
Figure 0007536655000042
Figure 0007536655000043
Figure 0007536655000044
Figure 0007536655000045
Figure 0007536655000046
Figure 0007536655000047
Figure 0007536655000048
のうちいずれかに一致する、本発明1068～1101のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1106]
下記式(I-7a)～(I-7co):
Figure 0007536655000049
Figure 0007536655000050
Figure 0007536655000051
Figure 0007536655000052
Figure 0007536655000053
Figure 0007536655000054
Figure 0007536655000055
Figure 0007536655000056
のうちいずれかに一致する、本発明1068～1101のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1107]
下記式(I-8a)～(I-8z):
Figure 0007536655000057
Figure 0007536655000058
Figure 0007536655000059
のうちいずれかに一致する、本発明1068～1101のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1108]
下記式(I-9a)～(I-9z):
Figure 0007536655000060
Figure 0007536655000061
Figure 0007536655000062
のうちいずれかに一致する、本発明1068～1101のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1109]
R 13 がCy 1B である、本発明1068～1108のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1110]
R 13 が(C 1～6 アルキレン)Cy 1B 、(C 2～6 アルケニレン)Cy 1B 、または(C 2～6 アルキニレン)Cy 1B である、本発明1068～1108のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1111]
R 13 のC 1～6 アルキレン、C 2～6 アルケニレン、またはC 2～6 アルキニレン成分が置換されていない、本発明1110の化合物またはその塩。
[本発明1112]
R 13 が(CR 13A R 13B ) n3 Cy 1B である、本発明1068～1108のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1113]
各R 13A がHである、本発明1112の化合物またはその塩。
[本発明1114]
各R 13B がHである、本発明1112の化合物またはその塩。
[本発明1115]
n3が0である、本発明1068～1114のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1116]
n3が1である、本発明1068～1114のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1117]
n3が2である、本発明1068～1114のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1118]
R 13 が(CH 2 ) 0～2 Cy 1B である、本発明1068～1114のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1119]
R 13 がCH 2 Cy 1B である、本発明1068～1114のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1120]
R 13 がCH 2 CH 2 Cy 1B である、本発明1068～1114のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1121]
R 13 がOCy 1B である、本発明1068～1108のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1122]
Cy 1B が非置換C 6～10 アリールである、本発明1068～1121のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1123]
Cy 1B が非置換フェニルである、本発明1122の化合物またはその塩。
[本発明1124]
Cy 1B が非置換ナフチル、例えば1-ナフチルまたは2-ナフチルである、本発明1122の化合物またはその塩。
[本発明1125]
Cy 1B が非置換5～10員ヘテロアリールである、本発明1068～1124のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1126]
Cy 1B が非置換ピリジル、例えば非置換2-、3-、もしくは4-ピリジル、または非置換キノリル、例えば非置換2-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-キノリルである、本発明1125の化合物またはその塩。
[本発明1127]
Cy 1B が置換C 6～10 アリールである、本発明1068～1121のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1128]
Cy 1B が置換フェニルである、本発明1127の化合物またはその塩。
[本発明1129]
Cy 1B がビフェニリル(すなわちフェニルで置換されたフェニル)、例えば2-、3-、または4-ビフェニリルである、本発明1128の化合物またはその塩。
[本発明1130]
Cy 1B が置換ナフチル、例えば1-ナフチルまたは2-ナフチルである、本発明1129の化合物またはその塩。
[本発明1131]
Cy 1B が置換5～10員ヘテロアリールである、本発明1068～1121のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1132]
Cy 1B が置換ピリジル、例えば置換2-、3-、もしくは4-ピリジル、または置換キノリル、例えば置換2-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-キノリルである、本発明1131の化合物またはその塩。
[本発明1133]
Cy 1B が、R Cy1B 、ハロゲン、およびC 1～6 ハロアルキルよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されており; 各R Cy1B が独立してC 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、およびC 6～10 アリールまたは5～10員ヘテロアリールより選択され、R Cy1B を形成する各C 6～10 アリールまたは5～10員ヘテロアリールが、置換されていないか、またはハロゲン、C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、およびハロアルキルより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、本発明1127～1132のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1134]
R 13 が下記式:
Figure 0007536655000063
Figure 0007536655000064
Figure 0007536655000065
Figure 0007536655000066
Figure 0007536655000067
の基より選択される、本発明1068～1133のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1135]
R 13 を表す式中のR Cy1B がC 1～6 アルキル、例えばメチルもしくはエチル、好ましくはメチル、またはハロゲン、例えばフッ素もしくは塩素、好ましくはフッ素である、本発明1134の化合物またはその塩。
[本発明1136]
R 13 を表す式中のR Cy1B がC 1～6 アルキル、例えばメチルまたはエチル、好ましくはメチルである、本発明1134の化合物またはその塩。
[本発明1137]
R 13 を表す式中のR Cy1B がハロゲン、例えばフッ素または塩素、好ましくはフッ素である、本発明1134の化合物またはその塩。
[本発明1138]
1個以下のR 14 が水素以外である、本発明1068～1137のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1139]
1個以下のR 14 が水素以外であり、1個のR 14 がC 1～6 アルキル、例えばメチルである、本発明1138の化合物またはその塩。
[本発明1140]
各R 14 が水素である、本発明1139の化合物またはその塩。
[本発明1141]
A 11 がNである、本発明1068～1140のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1142]
R 15 が水素である、本発明1068～1141のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1143]
R 15 がC 1～6 アルキル、例えばメチルである、本発明1068～1141のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1144]
R 15 がヒドロキシルである、本発明1068～1141のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1145]
R 16 が水素である、本発明1068～1144のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1146]
R 16 が非置換または置換のC 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、またはC 2～6 アルキニルである、本発明1068～1144のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1147]
R 16 が非置換C 1～6 アルキル、例えばメチルである、本発明1146の化合物またはその塩。
[本発明1148]
R 16 が置換C 1～6 アルキルである、本発明1146の化合物またはその塩。
[本発明1149]
R 16 を形成する置換C 1～6 アルキルが、ハロゲン、CN、C(O)NR c11 R d11 、およびC(O)OR a11 からなる群より選択される1個、2個、3個、4個、または5個、例えば1個、2個、または3個、好ましくは1個の置換基で置換されている、本発明1148の化合物またはその塩。
[本発明1150]
R 16 が(CH 2 ) 1～6 C(O)OR a11 である、本発明1149の化合物またはその塩。
[本発明1151]
R 16 を規定するR a11 がHまたはC 1～6 アルキル、例えばメチルである、本発明1150の化合物またはその塩。
[本発明1152]
R 16 を規定するR a11 がHである、本発明1150の化合物またはその塩。
[本発明1153]
R a11 、R b11 、R c11 、およびR d11 、R a12 、R b12 、R c12 、およびR d12 がそれぞれ独立してHおよびC 1～6 アルキルより選択される、本発明1068～1152のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1154]
各R e11 および各R e12 がHである、本発明1068～1153のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1155]
本発明1068～1154のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1156]
式(IIA)もしくは(IIB)の化合物またはその塩:
Figure 0007536655000068
式中、
Cy 2A は非置換もしくは置換C 6～10 アリールまたは非置換もしくは置換5～10員ヘテロアリールであり; Cy 2A を形成する5～10員ヘテロアリールの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり; Cy 2A を形成する置換C 6～10 アリールまたは置換5～10員ヘテロアリールは、R Cy2A 、ハロゲン、C 1～6 ハロアルキル、CN、OR a21 、SR a21 、C(O)R b21 、C(O)NR c21 R d21 、C(O)OR a21 、OC(O)R b21 、OC(O)NR c21 R d21 、NR c21 R d21 、NR c21 C(O)R b21 、NR c21 C(O)NR c21 R d21 、NR c21 C(O)OR a21 、C(=NR e21 )NR c21 R d21 、C(=NOR a21 )NR c21 R d21 、C(=NOC(O)R b21 )NR c21 R d21 、C(=NR e21 )NR c21 C(O)OR a21 、NR c21 C(=NR e21 )NR c21 R d21 、S(O)R b21 、S(O)NR c21 R d21 、S(O) 2 R b21 、NR c21 S(O) 2 R b21 、S(O) 2 NR c21 R d21 、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されており;
各R Cy2A は独立してC 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 6～10 アリール、5～10員ヘテロアリール、C 3～10 シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルより選択され、R Cy2A を形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子からなり、R Cy2A を形成する各C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、またはC 2～6 アルキニルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、CN、OR a21 、SR a21 、C(O)R b21 、C(O)NR c21 R d21 、C(O)OR a21 、OC(O)R b21 、OC(O)NR c21 R d21 、NR c21 R d21 、NR c21 C(O)R b21 、NR c21 C(O)NR c21 R d21 、NR c21 C(O)OR a21 、C(=NR e21 )NR c21 R d21 、NR c21 C(=NR e21 )NR c21 R d21 、S(O)R b21 、S(O)NR c21 R d21 、S(O) 2 R b21 、NR c21 S(O) 2 R b21 、S(O) 2 NR c21 R d21 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、R Cy2A を形成する各C 6～10 アリール、5～10員ヘテロアリール、C 3～10 シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 1～6 ハロアルキル、CN、OR a21 、SR a21 、C(O)R b21 、C(O)NR c21 R d21 、C(O)OR a21 、OC(O)R b21 、OC(O)NR c21 R d21 、NR c21 R d21 、NR c21 C(O)R b21 、NR c21 C(O)NR c21 R d21 、NR c21 C(O)OR a21 、C(=NR e21 )NR c21 R d21 、NR c21 C(=NR e21 )NR c21 R d21 、S(O)R b21 、S(O)NR c21 R d21 、S(O) 2 R b21 、NR c21 S(O) 2 R b21 、S(O) 2 NR c21 R d21 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
R 21 はH、またはC 1～6 アルキル、C 6～10 アリール-C 1～6 アルキル、もしくは5～10員ヘテロアリール-C 1～6 アルキルであり、R 21 を形成するC 1～6 アルキルは、置換されていないか、またはハロゲン、CN、OR a21 、SR a21 、C(O)R b21 、C(O)NR c21 R d21 、C(O)OR a21 、OC(O)R b21 、OC(O)NR c21 R d21 、NR c21 R d21 、NR c21 C(O)R b21 、NR c21 C(O)NR c21 R d21 、NR c21 C(O)OR a21 、C(=NR e21 )NR c21 R d21 、NR c21 C(=NR e21 )NR c21 R d21 、S(O)R b21 、S(O)NR c21 R d21 、S(O) 2 R b21 、NR c21 S(O) 2 R b21 、S(O) 2 NR c21 R d21 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、R 21 を形成するC 6～10 アリール-C 1～6 アルキルまたは5～10員ヘテロアリール-C 1～6 アルキルは、置換されていないか、またはC 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 1～6 ハロアルキル、CN、OR a21 、SR a21 、C(O)R b21 、C(O)NR c21 R d21 、C(O)OR a21 、OC(O)R b21 、OC(O)NR c21 R d21 、NR c21 R d21 、NR c21 C(O)R b21 、NR c21 C(O)NR c21 R d21 、NR c21 C(O)OR a21 、C(=NR e21 )NR c21 R d21 、NR c21 C(=NR e21 )NR c21 R d21 、S(O)R b21 、S(O)NR c21 R d21 、S(O) 2 R b21 、NR c21 S(O) 2 R b21 、S(O) 2 NR c21 R d21 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
R 22 はHまたはC 1～6 アルキルであり; あるいは、
R 21 およびR 22 は、それらが結合している基と一緒になって4～6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
A 23 はNまたはNR 23 であり;
A 24 はCR 24 、N、またはNR 24 であり;
A 26 はCR 26 またはSであるが;
但し、
式(IIA)中のA 23 、A 24 、およびA 26 は、A 23 、A 24 、およびA 26 を含む環がヘテロアリール環であるように選択され、記号
Figure 0007536655000069
は芳香環(規格化)結合を表し;
R 23 はHまたはC 1～6 アルキルであり;
R 24 はH、C 1～6 アルキル、またはフェニルであり;
R 25 はCy 2B 、(CR 25A R 25B ) n25 Cy 2B 、(C 1～6 アルキレン)Cy 2B 、(C 2～6 アルケニレン)Cy 2B 、または(C 2～6 アルキニレン)Cy 2B であり、R 25 のC 1～6 アルキレン、C 2～6 アルケニレン、またはC 2～6 アルキニレン成分は、置換されていないか、またはハロゲン、CN、OR a21 、SR a21 、C(O)R b21 、C(O)NR c21 R d21 、C(O)OR a21 、OC(O)R b21 、OC(O)NR c21 R d21 、NR c21 R d21 、NR c21 C(O)R b21 、NR c21 C(O)NR c21 R d21 、NR c21 C(O)OR a21 、C(=NR e21 )NR c21 R d21 、NR c21 C(=NR e21 )NR c21 R d21 、S(O)R b21 、S(O)NR c21 R d21 、S(O) 2 R b21 、NR c21 S(O) 2 R b21 、S(O) 2 NR c21 R d21 、およびオキソからなる群よりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基で置換されており;
R 26 はHまたはC 1～6 アルキルであり;
各R 25A はHまたはC 1～6 アルキルであり;
各R 25B はHまたはC 1～6 アルキルであり;
n25は0、1、または2であり;
Cy 2B は非置換もしくは置換C 6～10 アリール、非置換もしくは置換5～10員ヘテロアリール、非置換もしくは置換C 3～10 シクロアルキル、または非置換もしくは置換4～10員ヘテロシクロアルキルであり; Cy 2B を形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり;
Cy 2B を形成する置換C 6～10 アリール、置換5～10員ヘテロアリール、置換C 3～10 シクロアルキル、または置換4～10員ヘテロシクロアルキルは、R Cy2B 、ハロゲン、C 1～6 ハロアルキル、CN、OR a21 、SR a21 、C(O)R b21 、C(O)NR c21 R d21 、C(O)OR a21 、OC(O)R b21 、OC(O)NR c21 R d21 、NR c21 R d21 、NR c21 C(O)R b21 、NR c21 C(O)NR c21 R d21 、NR c21 C(O)OR a21 、C(=NR e21 )NR c21 R d21 、C(=NOR a21 )NR c21 R d21 、C(=NOC(O)R b21 )NR c21 R d21 、C(=NR e21 )NR c21 C(O)OR a21 、NR c21 C(=NR e21 )NR c21 R d21 、S(O)R b21 、S(O)NR c21 R d21 、S(O) 2 R b21 、NR c21 S(O) 2 R b21 、S(O) 2 NR c21 R d21 、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されており;
各R Cy2B は独立してC 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 6～10 アリール、5～10員ヘテロアリール、C 3～10 シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルより選択され、R Cy2B を形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり; R Cy2B を形成する各C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、またはC 2～6 アルキニルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、CN、OR a21 、SR a21 、C(O)R b21 、C(O)NR c21 R d21 、C(O)OR a21 、OC(O)R b21 、OC(O)NR c21 R d21 、NR c21 R d21 、NR c21 C(O)R b21 、NR c21 C(O)NR c21 R d21 、NR c21 C(O)OR a21 、C(=NR e21 )NR c21 R d21 、NR c21 C(=NR e21 )NR c21 R d21 、S(O)R b21 、S(O)NR c21 R d21 、S(O) 2 R b21 、NR c21 S(O) 2 R b21 、S(O) 2 NR c21 R d21 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており; R Cy2B を形成する各C 6～10 アリール、5～10員ヘテロアリール、C 3～10 シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 1～6 ハロアルキル、CN、OR a21 、SR a21 、C(O)R b21 、C(O)NR c21 R d21 、C(O)OR a21 、OC(O)R b21 、OC(O)NR c21 R d21 、NR c21 R d21 、NR c21 C(O)R b21 、NR c21 C(O)NR c21 R d21 、NR c21 C(O)OR a21 、C(=NR e21 )NR c21 R d21 、NR c21 C(=NR e21 )NR c21 R d21 、S(O)R b21 、S(O)NR c21 R d21 、S(O) 2 R b21 、NR c21 S(O) 2 R b21 、S(O) 2 NR c21 R d21 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
はそれぞれ独立してH、C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 6～10 アリール、C 3～7 シクロアルキル、5～10員ヘテロアリール、4～10員ヘテロシクロアルキル、C 6～10 アリール-C 1～3 アルキル、5～10員ヘテロアリール-C 1～3 アルキル、C 3～7 シクロアルキル-C 1～3 アルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキル-C 1～3 アルキルより選択され、R a21 、R b21 、R c21 、およびR d21 を形成する該C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 6～10 アリール、C 3～7 シクロアルキル、5～10員ヘテロアリール、4～10員ヘテロシクロアルキル、C 6～10 アリール-C 1～3 アルキル、5～10員ヘテロアリール-C 1～3 アルキル、C 3～7 シクロアルキル-C 1～3 アルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキル-C 1～3 アルキルはそれぞれ、C 1～6 アルキル、ハロ、CN、OR a22 、SR a22 、C(O)R b22 、C(O)NR c22 R d22 、C(O)OR a22 、OC(O)R b22 、OC(O)NR c22 R d22 、NR c22 R d22 、NR c22 C(O)R b22 、NR c22 C(O)NR c22 R d22 、NR c22 C(O)OR a22 、C(=NR e22 )NR c22 R d22 、NR c22 C(=NR e22 )NR c22 R d22 、S(O)R b22 、S(O)NR c22 R d22 、S(O) 2 R b22 、NR c22 S(O) 2 R b22 、S(O) 2 NR c22 R d22 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されていてもよく; あるいは、
同じN原子に結合しているR c21 およびR d21 は、それらがどちらも結合しているN原子と一緒になって、4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基または5員ヘテロアリール基を形成し、それぞれがC 1～6 アルキル、ハロ、CN、OR a22 、SR a22 、C(O)R b22 、C(O)NR c22 R d22 、C(O)OR a22 、OC(O)R b22 、OC(O)NR c22 R d22 、NR c22 R d22 、NR c22 C(O)R b22 、NR c22 C(O)NR c22 R d22 、NR c22 C(O)OR a22 、C(=NR e22 )NR c22 R d22 、NR c22 C(=NR e22 )NR c22 R d22 、S(O)R b22 、S(O)NR c22 R d22 、S(O) 2 R b22 、NR c22 S(O) 2 R b22 、S(O) 2 NR c22 R d22 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく;
R a22 、R b22 、R c22 、およびR d22 はそれぞれ独立してH、C 1～6 アルキル、C 1～6 ハロアルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、フェニル、C 3～7 シクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、4～7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C 1～3 アルキル、5～6員ヘテロアリール-C 1～3 アルキル、C 3～7 シクロアルキル-C 1～3 アルキル、および4～7員ヘテロシクロアルキル-C 1～3 アルキルより選択され、R a22 、R b22 、R c22 、およびR d22 を形成する該C 1～6 アルキル、C 1～6 ハロアルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、フェニル、C 3～7 シクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、4～7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C 1～3 アルキル、5～6員ヘテロアリール-C 1～3 アルキル、C 3～7 シクロアルキル-C 1～3 アルキル、および4～7員ヘテロシクロアルキル-C 1～3 アルキルはそれぞれ、OH、CN、アミノ、NH(C 1～6 アルキル)、N(C 1～6 アルキル) 2 、ハロ、C 1～6 アルキル、C 1～6 アルコキシ、C 1～6 ハロアルキル、C 1～6 ハロアルコキシ、およびオキソより独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく; あるいは、
同じN原子に結合しているR c22 およびR d22 は、それらがどちらも結合しているN原子と一緒になって、4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基または5員ヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれが、置換されていないか、またはOH、CN、アミノ、NH(C 1～6 アルキル)、N(C 1～6 アルキル) 2 、ハロ、C 1～6 アルキル、C 1～6 アルコキシ、C 1～6 ハロアルキル、C 1～6 ハロアルコキシ、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
R e21 およびR e22 はそれぞれ独立してH、CN、またはNO 2 である。
[本発明1157]
Cy 2A が非置換または置換アリールである、本発明1156の化合物またはその塩。
[本発明1158]
Cy 2A が非置換または置換フェニルである、本発明1157の化合物またはその塩。
[本発明1159]
Cy 2A が置換フェニルである、本発明1158の化合物またはその塩。
[本発明1160]
Cy 2A が少なくとも1個のOR a21 または少なくとも1個のC(=NR e21 )NR c21 R d21 、C(=NOR a21 )NR c21 R d21 、C(=NOC(O)R b21 )NR c21 R d21 、もしくはC(=NR e21 )NR c21 C(O)OR a21 で置換されている、本発明1156～1159のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1161]
Cy 2A が少なくとも1個のOR a21 で置換されており、かつC 1～6 アルキル、C 1～6 ハロアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される少なくとも1個のさらなる置換基により置換されている、本発明1156～1160のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1162]
Cy 2A が少なくとも1個のOHで置換されており、かつC 1～6 アルキル、C 1～6 ハロアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される少なくとも1個のさらなる置換基により置換されている、本発明1156～1161のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1163]
Cy 2A が好ましくは4位において、少なくとも1個のC(=NR e21 )NR c21 R d21 、C(=NOR a21 )NR c21 R d21 、C(=NOC(O)R b21 )NR c21 R d21 、C(=NR e21 )NR c21 C(O)OR a21 で置換されている、本発明1156～1162のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1164]
Cy 2A が好ましくは4位において、少なくとも1個のC(=NR e21 )NR c21 R d21 で置換されている、本発明1163の化合物またはその塩。
[本発明1165]
Cy 2A が好ましくは4位において、少なくとも1個のC(=NH)NH 2 で置換されている、本発明1164の化合物またはその塩。
[本発明1166]
Cy 2A が下記式:
Figure 0007536655000070
のうちいずれか1つである、本発明1159の化合物またはその塩。
[本発明1167]
Cy 2A を規定する式中で、各R Cy2A が独立してC 1～6 アルキル、例えばメチル、またはハロゲン、例えばClもしくはBr、またはアミノである、本発明1166の化合物またはその塩。
[本発明1168]
Cy 2A が下記式:
Figure 0007536655000071
のうちいずれか1つである、本発明1159の化合物またはその塩。
[本発明1169]
R a21 がC 1～6 アルキルであり、R b21 がC 1～6 アルキルである、本発明1168の化合物またはその塩。
[本発明1170]
Cy 2A が非置換または置換ヘテロアリール、例えばピリジン-3-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、または1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルである、本発明1156の化合物またはその塩。
[本発明1171]
Cy 2A が下記式:
Figure 0007536655000072
Figure 0007536655000073
Figure 0007536655000074
Figure 0007536655000075
Figure 0007536655000076
Figure 0007536655000077
のうちいずれか1つである、本発明1170の化合物またはその塩。
[本発明1172]
Cy 2A を規定する式中の各R Cy2A が独立してC 1～6 アルキル、例えばメチルもしくはエチル、好ましくはメチル、またはハロゲン、例えばF、Cl、もしくはBr、好ましくはClである、本発明1171の化合物またはその塩。
[本発明1173]
Cy 2A を規定する式中の窒素に結合している各R Cy2A がC 1～6 アルキル、例えばメチルまたはエチルである、本発明1171または1172の化合物またはその塩。
[本発明1174]
R 21 がC 1～6 アルキルである、本発明1156～1173のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1175]
R 21 がメチルである、本発明1174の化合物またはその塩。
[本発明1176]
R 21 がHである、本発明1156～1173のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1177]
R 22 がHである、本発明1156～1176のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1178]
R 22 がC 1～6 アルキルである、本発明1156～1176のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1179]
R 22 がメチルである、本発明1178の化合物またはその塩。
[本発明1180]
R 21 およびR 22 が、それらが結合している基と一緒になって4～6員ヘテロシクロアルキル環を形成する、本発明1156～1179のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1181]
式(IIA)である、本発明1156～1180のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1182]
下記式(IIA-1a)または(IIA-1b):
Figure 0007536655000078
のうちいずれかに一致する、本発明1181の化合物またはその塩。
[本発明1183]
下記式(IIA-2)～(IIA-5):
Figure 0007536655000079
のうちいずれかに一致する、本発明1181または1182のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1184]
下記式(IIA-2a)～(IIA-5b):
Figure 0007536655000080
のうちいずれかに一致する、本発明1183の化合物またはその塩。
[本発明1185]
式(IIB)である、本発明1156～1180のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1186]
下記式(IIB-1a)または(IIB-1b):
Figure 0007536655000081
のうちいずれかに一致する、本発明1185の化合物またはその塩。
[本発明1187]
R 23 がHである、本発明1156～1184のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1188]
R 23 がC 1～6 アルキルである、本発明1156～1184のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1189]
R 24 がHである、本発明1156～1188のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1190]
R 24 がC 1～6 アルキルである、本発明1156～1188のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1191]
R 24 がフェニルである、本発明1156～1188のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1192]
R 25 がCy 2B である、本発明1156～1191のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1193]
R 25 が(C 1～6 アルキレン)Cy 2B 、(C 2～6 アルケニレン)Cy 2B 、または(C 2～6 アルキニレン)Cy 2B であり、R 25 のC 1～6 アルキレン、C 2～6 アルケニレン、またはC 2～6 アルキニレン成分が置換されていないかまたは置換されている、本発明1156～1191のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1194]
R 25 が(C 1～6 アルキレン)Cy 2B 、(C 2～6 アルケニレン)Cy 2B 、または(C 2～6 アルキニレン)Cy 2B であり、R 25 のC 1～6 アルキレン、C 2～6 アルケニレン、またはC 2～6 アルキニレン成分が置換されていない、本発明1156～1193のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1195]
R 25 が(CR 25A R 25B ) n25 Cy 2B である、本発明1156～1194のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1196]
各R 25A がHである、本発明1195の化合物またはその塩。
[本発明1197]
各R 25B がHである、本発明1194または1195の化合物またはその塩。
[本発明1198]
n25が0である、本発明1194～1196のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1199]
n25が1である、本発明1194～1196のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1200]
n25が2である、本発明1194～1196のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1201]
R 25 がCH 2 Cy 2B である、本発明1194～1196のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1202]
R 25 がCH 2 CH 2 Cy 2B である、本発明1194～1196のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1203]
Cy 2B が非置換C 6～10 アリールである、本発明1156～1202のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1204]
Cy 2B が非置換フェニルである、本発明1203の化合物またはその塩。
[本発明1205]
Cy 2B が非置換ナフチル、例えば1-ナフチルまたは2-ナフチルである、本発明1203の化合物またはその塩。
[本発明1206]
Cy 2B が非置換5～10員ヘテロアリールである、本発明1156～1202のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1207]
Cy 2B が非置換ピリジル、例えば非置換2-、3-、もしくは4-ピリジル、または非置換キノリル、例えば非置換2-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-キノリルである、本発明1206の化合物またはその塩。
[本発明1208]
Cy 2B が置換C 6～10 アリールである、本発明1156～1202のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1209]
Cy 2B が置換フェニルである、本発明1208の化合物またはその塩。
[本発明1210]
Cy 2B がビフェニリル(すなわちフェニルで置換されたフェニル)、例えば2-、3-、または4-ビフェニリルである、本発明1209の化合物またはその塩。
[本発明1211]
Cy 2B が置換ナフチル、例えば1-ナフチルまたは2-ナフチルである、本発明1208の化合物またはその塩。
[本発明1212]
Cy 2B が置換5～10員ヘテロアリールである、本発明1156～1202のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1213]
Cy 2B が置換ピリジル、例えば置換2-、3-、もしくは4-ピリジル、または置換キノリル、例えば置換2-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-キノリルである、本発明1212の化合物またはその塩。
[本発明1214]
Cy 2B が、R Cy2B 、ハロゲン、およびC 1～6 ハロアルキルよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されており; 各R Cy2B が独立してC 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、およびC 6～10 アリールまたは5～10員ヘテロアリールより選択され、R Cy2B を形成する各C 6～10 アリールまたは5～10員ヘテロアリールが、置換されていないか、またはハロゲン、C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、およびハロアルキルより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、本発明1208～1213のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1215]
R 25 が下記式:
Figure 0007536655000082
Figure 0007536655000083
Figure 0007536655000084
Figure 0007536655000085
Figure 0007536655000086
の基より選択される、本発明1156～1214のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1216]
R 25 を表す式中のR Cy2B がC 1～6 アルキル、例えばメチルもしくはエチル、好ましくはメチル、またはハロゲン、例えばフッ素もしくは塩素、好ましくはフッ素である、本発明1215の化合物またはその塩。
[本発明1217]
R 25 を表す式中のR Cy2B がC 1～6 アルキル、例えばメチルまたはエチル、好ましくはメチルである、本発明1215の化合物またはその塩。
[本発明1218]
R 25 を表す式中のR Cy2B がハロゲン、例えばフッ素または塩素、好ましくはフッ素である、本発明1215の化合物またはその塩。
[本発明1219]
R a21 、R b21 、R c21 、R d21 、R a22 、R b22 、R c22 、R d22 がそれぞれ独立してH、C 1～6 アルキルより選択される、本発明1156～1218のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1220]
各R e21 および各R e22 がHである、本発明1156～1219のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1221]
本発明1156～1220のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1222]
MASP-2関連疾患または障害の処置における使用のための、式(III)の化合物またはその塩:
Figure 0007536655000087
式中、
Cy 3A は非置換もしくは置換C 6～10 アリールまたは非置換もしくは置換5～10員ヘテロアリールであり; Cy 3A を形成する5～10員ヘテロアリールの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり; Cy 3A を形成する置換C 6～10 アリールまたは置換5～10員ヘテロアリールは、R Cy3A 、ハロゲン、C 1～6 ハロアルキル、CN、OR a31 、SR a31 、C(O)R b31 、C(O)NR c31 R d31 、C(O)OR a31 、OC(O)R b31 、OC(O)NR c31 R d31 、NR c31 R d31 、NR c31 C(O)R b31 、NR c31 C(O)NR c31 R d31 、NR c31 C(O)OR a31 、C(=NR e31 )NR c31 R d31 、C(=NOR a31 )NR c31 R d31 、C(=NOC(O)R b31 )NR c31 R d31 、C(=NR e31 )NR c31 C(O)OR a31 、NR c31 C(=NR e31 )NR c31 R d31 、S(O)R b31 、S(O)NR c31 R d31 、S(O) 2 R b31 、NR c31 S(O) 2 R b31 、S(O) 2 NR c31 R d31 、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されており;
各R Cy3A は独立してC 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 6～10 アリール、5～10員ヘテロアリール、C 3～10 シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルより選択され、R Cy3A を形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子からなり、R Cy3A を形成する各C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、またはC 2～6 アルキニルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、CN、OR a31 、SR a31 、C(O)R b31 、C(O)NR c31 R d31 、C(O)OR a31 、OC(O)R b31 、OC(O)NR c31 R d31 、NR c31 R d31 、NR c31 C(O)R b31 、NR c31 C(O)NR c31 R d31 、NR c31 C(O)OR a31 、C(=NR e31 )NR c31 R d31 、NR c31 C(=NR e31 )NR c31 R d31 、S(O)R b31 、S(O)NR c31 R d31 、S(O) 2 R b31 、NR c31 S(O) 2 R b31 、S(O) 2 NR c31 R d31 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、R Cy3A を形成する各C 6～10 アリール、5～10員ヘテロアリール、C 3～10 シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 1～6 ハロアルキル、CN、OR a31 、SR a31 、C(O)R b31 、C(O)NR c31 R d31 、C(O)OR a31 、OC(O)R b31 、OC(O)NR c31 R d31 、NR c31 R d31 、NR c31 C(O)R b31 、NR c31 C(O)NR c31 R d31 、NR c31 C(O)OR a31 、C(=NR e31 )NR c31 R d31 、NR c31 C(=NR e31 )NR c31 R d31 、S(O)R b31 、S(O)NR c31 R d31 、S(O) 2 R b31 、NR c31 S(O) 2 R b31 、S(O) 2 NR c31 R d31 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
R 31 はH、またはC 1～6 アルキル、C 6～10 アリール-C 1～6 アルキル、もしくは5～10員ヘテロアリール-C 1～6 アルキルであり、R 31 を形成するC 1～6 アルキルは、置換されていないか、またはハロゲン、CN、OR a31 、SR a31 、C(O)R b31 、C(O)NR c31 R d31 、C(O)OR a31 、OC(O)R b31 、OC(O)NR c31 R d31 、NR c31 R d31 、NR c31 C(O)R b31 、NR c31 C(O)NR c31 R d31 、NR c31 C(O)OR a31 、C(=NR e31 )NR c31 R d31 、NR c31 C(=NR e31 )NR c31 R d31 、S(O)R b31 、S(O)NR c31 R d31 、S(O) 2 R b31 、NR c31 S(O) 2 R b31 、S(O) 2 NR c31 R d31 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、R 31 を形成するC 6～10 アリール-C 1～6 アルキルまたは5～10員ヘテロアリール-C 1～6 アルキルは、置換されていないか、またはC 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 1～6 ハロアルキル、CN、OR a31 、SR a31 、C(O)R b31 、C(O)NR c31 R d31 、C(O)OR a31 、OC(O)R b31 、OC(O)NR c31 R d31 、NR c31 R d31 、NR c31 C(O)R b31 、NR c31 C(O)NR c31 R d31 、NR c31 C(O)OR a31 、C(=NR e31 )NR c31 R d31 、NR c31 C(=NR e31 )NR c31 R d31 、S(O)R b31 、S(O)NR c31 R d31 、S(O) 2 R b31 、NR c31 S(O) 2 R b31 、S(O) 2 NR c31 R d31 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
R 32 はHまたはC 1～6 アルキルであり; あるいは、
R 31 およびR 32 は、それらが結合している基と一緒になって4～6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R 33 はCy 3B 、(CR 33A R 33B ) n33 Cy 3B 、(C 1～6 アルキレン)Cy 3B 、(C 2～6 アルケニレン)Cy 3B 、または(C 2～6 アルキニレン)Cy 3B であり、R 35 のC 1～6 アルキレン、C 2～6 アルケニレン、またはC 2～6 アルキニレン成分は、置換されていないか、またはハロゲン、CN、OR a31 、SR a31 、C(O)R b31 、C(O)NR c31 R d31 、C(O)OR a31 、OC(O)R b31 、OC(O)NR c31 R d31 、NR c31 R d31 、NR c31 C(O)R b31 、NR c31 C(O)NR c31 R d31 、NR c31 C(O)OR a31 、C(=NR e31 )NR c31 R d31 、NR c31 C(=NR e31 )NR c31 R d31 、S(O)R b31 、S(O)NR c31 R d31 、S(O) 2 R b31 、NR c31 S(O) 2 R b31 、S(O) 2 NR c31 R d31 、およびオキソからなる群よりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基で置換されており;
各R 33A は独立してHまたはC 1～6 アルキルであり;
各R 33B は独立してHまたはC 1～6 アルキルであり; あるいは、
同じ炭素原子に結合したR 33A およびR 33B は、任意の他のR 33A 基およびR 33B 基より独立して、一緒になって-(CH 2 ) 2～5 -を形成してもよく、それにより3～6員シクロアルキル環を形成し;
n33は0、1、2、または3であり;
Cy 3B は非置換もしくは置換C 6～10 アリール、非置換もしくは置換5～10員ヘテロアリール、非置換もしくは置換C 3～10 シクロアルキル、または非置換もしくは置換4～10員ヘテロシクロアルキルであり; Cy 3B を形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり;
Cy 3B を形成する置換C 6～10 アリール、置換5～10員ヘテロアリール、置換C 3～10 シクロアルキル、または置換4～10員ヘテロシクロアルキルは、R Cy3B 、ハロゲン、C 1～6 ハロアルキル、CN、OR a31 、SR a31 、C(O)R b31 、C(O)NR c31 R d31 、C(O)OR a31 、OC(O)R b31 、OC(O)NR c31 R d31 、NR c31 R d31 、NR c31 C(O)R b31 、NR c31 C(O)NR c31 R d31 、NR c31 C(O)OR a31 、C(=NR e31 )NR c31 R d31 、C(=NOR a31 )NR c31 R d31 、C(=NOC(O)R b31 )NR c31 R d31 、C(=NR e31 )NR c31 C(O)OR a31 、NR c31 C(=NR e31 )NR c31 R d31 、S(O)R b31 、S(O)NR c31 R d31 、S(O) 2 R b31 、NR c31 S(O) 2 R b31 、S(O) 2 NR c31 R d31 、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されており;
各R Cy3B は独立してC 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 6～10 アリール、5～10員ヘテロアリール、C 3～10 シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルより選択され、R Cy3B を形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり; R Cy3B を形成する各C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、またはC 2～6 アルキニルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、CN、OR a31 、SR a31 、C(O)R b31 、C(O)NR c31 R d31 、C(O)OR a31 、OC(O)R b31 、OC(O)NR c31 R d31 、NR c31 R d31 、NR c31 C(O)R b31 、NR c31 C(O)NR c31 R d31 、NR c31 C(O)OR a31 、C(=NR e31 )NR c31 R d31 、NR c31 C(=NR e31 )NR c31 R d31 、S(O)R b31 、S(O)NR c31 R d31 、S(O) 2 R b31 、NR c31 S(O) 2 R b31 、S(O) 2 NR c31 R d31 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており; R Cy3B を形成する各C 6～10 アリール、5～10員ヘテロアリール、C 3～10 シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 1～6 ハロアルキル、CN、OR a31 、SR a31 、C(O)R b31 、C(O)NR c31 R d31 、C(O)OR a31 、OC(O)R b31 、OC(O)NR c31 R d31 、NR c31 R d31 、NR c31 C(O)R b31 、NR c31 C(O)NR c31 R d31 、NR c31 C(O)OR a31 、C(=NR e31 )NR c31 R d31 、NR c31 C(=NR e31 )NR c31 R d31 、S(O)R b31 、S(O)NR c31 R d31 、S(O) 2 R b31 、NR c31 S(O) 2 R b31 、S(O) 2 NR c31 R d31 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
R 34 はHおよびC 1～6 アルキルより選択され;
R 35 はH、非置換または置換C 1～6 アルキル、およびCy 3C より選択され、R 35 を形成する置換C 1～6 アルキルは、Cy 3C 、ハロゲン、CN、OR a31 、SR a31 、C(O)R b31 、C(O)NR c31 R d31 、C(O)OR a31 、OC(O)R b31 、OC(O)NR c31 R d31 、NR c31 R d31 、NR c31 C(O)R b31 、NR c31 C(O)NR c31 R d31 、NR c31 C(O)OR a31 、C(=NR e31 )NR c31 R d31 、NR c31 C(=NR e31 )NR c31 R d31 、S(O)R b31 、S(O)NR c31 R d31 、S(O) 2 R b31 、NR c31 S(O) 2 R b31 、S(O) 2 NR c31 R d31 、およびオキソからなる群より選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されているが; 但し、R 35 の置換基のうち1個以下はCy 3C であり;
Cy 3C は非置換もしくは置換C 6～10 アリール、非置換もしくは置換5～10員ヘテロアリール、非置換もしくは置換C 3～10 シクロアルキル、または非置換もしくは置換4～10員ヘテロシクロアルキルであり; Cy 3C を形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり;
Cy 3C を形成する置換C 6～10 アリール、置換5～10員ヘテロアリール、置換C 3～10 シクロアルキル、または置換4～10員ヘテロシクロアルキルは、R Cy3C 、ハロゲン、C 1～6 ハロアルキル、CN、OR a31 、SR a31 、C(O)R b31 、C(O)NR c31 R d31 、C(O)OR a31 、OC(O)R b31 、OC(O)NR c31 R d31 、NR c31 R d31 、NR c31 C(O)R b31 、NR c31 C(O)NR c31 R d31 、NR c31 C(O)OR a31 、C(=NR e31 )NR c31 R d31 、C(=NOR a31 )NR c31 R d31 、C(=NOC(O)R b31 )NR c31 R d31 、C(=NR e31 )NR c31 C(O)OR a31 、NR c31 C(=NR e31 )NR c31 R d31 、S(O)R b31 、S(O)NR c31 R d31 、S(O) 2 R b31 、NR c31 S(O) 2 R b31 、S(O) 2 NR c31 R d31 、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されており;
各R Cy3C は独立してC 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 6～10 アリール、5～10員ヘテロアリール、C 3～10 シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルより選択され、R Cy3C を形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり; R Cy3C を形成する各C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、またはC 2～6 アルキニルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、CN、OR a31 、SR a31 、C(O)R b31 、C(O)NR c31 R d31 、C(O)OR a31 、OC(O)R b31 、OC(O)NR c31 R d31 、NR c31 R d31 、NR c31 C(O)R b31 、NR c31 C(O)NR c31 R d31 、NR c31 C(O)OR a31 、C(=NR e31 )NR c31 R d31 、NR c31 C(=NR e31 )NR c31 R d31 、S(O)R b31 、S(O)NR c31 R d31 、S(O) 2 R b31 、NR c31 S(O) 2 R b31 、S(O) 2 NR c31 R d31 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており; R Cy3C を形成する各C 6～10 アリール、5～10員ヘテロアリール、C 3～10 シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 1～6 ハロアルキル、CN、OR a31 、SR a31 、C(O)R b31 、C(O)NR c31 R d31 、C(O)OR a31 、OC(O)R b31 、OC(O)NR c31 R d31 、NR c31 R d31 、NR c31 C(O)R b31 、NR c31 C(O)NR c31 R d31 、NR c31 C(O)OR a31 、C(=NR e31 )NR c31 R d31 、NR c31 C(=NR e31 )NR c31 R d31 、S(O)R b31 、S(O)NR c31 R d31 、S(O) 2 R b31 、NR c31 S(O) 2 R b31 、S(O) 2 NR c31 R d31 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
R 36 はHおよびC 1～6 アルキルより選択され;
R a31 、R b31 、R c31 、およびR d31 はそれぞれ独立してH、C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 6～10 アリール、C 3～7 シクロアルキル、5～10員ヘテロアリール、4～10員ヘテロシクロアルキル、C 6～10 アリール-C 1～3 アルキル、5～10員ヘテロアリール-C 1～3 アルキル、C 3～7 シクロアルキル-C 1～3 アルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキル-C 1～3 アルキルより選択され、R a31 、R b31 、R c31 、およびR d31 を形成する該C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 6～10 アリール、C 3～7 シクロアルキル、5～10員ヘテロアリール、4～10員ヘテロシクロアルキル、C 6～10 アリール-C 1～3 アルキル、5～10員ヘテロアリール-C 1～3 アルキル、C 3～7 シクロアルキル-C 1～3 アルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキル-C 1～3 アルキルはそれぞれ、C 1～6 アルキル、ハロ、CN、OR a32 、SR a32 、C(O)R b32 、C(O)NR c32 R d32 、C(O)OR a32 、OC(O)R b32 、OC(O)NR c32 R d32 、NR c32 R d32 、NR c32 C(O)R b32 、NR c32 C(O)NR c32 R d32 、NR c32 C(O)OR a32 、C(=NR e32 )NR c32 R d32 、NR c32 C(=NR e32 )NR c32 R d32 、S(O)R b32 、S(O)NR c32 R d32 、S(O) 2 R b32 、NR c32 S(O) 2 R b32 、S(O) 2 NR c32 R d32 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されていてもよく; あるいは、
同じN原子に結合しているR c31 およびR d31 は、それらがどちらも結合しているN原子と一緒になって、4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基または5員ヘテロアリール基を形成し、それぞれがC 1～6 アルキル、ハロ、CN、OR a32 、SR a32 、C(O)R b32 、C(O)NR c32 R d32 、C(O)OR a32 、OC(O)R b32 、OC(O)NR c32 R d32 、NR c32 R d32 、NR c32 C(O)R b32 、NR c32 C(O)NR c32 R d32 、NR c32 C(O)OR a32 、C(=NR e32 )NR c32 R d32 、NR c32 C(=NR e32 )NR c32 R d32 、S(O)R b32 、S(O)NR c32 R d32 、S(O) 2 R b32 、NR c32 S(O) 2 R b32 、S(O) 2 NR c32 R d32 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく;
R a32 、R b32 、R c32 、およびR d32 はそれぞれ独立してH、C 1～6 アルキル、C 1～6 ハロアルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、フェニル、C 3～7 シクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、4～7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C 1～3 アルキル、5～6員ヘテロアリール-C 1～3 アルキル、C 3～7 シクロアルキル-C 1～3 アルキル、および4～7員ヘテロシクロアルキル-C 1～3 アルキルより選択され、R a32 、R b32 、R c32 、およびR d32 を形成する該C 1～6 アルキル、C 1～6 ハロアルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、フェニル、C 3～7 シクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、4～7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C 1～3 アルキル、5～6員ヘテロアリール-C 1～3 アルキル、C 3～7 シクロアルキル-C 1～3 アルキル、および4～7員ヘテロシクロアルキル-C 1～3 アルキルはそれぞれ、OH、CN、アミノ、NH(C 1～6 アルキル)、N(C 1～6 アルキル) 2 、ハロ、C 1～6 アルキル、C 1～6 アルコキシ、C 1～6 ハロアルキル、C 1～6 ハロアルコキシ、およびオキソより独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく; あるいは、
同じN原子に結合しているR c32 およびR d32 は、それらがどちらも結合しているN原子と一緒になって、4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基または5員ヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれが、置換されていないか、またはOH、CN、アミノ、NH(C 1～6 アルキル)、N(C 1～6 アルキル) 2 、ハロ、C 1～6 アルキル、C 1～6 アルコキシ、C 1～6 ハロアルキル、C 1～6 ハロアルコキシ、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
R e31 およびR e32 はそれぞれ独立してH、CN、またはNO 2 である。
[本発明1223]
Cy 3A が非置換または置換アリールである、本発明1222の化合物またはその塩。
[本発明1224]
Cy 3A が非置換または置換フェニルである、本発明1223の化合物またはその塩。
[本発明1225]
Cy 3A が置換フェニルである、本発明1224の化合物またはその塩。
[本発明1226]
Cy 3A が少なくとも1個のOR a31 または少なくとも1個のC(=NR e31 )NR c31 R d31 、C(=NOR a31 )NR c31 R d31 、C(=NOC(O)R b31 )NR c31 R d31 、またはC(=NR e31 )NR c31 C(O)OR a31 で置換されている、本発明1222～1225のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1227]
Cy 3A が少なくとも1個のOR a31 で置換されており、かつC 1～6 アルキル、C 1～6 ハロアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される少なくとも1個のさらなる置換基により置換されている、本発明1222～1226のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1228]
Cy 3A が少なくとも1個のOHで置換されており、かつC 1～6 アルキル、C 1～6 ハロアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される少なくとも1個のさらなる置換基により置換されている、本発明1222～1227のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1229]
Cy 3A が好ましくは4位において、少なくとも1個のC(=NR e31 )NR c31 R d31 、C(=NOR a31 )NR c31 R d31 、C(=NOC(O)R b31 )NR c31 R d31 、C(=NR e31 )NR c31 C(O)OR a31 で置換されている、本発明1222～1228のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1230]
Cy 3A が好ましくは4位において、少なくとも1個のC(=NR e31 )NR c31 R d31 で置換されている、本発明1229の化合物またはその塩。
[本発明1231]
Cy 3A が好ましくは4位において、少なくとも1個のC(=NH)NH 2 で置換されている、本発明1230の化合物またはその塩。
[本発明1232]
Cy 3A が下記式:
Figure 0007536655000088
のうちいずれか1つである、本発明1225の化合物またはその塩。
[本発明1233]
Cy 3A が下記式:
Figure 0007536655000089
のうちいずれか1つである、本発明1225の化合物またはその塩。
[本発明1234]
Cy 3A を規定する式中で、R a31 がC 1～6 アルキル、例えばメチルであり; R b31 がC 1～6 アルキル、例えばメチルであり、あるいは、R b31 がC 1～6 ハロアルキル、例えばトリフルオロメチルであり; R c31 がアルキル、例えばメチルである、本発明1233の化合物またはその塩。
[本発明1235]
Cy 3A が非置換または置換ヘテロアリールである、本発明1222の化合物またはその塩。
[本発明1236]
Cy 3A が非置換または置換のピリジン-3-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、または1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルである、本発明1235の化合物またはその塩。
[本発明1237]
Cy 3A が下記式:
Figure 0007536655000090
Figure 0007536655000091
Figure 0007536655000092
Figure 0007536655000093
Figure 0007536655000094
Figure 0007536655000095
のうちいずれか1つである、本発明1234または1235の化合物またはその塩。
[本発明1238]
Cy 3A を規定する式中の各R Cy3A が独立してC 1～6 アルキル、例えばメチルもしくはエチル、好ましくはメチル、またはハロゲン、例えばF、Cl、もしくはBr、好ましくはCl、またはアミノである、本発明1237の化合物またはその塩。
[本発明1239]
Cy 3A を規定する式中の窒素に結合している各R Cy3A がC 1～6 アルキル、例えばメチルまたはエチルである、本発明1237または1238の化合物またはその塩。
[本発明1240]
R 31 がC 1～6 アルキルである、本発明1222～1239のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1241]
R 31 がメチルである、本発明1240の化合物またはその塩。
[本発明1242]
R 31 がHである、本発明1222～1241のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1243]
R 32 がHである、本発明1222～1242のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1244]
R 32 がC 1～6 アルキルである、本発明1222～1242のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1245]
R 32 がメチルである、本発明1244の化合物またはその塩。
[本発明1246]
R 31 およびR 32 が、それらが結合している基と一緒になって4～6員ヘテロシクロアルキル環を形成する、本発明1222～1239のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1247]
下記式(III-1a)～(III-1h):
Figure 0007536655000096
のうちいずれかに一致する、本発明1222～1246のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1248]
R 33 がCy 3B である、本発明1222～1247のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1249]
R 33 が(C 1～6 アルキレン)Cy 3B 、(C 2～6 アルケニレン)Cy 3B 、または(C 2～6 アルキニレン)Cy 3B であり、R 35 のC 1～6 アルキレン、C 2～6 アルケニレン、またはC 2～6 アルキニレン成分が置換されていない、本発明1222～1247のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1250]
R 33 が(C 1～6 アルキレン)Cy 3B 、(C 2～6 アルケニレン)Cy 3B 、または(C 2～6 アルキニレン)Cy 3B であり、R 35 のC 1～6 アルキレン、C 2～6 アルケニレン、またはC 2～6 アルキニレン成分がハロゲン、CN、OR a31 、SR a31 、C(O)R b31 、C(O)NR c31 R d31 、C(O)OR a31 、OC(O)R b31 、OC(O)NR c31 R d31 、NR c31 R d31 、NR c31 C(O)R b31 、NR c31 C(O)NR c31 R d31 、NR c31 C(O)OR a31 、C(=NR e31 )NR c31 R d31 、NR c31 C(=NR e31 )NR c31 R d31 、S(O)R b31 、S(O)NR c31 R d31 、S(O) 2 R b31 、NR c31 S(O) 2 R b31 、S(O) 2 NR c31 R d31 、およびオキソからなる群よりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されている、本発明1222～1249のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1251]
R 33 が(CR 33A R 33B ) n33 Cy 3B である、本発明1222～1247のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1252]
各R 33A がHである、本発明1251の化合物またはその塩。
[本発明1253]
各R 33B がHである、本発明1251または1252の化合物またはその塩。
[本発明1254]
n33が0である、本発明1251～1253のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1255]
n33が1である、本発明1251～1253のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1256]
n33が2である、本発明1251～1253のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1257]
n33が3である、本発明1251～1253のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1258]
R 33 がCH 2 Cy 3B である、本発明1222～1247のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1259]
R 33 がCH 2 CH 2 Cy 3B である、本発明1222～1247のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1260]
下記式(III-2)～(III-4):
Figure 0007536655000097
のうちいずれかに一致する、本発明1259の化合物またはその塩。
[本発明1261]
下記式(III-2a)～(III-2h):
Figure 0007536655000098
のうちいずれかに一致する、本発明1260の化合物またはその塩。
[本発明1262]
下記式(III-3a)～(III-3h):
Figure 0007536655000099
のうちいずれかに一致する、本発明1260の化合物またはその塩。
[本発明1263]
下記式(III-4a)～(III-4h):
Figure 0007536655000100
のうちいずれかに一致する、本発明1260の化合物またはその塩。
[本発明1264]
R 33 がCH 2 CH 2 CH 2 Cy 3B である、本発明1222～1247のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1265]
Cy 3B が非置換C 6～10 アリールである、本発明1222～1264のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1266]
Cy 3B が非置換フェニルである、本発明1265の化合物またはその塩。
[本発明1267]
R 33 がCH 2 CH 2 Phである、本発明1266の化合物またはその塩。
[本発明1268]
Cy 3B が非置換ナフチル、例えば1-ナフチルまたは2-ナフチルである、本発明1266の化合物またはその塩。
[本発明1269]
R 33 がCH 2 CH 2 -1-ナフチルまたはCH 2 CH 2 -2-ナフチルである、本発明1268の化合物またはその塩。
[本発明1270]
Cy 3B が非置換5～10員ヘテロアリールである、本発明1222～1264のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1271]
Cy 3B が非置換ピリジル、例えば非置換2-、3-、もしくは4-ピリジル、非置換キノリル、例えば非置換2-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-キノリル、非置換ベンゾ[b]チオフェニル、例えば非置換2-、3-、4-、5-、6-、もしくは7-ベンゾ[b]チオフェニル、または非置換インドリル、例えば非置換インドール-2-イル、-3-イル、-4-イル、-5-イル、-6-イル、もしくは-7-イルである、本発明1270の化合物またはその塩。
[本発明1272]
Cy 3B が非置換C 3～10 シクロアルキルである、本発明1222～1264のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1273]
Cy 3B が非置換シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである、本発明1272の化合物またはその塩。
[本発明1274]
Cy 3B が非置換4～10員ヘテロシクロアルキルである、本発明1222～1264のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1275]
Cy 3B が置換C 6～10 アリールである、本発明1222～1264のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1276]
Cy 3B が置換フェニルである、本発明1275の化合物またはその塩。
[本発明1277]
Cy 3B が置換ナフチル、例えば1-ナフチルまたは2-ナフチルである、本発明1275の化合物またはその塩。
[本発明1278]
Cy 3B が置換5～10員ヘテロアリールである、本発明1222～1264のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1279]
Cy 3B が置換ピリジル、例えば置換2-、3-、もしくは4-ピリジル、置換キノリル、例えば置換2-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-キノリル、置換ベンゾ[b]チオフェニル、例えば置換2-、3-、4-、5-、6-、もしくは7-ベンゾ[b]チオフェニル、または置換インドリル、例えば置換インドール-2-イル、-3-イル、-4-イル、-5-イル、-6-イル、もしくは-7-イルである、本発明1278の化合物またはその塩。
[本発明1280]
Cy 3B が置換C 3～10 シクロアルキルである、本発明1222～1264のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1281]
Cy 3B が置換シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである、本発明1280の化合物またはその塩。
[本発明1282]
Cy 3B が置換4～10員ヘテロシクロアルキルである、本発明1222～1264のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1283]
Cy 3B が、R Cy3B 、ハロゲン、およびC 1～6 ハロアルキルよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されており; 各R Cy3B が独立してC 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、およびC 6～10 アリールまたは5～10員ヘテロアリールより選択され、R Cy3B を形成する各C 6～10 アリールまたは5～10員ヘテロアリールが、置換されていないか、またはハロゲン、C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、およびハロアルキルより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、本発明1275～1282のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1284]
R 33 が、以下の基:
フェニル; ベンジル; 2-フェニルエチル; 2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル; 2-(2-メチルフェニル)エチル; 2-(3-メチルフェニル)エチル; 2-(4-メチルフェニル)エチル; 2-(2,4-ジメチルフェニル)エチル; 2-(2,5-ジメチルフェニル)エチル; 2-(3,5-ジメチルフェニル)エチル; 2-(2-エチルフェニル)エチル; 2-(3-エチルフェニル)エチル; 2-(4-エチルフェニル)エチル; 2-(2,4-ジエチルフェニル)エチル; 2-(2,5-ジメチルフェニル)エチル; 2-(3,5-ジメチルフェニル)エチル; 2-(2-トリフルオロメチルフェニル)エチル; 2-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチル; 2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エチル; 2-(2-フルオロフェニル)エチル; 2-(3-フルオロフェニル)エチル; 2-(4-フルオロフェニル)エチル; 2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル; 2-(2,5-ジフルオロフェニル)エチル; 2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル; 2-(2-クロロフェニル)エチル; 2-(3-クロロフェニル)エチル; 2-(4-クロロフェニル)エチル; 2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル; 2-(2,5-ジクロロフェニル)エチル; 2-(3,5-ジクロロフェニル)エチル; 2-(2-メトキシフェニル)エチル; 2-(3-メトキシフェニル)エチル; 2-(4-メトキシフェニル)エチル; 2-(2,4-ジメトキシフェニル)エチル; 2-(2,5-ジメトキシフェニル)エチル; 2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル; 2-(シクロペンチル)エチル; 2-(シクロヘキシル)エチル; 2-(シクロヘプチル)エチル; 2-(2-(アミノメチル)フェニル)エチル; 2-(3-(アミノメチル)フェニル)エチル; 2-(4-(アミノメチル)フェニル)エチル; 2-(2-シアノフェニル)エチル; 2-(3-シアノフェニル)エチル; および2-(4-シアノフェニル)エチル; ならびに
下記式の基:
Figure 0007536655000101
より選択される、本発明1222～1283のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1285]
R 34 が水素である、本発明1222～1284のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1286]
R 34 がC 1～6 アルキル、例えばメチルである、本発明1222～1284のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1287]
R 35 がHである、本発明1222～1286のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1288]
R 35 がCy 3C である、本発明1222～1286のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1289]
R 35 が非置換C 1～6 アルキルである、本発明1222～1286のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1290]
R 35 が置換C 1～6 アルキルである、本発明1222～1286のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1291]
R 35 を形成する置換C 1～6 アルキルが少なくとも1個の置換基で置換されており、R 35 の置換基が独立して、Cy 3C 、ハロゲン、CN、OR a31 、SR a31 、C(O)R b31 、C(O)NR c31 R d31 、C(O)OR a31 、OC(O)R b31 、OC(O)NR c31 R d31 、NR c31 R d31 、NR c31 C(O)R b31 、NR c31 C(O)NR c31 R d31 、NR c31 C(O)OR a31 、C(=NR e31 )NR c31 R d31 、NR c31 C(=NR e31 )NR c31 R d31 、S(O)R b31 、S(O)NR c31 R d31 、S(O) 2 R b31 、NR c31 S(O) 2 R b31 、S(O) 2 NR c31 R d31 、およびオキソからなる群より選択される1個、2個、または3個の置換基より選択される、本発明1290の化合物またはその塩。
[本発明1292]
R 35 を形成する置換C 1～6 アルキルが少なくとも1個の置換基で置換されており、置換基がCy 3C を含む、本発明1290または1291の化合物またはその塩。
[本発明1293]
R 35 を形成する置換C 1～6 アルキルが1個の置換基で置換されており、置換基がCy 3C である、本発明1292の化合物またはその塩。
[本発明1294]
R 35 が(CH 2 ) 1～5 Cy 3C である、本発明1290～1293のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1295]
R 35 がCH 2 Cy 3C である、本発明1294の化合物またはその塩。
[本発明1296]
Cy 3C が非置換C 6～10 アリールである、本発明1222～1295のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1297]
Cy 3C が非置換フェニルまたはナフチル、例えば1-ナフチルもしくは2-ナフチルである、本発明1296の化合物またはその塩。
[本発明1298]
Cy 3C が非置換5～10員ヘテロアリールである、本発明1222～1295のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1299]
Cy 3C が非置換ピリジル、例えば非置換2-、3-、もしくは4-ピリジル、非置換キノリル、例えば非置換2-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-キノリル、非置換ベンゾ[b]チオフェニル、例えば非置換2-、3-、4-、5-、6-、もしくは7-ベンゾ[b]チオフェニル、または非置換インドリル、例えば非置換インドール-2-イル、-3-イル、-4-イル、-5-イル、-6-イル、もしくは-7-イルである、本発明1298の化合物またはその塩。
[本発明1300]
Cy 3C が非置換C 3～10 シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである、本発明1222～1295のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1301]
Cy 3C が非置換4～10員ヘテロシクロアルキルである、本発明1222～1295のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1302]
Cy 3C が置換C 6～10 アリールである、本発明1222～1295のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1303]
Cy 3C が置換フェニルまたは置換ナフチル、例えば置換1-ナフチルもしくは2-ナフチルである、本発明1302の化合物またはその塩。
[本発明1304]
Cy 3C が置換5～10員ヘテロアリールである、本発明1222～1295のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1305]
Cy 3C が置換ピリジル、例えば置換2-、3-、もしくは4-ピリジル、置換キノリル、例えば置換2-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-キノリル、置換ベンゾ[b]チオフェニル、例えば置換2-、3-、4-、5-、6-、もしくは7-ベンゾ[b]チオフェニル、または置換インドリル、例えば置換インドール-2-イル、-3-イル、-4-イル、-5-イル、-6-イル、もしくは-7-イルである、本発明1304の化合物またはその塩。
[本発明1306]
Cy 3C が置換C 3～10 シクロアルキル、例えば置換シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである、本発明1222～1295のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1307]
Cy 3C が置換4～10員ヘテロシクロアルキルである、本発明1222～1295のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1308]
R 36 がHである、本発明1222～1307のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1309]
R 36 がC 1～6 アルキル、例えばメチルである、本発明1222～1307のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1310]
R a31 、R b31 、R c31 、R d31 、R a32 、R b32 、R c32 、およびR d32 がそれぞれ独立してHおよびC 1～6 アルキルより選択される、本発明1222～1309のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1311]
各R e31 および各R e32 がHである、本発明1222～1310のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1312]
本発明1222～1311のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1313]
MASP-2関連疾患または障害の処置における使用のための、式(IV)の化合物またはその塩:
Figure 0007536655000102
式中、
Cy 4A は非置換もしくは置換C 6～10 アリールまたは非置換もしくは置換5～10員ヘテロアリールであり; Cy 4A を形成する5～10員ヘテロアリールの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり; Cy 4A を形成する置換C 6～10 アリールまたは置換5～10員ヘテロアリールは、R Cy4A 、ハロゲン、C 1～6 ハロアルキル、CN、OR a41 、SR a41 、C(O)R b41 、C(O)NR c41 R d41 、C(O)OR a41 、OC(O)R b41 、OC(O)NR c41 R d41 、NR c41 R d41 、NR c41 C(O)R b41 、NR c41 C(O)NR c41 R d41 、NR c41 C(O)OR a41 、C(=NR e41 )NR c41 R d41 、C(=NOR a41 )NR c41 R d41 、C(=NOC(O)R b41 )NR c41 R d41 、C(=NR e41 )NR c41 C(O)OR a41 、NR c41 C(=NR e41 )NR c41 R d41 、S(O)R b41 、S(O)NR c41 R d41 、S(O) 2 R b41 、NR c41 S(O) 2 R b41 、S(O) 2 NR c41 R d41 、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されており;
各R Cy4A は独立してC 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 6～10 アリール、5～10員ヘテロアリール、C 3～10 シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルより選択され、R Cy4A を形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子からなり、R Cy4A を形成する各C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、またはC 2～6 アルキニルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、CN、OR a41 、SR a41 、C(O)R b41 、C(O)NR c41 R d41 、C(O)OR a41 、OC(O)R b41 、OC(O)NR c41 R d41 、NR c41 R d41 、NR c41 C(O)R b41 、NR c41 C(O)NR c41 R d41 、NR c41 C(O)OR a41 、C(=NR e41 )NR c41 R d41 、NR c41 C(=NR e41 )NR c41 R d41 、S(O)R b41 、S(O)NR c41 R d41 、S(O) 2 R b41 、NR c41 S(O) 2 R b41 、S(O) 2 NR c41 R d41 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、R Cy4A を形成する各C 6～10 アリール、5～10員ヘテロアリール、C 3～10 シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 1～6 ハロアルキル、CN、OR a41 、SR a41 、C(O)R b41 、C(O)NR c41 R d41 、C(O)OR a41 、OC(O)R b41 、OC(O)NR c41 R d41 、NR c41 R d41 、NR c41 C(O)R b41 、NR c41 C(O)NR c41 R d41 、NR c41 C(O)OR a41 、C(=NR e41 )NR c41 R d41 、NR c41 C(=NR e41 )NR c41 R d41 、S(O)R b41 、S(O)NR c41 R d41 、S(O) 2 R b41 、NR c41 S(O) 2 R b41 、S(O) 2 NR c41 R d41 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
R 41 はH、またはC 1～6 アルキル、C 6～10 アリール-C 1～6 アルキル、もしくは5～10員ヘテロアリール-C 1～6 アルキルであり、R 41 を形成するC 1～6 アルキルは、置換されていないか、またはハロゲン、CN、OR a41 、SR a41 、C(O)R b41 、C(O)NR c41 R d41 、C(O)OR a41 、OC(O)R b41 、OC(O)NR c41 R d41 、NR c41 R d41 、NR c41 C(O)R b41 、NR c41 C(O)NR c41 R d41 、NR c41 C(O)OR a41 、C(=NR e41 )NR c41 R d41 、NR c41 C(=NR e41 )NR c41 R d41 、S(O)R b41 、S(O)NR c41 R d41 、S(O) 2 R b41 、NR c41 S(O) 2 R b41 、S(O) 2 NR c41 R d41 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、R 41 を形成するC 6～10 アリール-C 1～6 アルキルまたは5～10員ヘテロアリール-C 1～6 アルキルは、置換されていないか、またはC 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 1～6 ハロアルキル、CN、OR a41 、SR a41 、C(O)R b41 、C(O)NR c41 R d41 、C(O)OR a41 、OC(O)R b41 、OC(O)NR c41 R d41 、NR c41 R d41 、NR c41 C(O)R b41 、NR c41 C(O)NR c41 R d41 、NR c41 C(O)OR a41 、C(=NR e41 )NR c41 R d41 、NR c41 C(=NR e41 )NR c41 R d41 、S(O)R b41 、S(O)NR c41 R d41 、S(O) 2 R b41 、NR c41 S(O) 2 R b41 、S(O) 2 NR c41 R d41 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
R 42 はH、C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、またはCy 4B であり; R 42 を形成するC 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、またはC 2～6 アルキニルはそれぞれ、置換されていないか、またはCy 4B 、ハロゲン、CN、OR a41 、SR a41 、C(O)R b41 、C(O)NR c41 R d41 、C(O)OR a41 、OC(O)R b41 、OC(O)NR c41 R d41 、NR c41 R d41 、NR c41 C(O)R b41 、NR c41 C(O)NR c41 R d41 、NR c41 C(O)OR a41 、C(=NR e41 )NR c41 R d41 、NR c41 C(=NR e41 )NR c41 R d41 、S(O)R b41 、S(O)NR c41 R d41 、S(O) 2 R b41 、NR c41 S(O) 2 R b41 、S(O) 2 NR c41 R d41 、およびオキソからなる群より選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基で置換されているが; 但し、置換基のうち1個以下はCy 4B であり;
Cy 4B は非置換もしくは置換C 6～10 アリール、非置換もしくは置換5～10員ヘテロアリール、非置換もしくは置換C 3～10 シクロアルキル、または非置換もしくは置換4～10員ヘテロシクロアルキルであり; Cy 4B を形成する5～10員ヘテロアリールまたは非置換もしくは置換4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり; Cy 4B を形成する置換C 6～10 アリール、置換5～10員ヘテロアリール、置換C 3～10 シクロアルキル、または4～10員ヘテロシクロアルキルは、R Cy4B 、ハロゲン、C 1～6 ハロアルキル、CN、OR a41 、SR a41 、C(O)R b41 、C(O)NR c41 R d41 、C(O)OR a41 、OC(O)R b41 、OC(O)NR c41 R d41 、NR c41 R d41 、NR c41 C(O)R b41 、NR c41 C(O)NR c41 R d41 、NR c41 C(O)OR a41 、C(=NR e41 )NR c41 R d41 、C(=NOR a41 )NR c41 R d41 、C(=NOC(O)R b41 )NR c41 R d41 、C(=NR e41 )NR c41 C(O)OR a41 、NR c41 C(=NR e41 )NR c41 R d41 、S(O)R b41 、S(O)NR c41 R d41 、S(O) 2 R b41 、NR c41 S(O) 2 R b41 、S(O) 2 NR c41 R d41 、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されており;
各R Cy4B は独立してC 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 6～10 アリール、5～10員ヘテロアリール、C 3～10 シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルより選択され、R Cy4B を形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、R Cy4B を形成する各C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、またはC 2～6 アルキニルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、CN、OR a41 、SR a41 、C(O)R b41 、C(O)NR c41 R d41 、C(O)OR a41 、OC(O)R b41 、OC(O)NR c41 R d41 、NR c41 R d41 、NR c41 C(O)R b41 、NR c41 C(O)NR c41 R d41 、NR c41 C(O)OR a41 、C(=NR e41 )NR c41 R d41 、NR c41 C(=NR e41 )NR c41 R d41 、S(O)R b41 、S(O)NR c41 R d41 、S(O) 2 R b41 、NR c41 S(O) 2 R b41 、S(O) 2 NR c41 R d41 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており; 各R Cy4B を形成する各C 6～10 アリール、5～10員ヘテロアリール、C 3～10 シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 1～6 ハロアルキル、CN、OR a41 、SR a41 、C(O)R b41 、C(O)NR c41 R d41 、C(O)OR a41 、OC(O)R b41 、OC(O)NR c41 R d41 、NR c41 R d41 、NR c41 C(O)R b41 、NR c41 C(O)NR c41 R d41 、NR c41 C(O)OR a41 、C(=NR e41 )NR c41 R d41 、NR c41 C(=NR e41 )NR c41 R d41 、S(O)R b41 、S(O)NR c41 R d41 、S(O) 2 R b41 、NR c41 S(O) 2 R b41 、S(O) 2 NR c41 R d41 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており; あるいは、
R 41 およびR 42 は、それらが結合している原子ならびにR 41 およびR 42 が結合している原子を連結する窒素原子と一緒になって4～7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、R Cy4B 、ハロゲン、C 1～6 ハロアルキル、CN、OR a41 、SR a41 、C(O)R b41 、C(O)NR c41 R d41 、C(O)OR a41 、OC(O)R b41 、OC(O)NR c41 R d41 、NR c41 R d41 、NR c41 C(O)R b41 、NR c41 C(O)NR c41 R d41 、NR c41 C(O)OR a41 、C(=NR e41 )NR c41 R d41 、C(=NOR a41 )NR c41 R d41 、C(=NOC(O)R b41 )NR c41 R d41 、C(=NR e41 )NR c41 C(O)OR a41 、NR c41 C(=NR e41 )NR c41 R d41 、S(O)R b41 、S(O)NR c41 R d41 、S(O) 2 R b41 、NR c41 S(O) 2 R b41 、S(O) 2 NR c41 R d41 、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基でさらに置換されていてもよく;
R 43 はH、C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、またはCy 4C であり; R 43 を形成するC 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、またはC 2～6 アルキニルはそれぞれ、置換されていないか、またはCy 4C 、ハロゲン、CN、OR a41 、SR a41 、C(O)R b41 、C(O)NR c41 R d41 、C(O)OR a41 、OC(O)R b41 、OC(O)NR c41 R d41 、NR c41 R d41 、NR c41 C(O)R b41 、NR c41 C(O)NR c41 R d41 、NR c41 C(O)OR a41 、C(=NR e41 )NR c41 R d41 、NR c41 C(=NR e41 )NR c41 R d41 、S(O)R b41 、S(O)NR c41 R d41 、S(O) 2 R b41 、NR c41 S(O) 2 R b41 、S(O) 2 NR c41 R d41 、およびオキソからなる群より選択される0個、1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基よりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基で置換されているが、但し、R 43 を形成するC 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、またはC 2～6 アルキニルの1個以下の置換基はCy 4C であり;
Cy 4C は非置換もしくは置換C 6～10 アリール、非置換もしくは置換5～10員ヘテロアリール、非置換もしくは置換C 3～10 シクロアルキル、または非置換もしくは置換4～10員ヘテロシクロアルキルであり; Cy 4B を形成する5～10員ヘテロアリールまたは非置換もしくは置換4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり; Cy 4C を形成する置換C 6～10 アリール、置換5～10員ヘテロアリール、置換C 3～10 シクロアルキル、または4～10員ヘテロシクロアルキルは、R Cy4C 、ハロゲン、C 1～6 ハロアルキル、CN、OR a41 、SR a41 、C(O)R b41 、C(O)NR c41 R d41 、C(O)OR a41 、OC(O)R b41 、OC(O)NR c41 R d41 、NR c41 R d41 、NR c41 C(O)R b41 、NR c41 C(O)NR c41 R d41 、NR c41 C(O)OR a41 、C(=NR e41 )NR c41 R d41 、C(=NOR a41 )NR c41 R d41 、C(=NOC(O)R b41 )NR c41 R d41 、C(=NR e41 )NR c41 C(O)OR a41 、NR c41 C(=NR e41 )NR c41 R d41 、S(O)R b41 、S(O)NR c41 R d41 、S(O) 2 R b41 、NR c41 S(O) 2 R b41 、S(O) 2 NR c41 R d41 、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されており;
各R Cy4C は独立してC 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 6～10 アリール、5～10員ヘテロアリール、C 3～10 シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルより選択され、R Cy4C を形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、R Cy4C を形成する各C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、またはC 2～6 アルキニルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、CN、OR a41 、SR a41 、C(O)R b41 、C(O)NR c41 R d41 、C(O)OR a41 、OC(O)R b41 、OC(O)NR c41 R d41 、NR c41 R d41 、NR c41 C(O)R b41 、NR c41 C(O)NR c41 R d41 、NR c41 C(O)OR a41 、C(=NR e41 )NR c41 R d41 、NR c41 C(=NR e41 )NR c41 R d41 、S(O)R b41 、S(O)NR c41 R d41 、S(O) 2 R b41 、NR c41 S(O) 2 R b41 、S(O) 2 NR c41 R d41 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており; 各R Cy4A を形成する各C 6～10 アリール、5～10員ヘテロアリール、C 3～10 シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 1～6 ハロアルキル、CN、OR a41 、SR a41 、C(O)R b41 、C(O)NR c41 R d41 、C(O)OR a41 、OC(O)R b41 、OC(O)NR c41 R d41 、NR c41 R d41 、NR c41 C(O)R b41 、NR c41 C(O)NR c41 R d41 、NR c41 C(O)OR a41 、C(=NR e41 )NR c41 R d41 、NR c41 C(=NR e41 )NR c41 R d41 、S(O)R b41 、S(O)NR c41 R d41 、S(O) 2 R b41 、NR c41 S(O) 2 R b41 、S(O) 2 NR c41 R d41 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
R a41 、R b41 、R c41 、およびR d41 はそれぞれ独立してH、C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 6～10 アリール、C 3～7 シクロアルキル、5～10員ヘテロアリール、4～10員ヘテロシクロアルキル、C 6～10 アリール-C 1～3 アルキル、5～10員ヘテロアリール-C 1～3 アルキル、C 3～7 シクロアルキル-C 1～3 アルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキル-C 1～3 アルキルより選択され、R a41 、R b41 、R c41 、およびR d41 を形成する該C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、C 6～10 アリール、C 3～7 シクロアルキル、5～10員ヘテロアリール、4～10員ヘテロシクロアルキル、C 6～10 アリール-C 1～3 アルキル、5～10員ヘテロアリール-C 1～3 アルキル、C 3～7 シクロアルキル-C 1～3 アルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキル-C 1～3 アルキルはそれぞれ、C 1～6 アルキル、ハロ、CN、OR a42 、SR a42 、C(O)R b42 、C(O)NR c42 R d42 、C(O)OR a42 、OC(O)R b42 、OC(O)NR c42 R d42 、NR c42 R d42 、NR c42 C(O)R b42 、NR c42 C(O)NR c42 R d42 、NR c42 C(O)OR a42 、C(=NR e42 )NR c42 R d42 、NR c42 C(=NR e42 )NR c42 R d42 、S(O)R b42 、S(O)NR c42 R d42 、S(O) 2 R b42 、NR c42 S(O) 2 R b42 、S(O) 2 NR c42 R d42 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されていてもよく; あるいは、
同じN原子に結合しているR c41 およびR d41 は、それらがどちらも結合しているN原子と一緒になって、4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基または5員ヘテロアリール基を形成し、それぞれがC 1～6 アルキル、ハロ、CN、OR a42 、SR a42 、C(O)R b42 、C(O)NR c42 R d42 、C(O)OR a42 、OC(O)R b42 、OC(O)NR c42 R d42 、NR c42 R d42 、NR c42 C(O)R b42 、NR c42 C(O)NR c42 R d42 、NR c42 C(O)OR a42 、C(=NR e42 )NR c42 R d42 、NR c42 C(=NR e42 )NR c42 R d42 、S(O)R b42 、S(O)NR c42 R d42 、S(O) 2 R b42 、NR c42 S(O) 2 R b42 、S(O) 2 NR c42 R d42 、およびオキソより独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく;
R a42 、R b42 、R c42 、およびR d42 はそれぞれ独立してH、C 1～6 アルキル、C 1～6 ハロアルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、フェニル、C 3～7 シクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、4～7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C 1～3 アルキル、5～6員ヘテロアリール-C 1～3 アルキル、C 3～7 シクロアルキル-C 1～3 アルキル、および4～7員ヘテロシクロアルキル-C 1～3 アルキルより選択され、R a42 、R b42 、R c42 、およびR d42 を形成する該C 1～6 アルキル、C 1～6 ハロアルキル、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、フェニル、C 3～7 シクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、4～7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C 1～3 アルキル、5～6員ヘテロアリール-C 1～3 アルキル、C 3～7 シクロアルキル-C 1～3 アルキル、および4～7員ヘテロシクロアルキル-C 1～3 アルキルはそれぞれ、OH、CN、アミノ、NH(C 1～6 アルキル)、N(C 1～6 アルキル) 2 、ハロ、C 1～6 アルキル、C 1～6 アルコキシ、C 1～6 ハロアルキル、C 1～6 ハロアルコキシ、およびオキソより独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく; あるいは、
同じN原子に結合しているR c42 およびR d42 は、それらがどちらも結合しているN原子と一緒になって、4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基または5員ヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれが、置換されていないか、またはOH、CN、アミノ、NH(C 1～6 アルキル)、N(C 1～6 アルキル) 2 、ハロ、C 1～6 アルキル、C 1～6 アルコキシ、C 1～6 ハロアルキル、C 1～6 ハロアルコキシ、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
R e41 およびR e42 はそれぞれ独立してH、CN、またはNO 2 である。
[本発明1314]
Cy 4A が非置換または置換アリールである、本発明1313の化合物またはその塩。
[本発明1315]
Cy 4A が非置換または置換フェニルである、本発明1314の化合物またはその塩。
[本発明1316]
Cy 4A が置換フェニルである、本発明1315の化合物またはその塩。
[本発明1317]
Cy 4A が少なくとも1個のOR a41 または少なくとも1個のC(=NR e41 )NR c41 R d41 、C(=NOR a41 )NR c41 R d41 、C(=NOC(O)R b41 )NR c41 R d41 、またはC(=NR e41 )NR c41 C(O)OR a41 で置換されている、本発明1313～1316のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1318]
Cy 4A が少なくとも1個のOR a41 で置換されており、かつC 1～6 アルキル、C 1～6 ハロアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される少なくとも1個のさらなる置換基により置換されている、本発明1313～1317のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1319]
Cy 4A が少なくとも1個のOHで置換されており、かつC 1～6 アルキル、C 1～6 ハロアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される少なくとも1個のさらなる置換基により置換されている、本発明1313～1318のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1320]
Cy 4A が好ましくは4位において、少なくとも1個のC(=NR e41 )NR c41 R d41 、C(=NOR a41 )NR c41 R d41 、C(=NOC(O)R b41 )NR c41 R d41 、C(=NR e41 )NR c41 C(O)OR a41 で置換されている、本発明1313～1319のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1321]
Cy 4A が好ましくは4位において、少なくとも1個のC(=NR e41 )NR c41 R d41 、例えばC(=NH)NH 2 で置換されている、本発明1320の化合物またはその塩。
[本発明1322]
Cy 4A が下記式:
Figure 0007536655000103
Figure 0007536655000104
のうちいずれか1つである、本発明1316の化合物またはその塩。
[本発明1323]
Cy 4A を規定する式中で、R a41 がC 1～6 アルキル、例えばメチルであり、R b41 がC 1～6 アルキル、例えばメチルであり、R b41 がC 1～6 ハロアルキル、例えばトリフルオロメチルであり、R c41 がアルキル、例えばメチルである、本発明1322の化合物またはその塩。
[本発明1324]
Cy 4A が非置換または置換ヘテロアリールである、本発明1313の化合物またはその塩。
[本発明1325]
Cy 4A が非置換または置換のピリジン-3-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、または1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルである、本発明1324の化合物またはその塩。
[本発明1326]
Cy 4A が下記式:
Figure 0007536655000105
Figure 0007536655000106
Figure 0007536655000107
Figure 0007536655000108
Figure 0007536655000109
のうちいずれか1つである、本発明1324または1325の化合物またはその塩。
[本発明1327]
Cy 4A を規定する式中の各R Cy4AA が独立してC 1～6 アルキル、例えばメチルもしくはエチル、好ましくはメチル、またはハロゲン、例えばF、Cl、もしくはBr、好ましくはClである、本発明1326の化合物またはその塩。
[本発明1328]
Cy 4A を規定する式中の窒素に結合している各R Cy4A がC 1～6 アルキル、例えばメチルまたはエチルである、本発明1326または1327の化合物またはその塩。
[本発明1329]
R 41 がHである、本発明1313～1328のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1330]
R 41 がC 1～6 アルキルである、本発明1313～1328のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1331]
R 41 がメチルである、本発明1330の化合物またはその塩。
[本発明1332]
R 42 がHである、本発明1313～1331のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1333]
R 42 が非置換C 1～6 アルキル、例えばメチルである、本発明1313～1331のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1334]
R 42 がCy 4B である、本発明1313～1331のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1335]
R 42 が置換C 1～6 アルキル、C 2～6 アルケニル、またはC 2～6 アルキニルである、本発明1313～1331のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1336]
R 42 が置換C 1～6 アルキルである、本発明1335の化合物またはその塩。
[本発明1337]
R 42 が置換C 1～6 アルキルであり、R 42 を形成するC 1～6 アルキルが、Cy 4B 、ハロゲン、CN、OR a41 、SR a41 、C(O)R b41 、C(O)NR c41 R d41 、C(O)OR a41 、OC(O)R b41 、OC(O)NR c41 R d41 、NR c41 R d41 、NR c41 C(O)R b41 、NR c41 C(O)NR c41 R d41 、NR c41 C(O)OR a41 、C(=NR e41 )NR c41 R d41 、NR c41 C(=NR e41 )NR c41 R d41 、S(O)R b41 、S(O)NR c41 R d41 、S(O) 2 R b41 、NR c41 S(O) 2 R b41 、S(O) 2 NR c41 R d41 、およびオキソからなる群より選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されているが; 但し、置換基のうち1個以下がCy 4B である、本発明1335の化合物またはその塩。
[本発明1338]
R 42 を形成する置換C 1～6 アルキルが少なくとも1個の置換基で置換されており、置換基がCy 4B を含む、本発明1336または1337の化合物またはその塩。
[本発明1339]
R 35 を形成する置換C 1～6 アルキルが1個の置換基で置換されており、置換基がCy 4B である、本発明1338の化合物またはその塩。
[本発明1340]
R 42 が(CH 2 ) 1～5 Cy 4B である、本発明1339の化合物またはその塩。
[本発明1341]
R 42 がCH 2 Cy 4B である、本発明1340の化合物またはその塩。
[本発明1342]
Cy 4B が非置換C 6～10 アリール、例えば非置換フェニルまたはナフチル、例えば1-ナフチルもしくは2-ナフチルであり、Cy 4B が非置換5～10員ヘテロアリール、例えば非置換ピリジル、例えば非置換2-、3-、もしくは4-ピリジル、非置換キノリル、例えば非置換2-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-キノリル、非置換ベンゾ[b]チオフェニル、例えば非置換2-、3-、4-、5-、6-、もしくは7-ベンゾ[b]チオフェニル、または非置換インドリル、例えば非置換インドール-2-イル、-3-イル、-4-イル、-5-イル、-6-イル、もしくは-7-イルであり、Cy 4B が非置換C 3～10 シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、あるいは、Cy 4B が非置換4～10員ヘテロシクロアルキルである、本発明1313～1341のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1343]
Cy 4B が置換C 6～10 アリール、例えば置換フェニルまたはナフチル、例えば1-ナフチルもしくは2-ナフチルであり、Cy 4B が置換5～10員ヘテロアリール、例えば置換ピリジル、例えば置換2-、3-、もしくは4-ピリジル、置換キノリル、例えば置換2-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-キノリル、置換ベンゾ[b]チオフェニル、例えば置換2-、3-、4-、5-、6-、もしくは7-ベンゾ[b]チオフェニル、または置換インドリル、例えば置換インドール-2-イル、-3-イル、-4-イル、-5-イル、-6-イル、もしくは-7-イルであり、Cy 4B が置換C 3～10 シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、あるいは、Cy 4B が置換4～10員ヘテロシクロアルキルである、本発明1313～1341のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1344]
R 41 およびR 42 が、それらが結合している原子ならびにR 41 およびR 42 が結合している原子を連結する窒素原子と一緒になって4～7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、R Cy4B 、ハロゲン、C 1～6 ハロアルキル、CN、OR a41 、SR a41 、C(O)R b41 、C(O)NR c41 R d41 、C(O)OR a41 、OC(O)R b41 、OC(O)NR c41 R d41 、NR c41 R d41 、NR c41 C(O)R b41 、NR c41 C(O)NR c41 R d41 、NR c41 C(O)OR a41 、C(=NR e41 )NR c41 R d41 、C(=NOR a41 )NR c41 R d41 、C(=NOC(O)R b41 )NR c41 R d41 、C(=NR e41 )NR c41 C(O)OR a41 、NR c41 C(=NR e41 )NR c41 R d41 、S(O)R b41 、S(O)NR c41 R d41 、S(O) 2 R b41 、NR c41 S(O) 2 R b41 、S(O) 2 NR c41 R d41 、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基でさらに置換されていてもよい、本発明1313～1328のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1345]
R 41 およびR 42 が、それらが結合している原子ならびにR 41 およびR 42 が結合している原子を連結する窒素原子と一緒になって5員または6員ヘテロシクロアルキル環を形成する、本発明1344の化合物またはその塩。
[本発明1346]
下記式(IV-1)、(IV-2)、(IV-1a)、(IV-1b)、(IV-2a)、または(IV-2b):
Figure 0007536655000110
のうちいずれかに一致する、本発明1345の化合物またはその塩。
[本発明1347]
R 43 がCy 4C である、本発明1313～1346のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1348]
R 43 が非置換C 1～6 アルキルである、本発明1313～1346のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1349]
R 43 が置換C 1～6 アルキルである、本発明1313～1346のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1350]
R 43 を形成する置換C 1～6 アルキルが、Cy 4C 、ハロゲン、CN、OR a41 、SR a41 、C(O)R b41 、C(O)NR c41 R d41 、C(O)OR a41 、OC(O)R b41 、OC(O)NR c41 R d41 、NR c41 R d41 、NR c41 C(O)R b41 、NR c41 C(O)NR c41 R d41 、NR c41 C(O)OR a41 、C(=NR e41 )NR c41 R d41 、NR c41 C(=NR e41 )NR c41 R d41 、S(O)R b41 、S(O)NR c41 R d41 、S(O) 2 R b41 、NR c41 S(O) 2 R b41 、S(O) 2 NR c41 R d41 、およびオキソからなる群より選択される1個、2個、または3個の置換基より独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換されている、本発明1349の化合物またはその塩。
[本発明1351]
R 43 を形成する置換C 1～6 アルキルが少なくとも1個の置換基で置換されており、置換基がCy 4C を含む、本発明1349または1350の化合物またはその塩。
[本発明1352]
R 43 を形成する置換C 1～6 アルキルが1個の置換基で置換されており、置換基がCy 4C である、本発明1351の化合物またはその塩。
[本発明1353]
R 43 が(CH 2 ) 1～5 Cy 4C である、本発明1349～1352のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1354]
R 43 がCH 2 Cy 4C である、本発明1353の化合物またはその塩。
[本発明1355]
R 43 がCH 2 CH 2 Cy 4C である、本発明1353の化合物またはその塩。
[本発明1356]
R 43 がCF 2 Cy 4C またはCF 2 CH 2 Cy 4C である、本発明1351の化合物またはその塩。
[本発明1357]
Cy 4C が非置換C 6～10 アリール、例えばフェニル、1-ナフチル、または2-ナフチルである、本発明1313～1356のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1358]
Cy 4C が非置換5～10員ヘテロアリール、例えば非置換ピリジル、例えば非置換2-、3-、もしくは4-ピリジル、非置換キノリル、例えば非置換2-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-キノリル、非置換ベンゾ[b]チオフェニル、例えば非置換2-、3-、4-、5-、6-、もしくは7-ベンゾ[b]チオフェニル、または非置換インドリル、例えば非置換インドール-2-イル、-3-イル、-4-イル、-5-イル、-6-イル、もしくは-7-イルである、本発明1313～1356のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1359]
Cy 4C が非置換C 3～10 シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである、本発明1313～1356のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1360]
Cy 4C が非置換4～10員ヘテロシクロアルキルである、本発明1313～1356のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1361]
Cy 4C が置換C 6～10 アリール、例えば置換フェニル、置換1-ナフチル、または置換2-ナフチルである、本発明1313～1356のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1362]
Cy 4C が置換5～10員ヘテロアリール、例えば置換ピリジル、例えば置換2-、3-、もしくは4-ピリジル、置換キノリル、例えば置換2-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-キノリル、置換ベンゾ[b]チオフェニル、例えば置換2-、3-、4-、5-、6-、もしくは7-ベンゾ[b]チオフェニル、または置換インドリル、例えば置換インドール-2-イル、-3-イル、-4-イル、-5-イル、-6-イル、もしくは-7-イルである、本発明1313～1356のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1363]
Cy 4C が置換C 3～10 シクロアルキル、例えば置換シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである、本発明1313～1356のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1364]
Cy 4C が置換4～10員ヘテロシクロアルキルである、本発明1313～1356のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1365]
下記式(IV-3)～(IV-7)、(IV-3a)、(IV-3b)、(IV-5a)、(IV-5b)、(IV-7a)、または(IV-7b):
Figure 0007536655000111
のうちいずれかに一致する、本発明1313～1364のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1366]
R a41 、R b41 、R c41 、R d41 、R a42 、R b42 、R c42 、およびR d42 がそれぞれ独立してHおよびC 1～6 アルキルより選択される、本発明1313～1365のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1367]
各R e41 および各R e42 がHである、本発明1313～1366のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1368]
本発明1313～1367のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1369]
式(VA)もしくは(VB)またはその塩である、MASP-2関連疾患または障害の処置における治療的使用のためのMASP-2阻害化合物:
Figure 0007536655000112
式中、
A 1 は、-(C=NH)-、-(C=NOR a )-、-[C=NO(C=O)R a ]-、-[C=N[O(C=O)ZR b ]}-、縮合5員または6員ヘテロシクリル、および縮合5員または6員ヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーであり;
A 1 が-(C=NH)-である場合、Y 1 は-NH 2 、-NH(C=O)R a 、および-NH(C=O)ZR b からなる群より選択され;
A 1 が-(C=NOR a )-、-[C=NO(C=O)R a ]-、または-{C=N[O(C=O)ZR b ]}-である場合、Y 1 は-NH 2 であり;
A 1 が縮合ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである場合、Y 1 は-NH 2 またはハロであり、A 1 はm個のさらなるR 1 基で置換されており;
各R a およびR b は独立して、C 1 ～C 6 アルキル、C 3 ～C 10 シクロアルキル、C 6 ～C 10 アリール、およびC 7 ～C 12 アリールアルキルからなる群より選択され; R a は、C 1 ～C 6 アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C 1 ～C 6 アルキル)、C 1 ～C 6 アルコキシ、C 2 ～C 9 アルコキシアルキル、アミノ、C 1 ～C 6 アルキルアミノ、およびハロからなる群より選択されるm個の置換基を有し; あるいは代替的に、R a およびR b は一緒になって、C 1 ～C 6 アルキル、ヒドロキシル、C 1 ～C 6 アルコキシ、およびハロからなる群より選択されるm個の置換基を有するヘテロシクリル環を形成し;
各Zは独立して、OおよびSからなる群より選択され;
A 2 は、C 3 ～C 6 ヘテロアリール、C 6 アリール、およびC 2 ～C 6 アルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
A 2 がC 3 ～C 6 ヘテロアリールである場合、Y 2 は-NH 2 、-CH 2 NH 2 、クロロ、-(C=NH)NH 2 、-(C=NH)NH(C=O)R a 、-(C=NH)NH(C=O)ZR b 、-(C=NOR a )NH 2 、-[C=NO(C=O)R a ]NH 2 、および-{C=N[O(C=O)ZR b ]}NH 2 からなる群より選択され; A 2 はm個のさらなるR 1 基で置換されており;
A 2 がC 6 アリールである場合、Y 2 はアミノメチル、ヒドロキシ、およびハロからなる群より選択され、A 2 はm個のさらなるR 1 基で置換されており;
A 2 がC 2 ～C 6 アルキルである場合、Y 2 は-NH(C=NH)NH 2 、-NH(C=NH)NH(C=O)R a 、および-NH(C=NH)NH(C=O)ZR b からなる群より選択され;
各R 1 は、C 1 ～C 6 アルキル、ヒドロキシル、C 1 ～C 6 アルコキシ、アミノ、C 1 ～C 6 アルキルアミノ、およびハロからなる群より独立して選択されるメンバーであり;
各mおよびnは0～3の独立して選択される整数であり;
Lは-(O) p -(C(R 2a )(R 2b )) q -であり、
各R 2a またはR 2b は、水素およびフルオロからなる群より独立して選択されるメンバーであり;
pは0～1の整数であり;
qは1～2の整数であり;
R 3 は、水素、C 1 ～C 6 アルキル、C 1 ～C 6 フルオロアルキル、およびカルボキシ(C 1 ～C 6 アルキル)からなる群より選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、R 3 およびR 4 は一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成し;
R 4 は、水素およびC 1 ～C 6 アルキルからなる群より選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、R 4 およびR 3 は一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成し;
R 5 は、C 3 ～C 7 シクロアルキル、C 4 ～C 8 シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびC 7 ～C 12 アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（0～3個のR 13 置換基を有する）からなる群より選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、R 5 およびR 6 は一緒になって、0～3個のR 13 置換基を有する複素環を形成し;
R 6 は、水素、C 1 ～C 6 アルキル、C 3 ～C 7 シクロアルキル、カルボキシ(C 1 ～C 6 アルキル)、C 7 ～C 12 アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（0～3個のR 13 置換基を有する）、アミノ(C 1 ～C 8 アルキル)、およびアミド(C 1 ～C 8 アルキル)からなる群より選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、R 6 およびR 5 は一緒になって、0～3個のR 13 置換基を有する複素環を形成し;
各R 13 は、C 1 ～C 6 アルキル、C 6 ～C 10 アリール、(C 6 ～C 10 アリール)C 1 ～C 6 アルキル、カルボキシ(C 1 ～C 6 アルキルオキシ)、ヘテロアリール、(C 6 ～C 10 ヘテロアリール)C 1 ～C 6 アルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C 1 ～C 6 アルキル)、C 1 ～C 6 アルコキシ、C 2 ～C 9 アルコキシアルキル、アミノ、C 1 ～C 6 アミド、C 1 ～C 6 アルキルアミノ、およびハロからなる群より独立して選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、2個のR 13 基は一緒になって縮合C 6 ～C 10 アリール環、C 6 ～C 10 ヘテロアリール環、またはC 5 ～C 7 シクロアルキル環を形成する。
[本発明1370]
式(VA)もしくは(VB)またはその塩である、MASP-2関連疾患または障害の処置における治療的使用のためのMASP-2阻害化合物:
Figure 0007536655000113
式中、
A 1 は、-(C=NH)-、-(C=NOR a )-、-[C=NO(C=O)R a ]-、-[C=N[O(C=O)ZR b ]}-、縮合5員または6員ヘテロシクリル、および縮合5員または6員ヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーであり;
A 1 が-(C=NH)-である場合、Y 1 は-NH 2 、-NH(C=O)R a 、および-NH(C=O)ZR b からなる群より選択され;
A 1 が-(C=NOR a )-、-[C=NO(C=O)R a ]-、または-{C=N[O(C=O)ZR b ]}-である場合、Y 1 は-NH 2 であり;
A 1 が縮合ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである場合、Y 1 は-NH 2 またはハロであり、A 1 はm個のさらなるR 1 基で置換されており;
各R a およびR b は独立して、C 1 ～C 6 アルキル、C 3 ～C 10 シクロアルキル、C 6 ～C 10 アリール、およびC 7 ～C 12 アリールアルキルからなる群より選択され; R a は、C 1 ～C 6 アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C 1 ～C 6 アルキル)、C 1 ～C 6 アルコキシ、C 2 ～C 9 アルコキシアルキル、アミノ、C 1 ～C 6 アルキルアミノ、およびハロからなる群より選択されるm個の置換基を有し; あるいは代替的に、R a およびR b は一緒になって、C 1 ～C 6 アルキル、ヒドロキシル、C 1 ～C 6 アルコキシ、およびハロからなる群より選択されるm個の置換基を有するヘテロシクリル環を形成し;
各Zは独立して、OおよびSからなる群より選択され;
A 2 は、C 3 ～C 6 ヘテロアリール、C 6 アリール、およびC 2 ～C 6 アルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
A 2 がC 3 ～C 6 ヘテロアリールである場合、Y 2 は-NH 2 、-CH 2 NH 2 、クロロ、-(C=NH)NH 2 、-(C=NH)NH(C=O)R a 、-(C=NH)NH(C=O)ZR b 、-(C=NOR a )NH 2 、-[C=NO(C=O)R a ]NH 2 、および-{C=N[O(C=O)ZR b ]}NH 2 からなる群より選択され; A 2 はm個のさらなるR 1 基で置換されており;
A 2 がC 6 アリールである場合、Y 2 はアミノメチル、ヒドロキシ、およびハロからなる群より選択され、A 2 はm個のさらなるR 1 基で置換されており;
A 2 がC 2 ～C 6 アルキルである場合、Y 2 は-NH(C=NH)NH 2 、-NH(C=NH)NH(C=O)R a 、および-NH(C=NH)NH(C=O)ZR b からなる群より選択され;
各R 1 は、C 1 ～C 6 アルキル、ヒドロキシル、C 1 ～C 6 アルコキシ、アミノ、C 1 ～C 6 アルキルアミノ、およびハロからなる群より独立して選択されるメンバーであり;
各mおよびnは0～3の独立して選択される整数であり;
Lは-(O) p -(C(R 2a )(R 2b )) q -であり、
各R 2a またはR 2b は、水素およびフルオロからなる群より独立して選択されるメンバーであり;
pは0～1の整数であり;
qは1～2の整数であり;
R 3 は、水素、C 1 ～C 6 アルキル、C 1 ～C 6 フルオロアルキル、およびカルボキシ(C 1 ～C 6 アルキル)からなる群より選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、R 3 およびR 4 は一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成し;
R 4 は、水素およびC 1 ～C 6 アルキルからなる群より選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、R 4 およびR 3 は一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成し;
R 5 は、C 3 ～C 7 シクロアルキル、C 4 ～C 8 シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびC 7 ～C 12 アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（0～3個のR 13 置換基を有する）からなる群より選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、R 5 およびR 6 は一緒になって、0～3個のR 13 置換基を有する複素環を形成し;
R 6 は、水素、C 1 ～C 6 アルキル、C 3 ～C 7 シクロアルキル、カルボキシ(C 1 ～C 6 アルキル)、C 7 ～C 12 アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（0～3個のR 13 置換基を有する）、アミノ(C 1 ～C 8 アルキル)、およびアミド(C 1 ～C 8 アルキル)からなる群より選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、R 6 およびR 5 は一緒になって、0～3個のR 13 置換基を有する複素環を形成し;
各R 13 は、C 1 ～C 6 アルキル、C 6 ～C 10 アリール、カルボキシ(C 1 ～C 6 アルキルオキシ)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C 1 ～C 6 アルキル)、C 1 ～C 6 アルコキシ、C 2 ～C 9 アルコキシアルキル、アミノ、C 1 ～C 6 アミド、C 1 ～C 6 アルキルアミノ、およびハロからなる群より独立して選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、2個のR 13 基は一緒になって縮合C 6 ～C 10 アリール環、C 6 ～C 10 ヘテロアリール環、またはC 5 ～C 7 シクロアルキル環を形成するが;
但し、化合物はメラガトランではない。
[本発明1371]
式VAの化合物である、本発明1369または1370の化合物またはその塩。
[本発明1372]
式(VC)～(VF)の化合物およびその塩からなる群より選択される、本発明1369～1371のいずれかの化合物またはその塩:
Figure 0007536655000114
式中、
R 7 は、水素、ヒドロキシル、およびC 1 ～C 6 アルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
R 8 は、水素およびC 1 ～C 6 アルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
各mおよびnは0～2の独立して選択される整数である。
[本発明1373]
R 7 が水素である、本発明1369～1372のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1374]
R 8 が水素である、本発明1369～1373のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1375]
A 1 が-(C=NH)-である、本発明1371の化合物またはその塩。
[本発明1376]
A 1 が縮合ヘテロアリールである、本発明1371の化合物またはその塩。
[本発明1377]
Y 1 が-NH 2 である、本発明1375または1376の化合物またはその塩。
[本発明1378]
式VBの化合物である、本発明1369または1370の化合物またはその塩。
[本発明1379]
A 2 がC 6 アリールである、本発明1378の化合物またはその塩。
[本発明1380]
Y 2 が3-クロロである、本発明1378または1379の化合物またはその塩。
[本発明1381]
A 2 がC 2 ～C 6 アルキルである、本発明1378の化合物またはその塩。
[本発明1382]
Y 2 が-NH(C=NH)NH 2 である、本発明1378～1381のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1383]
以下のR 3 立体化学配置
Figure 0007536655000115
を示す、本発明1369～1382のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1384]
R 3 が、水素またはメチルからなる群より選択されるメンバーである、本発明1369～1383のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1385]
R 3 がメチルである、本発明1384の化合物またはその塩。
[本発明1386]
R 4 が、水素またはメチルからなる群より選択されるメンバーである、本発明1369～1385のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1387]
R 4 が水素である、本発明1386の化合物またはその塩。
[本発明1388]
R 3 およびR 4 が一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成する、本発明1369～1383のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1389]
R 3 およびR 4 が一緒になってピロリジン環を形成する、本発明1388の化合物またはその塩。
[本発明1390]
R 3 およびR 4 が一緒になってピペリジン環を形成する、本発明1388の化合物またはその塩。
[本発明1391]
R 5 が、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、およびフェンプロピル（0～5個のR 13 置換基を有する）からなる群より選択されるメンバーである、本発明1369～1390のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1392]
R 5 が、フェネチル、4-メチルフェネチル、4-クロロフェネチル、4-フルオロフェネチル、3-メチルフェネチル、3-クロロフェネチル、3-フルオロフェネチル、2-メチルフェネチル、2-クロロフェネチル、2-フルオロフェネチル、フェンプロピル、4-メチルフェンプロピル、4-クロロフェンプロピル、4-フルオロフェンプロピル、3-メチルフェンプロピル、3-クロロフェンプロピル、3-フルオロフェンプロピル、2-メチルフェンプロピル、2-クロロフェンプロピル、および2-フルオロフェンプロピルからなる群より選択されるメンバーである、本発明1391の化合物またはその塩。
[本発明1393]
R 6 が、アミノ(C 1 ～C 8 アルキル)およびC 7 ～C 12 アリールアルキル（0～3個のR 13 置換基を有する）からなる群より選択されるメンバーである、本発明1369～1392のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1394]
R 6 が、水素およびカルボキシメチルからなる群より選択されるメンバーである、本発明1369～1393のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1395]
R 6 およびR 5 が一緒になってピロリジン環、オクタヒドロ-1H-インドール環、3-フェニルピロリジン環、ピペリジン環、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン環、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール環、または1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環を形成する、本発明1369～1391のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1396]
R 1 がヒドロキシルまたはC 1 ～C 6 アルコキシである、本発明1369～1395のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1397]
nが0である、本発明1369～1396のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1398]
pが0である、本発明1369～1397のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1399]
qが1である、本発明1369～1398のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1400]
各R 2a またはR 2b が水素である、本発明1369～1399のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1401]
Lがメチレンである、本発明1400の化合物またはその塩。
[本発明1402]
本発明1369～1401のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1403]
式(VIA)もしくは(VIB)またはその塩である、MASP-2関連疾患または障害の処置における治療的使用のためのMASP-2阻害化合物:
Figure 0007536655000116
式中、
A 1 は、-(C=NH)-、-(C=NOR a )-、-[C=NO(C=O)R a ]-、-[C=N[O(C=O)ZR b ]}-、縮合5員または6員ヘテロシクリル、および縮合5員または6員ヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーであり;
A 1 が-(C=NH)-である場合、Y 1 は-NH 2 、-NH(C=O)R a 、および-NH(C=O)ZR b からなる群より選択され;
A 1 が-(C=NOR a )-、-[C=NO(C=O)R a ]-、または-{C=N[O(C=O)ZR b ]}-である場合、Y 1 は-NH 2 であり;
A 1 が縮合ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである場合、Y 1 は-NH 2 またはハロであり、A 1 はm個のさらなるR 1 基で置換されており;
各R a およびR b は独立して、C 1 ～C 6 アルキル、C 3 ～C 10 シクロアルキル、C 6 ～C 10 アリール、およびC 7 ～C 12 アリールアルキルからなる群より選択され; R a は、C 1 ～C 6 アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C 1 ～C 6 アルキル)、C 1 ～C 6 アルコキシ、C 2 ～C 9 アルコキシアルキル、アミノ、C 1 ～C 6 アルキルアミノ、およびハロからなる群より選択されるm個の置換基を有し; あるいは代替的に、R a およびR b は一緒になって、C 1 ～C 6 アルキル、ヒドロキシル、C 1 ～C 6 アルコキシ、およびハロからなる群より選択されるm個の置換基を有するヘテロシクリル環を形成し;
各Zは独立して、OおよびSからなる群より選択され;
A 2 は、C 3 ～C 6 ヘテロアリールおよびC 2 ～C 6 アルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
A 2 がC 3 ～C 6 ヘテロアリールである場合、Y 2 は-NH 2 、-CH 2 NH 2 、クロロ、-(C=NH)NH 2 、-(C=NH)NH(C=O)R a 、-(C=NH)NH(C=O)ZR b 、-(C=NOR a )NH 2 、-[C=NO(C=O)R a ]NH 2 、および-{C=N[O(C=O)ZR b ]}NH 2 からなる群より選択され; A 2 はm個のさらなるR 1 基で置換されており;
A 2 がC 2 ～C 6 アルキルである場合、Y 2 は-NH(C=NH)NH 2 、-NH(C=NH)NH(C=O)R a 、および-NH(C=NH)NH(C=O)ZR b からなる群より選択され;
各R 1 は、C 1 ～C 6 アルキル、ヒドロキシル、C 1 ～C 6 アルコキシ、アミノ、C 1 ～C 6 アルキルアミノ、およびハロからなる群より独立して選択されるメンバーであり;
各mおよびnは0～3の独立して選択される整数であり;
XおよびX 2 はそれぞれ、NR 8 、CH、およびCR 10 からなる群より選択されるメンバーであり;
各R 8 は、水素およびC 1 ～C 6 アルキルからなる群より独立して選択されるメンバーであり;
各R 10 は、C 1 ～C 6 アルキル、ヘテロアリールまたはC 6 ～C 10 アリール（0～3個のR 13 置換基を有する）、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C 1 ～C 6 アルキル)、C 1 ～C 6 アルコキシ、C 2 ～C 9 アルコキシアルキル、アミノ、C 1 ～C 6 アルキルアミノ、およびハロからなる群より独立して選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、2個のR 10 基は一緒になって、縮合C 6 アリール環、ヘテロアリール環、またはC 5 ～C 7 シクロアルキル環（0～3個のR 13 置換基を有する）を形成し;
rは0～4の整数であり;
各R 13 は、C 1 ～C 6 アルキル、C 6 ～C 10 アリール、カルボキシ(C 1 ～C 6 アルキルオキシ)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C 1 ～C 6 アルキル)、C 1 ～C 6 アルコキシ、C 2 ～C 9 アルコキシアルキル、アミノ、C 1 ～C 6 アミド、C 1 ～C 6 アルキルアミノ、およびハロからなる群より独立して選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、2個のR 13 基は一緒になって縮合C 6 ～C 10 アリール環、C 6 ～C 10 ヘテロアリール環、またはC 5 ～C 7 シクロアルキル環を形成する。
[本発明1404]
下記式の化合物およびその塩からなる群より選択される、本発明1403の化合物またはその塩:
Figure 0007536655000117
式中、
各R 7 は、水素、ヒドロキシル、およびC 1 ～C 6 アルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
mは0～2の整数である。
[本発明1405]
R 7 が水素である、本発明1403または1404の化合物またはその塩。
[本発明1406]
(i) 化合物がVIAまたはその塩であり、mが0であり; あるいは、(ii) 化合物がVIBまたはその塩であり、rが0である、本発明1403～1405のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1407]
XがNR 8 である、本発明1403～1406のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1408]
R 8 が水素である、本発明1407の化合物またはその塩。
[本発明1409]
X 2 がCHまたはCR 10 である、本発明1403～1408のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1410]
R 10 が、C 1 ～C 6 アルキル、0～3個のR 13 置換基を有するC 6 アリール、C 1 ～C 6 アルコキシ、およびC 2 ～C 9 アルコキシアルキルからなる群より独立して選択されるメンバーである、本発明1403～1409のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1411]
2個のR 10 基が一緒になって、0～3個のR 13 置換基を有する縮合C 6 アリール環を形成する、本発明1403～1410のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1412]
R 1 がヒドロキシルまたはC 1 ～C 6 アルコキシである、本発明1403～1411のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1413]
pが0である、本発明1403～1412のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1414]
qが1である、本発明1403～1413のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1415]
各R 2a またはR 2b が水素である、本発明1403～1414のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1416]
Lがメチレンである、本発明1403～1415のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1417]
本発明1403～1416のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1418]
下記式またはその塩である、MASP-2関連疾患または障害の処置における治療的使用のためのMASP-2阻害化合物:
Figure 0007536655000118
式中、
A 1 は、-(C=NH)-、-(C=NOR a )-、-[C=NO(C=O)R a ]-、-[C=N[O(C=O)ZR b ]}-、縮合5員または6員ヘテロシクリル、および縮合5員または6員ヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーであり;
A 1 が-(C=NH)-である場合、Y 1 は-NH 2 、-NH(C=O)R a 、および-NH(C=O)ZR b からなる群より選択され;
A 1 が-(C=NOR a )-、-[C=NO(C=O)R a ]-、または-{C=N[O(C=O)ZR b ]}-である場合、Y 1 は-NH 2 であり;
A 1 が縮合ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである場合、Y 1 は-NH 2 またはハロであり、A 1 はm個のさらなるR 1 基で置換されており;
各R a およびR b は独立して、C 1 ～C 6 アルキル、C 3 ～C 10 シクロアルキル、C 6 ～C 10 アリール、およびC 7 ～C 12 アリールアルキルからなる群より選択され; R a は、C 1 ～C 6 アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C 1 ～C 6 アルキル)、C 1 ～C 6 アルコキシ、C 2 ～C 9 アルコキシアルキル、アミノ、C 1 ～C 6 アルキルアミノ、およびハロからなる群より選択されるm個の置換基を有し; あるいは代替的に、R a およびR b は一緒になって、C 1 ～C 6 アルキル、ヒドロキシル、C 1 ～C 6 アルコキシ、およびハロからなる群より選択されるm個の置換基を有するヘテロシクリル環を形成し;
各Zは独立して、OおよびSからなる群より選択され;
A 2 は、C 3 ～C 6 ヘテロアリールおよびC 2 ～C 6 アルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
A 2 がC 3 ～C 6 ヘテロアリールである場合、Y 2 は-NH 2 、-CH 2 NH 2 、クロロ、-(C=NH)NH 2 、-(C=NH)NH(C=O)R a 、-(C=NH)NH(C=O)ZR b 、-(C=NOR a )NH 2 、-[C=NO(C=O)R a ]NH 2 、および-{C=N[O(C=O)ZR b ]}NH 2 からなる群より選択され; A 2 はm個のさらなるR 1 基で置換されており;
A 2 がC 2 ～C 6 アルキルである場合、Y 2 は-NH(C=NH)NH 2 、-NH(C=NH)NH(C=O)R a 、および-NH(C=NH)NH(C=O)ZR b からなる群より選択され;
各R 1 は、C 1 ～C 6 アルキル、ヒドロキシル、C 1 ～C 6 アルコキシ、アミノ、C 1 ～C 6 アルキルアミノ、およびハロからなる群より独立して選択されるメンバーであり;
各mおよびnは0～3の独立して選択される整数であり;
Lは-(O) p -(C(R 2a )(R 2b )) q -であり、
各R 2a またはR 2b は、水素およびフルオロからなる群より独立して選択されるメンバーであり;
pは0～1の整数であり;
qは1～2の整数であり;
R 3 は、水素、C 1 ～C 6 アルキル、およびカルボキシ(C 1 ～C 6 アルキル)からなる群より選択されるメンバーであり;
各R 11 は、C 1 ～C 6 アルキル、ヒドロキシル、C 1 ～C 6 アルコキシ、アミノ、C 1 ～C 6 アルキルアミノ、ハロ、および(R 14 )(R 14 )N(CO)-からなる群より独立して選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、2個のR 11 基は一緒になって、縮合C 6 アリール環、ヘテロアリール環、またはC 5 ～C 7 シクロアルキル環（0～3個のR 13 置換基を有する）を形成し;
rは0～4の整数であり;
各Zは、OおよびNR 8 からなる群より独立して選択されるメンバーであり;
各R 8 は、水素およびC 1 ～C 6 アルキルからなる群より独立して選択されるメンバーであり;
各R 12 は、水素、C 1 ～C 6 アルキル、およびC 7 ～C 14 アリールアルキル（0～3個のR 13 置換基を有する）からなる群より独立して選択されるメンバーであり;
各R 13 は、C 1 ～C 6 アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C 1 ～C 6 アルキル)、C 1 ～C 6 アルコキシ、C 2 ～C 9 アルコキシアルキル、アミノ、C 1 ～C 6 アルキルアミノ、およびハロからなる群より独立して選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、2個のR 13 基は一緒になって縮合C 6 アリール環、ヘテロアリール環、またはC 5 ～C 7 シクロアルキル環を形成し;
各R 14 は、水素、C 1 ～C 6 アルキル、C 3 ～C 7 シクロアルキル、C 4 ～C 8 シクロアルキルアルキル、C 7 ～C 14 アリールアルキル、およびヘテロアリール(C 1 ～C 6 アルキル)からなる群より独立して選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、2個のR 13 基は一緒になって縮合ヘテロシクリル環を形成する。
[本発明1419]
式(VIIC)またはその塩である、本発明1418の化合物またはその塩:
Figure 0007536655000119
式中、各R 7 は、水素、ヒドロキシル、およびC 1 ～C 6 アルキルからなる群より選択されるメンバーである。
[本発明1420]
R 7 が水素である、本発明1418または1419の化合物またはその塩。
[本発明1421]
R 3 が、水素またはメチルからなる群より選択されるメンバーである、本発明1418～1420のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1422]
R 3 がメチルである、本発明1421の化合物またはその塩。
[本発明1423]
ZがOである、本発明1418～1422のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1424]
R 11 が(R 14 )(R 14 )N(CO)-である、本発明1418～1423のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1425]
R 11 が(R 14 )(H)N(CO)-である、本発明1424の化合物またはその塩。
[本発明1426]
R 14 がC 1 ～C 6 アルキル、C 3 ～C 7 シクロアルキル、またはC 4 ～C 8 シクロアルキルアルキルである、本発明1425の化合物またはその塩。
[本発明1427]
R 12 が水素またはC 7 ～C 14 アリールアルキルである、本発明1418～1426のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1428]
R 1 がヒドロキシルまたはC 1 ～C 6 アルコキシである、本発明1418～1427のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1429]
pが0である、本発明1418～1428のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1430]
qが1である、本発明1418～1429のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1431]
各R 2a またはR 2b が水素である、本発明1418～1430のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1432]
Lがメチレンである、本発明1418～1431のいずれかの化合物またはその塩。
[本発明1433]
本発明1418～1432のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1434]
MASP-2関連疾患または障害の処置のための療法における使用のための、MASP-2阻害活性を示す小分子化合物であって、該化合物が、ある結合部位と相互作用し、該相互作用が(a)～(e)のうち1つまたは複数である、化合物:
(a) H結合によってMASP-2(SEQ ID NO: 1)の結合部位中の1個または複数のアミノ酸残基と相互作用する;
(b) イオン相互作用もしくは静電相互作用または水素結合によってSEQ ID NO: 1の結合部位中で相互作用する;
(c) 水分子によってSEQ ID NO: 1の結合部位中で相互作用する;
(d) π-π相互作用によってSEQ ID NO: 1の結合部位中の1個または複数のアミノ酸残基と相互作用する; および/あるいは
(e) ファンデルワールス接触によってSEQ ID NO: 1の結合部位中の1個または複数のアミノ酸残基と相互作用する; ここで、該化合物は内因性MASP-2リガンドではない。
[本発明1435]
相互作用(a)～(e)のうち1つ、2つ、3つ、4つ、または5つを示す、本発明1434の化合物。
[本発明1436]
1～10個のH結合によってSEQ ID NO: 1の結合部位中の1個または複数のアミノ酸残基に結合する、本発明1434または1435の化合物。
[本発明1437]
水分子によってSEQ ID NO: 1の結合部位中で結合する、本発明1434～1436のいずれかの化合物。
[本発明1438]
1～20個の水分子によってSEQ ID NO: 1の結合部位中で結合する、本発明1434～1437のいずれかの化合物。
[本発明1439]
1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、または17個の水分子によってSEQ ID NO: 1の結合部位中で結合する、本発明1434～1438のいずれかの化合物。
[本発明1440]
ファンデルワールス接触によってSEQ ID NO: 1の結合部位中の1個または複数のアミノ酸残基と相互作用する、本発明1434～1439のいずれかの化合物。
[本発明1441]
約300g/モル～約600g/モルの分子量を有する、本発明1434～1440のいずれかの化合物。
[本発明1442]
MASP-2を阻害可能な小分子を同定するための方法であって、
(a) MASP-2モデルの結合部位においてMASP-2表面残基をターゲティングしかつそれに結合する能力に関して選択的に同定された候補小分子について、インシリコドッキングを使用して小分子ライブラリーをスクリーニングする段階; および
(b) 段階(a)において同定された候補剤を、MASP-2表面残基をターゲティングしかつそれに結合する能力に関して1つまたは複数のインビトロアッセイを通じて試験/評価し、それにより、MASP-2を阻害可能な小分子を同定する段階
を含む、方法。
[本発明1443]
候補小分子が、段階(b)において同定される独自の化学的足場を含み、MASP-2を阻害する能力に関して最適化されている、本発明1442の方法。
[本発明1444]
結合部位がMASP-2モデルを使用して同定される、本発明1442または1443の方法。
[本発明1445]
MASP-2タンパク質モデルが結晶学的データから計算的に導出される、本発明1442～1444のいずれかの方法。
[本発明1446]
MASP-2タンパク質モデルがRMSD(平均二乗偏差)および各結晶構造に対する重ね合わせによって確認される、本発明1445の方法。
[本発明1447]
インシリコドッキングが、MASP-2モデルの結合部位の表面露出残基上への小分子の計算的ドッキングを含む、本発明1442～1446のいずれかの方法。
[本発明1448]
ドッキングしたリガンド配向がサンプリングされ、スコアリングされ、かつビニングされて、リガンド原子をMASP-2表面露出原子にマッチングさせるための距離カットオフ値が指定される、本発明1442～1447のいずれかの方法。
[本発明1449]
(a) MASP-2モデルの結合部位においてMASP-2表面残基をターゲティングしかつそれに結合する能力に関して選択的に同定された候補小分子について、インシリコドッキングを使用して小分子ライブラリーをスクリーニングする段階; および
(b) 段階(a)において同定された候補剤を、MASP-2表面残基をターゲティングしかつそれに結合する能力に関して1つまたは複数のインビトロアッセイを通じて試験/評価し、それにより、MASP-2を阻害可能な小分子を同定する段階
を含む方法により同定される小分子候補剤である、化合物。
[本発明1450]
約300g/モル～約600g/モルの分子量を有する、本発明1449の化合物。
[本発明1451]
トロンビンよりもMASP-2に対するKiが低い、本発明1449または1450の化合物。
[本発明1452]
その必要がある対象においてMASP-2関連疾患または障害を処置するための方法であって、MASP-2の触媒的基質結合領域に結合する有効量の小分子MASP-2阻害剤を該対象に投与する段階を含む、方法。
[本発明1453]
その必要がある対象においてMASP-2関連疾患または障害を処置するための方法であって、MASP-2のS1領域、S2領域、およびS3領域を含みかつ場合によってはS4領域およびRM領域をさらに含む結合部位に結合する有効量の小分子MASP-2阻害剤を該対象に投与する段階を含む、方法。
[本発明1454]
その必要がある対象においてMASP-2関連疾患または障害を処置するための方法であって、アミノ酸ALA 468、ALA 469、HIS 483、ASP 526、ALA 527、GLY 528、PHE 529、LEU 575、TYR 602、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、GLY 631、ASP 632、SER 633、GLY 634、GLY 635、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、ASN 659、CYS 660、GLU 662、GLN 665、TYR 666、GLY 667、VAL 668、およびTYR 669、アミノ酸ALA 468、ALA 469、HIS 483、ASP 526、ALA 527、GLY 528、PHE 529、LEU 575、TYR 602、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、GLY 631、ASP 632、SER 633、GLY 634、GLY 635、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、ASN 659、CYS 660、GLU 662、GLN 665、TYR 666、GLY 667、VAL 668、および/またはTYR 669のうちいずれか1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、または36個のサブセットを含む結合部位に結合する有効量の小分子MASP-2阻害剤を該対象に投与する段階を含む、方法。
[本発明1455]
その必要がある対象においてMASP-2関連疾患または障害を処置するための方法であって、有効量の本発明1001～1441のいずれかの小分子MASP-2阻害剤またはその薬学的組成物を該対象に投与する段階を含む、方法。
[本発明1456]
化合物が、対象においてMASP-2依存性補体活性化を阻害するために十分な量で投与される、本発明1452～1455のいずれかの方法。
[本発明1457]
対象が、レクチン補体関連疾患または障害の処置が必要であると診断されている、本発明1452～1456のいずれかの方法。
[本発明1458]
疾患または障害が血栓性微小血管症(TMA)、腎状態、組織移植もしくは臓器移植に起因する炎症反応、虚血再灌流障害、糖尿病に関連する合併症、心血管疾患もしくは心血管障害、炎症性胃腸障害、肺障害、眼疾患もしくは眼障害、播種性血管内凝固、移植片対宿主病、静脈閉塞症、またはびまん性肺胞出血である、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1459]
疾患または障害が血栓性微小血管症(TMA)、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、難治性TTP、アップショー・シュールマン症候群(USS)、溶血性尿毒症症候群(HUS)、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、H因子非依存性非典型溶血性尿毒症症候群、感染症に続発するaHUS、血漿療法抵抗性aHUS、がんに続発するTMA、化学療法に続発するTMA、移植に続発するTMA、または造血幹細胞移植に関連するTMAである、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1460]
疾患または障害が移植片対宿主病である、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1461]
疾患または障害がびまん性肺胞出血(DAH)である、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1462]
疾患または障害が静脈閉塞症(VOD)である、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1463]
疾患または障害が腎状態である、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1464]
腎状態がメサンギウム増殖性糸球体腎炎、膜性糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎(メサンギウム毛細管性糸球体腎炎)、急性感染後糸球体腎炎(連鎖球菌感染後糸球体腎炎)、C3糸球体症、クリオグロブリン血症性糸球体腎炎、微量免疫型壊死性半月体形成性糸球体腎炎、ループス腎炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病性腎炎、またはIgA腎症である、本発明1463の方法。
[本発明1465]
疾患または障害が腎線維症および/または腎性蛋白尿である、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1466]
疾患または障害が組織移植または実質臓器移植に起因する炎症反応である、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1467]
疾患または障害が虚血再灌流障害(I/R)である、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1468]
疾患または障害が、非肥満糖尿病に関連する合併症、および/または1型もしくは2型(成人発症型)糖尿病に関連する合併症である、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1469]
疾患または障害が心血管疾患または心血管障害である、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1470]
疾患または障害が炎症性胃腸障害である、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1471]
疾患または障害が肺障害である、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1472]
疾患または障害が体外曝露誘発性炎症反応であり、前記方法が、体外循環手技を受けている対象を処置する段階を含む、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1473]
疾患または障害が炎症性もしくは非炎症性関節炎、または他の筋骨格障害である、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1474]
疾患または障害が皮膚障害である、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1475]
疾患または障害が末梢神経系(PNS)および/または中枢神経系(CNS)の障害または損傷である、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1476]
疾患または障害が敗血症、または敗血症に起因する状態である、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1477]
疾患または障害が尿生殖器障害である、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1478]
疾患または障害が、化学療法剤および/または放射線療法で処置されている対象における炎症反応である、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1479]
疾患または障害が血管新生依存性がんである、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1480]
疾患または障害が血管新生依存性良性腫瘍である、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1481]
疾患または障害が内分泌障害である、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1482]
疾患または障害が眼疾患または眼障害である、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1483]
疾患または障害が眼内血管新生疾患または眼内血管新生状態である、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1484]
疾患または障害が播種性血管内凝固(DIC)または別の補体媒介凝固障害である、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1485]
疾患または障害が急性放射線症候群、デンスデポジット病、デゴス病、劇症型抗リン脂質抗体症候群(CAPS)、ベーチェット病、クリオグロブリン血症、発作性夜間ヘモグロビン尿症(「PNH」)、または寒冷凝集素症である、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1486]
疾患または障害が非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)である、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1487]
疾患または障害が造血幹細胞移植関連TMAである、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1488]
疾患または障害が免疫グロブリンA腎症(IgAN)である、本発明1452～1457のいずれかの方法。
[本発明1489]
疾患または障害がループス腎炎(LN)である、本発明1452～1457のいずれかの方法。
これらのおよび他の局面、目的、および態様は、以下の詳細な説明および図面と共に読まれる際にいっそう明らかになるであろう。
対応する結晶学的MASP-2-化合物共構造から導出されるモデルを使用して水素結合計算パラメータに関するLigPlot+ソフトウェア設定(水素結合供与体と水素結合受容体との間の最大距離3.35Å; および疎水性接触～ファンデルワールス相互作用などの任意の接触の間の非結合接触パラメータ、最大接触距離3.90Å)により計算される、阻害化合物(1129)の原子およびMASP-2アミノ酸の原子の一態様の模式図を示すプロットである。 対応する結晶学的MASP-2-化合物共構造から導出されるモデルを使用して水素結合計算パラメータに関するLigPlot+ソフトウェア設定(水素結合供与体と水素結合受容体との間の最大距離3.35Å; および疎水性接触～ファンデルワールス相互作用などの任意の接触の間の非結合接触パラメータ、最大接触距離3.90Å)により計算される、阻害化合物(1034)の原子およびMASP-2アミノ酸の原子の一態様の模式図を示すプロットである。 対応する結晶学的MASP-2-化合物共構造から導出されるモデルを使用して水素結合計算パラメータに関するLigPlot+ソフトウェア設定(水素結合供与体と水素結合受容体との間の最大距離3.35Å; および疎水性接触～ファンデルワールス相互作用などの任意の接触の間の非結合接触パラメータ、最大接触距離3.90Å)により計算される、阻害化合物(1024)の原子およびMASP-2アミノ酸の原子の一態様の模式図を示すプロットである。 対応する結晶学的MASP-2-化合物共構造から導出されるモデルを使用して水素結合計算パラメータに関するLigPlot+ソフトウェア設定(水素結合供与体と水素結合受容体との間の最大距離3.35Å; および疎水性接触～ファンデルワールス相互作用などの任意の接触の間の非結合接触パラメータ、最大接触距離3.90Å)により計算される、阻害化合物(1059)の原子およびMASP-2アミノ酸の原子の一態様の模式図を示すプロットである。 対応する結晶学的MASP-2-化合物共構造から導出されるモデルを使用して水素結合計算パラメータに関するLigPlot+ソフトウェア設定(水素結合供与体と水素結合受容体との間の最大距離3.35Å; および疎水性接触～ファンデルワールス相互作用などの任意の接触の間の非結合接触パラメータ、最大接触距離3.90Å)により計算される、阻害化合物(1088)の原子およびMASP-2アミノ酸の原子の一態様の模式図を示すプロットである。 対応する結晶学的MASP-2-化合物共構造から導出されるモデルを使用して水素結合計算パラメータに関するLigPlot+ソフトウェア設定(水素結合供与体と水素結合受容体との間の最大距離3.35Å; および疎水性接触～ファンデルワールス相互作用などの任意の接触の間の非結合接触パラメータ、最大接触距離3.90Å)により計算される、阻害化合物(1036)の原子およびMASP-2アミノ酸の原子の一態様の模式図を示すプロットである。 対応する結晶学的MASP-2-化合物共構造から導出されるモデルを使用して水素結合計算パラメータに関するLigPlot+ソフトウェア設定(水素結合供与体と水素結合受容体との間の最大距離3.35Å; および疎水性接触～ファンデルワールス相互作用などの任意の接触の間の非結合接触パラメータ、最大接触距離3.90Å)により計算される、阻害化合物(1081)の原子およびMASP-2アミノ酸の原子の一態様の模式図を示すプロットである。 対応する結晶学的MASP-2-化合物共構造から導出されるモデルを使用して水素結合計算パラメータに関するLigPlot+ソフトウェア設定(水素結合供与体と水素結合受容体との間の最大距離3.35Å; および疎水性接触～ファンデルワールス相互作用などの任意の接触の間の非結合接触パラメータ、最大接触距離3.90Å)により計算される、阻害化合物(1063)の原子およびMASP-2アミノ酸の原子の一態様の模式図を示すプロットである。 対応する結晶学的MASP-2-化合物共構造から導出されるモデルを使用して水素結合計算パラメータに関するLigPlot+ソフトウェア設定(水素結合供与体と水素結合受容体との間の最大距離3.35Å; および疎水性接触～ファンデルワールス相互作用などの任意の接触の間の非結合接触パラメータ、最大接触距離3.90Å)により計算される、阻害化合物(1065)の原子およびMASP-2アミノ酸の原子の一態様の模式図を示すプロットである。 対応する結晶学的MASP-2-化合物共構造から導出されるモデルを使用して水素結合計算パラメータに関するLigPlot+ソフトウェア設定(水素結合供与体と水素結合受容体との間の最大距離3.35Å; および疎水性接触～ファンデルワールス相互作用などの任意の接触の間の非結合接触パラメータ、最大接触距離3.90Å)により計算される、阻害化合物(1030)の原子およびMASP-2アミノ酸の原子の一態様の模式図を示すプロットである。 対応する結晶学的MASP-2-化合物共構造から導出されるモデルを使用して水素結合計算パラメータに関するLigPlot+ソフトウェア設定(水素結合供与体と水素結合受容体との間の最大距離3.35Å; および疎水性接触～ファンデルワールス相互作用などの任意の接触の間の非結合接触パラメータ、最大接触距離3.90Å)により計算される、阻害化合物(1037)の原子およびMASP-2アミノ酸の原子の一態様の模式図を示すプロットである。 対応する結晶学的MASP-2-化合物共構造から導出されるモデルを使用して水素結合計算パラメータに関するLigPlot+ソフトウェア設定(水素結合供与体と水素結合受容体との間の最大距離3.35Å; および疎水性接触～ファンデルワールス相互作用などの任意の接触の間の非結合接触パラメータ、最大接触距離3.90Å)により計算される、阻害化合物(1118)の原子およびMASP-2アミノ酸の原子の一態様の模式図を示すプロットである。 対応する結晶学的MASP-2-化合物共構造から導出されるモデルを使用して水素結合計算パラメータに関するLigPlot+ソフトウェア設定(水素結合供与体と水素結合受容体との間の最大距離3.35Å; および疎水性接触～ファンデルワールス相互作用などの任意の接触の間の非結合接触パラメータ、最大接触距離3.90Å)により計算される、阻害化合物(1090)の原子およびMASP-2アミノ酸の原子の一態様の模式図を示すプロットである。 対応する結晶学的MASP-2-化合物共構造から導出されるモデルを使用して水素結合計算パラメータに関するLigPlot+ソフトウェア設定(水素結合供与体と水素結合受容体との間の最大距離3.35Å; および疎水性接触～ファンデルワールス相互作用などの任意の接触の間の非結合接触パラメータ、最大接触距離3.90Å)により計算される、阻害化合物(1007)の原子およびMASP-2アミノ酸の原子の一態様の模式図を示すプロットである。 対応する結晶学的MASP-2-化合物共構造から導出されるモデルを使用して水素結合計算パラメータに関するLigPlot+ソフトウェア設定(水素結合供与体と水素結合受容体との間の最大距離3.35Å; および疎水性接触～ファンデルワールス相互作用などの任意の接触の間の非結合接触パラメータ、最大接触距離3.90Å)により計算される、阻害化合物(1021)の原子およびMASP-2アミノ酸の原子の一態様の模式図を示すプロットである。 対応する結晶学的MASP-2-化合物共構造から導出されるモデルを使用して水素結合計算パラメータに関するLigPlot+ソフトウェア設定(水素結合供与体と水素結合受容体との間の最大距離3.35Å; および疎水性接触～ファンデルワールス相互作用などの任意の接触の間の非結合接触パラメータ、最大接触距離3.90Å)により計算される、阻害化合物(1097)の原子およびMASP-2アミノ酸の原子の一態様の模式図を示すプロットである。 対応する結晶学的MASP-2-化合物共構造から導出されるモデルを使用して水素結合計算パラメータに関するLigPlot+ソフトウェア設定(水素結合供与体と水素結合受容体との間の最大距離3.35Å; および疎水性接触～ファンデルワールス相互作用などの任意の接触の間の非結合接触パラメータ、最大接触距離3.90Å)により計算される、阻害化合物(1089)の原子およびMASP-2アミノ酸の原子の一態様の模式図を示すプロットである。 対応する結晶学的MASP-2-化合物共構造から導出されるモデルを使用して水素結合計算パラメータに関するLigPlot+ソフトウェア設定(水素結合供与体と水素結合受容体との間の最大距離3.35Å; および疎水性接触～ファンデルワールス相互作用などの任意の接触の間の非結合接触パラメータ、最大接触距離3.90Å)により計算される、阻害化合物メラガトランの原子およびMASP-2アミノ酸の原子の一態様の模式図を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(14)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(54)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1042)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(2018)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1149)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1031)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1153)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1025)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1012)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1078)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1145)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1050)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1253)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1257)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1297)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1304)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1306)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1307)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1328)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1334)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1335)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1338)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1345)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1351)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1353)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1360)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1367)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1368)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1371)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1372)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1373)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1492)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1399)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1406)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1411)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1433)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1435)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1441)の結合を示すプロットである。 LigPlot+ソフトウェアにより計算される水素結合を示すMASP-2への化合物(1450)の結合を示すプロットである。 トロンビンに結合したメラガトランを示すプロットである。 MASP-2に結合したMASP-2選択的化合物(1065)を重ね合わせた、トロンビンに結合したメラガトランを示すプロットである。 MASP-2のSPドメインに結合した化合物(1065)を示すプロットである。 トロンビンに結合した化合物(1334)を示すプロットである。 MASP-2のSPドメインに結合した化合物(1334)を示すプロットである。 トロンビンに結合した化合物(1334)を重ね合わせた、MASP-2に結合した化合物(1334)を示すプロットである。 MASP-2のS3～S4結合ポケットを示すプロットである。 トロンビンのS3～S4結合ポケットを示すプロットである。 MASP-2結合サブポケットの図を示すプロットである。 S1領域およびS2領域を記述するファルマコフォア要素間の距離の図である。S2領域はH4、O1、O2、およびCA6を含む。S1領域はH2、O4、CA1、C3、C5、C7、およびN1からなる。本文中で言及される距離が図示される。 S1領域およびS2領域を記述するファルマコフォア要素間の角度を示すプロットである。 本文中で使用されるねじれ角の規定を示すプロットである。 本文中で使用されるねじれ角の規定を示すプロットである。 本文中で使用されるねじれ角の規定を示すプロットである。 S2領域、S4領域、およびRM領域を記述するファルマコフォア要素間の距離を示すプロットである。 本文中で使用される角度の規定を示すプロットである。 本文中で使用されるねじれ角の規定を示すプロットである。 本文中で使用されるねじれ角の規定を示すプロットである。 本開示のプロセスの一態様を示す流れ図である。
説明
I. 定義
別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同一の意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、好適な方法および材料を以下に記載する。さらに、材料、方法、および実施例は、例示的なものでしかなく、限定的であるようには意図されていない。
上記の要約、本説明、および下記の特許請求の範囲において、方法工程を含む本発明の特定の特徴および局面に言及する。本明細書中での本発明の開示は、開示される本発明の態様の範囲内のこれらの特定の特徴のすべてのありうる組み合わせを、少なくともこれらの組み合わせが矛盾しない限りにおいて含む。例えば、記述が一態様の局面A、局面B、および局面Cを示す場合、これは、局面Aと局面Bとの両方、局面Bと局面Cとの両方、および局面Aと局面Cとの両方を含む特定の態様、ならびに局面A、局面B、および局面Cを伴う一態様も開示するものと理解されよう。
a. 一般的定義
「a」、「an」、または「the」という用語は、1つのメンバーを伴う局面を含むだけでなく、2つ以上のメンバーを伴う局面も含む。例えば、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈上別途明らかな指示がない限り、複数の参照対象を含む。したがって、例えば、「細胞」に対する言及は、複数の当該細胞を含み、「剤」に対する言及は、当業者に公知の1つまたは複数の剤に対する言及を含む。
「約(about)」および「約(approximately)」という用語は、測定の性質または精度を考慮して許容される、量の測定値に関する誤差の程度を意味する。通常、例示的な誤差の程度は、所与の値または値の範囲の20パーセント(%)以内、好ましくは10%以内、より好ましくは5%以内である。「約X」に対する任意の言及は少なくとも値X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X、および1.05Xを具体的に示す。したがって、「約X」は、例えば「0.98X」という請求項での限定に対する書面による裏付けを教示および提示するように意図されている。あるいは、生物系において、「約(about)」および「約(approximately)」という用語は、所与の値の10倍以内、好ましくは5倍以内、より好ましくは2倍以内である値を意味しうる。本明細書に示される数量は、別途記載がない限り概算値であり、すなわち、明確に記載されていない場合には「約(about)」および「約(approximately)」という用語を想定することができる。「約」が数値範囲の冒頭に適用される場合、範囲の両端に適用される。したがって、「約5～20%」は「約5%～約20%」に等しい。「約」が値のセットの最初の値に適用される場合、該セットのすべての値に適用される。したがって、「約7、9、または11mg/kg」は「約7、約9、または約11mg/kg」に等しい。
「MASP-2」という用語はマンナン結合レクチン関連セリンプロテアーゼ2を意味する。UniProtアクセッションコードO00187のヒトMASP-2タンパク質(SEQ ID NO:1)。セリンプロテアーゼドメイン(「B鎖」 = マンナン結合レクチンセリンプロテアーゼ2のB鎖、UniProtKB - O00187(MASP-2_HUMAN)に基づく)は残基445～686を含む(または残基445～686からなる)。
「MASP-2依存性補体活性化」という用語は、生理的条件下で(すなわちCa++の存在下で)生じ、レクチン経路C3転換酵素C4b2aを形成させ、続いてC3切断生成物C3bの蓄積によってC5転換酵素C4b2a(C3b)nを生じさせる、レクチン経路のMASP-2依存性活性化を意味する。
「MASP-2依存性補体関連疾患または障害」という用語は、MASP-2依存性補体活性化に関連する疾患または障害を意味する。
「MASP-2関連疾患または障害」という用語は、MASP-2依存性補体関連疾患または障害を含み、かつMASP-2の阻害が治療上有益であるかまたは治療上有益であると予想される、MASP-2の活性化または活性に関連する疾患または障害を意味する。
「レクチン経路」という用語は、マンナン結合レクチン(MBL)、CL-11、およびフィコリン(H-フィコリン、M-フィコリン、またはL-フィコリン)を含む血清および非血清炭水化物結合タンパク質の特異的結合によって生じる補体活性化を意味する。
「古典的経路」という用語は、外来粒子に結合した抗体により誘発され、かつ認識分子Clqの結合を必要とする、補体活性化を意味する。
アミノ酸残基は以下のように略される: アラニン(Ala; A)、アスパラギン(Asn; N)、アスパラギン酸(Asp; D)、アルギニン(Arg; R)、システイン(Cys; C)、グルタミン酸(Glu; E)、グルタミン(Gln; Q)、グリシン(Gly; G)、ヒスチジン(His; H)、イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、リジン(Lys; K)、メチオニン(Met; M)、フェニルアラニン(Phe; F)、プロリン(Pro; P)、セリン(Ser; S)、スレオニン(Thr; T)、トリプトファン(Trp; W)、チロシン(Tyr; Y)、およびバリン(Val; V)。
最も広範な意味で、天然アミノ酸を、各アミノ酸の側鎖の化学特性に基づいて群に分けることができる。「疎水性」アミノ酸とはHis、Leu、Met、Phe、Trp、Tyr、Val、Ala、Cys、またはProを意味する。「親水性」アミノ酸とはGly、Asn、Gln、Ser、Thr、Asp、Glu、Lys、Arg、またはHisを意味する。このアミノ酸の群を以下のようにサブクラスにさらに分けることができる。「無電荷親水性」アミノ酸とはSer、Thr、Asn、またはGlnを意味する。「酸性」アミノ酸とはGluまたはAspを意味する。「塩基性」アミノ酸とはLys、Arg、またはHisを意味する。
「保存的アミノ酸置換」という用語は、以下の各群内でのアミノ酸間の置換により例示される: (1) グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、およびイソロイシン、(2) フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファン、(3) セリンおよびスレオニン、(4) アスパラギン酸およびグルタミン酸、(5) グルタミンおよびアスパラギン、ならびに(6) リジン、アルギニン、およびヒスチジン。
「対象」という用語は、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、ウサギ、ブタ、およびげっ歯類を非限定的に含む、すべての哺乳動物を含む。
「小分子」および「小有機分子」という用語は、約2500ダルトン以下の分子量を有する炭素含有小分子を意味する。いくつかの態様では、小分子は約2000ダルトン以下の分子量を有する。いくつかの態様では、小分子は約1500ダルトン以下の分子量を有する。いくつかの態様では、小分子は約1000ダルトン以下の分子量を有する。いくつかの態様では、小分子は約750ダルトン以下の分子量を有する。いくつかの態様では、小分子は約500ダルトン以下の分子量を有する。いくつかの態様では、小分子は約50ダルトン以上の分子量を有する。いくつかの態様では、小分子は約75ダルトン以上の分子量を有する。いくつかの態様では、小分子は約100ダルトン以上の分子量を有する。いくつかの態様では、小分子は約150ダルトン以上の分子量を有する。いくつかの態様では、小分子は約250ダルトン以上の分子量を有する。いくつかの態様では、小分子は約50ダルトン～約500ダルトン、約50ダルトン～約750ダルトン、約50ダルトン～約1000ダルトン、約50ダルトン～約1500ダルトン、約50ダルトン～約2000ダルトン、または約50ダルトン～約2500ダルトンの範囲の分子量を有しうる。本明細書中で「化合物」という用語が使用される場合、この用語は、本明細書に定義される小分子化合物(そのいずれかの態様を含む)を含むように明確に意図されている。
本明細書では、「薬学的に許容される」という語句は、正しい医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させての使用に好適であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当なベネフィット/リスク比に相応している、化合物、原料、組成物、および/または剤形を意味するように使用される。
「障害」、「疾患」、および「状態」という用語は、対象における状態に関して互換的に使用される。障害とは、対象の身体の正常な機能に影響する妨害または混乱のことである。疾患とは、同定可能な症状の群を特徴とする、感染症、遺伝子異常、または環境ストレスなどの様々な原因による臓器、身体部分、または系の病態のことである。
「有効量」または「有効用量」という用語は、所望の結果を実現するために十分な量を意味し、したがって成分およびその所望の結果に依存する。にもかかわらず、所望の効果が同定されるとき、有効量の確定は当業者の技量の範囲内となる。
「皮下投与」という用語は、対象の皮膚のすべての層の下方での製剤の投与を意味する。
別途指定がない限り、「ヒスチジン」という用語はL-ヒスチジンを特に含む。
「等張性」という用語は、ヒト血液と本質的に同じ浸透圧を示す製剤を意味する。一般に、等張製剤は約250～約350mOsmol/Lの浸透圧を示す。等張性は、例えば蒸気圧浸透圧計または凝固点降下浸透圧計を使用して測定可能である。
「高張性」という用語は、ヒトの浸透圧を超える(すなわち350mOsm/Lを超える)製剤を意味する。
「水素結合」という用語は、窒素(N)または酸素(O)などの電気陰性が比較的高い原子に結合した水素(H)と、孤立電子対を有する別の隣接した原子との間の、部分的静電引力のことである。例えば、窒素が「水素結合供与体」として作用すると記載される場合、窒素(N)に結合した水素(H)が窒素により供与され、そのとき孤立電子対を有する酸素などの隣接した原子に静電的に誘引または受容されることを意味する。同様に、酸素が「水素結合受容体」として作用すると記載される場合、窒素(N)などの電気陰性が比較的高い原子に結合した水素(H)が、孤立電子対を有する酸素などの隣接した原子に静電的に誘引または「受容」されることを意味する。水素が結合した原子は、中間水素原子の起点および存在を明確に記載することなく指定されることがある。LigPlot+ソフトウェアがそのアルゴリズム、および水素結合供与体と水素結合受容体との間の最大距離に関して適用されるパラメータ3.35Åを使用して水素結合相互作用を予測する場合は常に、「水素結合」という用語が使用される。すべての水素結合が実際には同時に定位置に存在しないことがある。このことは、4個の推定上の水素結合を形成することが示されているが、任意の所与の時点で3個の水素結合しか化学的に可能ではない原子において明らかである。一般に、本明細書における共結晶構造情報などの結晶構造は水素結合を直接的に示すかまたは検出するものではないが、共結晶を記述するために使用されるソフトウェアは、このH結合が存在することを予測している。したがって、本開示全体を通じて、H結合が存在しかつ記述される場合、それが存在しているとソフトウェアにより「予測されている」と言うことができる。
イオン結合という用語は、正反対に荷電したイオン間の静電引力を包含し、かつイオン性化合物中で生じる一次相互作用である、化学結合の一種を含む。
「ファンデルワールス」相互作用という用語は、永久または一時電気双極子モーメントの相互作用により生じる、無電荷分子間の弱く短期間の静電引力を含む。対応する結晶学的MASP-2-化合物共構造から導出されるモデルを使用してLigPlot+ソフトウェアにより確定されるように、これらの相互作用は、最大接触距離を3.90Åとする相互作用に関する疎水性接触～任意の接触の間の非結合接触パラメータを使用して計算されるすべての接触を含む。
「π-π相互作用またはπ-πスタッキング」相互作用という用語は、π結合を含んでいることから互いに(例えば「端面」相互作用のように)ほぼ平行またはほぼ垂直に配向している芳香環の間の誘引性非共有結合性相互作用を含む。
通常、MASP-2などのセリンプロテアーゼの活性部位は、ポリペプチド基質または阻害剤が結合する間隙として形作られている。SchechterおよびBergerはポリペプチド基質のN末端からC末端までのアミノ酸残基を以下のように標識した: Pi、…、P3、P2、P1、P1'、P2'、P3'、…、Pj、およびそれらの各結合サブサイトSi、…、S3、S2、S1、S1'、S2'、S3'、…、Sj。切断はP1とP1'との間で触媒される(Schechter, I. & Berger, A. On the size of the active site in proteases. I. Papain. Biochem. Biophys. Res. Commun. 27 (1967))。
「結合部位」という用語は、小分子が相互作用可能なタンパク質上の区域、例えば、活性部位と重複しないかまたは部分的にしか重複しないにもかかわらずMASP-2分子を活性低下させるかまたは不活性にするMASP-2の表面上の領域のことである。
「または」という用語は、選択肢を意味するものであり、一般的には非排他的であると解釈されるべきである。例えば、「AまたはBを含む組成物」という主張は、通常、AおよびBの両方を含む組成物の一局面を提示するものである。しかし、「または」は、矛盾なく組み合わせることができない提示される局面(例えば9～10、または7～8である組成物pH)を排除するように解釈されるべきである。
「AまたはB」という群は、「AおよびBからなる群より選択される」群に等しい。
「含む(comprising)」または「含む(comprise)」という連結語は閉鎖的ではない。例えば、「Aを含む組成物」は、少なくとも成分Aを含まなければならないが、1つまたは複数の他の成分(例えばB; BおよびC; B、C、およびD; など)を含んでもよい。したがって、「含む」という用語は、一般に、さらなる成分を排除しないと解釈されるべきである。例えば、「Aを含む組成物」という主張は、AおよびB; A、B、およびC; A、B、C、およびD; A、B、C、D、およびE; などを含む組成物を網羅するものである。
「高張性」という用語は、ヒトの浸透圧を超える(すなわち350mOsm/KglHhOを超える)製剤を意味する。
「剤」という用語は、組成物に加えられる際に組成物の特性に対して特定の効果を生じさせる傾向がある、化合物または化合物の混合物を意味する。例えば、増粘剤を含む組成物は、他の点では同一である、増粘剤を欠く比較組成物よりも粘度が高くなりやすい。
「対象」とは、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、ウサギ、ブタ、およびげっ歯類を非限定的に含む、すべての哺乳動物を含む。
「合成」化合物とは、天然ではなくかつヒトにより合成された化合物を意味する。本明細書中での化合物に対する言及は、文脈上別途指示がない限り、合成化合物に対する言及を含むものと理解されうる。
「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、組成物(例えば本明細書に記載の組成物)を、障害もしくはその症状を改善するために、または障害もしくはその症状を予防し、それを遅延させ、もしくはその進行を遅らせるために有効な量、様式(例えば投与スケジュール)、および様態(例えば投与経路)で投与または適用することを含む。これらの改善としては、部分的であれ全面的であれ、検出可能であれ検出不可能であれ、1つまたは複数の症状または状態の軽減または寛解、疾患の程度の減少、疾患状態を安定させること(すなわち悪化させないこと)、疾患の伝播または流布の予防、疾患進行を遅延させるかまたは遅らせること、疾患状態の寛解または緩和、疾患の再発の減少、および緩解を挙げることができるがそれに限定されない。
「処置すること」および「処置」は予防的処置も含む。特定の態様では、治療方法は、治療有効量の有効剤を対象に投与する段階を含む。投与段階は単回投与からなってもよく、一連の投与を含んでもよい。処置期間の長さは種々の要因、例えば状態の重症度、対象の年齢、有効剤の濃度、処置に使用される組成物の活性、またはそれらの組み合わせに依存する。また、処置または予防に使用される剤の有効投与量が特定の処置または予防レジメンの途中で増加または減少しうることが認識されよう。投与量の変化は、当技術分野において公知の標準的診断アッセイにより生じうるし、明らかになりうる。一局面では、慢性投与が必要なことがある。例えば、組成物を、対象を処置するために十分な量および期間で対象に投与する。
本明細書において使用される「周囲温度」および「室温」という表現は、当技術分野において理解されており、反応が行われる室内の温度に近い温度、例えば反応温度、例えば、約20℃～約30℃の温度を一般に意味する。
b. 化学的定義
本明細書中の様々な場所で、化合物の特定の特徴が群または範囲として開示される。この開示は、これらの群および範囲のメンバーのあらゆる個々の部分的組み合わせを含むように具体的に意図されている。例えば、「C1～6アルキル」および「C1～C6アルキル」という用語は、メチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、およびC6アルキルを(非制限的に)個々に開示するように具体的に意図されている。
本明細書中の様々な場所で、二価の連結基を定義する変動要素が記載されている。各連結置換基は、該連結置換基の順方向形態および逆方向形態の両方を含むように具体的に意図されている。例えば、-NR(CR'R'')n-は-NR(CR'R'')n-および-(CR'R'')nNR-の両方を含むものであり、各形態を個々に開示するように意図されている。構造が連結基を必要とする場合、当該の基に関して列挙されるマーカッシュ変動要素は連結基であると理解されよう。例えば、構造が連結基を必要とし、該変動要素に関するマーカッシュ群定義が「アルキル」または「アリール」を列挙している場合、「アルキル」または「アリール」は、それぞれ連結アルキレン基または連結アリーレン基を表すものと理解されよう。
「置換された」という用語は、原子または原子群が水素を、別の基に結合した「置換基」として形式的に置き換えることを意味する。別途指示がない限り、「置換された」という用語は、置換が許容される場合、任意の置換レベル、例えば一置換、二置換、三置換、四置換、または五置換を意味する。置換基は独立して選択されるものであり、置換は任意の化学的に利用可能な位置に存在しうる。所与の原子における置換は、原子価により制限されるものと理解されるべきである。「置換されていてもよい」という語句は、置換されているかまたは置換されていないことを意味する。「置換された」という用語は、水素原子が置換基によって形式的に除去され、置き換えられていることを意味する。1個の二価の置換基、例えばオキソは2個の水素原子を置き換えることができる。
nおよびmが整数である「Cn～m」および「Cn～Cm」という用語は、n～m個の炭素原子を含む基を示す。例としてはC1～4、C1～6などが挙げられる。この用語は、範囲内のすべてのメンバー、すなわちCn、Cn+1、Cn+2…Cm-2、Cm-1、Cmを明確に開示するように意図されている。例えば、C1～6はC1、C2、C3、C4、C5およびC6を開示するように意図されている。「Cn～m」は「Cn～Cm」と同じ意味である。
単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルキル」という用語は、直鎖状または分岐状でありうる飽和炭化水素基を意味する。「Cn～mアルキル」および「Cn～Cmアルキル」という用語は、n～m個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例えば、C1～C12は、基が1個以上12個以下の炭素原子をその中に有しうることを示す。別途指示がない限り、アルキル基は約1個～約20個の炭素原子を有する。アルキル基は、化合物の残りに対するアルキル基の結合点によって1個のC-H結合が置き換えられたアルカンに形式的に対応する。いくつかの態様では、アルキル基は1～6個の炭素原子、1～4個の炭素原子、1～3個の炭素原子、または1～2個の炭素原子を含む。アルキル部分の例としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチルなどの化学基; 2-メチル-1-ブチル、1,1-ジメチルプロピル、n-ペンチル、3-ペンチル、n-ヘキシル、1,2,2-トリメチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシルなどの高級同族体が挙げられるがそれに限定されない。「低級アルキル」という用語は、1～6個の炭素原子を鎖中に有するアルキル基を意味する。「置換アルキル」基とは、1個または複数の置換基で置換されたアルキル基のことである。
単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルケニル」という用語は、1個または複数の炭素-炭素二重結合を有するアルキル基に対応する直鎖状または分岐状炭化水素基を意味する。アルケニル基は、化合物の残りに対するアルケニル基の結合点によって1個のC-H結合が置き換えられたアルケンに形式的に対応する。「Cn～mアルケニル」および「Cn～Cmアルケニル」という用語は、n～m個の炭素を有するアルケニル基を意味する。いくつかの態様では、アルケニル部分は2～6個、2～4個、または2～3個の炭素原子を含む。例示的なアルケニル基としてはエテニル、n-プロペニル、イソプロペニル、n-ブテニル、sec-ブテニルなどが挙げられるがそれに限定されない。
単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルキニル」という用語は、1個または複数の炭素-炭素三重結合を有するアルキル基に対応する直鎖状または分岐状炭化水素基を意味する。アルキニル基は、化合物の残りに対するアルキル基の結合点によって1個のC-H結合が置き換えられたアルキンに形式的に対応する。「Cn～mアルキニル」および「Cn～Cmアルキニル」という用語は、n～m個の炭素を有するアルキニル基を意味する。例示的なアルキニル基としてはエチニル、プロピン-1-イル、プロピン-2-イルなどが挙げられるがそれに限定されない。いくつかの態様では、アルキニル部分は2～6個、2～4個、または2～3個の炭素原子を含む。
単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルキレン」という用語は、二価のアルキル連結基を意味する。アルキレン基は、化合物の残りに対するアルキレン基の結合点によって2個のC-H結合が置き換えられたアルカンに形式的に対応する。「Cn～mアルキレン」という用語は、n～m個の炭素原子を有するアルキレン基を意味する。アルキレン基の例としてはメチレン、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ブタン-1,3-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,3-ジイルなどが挙げられるがそれに限定されない。いくつかの態様では、「Cn～mアルキレン」とは、n～m個のメチレン(CH2)基の鎖-(CH2)n～m-、例えば-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-などを意味しうる。
単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルコキシ」という用語は、アルキル基が上記定義の通りである式-O-アルキルの基を意味する。「Cn～mアルコキシ」という用語は、そのアルキル基がn～m個の炭素を有するアルコキシ基を意味する。例示的なアルコキシ基としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えばn-プロポキシおよびイソプロポキシ)、t-ブトキシなどが挙げられる。いくつかの態様では、アルキル基は1～6個、1～4個、または1～3個の炭素原子を有する。
「アルコキシアルキル」という用語は、1個または複数の水素原子がアルコキシ基で置き換えられたアルキル基を意味する。「Cn～mアルコキシ-Cp～qアルキル」という用語は、Cn～mアルコキシ基で置換されたCp～qアルキル基を意味する。いくつかの態様では、ヒドロキシアルキル基は1個のアルコキシ基を有する。いくつかの態様では、アルコキシアルキル基はそれぞれ異なる炭素原子上に1個または2個のアルコキシ基を有する。例としてはメトキシメチル、エトキシメチル、3-エトキシエチル、および1-メトキシエチルを挙げることができるがそれに限定されない。
「アミノ」という用語は式-NH2の基を意味する。
「カルバミル」という用語は式-C(O)NH2の基を意味する。
単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「カルボニル」という用語は-C(=O)-基を意味し、これはC(O)と記されることもある。
「シアノ」または「ニトリル」という用語は式-C≡Nの基を意味し、これは-CNと記されることもある。
単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。いくつかの態様では、「ハロ」は、F、Cl、またはBrより選択されるハロゲン原子10を意味する。いくつかの態様では、ハロはFである。
「ハロアルキル」という用語は、1個または複数の水素原子がハロゲン原子で置き換えられたアルキル基を意味する。「Cn～mハロアルキル」という用語は、n～m個の炭素原子および同じでも異なっていてもよい少なくとも1個～最大{2(n～m)+1}個のハロゲン原子を有する、Cn～mアルキル基を意味する。いくつかの態様では、ハロゲン原子はフルオロ原子である。いくつかの態様では、ハロアルキル基は1～6個または1～4個の炭素原子を有する。例示的なハロアルキル基としてはCF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5などが挙げられる。いくつかの態様では、ハロアルキル基はフルオロアルキル基である。
単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「ハロアルコキシ」という用語は、ハロアルキル基が上記定義の通りである式-O-ハロアルキルの基を意味する。「Cn～mハロアルコキシ」という用語は、そのハロアルキル基がn～m個の炭素を有するハロアルコキシ基を意味する。例示的なハロアルコキシ基としてはトリフルオロメトキシなどが挙げられる。いくつかの態様では、ハロアルコキシ基は1～6個、1～4個、または1～3個の炭素原子を有する。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、1個または複数の水素原子がヒドロキシで置き換えられたアルキル基を意味する。「Cn～mヒドロキシアルキル」という用語は、n～m個の炭素原子および少なくとも1個のヒドロキシ基を有するCn～mアルキル基を意味する。いくつかの態様では、ヒドロキシアルキル基は1個のアルコール基を有する。特定の局面では、ヒドロキシアルキル基はそれぞれ異なる炭素原子上に1個または2個のアルコール基を有する。特定の局面では、ヒドロキシアルキル基は1個、2個、3個、4個、5個、または6個のアルコール基を有する。例としてはヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、および1-ヒドロキシエチルを挙げることができるがそれに限定されない。
「オキソ」という用語は、炭素に結合する際にカルボニル基を形成し、ヘテロ原子に結合する際にスルホキシド基もしくはスルホン基、またはN-オキシド基を形成する、二価の置換基としての酸素原子を意味する。
「スルフィド」という用語は、炭素に結合する際にチオカルボニル基(C=S)を形成する、二価の置換基としての硫黄原子を意味する。
nが整数である「n員」という用語は、通常、環形成原子の数がnである部分中の環形成原子の数を記述する。nおよびmが整数である「n～m員」という用語は、環形成原子の数がn～mである範囲を記述する。例えば、ピペリジニルは6員ヘテロシクロアルキル環の一例であり、ピラゾリルは5員ヘテロアリール環の一例であり、ピリジルは6員ヘテロアリール環の一例であり、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレンは10員シクロアルキル基の一例である。
「芳香族」という用語は、芳香族性を有する(すなわちnが整数である(4n + 2)個の非局在化π(パイ)電子を有する)1個または複数のポリ不飽和環を有する、炭素環または複素環を意味する。
単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アリール」という用語は、単環式または多環式(例えば2個、3個、もしくは4個の縮合環を有する)でありうる芳香族炭化水素基を意味する。「Cn～mアリール」という用語は、n～m個の環炭素原子を有するアリール基を意味する。アリール基としては例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラセニルなどが挙げられる。いくつかの態様では、アリール基は6個～約20個の炭素原子、6個～約18個の炭素原子、6個～約15個の炭素原子、または6個～約10個の炭素原子を有する。いくつかの態様では、アリール基はフェニルである。
単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アリールアルキル」または「アラルキル」または「アルキルアリール」という用語は、式-アルキレン-アリールの基を意味し、少なくとも1個の水素が本明細書に定義のアリール基で置き換えられた本明細書に定義のアルキル基を意味する。いくつかの態様では、アリールアルキルはC6～10アリール-C1～3アルキルである。いくつかの態様では、アリールアルキルはC6～10アリール-C1～4アルキルである。いくつかの態様では、アリールアルキルはC6～10アリール-C1～3アルキルである。いくつかの態様では、アリールアルキルはフェニル-C1～3アルキルである。例としてはベンジル、1-フェニルエチル、4-メチルベンジル、および1,1,-ジメチル-1-フェニルメチルが挙げられるがそれに限定されない。いくつかの態様では、アリールアルキルはベンジルである。
単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、硫黄、酸素、および窒素より選択される少なくとも1個のヘテロ原子環員を有する単環式または多環式芳香族複素環を意味する。nが整数である「n員ヘテロアリール」または「n員ヘテロ芳香族」とは、n個の環形成原子を有するヘテロアリールを意味する。nおよびmが整数である「n～m員ヘテロアリール」または「n～m員ヘテロ芳香族」とは、n～m個の環形成原子を有するヘテロアリールを意味する。環中の炭素原子の数は、環形成原子の数よりもヘテロ原子の数だけ少ない。したがって、いくつかの態様では、n員ヘテロアリールはn-1、n-2、n-3、またはn-4個の環炭素原子を有しうるし、n～m員ヘテロアリールはn-1、n-2、n-3、またはn-4個の環炭素原子～m-1、m-2、m-3、またはm-4個の環炭素原子を有しうる。いくつかの態様では、n～m員ヘテロアリールは1個～m-1個の環炭素原子を有しうる。いくつかの態様では、ヘテロアリール環は、窒素、硫黄、および酸素より独立して選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの態様では、ヘテロアリール部分中の任意の環形成NはN-オキシドでありうる。いくつかの態様では、ヘテロアリールは、炭素原子ならびに窒素、硫黄、および酸素より独立して選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子環員を含む、5～10個の環原子を有する。いくつかの態様では、ヘテロアリールは、5～6個の環原子ならびに窒素、硫黄、および酸素より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの態様では、ヘテロアリールは5員または6員ヘテロアリール環である。他の態様では、ヘテロアリールは8員、9員、または10員縮合二環式ヘテロアリール環である。例示的なヘテロアリール基としてはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、アゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン(1,2-、1,3-、1,4-、1,5-、1,6-、1,7-、1,8-、2,3-、および2,6-ナフチリジンを含む)、インドール、アザインドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、イミダゾ[1,2-b]チアゾール、プリン、フラザン、トリアゾール、テトラゾール、1,2,4-チアジアゾール、キナゾリン、フタラジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、イミダゾ[2,1-b]チアゾリルなどが挙げられるがそれに限定されない。
5員ヘテロアリール環とは、1個または複数(例えば1個、2個、または3個)の環原子がN、O、およびSより独立して選択される5個の環原子を有するヘテロアリール基のことである。例示的な5員環ヘテロアリールとしてはチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、および1,3,4-オキサジアゾリルが挙げられる。
6員ヘテロアリール環とは、1個または複数(例えば1個、2個、または3個)の環原子がN、O、およびSより独立して選択される6個の環原子を有するヘテロアリール基のことである。例示的な6員環ヘテロアリールとしてはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、およびピリダジニルがある。
単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「ヘテロアリールアルキル」という用語は、式-アルキレン-ヘテロアリールの基を意味する。nが整数である「n員ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリールがn員であるヘテロアリールアルキル基を意味する。n、m、p、およびqが整数である「n～m員Cp～q-アルキル」という用語は、ヘテロアリールがn～m員であり、アルキルがp～q個の炭素原子を有する、ヘテロアリールアルキル基を意味する。いくつかの態様では、ヘテロアリールアルキルは5～10員ヘテロアリール-C1～3アルキルまたはC1～9ヘテロアリール-C1～3アルキルであり、ここでヘテロアリール部分は、単環式または二環式であり、窒素、硫黄、および酸素より独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの態様では、ヘテロアリールアルキルはC1～9ヘテロアリール-C1～4アルキルであり、ここでヘテロアリール部分は、単環式または二環式であり、窒素、硫黄、および酸素より独立して選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子環員を有する。例としてはピリジルメチル、例えば2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、または4-ピリジルメチルが挙げられる。
単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「シクロアルキル」という用語は、非芳香族の飽和単環式、二環式、または多環式炭化水素環系を意味する。この用語は環化アルキル基および環化アルケニル基を含む。「Cn～mシクロアルキル」という用語は、n～m個の環員炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。シクロアルキル基は単環式基または多環式基(例えば2個、3個、もしくは4個の縮合環を有する)、およびスピロ環を含みうる。シクロアルキル基は3個、4個、5個、6個、または7個の環形成炭素を有しうる(C3～7)。いくつかの態様では、シクロアルキル基は3～6個の環員、3～5個の環員、または3～4個の環員を有する。いくつかの態様では、シクロアルキル基は単環式である。いくつかの態様では、シクロアルキル基は単環式または二環式である。いくつかの態様では、シクロアルキル基はC3～6単環式シクロアルキル基である。シクロアルキル基の環形成炭素原子はオキソ基またはスルフィド基を形成するように酸化されていてもよい。シクロアルキル基はシクロアルキリデンも含む。いくつかの態様では、シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。シクロアルキル環に縮合した(すなわちシクロアルキル環と共通の結合を有する)1個または複数の芳香環を有する部分、例えばシクロペンタン、シクロヘキサン等のベンゾまたはチエニル誘導体も、シクロアルキルの定義に含まれる。縮合芳香環を含むシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を通じて結合しうる。シクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4,4-ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル(norpinyl)、ノルカルニル(norcarnyl)、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニルなどが挙げられる。いくつかの態様では、シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、式-アルキレン-シクロアルキルの基を意味する。n、m、p、およびqが整数であるCn～mシクロアルキル-Cp～qアルキルという用語は、p～q個の炭素原子を有するアルキル基に結合したn～m個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。いくつかの態様では、シクロアルキルアルキルはC3～7シクロアルキル-C1～3アルキルであり、ここでシクロアルキル部分は単環式または二環式である。例としてはシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンタンメチル、およびシクロヘキシルメチルが挙げられる。
単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、1個または複数のアルケニレン基を環構造の一部として含んでもよく、窒素、硫黄、および酸素より独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子環員を有する、非芳香環または非芳香環系を意味する。nが整数である「n員ヘテロシクロアルキル」とは、n個の環形成原子を有するヘテロアリールを意味する。nおよびmが整数である「n～m員ヘテロシクロアルキル」とは、n～m個の環形成原子を有するヘテロシクロアルキルを意味する。環中の炭素原子の数は、環形成原子の数よりもヘテロ原子の数だけ少ない。したがって、いくつかの態様では、n員ヘテロシクロアルキルはn-1、n-2、n-3、またはn-4個の環炭素原子を有しうるし、n～m員ヘテロシクロアルキルはn-1、n-2、n-3、またはn-4個の環炭素原子～m-1、m-2、m-3、またはm-4個の環炭素原子を有しうる。いくつかの態様では、n～m員ヘテロシクロアルキルは1個～m-1個の環炭素原子を有しうる。いくつかの態様では、ヘテロシクロアルキルは4～12個の環員、4～10個の環員、4～7個の環員、または4～6個の環員を有する。単環式4員、5員、6員、および7員ヘテロシクロアルキル基がヘテロシクロアルキル基に含まれる。ヘテロシクロアルキル基は単環式または二環式(例えば2個の縮合環もしくは架橋環を有する)の環系を含みうる。いくつかの態様では、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、硫黄、および酸素より独立して選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を有する単環式基である。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子はオキソ基もしくはスルフィド基または他の酸化結合(例えばC(O)、S(O)、C(S)、もしくはS(O)2、N-オキシドなど)を形成するように酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を通じて結合しうる。いくつかの態様では、ヘテロシクロアルキル基は0～3個の二重結合を含む。いくつかの態様では、ヘテロシクロアルキル基は0～2個の二重結合を含む。ヘテロシクロアルキル環に縮合した(すなわちシクロアルキル環と共通の結合を有する)1個または複数の芳香環を有する部分、例えばピペリジン、モルホリン、アゼピン等のベンゾまたはチエニル誘導体も、ヘテロシクロアルキルの定義に含まれる。縮合芳香環を含むヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を通じて結合しうる。ヘテロシクロアルキル基の例としてはアゼチジン、アゼパン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、モルホリン、3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、ピペリジン、ピペラジン、ピラン、ピロリジン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、トロパン、およびチオモルホリンが挙げられる。
本明細書において単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、式-アルキレン-ヘテロシクロアルキルの基を意味する。nが整数である「n員ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキルがn員であるヘテロアリールアルキルアルキル基を意味する。n、m、p、およびqが整数である「n～m員Cp～q-アルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキルがn～m員であり、アルキルがp～q個の炭素原子を有する、ヘテロシクロアルキルアルキル基を意味する。いくつかの態様では、ヘテロシクロアルキルアルキルは4～10員ヘテロシクロアルキル-C1～3アルキルまたはC1～9ヘテロシクロアルキル-C1～3アルキルであり、ここでヘテロシクロアルキル部分は、単環式または二環式であり、窒素、硫黄、および酸素より独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの態様では、ヘテロシクロアルキルアルキルはC2～9ヘテロシクロアルキル-C1～4アルキルまたはC2～9ヘテロシクロアルキル-C1～3アルキルであり、ここでヘテロシクロアルキル部分は、単環式または二環式であり、窒素、硫黄、および酸素より独立して選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子環員を有する。
特定の場所で、定義または態様は特定の環(例えばアゼチジン環、ピリジン環など)を指すことがある。別途指示がない限り、原子の原子価を超えないという条件で、これらの環は任意の環員に結合可能である。例えば、アゼチジン環は環の任意の位置において結合可能であり、一方、アゼチジン-3-イル環は3位において結合する。
任意の2個の基または2個の同じ置換基が選択肢のリストより「独立して選択される」場合、これらの基は同じでも異なっていてもよい。例えば、RaおよびRbがアルキル、フルオロ、アミノ、およびヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択される場合、2個のRa基および2個のRb基を有する分子は、すべての基をアルキル基(例えば4個の異なるアルキル基)としてもよい。あるいは、第1のRaをアルキルとしてもよく、第2のRaをフルオロとしてもよく、第1のRbをヒドロキシアルキルとしてもよく、第2のRbをアミノ(または群から得られる任意の他の置換基)としてもよい。あるいは、両方のRaおよび第1のRbをフルオロとしてもよく、第2のRbをアルキルとしてもよい(すなわち、置換基のいくつかの対が同じでもよく、他の対が異なっていてもよい)。別途指示がない限り、同じ定義を有する2個以上の基が存在するがこの定義が選択肢を規定する場合、同じ基が出現する毎に独立してありうる選択肢より選択されると理解されるべきである。例えば、2個以上のRa基が化合物に存在し、Raの定義が、RaがA、B、またはCでありうると規定する場合、該化合物に存在する各Ra基がA、B、およびCより独立して選択され、したがって該化合物に存在するRa基が同じでも異なっていてもよいということが理解されるべきである。
本明細書に記載の化合物は不斉でありうる(例えば1個または複数の立体中心を有する)。別途指示がない限り、鏡像異性体およびジアステレオマーなどのすべての立体異性体が意図されている。不斉置換炭素原子を含む本明細書に記載の化合物を光学活性体またはラセミ体として単離することができる。光学活性体を光学不活性出発原料からどのようにして調製するかに関する方法、例えばラセミ混合物分割または立体選択的合成は、当技術分野において公知である。オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体が本明細書に記載の化合物に存在してもよく、すべてのこれらの安定な異性体が本発明において想定される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は、異性体混合物または別々の異性体として記載されておりかつ単離可能である。
化合物のラセミ混合物の分割を、当技術分野において公知の数多くの方法のいずれかによって行うことができる。1つの方法としては、光学活性塩形成有機酸であるキラル分割酸を使用する分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に好適な分割剤としては例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはβ-カンファースルホン酸などの様々な光学活性カンファースルホン酸のD体およびL体などの光学活性酸がある。分別再結晶法に好適な他の分割剤としては、α-メチルベンジルアミン、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサンの立体異性的に純粋な形態(例えばS体およびR体、またはジアステレオ異性的に純粋な形態)などが挙げられる。
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤(例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン)で充填されたカラム上での溶離により行ってもよい。好適な溶離溶媒の組成は当業者が確定することができる。
いくつかの態様では、本発明の化合物は(R)-配置を示す。他の態様では、本化合物は(S)-配置を示す。別途指示がない限り、2個以上のキラル中心を有する化合物において、該化合物中の各キラル中心は独立して(R)または(S)でありうる。
本明細書に記載の化合物は互変異性体を含んでもよい。互変異性体は、プロトンの同時移動を伴う、単結合と隣接した二重結合との交換により生じる。互変異性体は、同じ実験式および総電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体を含む。例示的なプロトトロピー互変異性体としてはケトン-エノール対、アミド-イミド酸対、ラクタム-ラクチム対、エナミン-イミン対、ならびにプロトンが複素環系の2つ以上の位置を占めうる環状体、例えば1H-および3H-イミダゾール、1H-、2H-、および4H-1,2,4-トリアゾール、1H-および2H-イソインドール、ならびに1H-および2H-ピラゾールが挙げられる。互変異性体は、平衡状態にあってもよく、適切な置換により1つの形態に立体的に固定されていてもよい。本開示は、記載される化合物のすべてのこれらの互変異性体を包含するように意図されている。
また、本明細書に記載の化合物は、中間体または最終化合物中に生じる元素のすべての同位体を含みうる。同位体は、同一の原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体としてはトリチウムおよび重水素が挙げられる。
本明細書において使用される「化合物」という用語は、図示される構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むように意図されている。
本明細書に記載の化合物は、酸性基および/または塩基性基を含みうるものであり、塩を形成可能でありうる。本開示は、塩の存在可能性が明確に記載されている場合であれ、そうでない場合であれ、化合物の酸性塩および塩基性塩の両方を含む、塩を形成可能である化合物のすべての塩を含むように意図されているものと理解されるべきである。さらに、塩である化合物が記載されている場合、該化合物の開示は、遊離塩基または遊離酸、およびその代替塩形態を含む、該化合物のすべての形態を含むように意図されているものと理解されよう。「塩」という用語は、親化合物が、既存の酸部分または塩基部分をその塩形態に変換することで修飾された、開示される化合物の誘導体を意味する。塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩; カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩; などが挙げられるがそれに限定されない。「その塩(a salt thereof)」、「その塩(salt thereof)」、または「その塩(salts thereof)」という用語は、関連するマーカッシュ群の任意の先行するメンバーに適用可能である。例えば、A、B、C、およびその塩からなる群は、Aの塩である態様、Bの塩である態様、およびCの塩である態様をその範囲内に含むであろう。
本明細書に開示の化合物の塩は、薬学的に許容される塩を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒の無機酸または有機酸から例えば形成される親化合物の無毒の塩を意味する。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法により合成可能である。一般に、これらの塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基形態と化学量論的量の適切な塩基または酸とを水もしくは有機溶媒または両者の混合物中で反応させることで調製可能であり、一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール(例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはブタノール)、またはアセトニトリル(ACN)のような非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストはRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418; Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19; およびStahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)に見られる。いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物はN-オキシド形態を含む。好適な薬学的に許容される塩に関するさらなる情報は、参照により本明細書に組み入れられるRemington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, PAに見ることができる。
化合物、および薬学的に許容される塩を含むその塩を、水および溶媒などの他の物質と共に見ることができ(例えば水和物および溶媒和物)、または単離することができる。本明細書に記載の化合物およびその塩は、固体状態のとき、様々な形態で生じうるし、例えば水和物を含む溶媒和物の形態を取りうる。化合物は、多形または溶媒和物などの任意の固体形態であることができ、したがって、別途明らかな指示がない限り、化合物およびその塩に対する言及は、化合物の任意の固体形態を包含するものと理解されるべきである。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物またはその塩は実質的に単離されている。「実質的に単離されている」とは、化合物が形成または検出された環境から化合物が少なくとも部分的にまたは実質的に分離されていることを意味する。部分的分離としては、例えば、本発明の化合物が濃縮された組成物を挙げることができる。実質的分離としては、少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約97%、または少なくとも約99重量%の本発明の化合物またはその塩を含む組成を挙げることができる。
c. 略語
以下の略語は、本明細書中で使用可能であり、別途記載がない限りは以下に示す意味を有する: μ(マイクロ); ℃(摂氏度); Ac(アセチル); ACN(アセトニトリル); anhyd(無水); aq(水性); atm(雰囲気); Bn(ベンジル); Boc(tert-ブトキシカルボニル); Bu(ブチル); calcd(計算値); Cbz(ベンジルオキシカルボニル); chrom.(クロマトグラフィー); CPME(シクロペンチルメチルエーテル); CH2Cl2(ジクロロメタン); concd(濃縮); conc(濃度); DCC(N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド); DIAD(ジイソプロピルアゾジカルボキシレート); DIEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン); DMAP(4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン); DMF(ジメチルホルムアミド); DMSO(ジメチルスルホキシド); EDC(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩); equiv(当量); ES(エレクトロスプレー); Et(エチル); Et2O(ジエチルエーテル); g(グラム); h(時); HATU(N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート N-オキシド); HBTU(O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート); HPLC(高速液体クロマトグラフィー); HOBt(1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物); L(リットル); m(ミリ); m-(メタ); M(モル); MeCN(アセトニトリル); min(分);mL(ミリリットル); mol(モル; 分子(mol wtのように)); Ms(メタンスルホニル); MS(質量分析); MW(分子量); NBS(N-ブロモスクシンイミド); NCS(N-クロロスクシンイミド); NIS(N-ヨードスクシンイミド); NHS(N-ヒドロキシスクシンイミド); NMM(4-メチルモルホリン); NMR(核磁気共鳴); o-(オルト); obsd(観測値); p-(パラ); Ph(フェニル); Phth(フタルイミド); ppt(析出物); Pr(プロピル); psi(ポンド毎平方インチ); temp(温度); TFA(トリフルオロ酢酸); THF(テトラヒドロフラン); TPP(トリフェニルホスフィン); およびTr(トリチル)。他の略語も使用可能であり、当業者が理解するであろう意味を有する。
II. 化合物
A. 式I-1の化合物
特定の局面では、本開示は、式(I-1)の化合物またはその塩を提供する:
Figure 0007536655000120
式中、
Cy1Aは非置換もしくは置換C6～10アリールまたは非置換もしくは置換5～10員ヘテロアリールであり; Cy1Aを形成する5～10員ヘテロアリールの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり; Cy1Aを形成する置換C6～10アリールまたは置換5～10員ヘテロアリールは、RCy1A、ハロゲン、C1～6ハロアルキル、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、C(=NORa11)NRc11Rd11、C(=NOC(O)Rb11)NRc11Rd11、C(=NRe11)NRc11C(O)ORa11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されており;
各RCy1Aは独立してC1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3～10シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルより選択され、RCy1Aを形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子からなり、RCy1Aを形成する各C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC2～6アルキニルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、RCy1Aを形成する各C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3～10シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6ハロアルキル、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
R11はH、またはC1～6アルキル、C6～10アリール-C1～6アルキル、もしくは5～10員ヘテロアリール-C1～6アルキルであり、R11を形成するC1～6アルキルは、置換されていないか、またはハロゲン、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、R11を形成するC6～10アリール-C1～6アルキルまたは5～10員ヘテロアリール-C1～6アルキルは、置換されていないか、またはC1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6ハロアルキル、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
R12はHまたはC1～6アルキルであり; あるいは、
R11およびR12は、それらが結合している基と一緒になって4～6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
A11はCR13R15またはNであり;
各R13は独立してCy1B、(CR13AR13B)n3Cy1B、(C1～6アルキレン)Cy1B、(C2～6アルケニレン)Cy1B、(C2～6アルキニレン)Cy1B、またはOCy1Bであり、R13のC1～6アルキレン、C2～6アルケニレン、またはC2～6アルキニレン成分は、置換されていないか、またはハロゲン、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソからなる群よりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基で置換されており;
各R14は独立してHおよびC1～6アルキルより選択され;
R15はH、R13、C1～6アルキル、およびOHより選択され;
隣接した炭素原子に結合しているR14基同士の対、または隣接した炭素原子に結合しているR14基とR15基との対は、他のR14の存在から独立して、一緒になって、R14基同士の対またはR14基とR15基との対が結合している隣接した炭素原子を接続する結合で置き換えられていてもよく、これにより隣接した炭素原子は二重結合により接続され; あるいは、
同じ炭素原子に結合しているR14基同士の対、または同じ炭素原子に結合しているR13基とR15基との対は、他のR14の存在から独立して、R14基同士の対またはR13基とR15基との対が一緒に結合している炭素原子と一緒になって、スピロ縮合C3～10シクロアルキル環または4～10員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、形成される4～10員ヘテロシクロアルキル環の環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、形成されるスピロ縮合C3～10シクロアルキル環または4～10員ヘテロシクロアルキル環は、ハロゲン、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、ハロアルキル、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソより独立して選択される1個、2個、または3個の置換基でさらに置換されていてもよく; あるいは、
隣接した炭素原子に結合しているR14基同士の対、または隣接した炭素原子に結合しているR14基とR15基との対は、他のR14の存在から独立して、R14基同士の対またはR14基とR15基との対が結合している隣接した炭素原子と一緒になって、縮合C3～10シクロアルキル環または4～10員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、形成される4～10員ヘテロシクロアルキル環の環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、形成される縮合C3～10シクロアルキル環または4～10員ヘテロシクロアルキル環は、ハロゲン、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、ハロアルキル、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソより独立して選択される1個、2個、または3個の置換基でさらに置換されていてもよく; あるいは、
2個の隣接した炭素原子に結合している4個のR14基の群、または2個の隣接した炭素原子に結合している2個のR14基と1個のR13基と1個のR15基の群は、他のR14の存在から独立して、4個のR14基の群または2個のR14基と1個のR13基と1個のR15基の群が結合している2個の隣接した炭素原子と一緒になって、縮合C6～10アリール環もしくは5～10員ヘテロアリール環、C3～10シクロアルキル環、または4～10員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、形成される5～10員ヘテロアリール環または4～10員ヘテロシクロアルキル環の環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、形成される縮合C6～10アリール環もしくは5～10員ヘテロアリール環、C3～10シクロアルキル環、または4～10員ヘテロシクロアルキル環は、ハロゲン、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、ハロアルキル、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソより独立して選択される1個、2個、または3個の置換基でさらに置換されていてもよく;
n1は1または2であり;
n2は0、1、または2であるが;
但し、n1およびn2の合計は1、2、または3であり;
但し、n1が1であるかまたはn2が0である場合、A11はCR13R15であり;
n3は0、1、または2であり;
各R13Aは独立してHまたはC1～6アルキルであり;
各R13Bは独立してHまたはC1～6アルキルであり; あるいは、
同じ炭素原子に結合したR13AおよびR13Bは、任意の他のR13A基およびR13B基より独立して、一緒になって-(CH2)2～5-を形成してもよく、それにより3～6員シクロアルキル環を形成し;
Cy1Bは非置換もしくは置換C6～10アリール、非置換もしくは置換5～10員ヘテロアリール、非置換もしくは置換C3～10シクロアルキル、または非置換もしくは置換4～10員ヘテロシクロアルキルであり; Cy1Bを形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり;
Cy1Bを形成する置換C6～10アリール、置換5～10員ヘテロアリール、置換C3～10シクロアルキル、または置換4～10員ヘテロシクロアルキルは、RCy1B、ハロゲン、C1～6ハロアルキル、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、C(=NORa11)NRc11Rd11、C(=NOC(O)Rb11)NRc11Rd11、C(=NRe11)NRc11C(O)ORa11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されており;
各RCy1Bは独立してC1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3～10シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルより選択され、RCy1Bを形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり; RCy1Bを形成する各C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC2～6アルキニルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており; RCy1Bを形成する各C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3～10シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6ハロアルキル、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
R16はH、Cy1C、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC2～6アルキニルであり、R16を形成するC1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC2～6アルキニルは、置換されていないか、またはCy1C、ハロゲン、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソからなる群より選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基で置換されているが、但し、R16の置換基のうち1個以下はCy1Cであり;
Cy1Cは非置換もしくは置換C6～10アリール、非置換もしくは置換5～10員ヘテロアリール、非置換もしくは置換C3～10シクロアルキル、または非置換もしくは置換4～10員ヘテロシクロアルキルであり; Cy1Cを形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり;
Cy1Cを形成する置換C6～10アリール、置換5～10員ヘテロアリール、置換C3～10シクロアルキル、または置換4～10員ヘテロシクロアルキルは、RCy1C、ハロゲン、C1～6ハロアルキル、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、C(=NORa11)NRc11Rd11、C(=NOC(O)Rb11)NRc11Rd11、C(=NRe11)NRc11C(O)ORa11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されており;
各RCy1Cは独立してC1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3～10シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルより選択され、RCy1Cを形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり; RCy1Cを形成する各C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC2～6アルキニルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており; RCy1Cを形成する各C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3～10シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6ハロアルキル、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
Ra11、Rb11、Rc11、およびRd11はそれぞれ独立してH、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C6～10アリール、C3～7シクロアルキル、5～10員ヘテロアリール、4～10員ヘテロシクロアルキル、C6～10アリール-C1～3アルキル、5～10員ヘテロアリール-C1～3アルキル、C3～7 シクロアルキル-C1～3アルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキル-C1～3アルキルより選択され、Ra11、Rb11、Rc11、およびRd11を形成する該C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C6～10アリール、C3～7シクロアルキル、5～10員ヘテロアリール、4～10員ヘテロシクロアルキル、C6～10アリール-C1～3アルキル、5～10員ヘテロアリール-C1～3アルキル、C3～7シクロアルキル-C1～3アルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキル-C1～3アルキルはそれぞれ、C1～6アルキル、ハロ、CN、ORa12、SRa12、C(O)Rb12、C(O)NRc12Rd12、C(O)ORa12、OC(O)Rb12、OC(O)NRc12Rd12、NRc12Rd12、NRc12C(O)Rb12、NRc12C(O)NRc12Rd12、NRc12C(O)ORa12、C(=NRe12)NRc12Rd12、NRc12C(=NRe12)NRc12Rd12、S(O)Rb12、S(O)NRc12Rd12、S(O)2Rb12、NRc12S(O)2Rb12、S(O)2NRc12Rd12、およびオキソより独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されていてもよく; あるいは、
同じN原子に結合しているRc11およびRd11は、それらがどちらも結合しているN原子と一緒になって、4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基または5員ヘテロアリール基を形成し、それぞれがC1～6アルキル、ハロ、CN、ORa12、SRa12、C(O)Rb12、C(O)NRc12Rd12、C(O)ORa12、OC(O)Rb12、OC(O)NRc12Rd12、NRc12Rd12、NRc12C(O)Rb12、NRc12C(O)NRc12Rd12、NRc12C(O)ORa12、C(=NRe12)NRc12Rd12、NRc12C(=NRe12)NRc12Rd12、S(O)Rb12、S(O)NRc12Rd12、S(O)2Rb12、NRc12S(O)2Rb12、S(O)2NRc12Rd12、およびオキソより独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく;
Ra12、Rb12、Rc12、およびRd12はそれぞれ独立してH、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、フェニル、C3～7シクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、4～7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1～3アルキル、5～6員ヘテロアリール-C1～3アルキル、C3～7シクロアルキル-C1～3アルキル、および4～7員ヘテロシクロアルキル-C1～3アルキルより選択され、Ra12、Rb12、Rc12、およびRd12を形成する該C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、フェニル、C3～7シクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、4～7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1～3アルキル、5～6員ヘテロアリール-C1～3アルキル、C3～7シクロアルキル-C1～3アルキル、および4～7員ヘテロシクロアルキル-C1～3アルキルはそれぞれ、OH、CN、アミノ、NH(C1～6アルキル)、N(C1～6アルキル)2、ハロ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、およびオキソより独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく; あるいは、
同じN原子に結合しているRc12およびRd12は、それらがどちらも結合しているN原子と一緒になって、4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基または5員ヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれが、置換されていないか、またはOH、CN、アミノ、NH(C1～6アルキル)、N(C1～6アルキル)2、ハロ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
Re11およびRe12はそれぞれ独立してH、CN、またはNO2である。
いくつかの態様では、化合物は式(I-2):
Figure 0007536655000121
の化合物である。
いくつかの態様では、Cy1Aは非置換または置換アリールである。
いくつかの態様では、Cy1Aは非置換または置換フェニルである。
いくつかの態様では、Cy1Aは置換フェニルである。
いくつかの態様では、Cy1Aは少なくとも1個のORa11または少なくとも1個のC(=NRe11)NRc11Rd11、C(=NORa11)NRc11Rd11、C(=NOC(O)Rb11)NRc11Rd11、もしくはC(=NRe11)NRc11C(O)ORa11で置換されている。
いくつかの態様では、Cy1Aは少なくとも1個のORa11で置換されており、かつC1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される少なくとも1個のさらなる置換基により置換されている。
いくつかの態様では、Cy1Aは少なくとも1個のOHで置換されており、かつC1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される少なくとも1個のさらなる置換基により置換されている。
いくつかの態様では、Cy1Aは好ましくは4位において、少なくとも1個のC(=NRe11)NRc11Rd11、C(=NORa11)NRc11Rd11、C(=NOC(O)Rb11)NRc11Rd11、C(=NRe11)NRc11C(O)ORa11で置換されている。
いくつかの態様では、Cy1Aは好ましくは4位において、少なくとも1個のC(=NRe11)NRc11Rd11で置換されている。
いくつかの態様では、Cy1Aは好ましくは4位において、少なくとも1個のC(=NH)NH2で置換されている。
いくつかの態様では、Cy1Aは下記式:
Figure 0007536655000122
のうちいずれか1つである。
いくつかの態様では、Cy1Aを規定する式中で、各RCy1Aは独立してC1～6アルキル、例えばメチル、またはハロゲン、例えばClもしくはBr、またはアミノである。
いくつかの態様では、Cy1Aは下記式:
Figure 0007536655000123
のうちいずれか1つである。
いくつかの態様では、Cy1Aを規定する式中で、Ra11はC1～6アルキル、例えばメチルであり、Rb11はC1～6アルキル、例えばメチルであり、Rb11はC1～6ハロアルキル、例えばトリフルオロメチルであり、Rc11はアルキル、例えばメチルである。
いくつかの態様では、Cy1Aは非置換または置換ヘテロアリールである。
いくつかの態様では、Cy1Aは非置換または置換のピリジン-3-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、または1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルである。
いくつかの態様では、Cy1Aは下記式:
Figure 0007536655000124
Figure 0007536655000125
Figure 0007536655000126
Figure 0007536655000127
Figure 0007536655000128
のうちいずれか1つである。
いくつかの態様では、Cy1Aを規定する式中の各RCy1Aは独立してC1～6アルキル、例えばメチルもしくはエチル、好ましくはメチル、またはハロゲン、例えばF、Cl、もしくはBr、好ましくはCl、またはアミノである。
いくつかの態様では、Cy1Aを規定する式中の窒素に結合している各RCy1AはC1～6アルキル、例えばメチルまたはエチルである。
いくつかの態様では、R11はC1～6アルキルである。
いくつかの態様では、R11はメチルである。
いくつかの態様では、R11はHである。
いくつかの態様では、R12はHである。
いくつかの態様では、R12はC1～6アルキル、例えばメチルまたはエチル、好ましくはメチルである。
いくつかの態様では、R11およびR12は、それらが結合している基と一緒になって4～6員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの態様では、n1は1である。
いくつかの態様では、n1は2である。
いくつかの態様では、n2は0である。
いくつかの態様では、n2は1である。
いくつかの態様では、n2は2である。
いくつかの態様では、化合物は下記式(I-1a)～(I-1f)および(I-2a)～(I-2r):
Figure 0007536655000129
Figure 0007536655000130
Figure 0007536655000131
Figure 0007536655000132
のうちいずれかに一致する。
いくつかの態様では、化合物は下記式(I-1g)～(I-1o)および(I-2aa)～(I-2az):
Figure 0007536655000133
Figure 0007536655000134
Figure 0007536655000135
Figure 0007536655000136
のうちいずれかに一致する。
いくつかの態様では、化合物は下記式(I-3)～(I-9):
Figure 0007536655000137
のうちいずれかに一致する。
いくつかの態様では、化合物は下記式(I-3a)～(I-3k):
Figure 0007536655000138
のうちいずれかに一致する。
いくつかの態様では、化合物は下記式(I-4a)～(I-4bf):
Figure 0007536655000139
Figure 0007536655000140
Figure 0007536655000141
Figure 0007536655000142
Figure 0007536655000143
のうちいずれかに一致する。
いくつかの態様では、化合物は下記式(I-5a)～(I-5u):
Figure 0007536655000144
Figure 0007536655000145
Figure 0007536655000146
のうちいずれかに一致する。
いくつかの態様では、化合物は下記式(I-6a)～(I-6cw):
Figure 0007536655000147
Figure 0007536655000148
Figure 0007536655000149
Figure 0007536655000150
Figure 0007536655000151
Figure 0007536655000152
Figure 0007536655000153
Figure 0007536655000154
Figure 0007536655000155
のうちいずれかに一致する。
いくつかの態様では、化合物は下記式(I-7a)～(I-7co):
Figure 0007536655000156
Figure 0007536655000157
Figure 0007536655000158
Figure 0007536655000159
Figure 0007536655000160
Figure 0007536655000161
Figure 0007536655000162
Figure 0007536655000163
Figure 0007536655000164
のうちいずれかに一致する。
いくつかの態様では、化合物は下記式(I-8a)～(I-8z):
Figure 0007536655000165
Figure 0007536655000166
Figure 0007536655000167
のうちいずれかに一致する。
いくつかの態様では、化合物は下記式(I-9a)～(I-9z):
Figure 0007536655000168
Figure 0007536655000169
Figure 0007536655000170
のうちいずれかに一致する。
いくつかの態様では、R13はCy1Bである。
いくつかの態様では、R13は(C1～6アルキレン)Cy1B、(C2～6アルケニレン)Cy1B、または(C2～6アルキニレン)Cy1Bである。いくつかの態様では、R13のC1～6アルキレン、C2～6アルケニレン、またはC2～6アルキニレン成分は置換されていない。
いくつかの態様では、R13は(CR13AR13B)n3Cy1Bである。
いくつかの態様では、各R13AはHである。
いくつかの態様では、各R13BはHである。
いくつかの態様では、n3は0である。
いくつかの態様では、n3は1である。
いくつかの態様では、n3は2である。
いくつかの態様では、R13は(CH2)0～2Cy1Bである。
いくつかの態様では、R13はCH2Cy1Bである。
いくつかの態様では、R13はCH2CH2Cy1Bである。
いくつかの態様では、R13はOCy1Bである。
いくつかの態様では、Cy1Bは非置換C6～10アリールである。
いくつかの態様では、Cy1Bは非置換フェニルである。
いくつかの態様では、Cy1Bは非置換ナフチル、例えば1-ナフチルまたは2-ナフチルである。
いくつかの態様では、Cy1Bは非置換5～10員ヘテロアリールである。
いくつかの態様では、Cy1Bは非置換ピリジル、例えば非置換2-、3-、もしくは4-ピリジル、または非置換キノリル、例えば非置換2-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-キノリルである。
いくつかの態様では、Cy1Bは置換C6～10アリールである。
いくつかの態様では、Cy1Bは置換フェニルである。
いくつかの態様では、Cy1Bはビフェニリル(すなわちフェニルで置換されたフェニル)、例えば2-、3-、または4-ビフェニリルである。
いくつかの態様では、Cy1Bは置換ナフチル、例えば1-ナフチルまたは2-ナフチルである。
いくつかの態様では、Cy1Bは置換5～10員ヘテロアリールである。
いくつかの態様では、Cy1Bは置換ピリジル、例えば置換2-、3-、もしくは4-ピリジル、または置換キノリル、例えば置換2-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-キノリルである。
いくつかの態様では、Cy1Bは、RCy1B、ハロゲン、およびC1～6ハロアルキルよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されており; 各RCy1Bは独立してC1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、およびC6～10アリールまたは5～10員ヘテロアリールより選択され、RCy1Bを形成する各C6～10アリールまたは5～10員ヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、およびハロアルキルより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている。
いくつかの態様では、R13は下記式:
Figure 0007536655000171
Figure 0007536655000172
Figure 0007536655000173
Figure 0007536655000174
Figure 0007536655000175
の基より選択される。
いくつかの態様では、R13を表す式中のRCy1BはC1～6アルキル、例えばメチルもしくはエチル、好ましくはメチル、またはハロゲン、例えばフッ素もしくは塩素、好ましくはフッ素である。
いくつかの態様では、R13を表す式中のRCy1BはC1～6アルキル、例えばメチルまたはエチル、好ましくはメチルである。
いくつかの態様では、R13を表す式中のRCy1Bはハロゲン、例えばフッ素または塩素、好ましくはフッ素である。
いくつかの態様では、1個以下のR14は水素以外である。
いくつかの態様では、1個以下のR14は水素以外であり、1個のR14はC1～6アルキル、例えばメチルである。
いくつかの態様では、各R14は水素である。
いくつかの態様では、A11はNである。
いくつかの態様では、R15は水素である。
いくつかの態様では、R15はC1～6アルキル、例えばメチルである。
いくつかの態様では、R15はヒドロキシルである。
いくつかの態様では、R16は水素である。
いくつかの態様では、R16は非置換または置換のC1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC2～6アルキニルである。
いくつかの態様では、R16は非置換C1～6アルキル、例えばメチルである。
いくつかの態様では、R16は置換C1～6アルキルである。
いくつかの態様では、R16を形成する置換C1～6アルキルは、ハロゲン、CN、C(O)NRc11Rd11、およびC(O)ORa11からなる群より選択される1個、2個、3個、4個、または5個、例えば1個、2個、または3個、好ましくは1個の置換基で置換されている。
いくつかの態様では、R16は(CH2)1～6C(O)ORa11である。
いくつかの態様では、R16を規定するRa11はHまたはC1～6アルキル、例えばメチルである。
いくつかの態様では、R16を規定するRa11はHである。
いくつかの態様では、Ra11、Rb11、Rc11、およびRd11、Ra12、Rb12、Rc12、およびRd12はそれぞれ独立してHおよびC1～6アルキルより選択される。
いくつかの態様では、各Re11および各Re12はHである。
いくつかの態様では、式(I-1)の化合物およびその態様は、薬学的に許容される塩などの塩の形態でありうる。
式(I-1)の化合物およびその態様は、MASP-2阻害剤として、かつ治療的使用に有用である。式(I-1)の化合物およびその態様は、MASP-2関連疾患および障害の処置、ならびにMASP-2関連疾患および障害を処置するための医薬の製造において有用である。本開示はまた、MASP-2関連疾患および障害を処置する方法であって、治療有効量の式(I-1)の化合物、または場合によっては塩の形態であるその態様を患者に投与する段階を含む方法を提供する。
いくつかの態様では、式(I-1)の化合物またはその態様は、該化合物またはその塩、例えば薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物の形態で提供される。
特定の局面では、化合物は、表31に列挙される化合物を含む実施例に記載の式(I-1)の化合物(例えば、MASP-2に対してトロンビンを超える選択性を示す化合物)より選択される1種または複数である。特定の局面では、式(I)の化合物を規定する1つまたは複数の変動要素(例えばCy1A; RCy1A; R11; R12; A11; R13; R14; R15; n1; n2; n3; R13A; R13B; Cy1B; R16; R16A; R16B; Cy1C; RCy1C; Ra11; Rb11; Rc11; Rd11; Re11; Ra12; Rb12, Rc12; Rd12; およびRe11)は、表31に列挙される化合物を含む実施例における式(I-1)の化合物中の対応する置換基、好ましくはMASP-2に対してトロンビンを超える選択性を示す化合物の対応する置換基より選択される。
特定の局面では、本発明は、立体化学的に純粋な鏡像異性体またはジアステレオマー(例えば1個または複数のキラル中心を有する光学活性化合物)を記述する。別途具体的に指示されない限り、1個または複数の立体中心を有する任意の本発明の化合物に関して、本発明は、純粋な(+)および(-)の両方の鏡像異性体、任意の他のジアステレオマー、1つの鏡像異性体またはジアステレオマーが濃縮された混合物(例えば鏡像異性体過剰率またはジアステレオマー過剰率10%、20%、30%、40%、50%、60%、70% 75%、80%、85、90%、または95%)、ならびに鏡像異性体またはジアステレオマーのラセミ混合物を含みかつ記述するように意図されている。
特定の局面では、本発明は、指示された化学構造の薬学的に許容される塩(例えば塩酸塩または二塩酸塩などのハロゲン化水素酸塩)を記述する。薬学的に許容される塩の例は、例えばBurge, S. M. et al., J. Pharm. Sci 1977, 66, 1-19に記載されている。塩化物、臭化物、ヨウ化物、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオネート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、アルキルスルホン酸塩、脂肪酸塩などが挙げられる。塩は、共役酸または共役塩基による沈殿(例えば気体HClまたはHCl溶液による処理)を含む、当業者に公知の種々の方法により調製可能である。
特定の局面では、本発明はプロドラッグを記述する。プロドラッグとは、生理的条件下で多くの場合では加水分解、酸化、または還元(例えばエステルから酸形態への; カルバミン酸エステルからアミノ基またはヒドロキシ基への; ヒドロキシアミジンからアミジンへの)により生物活性体に変換される化合物のことである。例示的なプロドラッグは例えばTilley, J.W., "Prodrugs of Benzamide," Prodrugs 2007, 191-222; Peterlin-Masic et al. Curr. Pharma. Design 2006, 12, 73-91に記載されている。アミジン基のプロドラッグとしてはアミドオキシム、O-アルキルアミドオキシム、アシルアミジン、カルバミン酸エステル、1,2,4-オキサジアゾリン-4-オンなどが挙げられる。
特定の局面では、化合物はMASP-2をトロンビンよりも高選択的に阻害するために有用であり、方法は本明細書に記載の化合物を投与する段階を含む。特定の局面では、MASP-2:トロンビンの選択性比は少なくとも1.1:1、1.25:1、1.5:1、1.75:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、または30:1である。
B. 式IIAおよびIIBの化合物
特定の局面では、本開示は、式(IIA)および(IIB)の化合物またはその塩を提供する:
Figure 0007536655000176
式中、
Cy2Aは非置換もしくは置換C6～10アリールまたは非置換もしくは置換5～10員ヘテロアリールであり; Cy2Aを形成する5～10員ヘテロアリールの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり; Cy2Aを形成する置換C6～10アリールまたは置換5～10員ヘテロアリールは、RCy2A、ハロゲン、C1～6ハロアルキル、CN、ORa21、SRa21、C(O)Rb21、C(O)NRc21Rd21、C(O)ORa21、OC(O)Rb21、OC(O)NRc21Rd21、NRc21Rd21、NRc21C(O)Rb21、NRc21C(O)NRc21Rd21、NRc21C(O)ORa21、C(=NRe21)NRc21Rd21、C(=NORa21)NRc21Rd21、C(=NOC(O)Rb21)NRc21Rd21、C(=NRe21)NRc21C(O)ORa21、NRc21C(=NRe21)NRc21Rd21、S(O)Rb21、S(O)NRc21Rd21、S(O)2Rb21、NRc21S(O)2Rb21、S(O)2NRc21Rd21、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されており;
各RCy2Aは独立してC1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3～10シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルより選択され、RCy2Aを形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子からなり、RCy2Aを形成する各C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC2～6アルキニルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、CN、ORa21、SRa21、C(O)Rb21、C(O)NRc21Rd21、C(O)ORa21、OC(O)Rb21、OC(O)NRc21Rd21、NRc21Rd21、NRc21C(O)Rb21、NRc21C(O)NRc21Rd21、NRc21C(O)ORa21、C(=NRe21)NRc21Rd21、NRc21C(=NRe21)NRc21Rd21、S(O)Rb21、S(O)NRc21Rd21、S(O)2Rb21、NRc21S(O)2Rb21、S(O)2NRc21Rd21、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、RCy2Aを形成する各C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3～10シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6ハロアルキル、CN、ORa21、SRa21、C(O)Rb21、C(O)NRc21Rd21、C(O)ORa21、OC(O)Rb21、OC(O)NRc21Rd21、NRc21Rd21、NRc21C(O)Rb21、NRc21C(O)NRc21Rd21、NRc21C(O)ORa21、C(=NRe21)NRc21Rd21、NRc21C(=NRe21)NRc21Rd21、S(O)Rb21、S(O)NRc21Rd21、S(O)2Rb21、NRc21S(O)2Rb21、S(O)2NRc21Rd21、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
R21はH、またはC1～6アルキル、C6～10アリール-C1～6アルキル、もしくは5～10員ヘテロアリール-C1～6アルキルであり、R21を形成するC1～6アルキルは、置換されていないか、またはハロゲン、CN、ORa21、SRa21、C(O)Rb21、C(O)NRc21Rd21、C(O)ORa21、OC(O)Rb21、OC(O)NRc21Rd21、NRc21Rd21、NRc21C(O)Rb21、NRc21C(O)NRc21Rd21、NRc21C(O)ORa21、C(=NRe21)NRc21Rd21、NRc21C(=NRe21)NRc21Rd21、S(O)Rb21、S(O)NRc21Rd21、S(O)2Rb21、NRc21S(O)2Rb21、S(O)2NRc21Rd21、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、R21を形成するC6～10アリール-C1～6アルキルまたは5～10員ヘテロアリール-C1～6アルキルは、置換されていないか、またはC1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6ハロアルキル、CN、ORa21、SRa21、C(O)Rb21、C(O)NRc21Rd21、C(O)ORa21、OC(O)Rb21、OC(O)NRc21Rd21、NRc21Rd21、NRc21C(O)Rb21、NRc21C(O)NRc21Rd21、NRc21C(O)ORa21、C(=NRe21)NRc21Rd21、NRc21C(=NRe21)NRc21Rd21、S(O)Rb21、S(O)NRc21Rd21、S(O)2Rb21、NRc21S(O)2Rb21、S(O)2NRc21Rd21、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
R22はHまたはC1～6アルキルであり; あるいは、
R21およびR22は、それらが結合している基と一緒になって4～6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
A23はNまたはNR23であり;
A24はCR24、N、またはNR24であり;
A26はCR26またはSであるが;
但し、
式(IIA)中のA23、A24、およびA26は、A23、A24、およびA26を含む環がヘテロアリール環であるように選択され、記号
Figure 0007536655000177
は芳香環(規格化)結合を表し;
R23はHまたはC1～6アルキルであり;
R24はH、C1～6アルキル、またはフェニルであり;
R25はCy2B、(CR25AR25B)n25Cy2B、(C1～6アルキレン)Cy2B、(C2～6アルケニレン)Cy2B、または(C2～6アルキニレン)Cy2Bであり、R25のC1～6アルキレン、C2～6アルケニレン、またはC2～6アルキニレン成分は、置換されていないか、またはハロゲン、CN、ORa21、SRa21、C(O)Rb21、C(O)NRc21Rd21、C(O)ORa21、OC(O)Rb21、OC(O)NRc21Rd21、NRc21Rd21、NRc21C(O)Rb21、NRc21C(O)NRc21Rd21、NRc21C(O)ORa21、C(=NRe21)NRc21Rd21、NRc21C(=NRe21)NRc21Rd21、S(O)Rb21、S(O)NRc21Rd21、S(O)2Rb21、NRc21S(O)2Rb21、S(O)2NRc21Rd21、およびオキソからなる群よりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基で置換されており;
R26はHまたはC1～6アルキルであり;
各R25AはHまたはC1～6アルキルであり;
各R25BはHまたはC1～6アルキルであり;
n25は0、1、または2であり;
Cy2Bは非置換もしくは置換C6～10アリール、非置換もしくは置換5～10員ヘテロアリール、非置換もしくは置換C3～10シクロアルキル、または非置換もしくは置換4～10員ヘテロシクロアルキルであり; Cy2Bを形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり;
Cy2Bを形成する置換C6～10アリール、置換5～10員ヘテロアリール、置換C3～10シクロアルキル、または置換4～10員ヘテロシクロアルキルは、RCy2B、ハロゲン、C1～6ハロアルキル、CN、ORa21、SRa21、C(O)Rb21、C(O)NRc21Rd21、C(O)ORa21、OC(O)Rb21、OC(O)NRc21Rd21、NRc21Rd21、NRc21C(O)Rb21、NRc21C(O)NRc21Rd21、NRc21C(O)ORa21、C(=NRe21)NRc21Rd21、C(=NORa21)NRc21Rd21、C(=NOC(O)Rb21)NRc21Rd21、C(=NRe21)NRc21C(O)ORa21、NRc21C(=NRe21)NRc21Rd21、S(O)Rb21、S(O)NRc21Rd21、S(O)2Rb21、NRc21S(O)2Rb21、S(O)2NRc21Rd21、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されており;
各RCy2Bは独立してC1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3～10シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルより選択され、RCy2Bを形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり; RCy2Bを形成する各C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC2～6アルキニルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、CN、ORa21、SRa21、C(O)Rb21、C(O)NRc21Rd21、C(O)ORa21、OC(O)Rb21、OC(O)NRc21Rd21、NRc21Rd21、NRc21C(O)Rb21、NRc21C(O)NRc21Rd21、NRc21C(O)ORa21、C(=NRe21)NRc21Rd21、NRc21C(=NRe21)NRc21Rd21、S(O)Rb21、S(O)NRc21Rd21、S(O)2Rb21、NRc21S(O)2Rb21、S(O)2NRc21Rd21、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており; RCy2Bを形成する各C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3～10シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6ハロアルキル、CN、ORa21、SRa21、C(O)Rb21、C(O)NRc21Rd21、C(O)ORa21、OC(O)Rb21、OC(O)NRc21Rd21、NRc21Rd21、NRc21C(O)Rb21、NRc21C(O)NRc21Rd21、NRc21C(O)ORa21、C(=NRe21)NRc21Rd21、NRc21C(=NRe21)NRc21Rd21、S(O)Rb21、S(O)NRc21Rd21、S(O)2Rb21、NRc21S(O)2Rb21、S(O)2NRc21Rd21、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
Ra21、Rb21、Rc21、およびRd21はそれぞれ独立してH、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C6～10アリール、C3～7シクロアルキル、5～10員ヘテロアリール、4～10員ヘテロシクロアルキル、C6～10アリール-C1～3アルキル、5～10員ヘテロアリール-C1～3アルキル、C3～7 シクロアルキル-C1～3アルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキル-C1～3アルキルより選択され、Ra21、Rb21、Rc21、およびRd21を形成する該C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C6～10アリール、C3～7シクロアルキル、5～10員ヘテロアリール、4～10員ヘテロシクロアルキル、C6～10アリール-C1～3アルキル、5～10員ヘテロアリール-C1～3アルキル、C3～7シクロアルキル-C1～3アルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキル-C1～3アルキルはそれぞれ、C1～6アルキル、ハロ、CN、ORa22、SRa22、C(O)Rb22、C(O)NRc22Rd22、C(O)ORa22、OC(O)Rb22、OC(O)NRc22Rd22、NRc22Rd22、NRc22C(O)Rb22、NRc22C(O)NRc22Rd22、NRc22C(O)ORa22、C(=NRe22)NRc22Rd22、NRc22C(=NRe22)NRc22Rd22、S(O)Rb22、S(O)NRc22Rd22、S(O)2Rb22、NRc22S(O)2Rb22、S(O)2NRc22Rd22、およびオキソより独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されていてもよく; あるいは、
同じN原子に結合しているRc21およびRd21は、それらがどちらも結合しているN原子と一緒になって、4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基または5員ヘテロアリール基を形成し、それぞれがC1～6アルキル、ハロ、CN、ORa22、SRa22、C(O)Rb22、C(O)NRc22Rd22、C(O)ORa22、OC(O)Rb22、OC(O)NRc22Rd22、NRc22Rd22、NRc22C(O)Rb22、NRc22C(O)NRc22Rd22、NRc22C(O)ORa22、C(=NRe22)NRc22Rd22、NRc22C(=NRe22)NRc22Rd22、S(O)Rb22、S(O)NRc22Rd22、S(O)2Rb22、NRc22S(O)2Rb22、S(O)2NRc22Rd22、およびオキソより独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく;
Ra22、Rb22、Rc22、およびRd22はそれぞれ独立してH、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、フェニル、C3～7シクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、4～7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1～3アルキル、5～6員ヘテロアリール-C1～3アルキル、C3～7シクロアルキル-C1～3アルキル、および4～7員ヘテロシクロアルキル-C1～3アルキルより選択され、Ra22、Rb22、Rc22、およびRd22を形成する該C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、フェニル、C3～7シクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、4～7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1～3アルキル、5～6員ヘテロアリール-C1～3アルキル、C3～7シクロアルキル-C1～3アルキル、および4～7員ヘテロシクロアルキル-C1～3アルキルはそれぞれ、OH、CN、アミノ、NH(C1～6アルキル)、N(C1～6アルキル)2、ハロ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、およびオキソより独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく; あるいは、
同じN原子に結合しているRc22およびRd22は、それらがどちらも結合しているN原子と一緒になって、4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基または5員ヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれが、置換されていないか、またはOH、CN、アミノ、NH(C1～6アルキル)、N(C1～6アルキル)2、ハロ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
Re21およびRe22はそれぞれ独立してH、CN、またはNO2である。
いくつかの態様では、Cy2Aは非置換または置換アリールである。
いくつかの態様では、Cy2Aは非置換または置換フェニルである。
いくつかの態様では、Cy2Aは置換フェニルである。
いくつかの態様では、Cy2Aは少なくとも1個のORa21または少なくとも1個のC(=NRe21)NRc21Rd21、C(=NORa21)NRc21Rd21、C(=NOC(O)Rb21)NRc21Rd21、もしくはC(=NRe21)NRc21C(O)ORa21で置換されている。
いくつかの態様では、Cy2Aは少なくとも1個のORa21で置換されており、かつC1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される少なくとも1個のさらなる置換基により置換されている。
いくつかの態様では、Cy2Aは少なくとも1個のOHで置換されており、かつC1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される少なくとも1個のさらなる置換基により置換されている。
いくつかの態様では、Cy2Aは好ましくは4位において、少なくとも1個のC(=NRe21)NRc21Rd21、C(=NORa21)NRc21Rd21、C(=NOC(O)Rb21)NRc21Rd21、C(=NRe21)NRc21C(O)ORa21で置換されている。
いくつかの態様では、Cy2Aは好ましくは4位において、少なくとも1個のC(=NRe21)NRc21Rd21で置換されている。
いくつかの態様では、Cy2Aは好ましくは4位において、少なくとも1個のC(=NH)NH2で置換されている。
いくつかの態様では、Cy2Aは下記式:
Figure 0007536655000178
のうちいずれか1つである。
いくつかの態様では、Cy2Aを規定する式中で、各RCy2Aは独立してC1～6アルキル、例えばメチル、またはハロゲン、例えばClもしくはBr、またはアミノである。
いくつかの態様では、Cy2Aは下記式:
Figure 0007536655000179
のうちいずれか1つである。
いくつかの態様では、Ra21はC1～6アルキルであり、Rb21はC1～6アルキルである。
いくつかの態様では、Cy2Aは非置換または置換ヘテロアリール、例えばピリジン-3-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、または1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルである。
いくつかの態様では、Cy2Aは下記式:
Figure 0007536655000180
Figure 0007536655000181
Figure 0007536655000182
Figure 0007536655000183
Figure 0007536655000184
のうちいずれか1つである。
いくつかの態様では、Cy2Aを規定する式中の各RCy2Aは独立してC1～6アルキル、例えばメチルもしくはエチル、好ましくはメチル、またはハロゲン、例えばF、Cl、もしくはBr、好ましくはClである。
いくつかの態様では、Cy2Aを規定する式中の窒素に結合している各RCy2AはC1～6アルキル、例えばメチルまたはエチルである。
いくつかの態様では、R21はC1～6アルキルである。
いくつかの態様では、R21はメチルである。
いくつかの態様では、R21はHである。
いくつかの態様では、R22はHである。
いくつかの態様では、R22はC1～6アルキルである。
いくつかの態様では、R22はメチルである。
いくつかの態様では、R21およびR22は、それらが結合している基と一緒になって4～6員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの態様では、化合物は式(IIA)の化合物である。
いくつかの態様では、化合物は下記式(IIA-1a)または(IIA-1b):
Figure 0007536655000185
のうちいずれかに一致する。
いくつかの態様では、化合物は下記式(IIA-2)～(IIA-5):
Figure 0007536655000186
のうちいずれかに一致する。
いくつかの態様では、化合物は下記式(IIA-2a)～(IIA-5b):
Figure 0007536655000187
のうちいずれかに一致する。
いくつかの態様では、化合物は式(IIB)の化合物である。
いくつかの態様では、化合物は下記式(IIB-1a)または(IIB-1b):
Figure 0007536655000188
のうちいずれかに一致する。
いくつかの態様では、R23はHである。
いくつかの態様では、R23はC1～6アルキルである。
いくつかの態様では、R24はHである。
いくつかの態様では、R24はC1～6アルキルである。
いくつかの態様では、R24はフェニルである。
いくつかの態様では、R25はCy2Bである。
いくつかの態様では、R25は(C1～6アルキレン)Cy2B、(C2～6アルケニレン)Cy2B、または(C2～6アルキニレン)Cy2Bであり、R25のC1～6アルキレン、C2～6アルケニレン、またはC2～6アルキニレン成分は置換されていないかまたは置換されている。
いくつかの態様では、R25は(C1～6アルキレン)Cy2B、(C2～6アルケニレン)Cy2B、または(C2～6アルキニレン)Cy2Bであり、R25のC1～6アルキレン、C2～6アルケニレン、またはC2～6アルキニレン成分は置換されていない。
いくつかの態様では、R25は(CR25AR25B)n25Cy2Bである。
いくつかの態様では、各R25AはHである。
いくつかの態様では、各R25BはHである。
いくつかの態様では、n25は0である。
いくつかの態様では、n25は1である。
いくつかの態様では、n25は2である。
いくつかの態様では、R25はCH2Cy2Bである。
いくつかの態様では、R25はCH2CH2Cy2Bである。
いくつかの態様では、Cy2Bは非置換C6～10アリールである。
いくつかの態様では、Cy2Bは非置換フェニルである。
いくつかの態様では、Cy2Bは非置換ナフチル、例えば1-ナフチルまたは2-ナフチルである。
いくつかの態様では、Cy2Bは非置換5～10員ヘテロアリールである。
いくつかの態様では、Cy2Bは非置換ピリジル、例えば非置換2-、3-、もしくは4-ピリジル、または非置換キノリル、例えば非置換2-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-キノリルである。
いくつかの態様では、Cy2Bは置換C6～10アリールである。
いくつかの態様では、Cy2Bは置換フェニルである。
いくつかの態様では、Cy2Bはビフェニリル(すなわちフェニルで置換されたフェニル)、例えば2-、3-、または4-ビフェニリルである。
いくつかの態様では、Cy2Bは置換ナフチル、例えば1-ナフチルまたは2-ナフチルである。
いくつかの態様では、Cy2Bは置換5～10員ヘテロアリールである。
いくつかの態様では、Cy2Bは置換ピリジル、例えば置換2-、3-、もしくは4-ピリジル、または置換キノリル、例えば置換2-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-キノリルである。
いくつかの態様では、Cy2Bは、RCy2B、ハロゲン、およびC1～6ハロアルキルよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されており; 各RCy2Bは独立してC1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、およびC6～10アリールまたは5～10員ヘテロアリールより選択され、RCy2Bを形成する各C6～10アリールまたは5～10員ヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、およびハロアルキルより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている。
いくつかの態様では、R25は下記式:
Figure 0007536655000189
Figure 0007536655000190
Figure 0007536655000191
Figure 0007536655000192
Figure 0007536655000193
Figure 0007536655000194
の基より選択される。
いくつかの態様では、R25を表す式中のRCy2BはC1～6アルキル、例えばメチルもしくはエチル、好ましくはメチル、またはハロゲン、例えばフッ素もしくは塩素、好ましくはフッ素である。
いくつかの態様では、R25を表す式中のRCy2BはC1～6アルキル、例えばメチルまたはエチル、好ましくはメチルである。
いくつかの態様では、R25を表す式中のRCy2Bはハロゲン、例えばフッ素または塩素、好ましくはフッ素である。
いくつかの態様では、Ra21、Rb21、Rc21、Rd21、Ra22、Rb22、Rc22、Rd22はそれぞれ独立してH、C1～6アルキルより選択される。
いくつかの態様では、各Re21および各Re22はHである。
式(IIA)および(IIB)の化合物ならびにその態様は、MASP-2阻害剤として、かつ治療的使用に有用である。
いくつかの態様では、式(IIA)および(IIB)の化合物ならびにその態様は、薬学的に許容される塩などの塩の形態でありうる。
式(IIA)および(IIB)の化合物ならびにその態様は、MASP-2阻害剤として、かつ治療的使用に有用である。式(IIA)および(IIB)の化合物ならびにその態様は、MASP-2関連疾患および障害の処置、ならびにMASP-2関連疾患および障害を処置するための医薬の製造において有用である。本開示はまた、MASP-2関連疾患および障害を処置する方法であって、治療有効量の式(IIA)もしくは(IIB)の化合物、または場合によっては塩の形態であるその態様を患者に投与する段階を含む方法を提供する。
いくつかの態様では、式(IIA)もしくは(IIB)の化合物またはその態様は、該化合物またはその塩、例えば薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物の形態で提供される。
特定の局面では、化合物は、表31に列挙される化合物を含む実施例に記載の式(IIA)および(IIB)の化合物(例えば、MASP-2に対してトロンビンを超える選択性を示す化合物)より選択される1種または複数である。特定の局面では、式(IIA)および(IIB)の化合物を規定する1つまたは複数の変動要素(例えばCy2A、RCy2A、Cy2B、RCy2B、A23、A24、A26、R21、R22、R23、R24、R25、R26、n25、Ra21、Rb21、Rc21、Rd21、Re21、Ra22、Rb22、Rc22、Rd22、およびRe22)は、表31に列挙される化合物を含む実施例における式(IIA)および(IIB)の化合物中の対応する置換基、好ましくはMASP-2に対してトロンビンを超える選択性を示す化合物の対応する置換基より選択される。
特定の局面では、本発明は、立体化学的に純粋な鏡像異性体またはジアステレオマー(例えば1個または複数のキラル中心を有する光学活性化合物)を記述する。別途具体的に指示されない限り、1個または複数の立体中心を有する任意の本発明の化合物に関して、本発明は、純粋な(+)および(-)の両方の鏡像異性体、任意の他のジアステレオマー、1つの鏡像異性体またはジアステレオマーが濃縮された混合物(例えば鏡像異性体過剰率またはジアステレオマー過剰率10%、20%、30%、40%、50%、60%、70% 75%、80%、85、90%、または95%)、ならびに鏡像異性体またはジアステレオマーのラセミ混合物を含みかつ記述するように意図されている。
特定の局面では、本発明は、指示された化学構造の薬学的に許容される塩(例えば塩酸塩または二塩酸塩などのハロゲン化水素酸塩)を記述する。薬学的に許容される塩の例は、例えばBurge, S. M. et al., J. Pharm. Sci 1977, 66, 1-19に記載されている。塩化物、臭化物、ヨウ化物、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオネート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、アルキルスルホン酸塩、脂肪酸塩などが挙げられる。塩は、共役酸または共役塩基による沈殿(例えば気体HClまたはHCl溶液による処理)を含む、当業者に公知の種々の方法により調製可能である。
特定の局面では、本発明はプロドラッグを記述する。プロドラッグとは、生理的条件下で多くの場合では加水分解、酸化、または還元(例えばエステルから酸形態への; カルバミン酸エステルからアミノ基またはヒドロキシ基への; ヒドロキシアミジンからアミジンへの)により生物活性体に変換される化合物のことである。例示的なプロドラッグは例えばTilley, J.W., "Prodrugs of Benzamide," Prodrugs 2007, 191-222; Peterlin-Masic et al. Curr. Pharma. Design 2006, 12, 73-91に記載されている。アミジン基のプロドラッグとしてはアミドオキシム、O-アルキルアミドオキシム、アシルアミジン、カルバミン酸エステル、1,2,4-オキサジアゾリン-4-オンなどが挙げられる。
特定の局面では、化合物はMASP-2をトロンビンよりも高選択的に阻害するために有用であり、方法は本明細書に記載の化合物を投与する段階を含む。特定の局面では、MASP-2:トロンビンの選択性比は少なくとも1.1:1、1.25:1、1.5:1、1.75:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、または30:1である。
C. 式IIIの化合物
特定の局面では、本開示は、MASP-2関連疾患または障害の処置における使用のための、式(III)の化合物またはその塩を提供する:
Figure 0007536655000195
式中、
Cy3Aは非置換もしくは置換C6～10アリールまたは非置換もしくは置換5～10員ヘテロアリールであり; Cy3Aを形成する5～10員ヘテロアリールの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり; Cy3Aを形成する置換C6～10アリールまたは置換5～10員ヘテロアリールは、RCy3A、ハロゲン、C1～6ハロアルキル、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(=NRe31)NRc31Rd31、C(=NORa31)NRc31Rd31、C(=NOC(O)Rb31)NRc31Rd31、C(=NRe31)NRc31C(O)ORa31、NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されており;
各RCy3Aは独立してC1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3～10シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルより選択され、RCy3Aを形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子からなり、RCy3Aを形成する各C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC2～6アルキニルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(=NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、RCy3Aを形成する各C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3～10シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6ハロアルキル、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(=NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
R31はH、またはC1～6アルキル、C6～10アリール-C1～6アルキル、もしくは5～10員ヘテロアリール-C1～6アルキルであり、R31を形成するC1～6アルキルは、置換されていないか、またはハロゲン、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(=NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、R31を形成するC6～10アリール-C1～6アルキルまたは5～10員ヘテロアリール-C1～6アルキルは、置換されていないか、またはC1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6ハロアルキル、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(=NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
R32はHまたはC1～6アルキルであり; あるいは、
R31およびR32は、それらが結合している基と一緒になって4～6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R33はCy3B、(CR33AR33B)n33Cy3B、(C1～6アルキレン)Cy3B、(C2～6アルケニレン)Cy3B、または(C2～6アルキニレン)Cy3Bであり、R35のC1～6アルキレン、C2～6アルケニレン、またはC2～6アルキニレン成分は、置換されていないか、またはハロゲン、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(=NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31、およびオキソからなる群よりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基で置換されており;
各R33Aは独立してHまたはC1～6アルキルであり;
各R33Bは独立してHまたはC1～6アルキルであり; あるいは、
同じ炭素原子に結合したR33AおよびR33Bは、任意の他のR33A基およびR33B基より独立して、一緒になって-(CH2)2～5-を形成してもよく、それにより3～6員シクロアルキル環を形成し;
n33は0、1、2、または3であり;
Cy3Bは非置換もしくは置換C6～10アリール、非置換もしくは置換5～10員ヘテロアリール、非置換もしくは置換C3～10シクロアルキル、または非置換もしくは置換4～10員ヘテロシクロアルキルであり; Cy3Bを形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり;
Cy3Bを形成する置換C6～10アリール、置換5～10員ヘテロアリール、置換C3～10シクロアルキル、または置換4～10員ヘテロシクロアルキルは、RCy3B、ハロゲン、C1～6ハロアルキル、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(=NRe31)NRc31Rd31、C(=NORa31)NRc31Rd31、C(=NOC(O)Rb31)NRc31Rd31、C(=NRe31)NRc31C(O)ORa31、NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されており;
各RCy3Bは独立してC1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3～10シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルより選択され、RCy3Bを形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり; RCy3Bを形成する各C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC2～6アルキニルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(=NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており; RCy3Bを形成する各C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3～10シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6ハロアルキル、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(=NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
R34はHおよびC1～6アルキルより選択され;
R35はH、非置換または置換C1～6アルキル、およびCy3Cより選択され、R35を形成する置換C1～6アルキルは、Cy3C、ハロゲン、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(=NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31、およびオキソからなる群より選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されているが; 但し、R35の置換基のうち1個以下はCy3Cであり;
Cy3Cは非置換もしくは置換C6～10アリール、非置換もしくは置換5～10員ヘテロアリール、非置換もしくは置換C3～10シクロアルキル、または非置換もしくは置換4～10員ヘテロシクロアルキルであり; Cy3Cを形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり;
Cy3Cを形成する置換C6～10アリール、置換5～10員ヘテロアリール、置換C3～10シクロアルキル、または置換4～10員ヘテロシクロアルキルは、RCy3C、ハロゲン、C1～6ハロアルキル、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(=NRe31)NRc31Rd31、C(=NORa31)NRc31Rd31、C(=NOC(O)Rb31)NRc31Rd31、C(=NRe31)NRc31C(O)ORa31、NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されており;
各RCy3Cは独立してC1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3～10シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルより選択され、RCy3Cを形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり; RCy3Cを形成する各C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC2～6アルキニルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(=NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており; RCy3Cを形成する各C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3～10シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6ハロアルキル、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(=NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
R36はHおよびC1～6アルキルより選択され;
Ra31、Rb31、Rc31、およびRd31はそれぞれ独立してH、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C6～10アリール、C3～7シクロアルキル、5～10員ヘテロアリール、4～10員ヘテロシクロアルキル、C6～10アリール-C1～3アルキル、5～10員ヘテロアリール-C1～3アルキル、C3～7 シクロアルキル-C1～3アルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキル-C1～3アルキルより選択され、Ra31、Rb31、Rc31、およびRd31を形成する該C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C6～10アリール、C3～7シクロアルキル、5～10員ヘテロアリール、4～10員ヘテロシクロアルキル、C6～10アリール-C1～3アルキル、5～10員ヘテロアリール-C1～3アルキル、C3～7シクロアルキル-C1～3アルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキル-C1～3アルキルはそれぞれ、C1～6アルキル、ハロ、CN、ORa32、SRa32、C(O)Rb32、C(O)NRc32Rd32、C(O)ORa32、OC(O)Rb32、OC(O)NRc32Rd32、NRc32Rd32、NRc32C(O)Rb32、NRc32C(O)NRc32Rd32、NRc32C(O)ORa32、C(=NRe32)NRc32Rd32、NRc32C(=NRe32)NRc32Rd32、S(O)Rb32、S(O)NRc32Rd32、S(O)2Rb32、NRc32S(O)2Rb32、S(O)2NRc32Rd32、およびオキソより独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されていてもよく; あるいは、
同じN原子に結合しているRc31およびRd31は、それらがどちらも結合しているN原子と一緒になって、4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基または5員ヘテロアリール基を形成し、それぞれがC1～6アルキル、ハロ、CN、ORa32、SRa32、C(O)Rb32、C(O)NRc32Rd32、C(O)ORa32、OC(O)Rb32、OC(O)NRc32Rd32、NRc32Rd32、NRc32C(O)Rb32、NRc32C(O)NRc32Rd32、NRc32C(O)ORa32、C(=NRe32)NRc32Rd32、NRc32C(=NRe32)NRc32Rd32、S(O)Rb32、S(O)NRc32Rd32、S(O)2Rb32、NRc32S(O)2Rb32、S(O)2NRc32Rd32、およびオキソより独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく;
Ra32、Rb32、Rc32、およびRd32はそれぞれ独立してH、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、フェニル、C3～7シクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、4～7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1～3アルキル、5～6員ヘテロアリール-C1～3アルキル、C3～7シクロアルキル-C1～3アルキル、および4～7員ヘテロシクロアルキル-C1～3アルキルより選択され、Ra32、Rb32、Rc32、およびRd32を形成する該C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、フェニル、C3～7シクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、4～7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1～3アルキル、5～6員ヘテロアリール-C1～3アルキル、C3～7シクロアルキル-C1～3アルキル、および4～7員ヘテロシクロアルキル-C1～3アルキルはそれぞれ、OH、CN、アミノ、NH(C1～6アルキル)、N(C1～6アルキル)2、ハロ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、およびオキソより独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく; あるいは、
同じN原子に結合しているRc32およびRd32は、それらがどちらも結合しているN原子と一緒になって、4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基または5員ヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれが、置換されていないか、またはOH、CN、アミノ、NH(C1～6アルキル)、N(C1～6アルキル)2、ハロ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
Re31およびRe32はそれぞれ独立してH、CN、またはNO2である。
いくつかの態様では、Cy3Aは非置換または置換アリールである。
いくつかの態様では、Cy3Aは非置換または置換フェニルである。
いくつかの態様では、Cy3Aは置換フェニルである。
いくつかの態様では、Cy3Aは少なくとも1個のORa31または少なくとも1個のC(=NRe31)NRc31Rd31、C(=NORa31)NRc31Rd31、C(=NOC(O)Rb31)NRc31Rd31、またはC(=NRe31)NRc31C(O)ORa31で置換されている。
いくつかの態様では、Cy3Aは少なくとも1個のORa31で置換されており、かつC1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される少なくとも1個のさらなる置換基により置換されている。
いくつかの態様では、Cy3Aは少なくとも1個のOHで置換されており、かつC1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される少なくとも1個のさらなる置換基により置換されている。
いくつかの態様では、Cy3Aは好ましくは4位において、少なくとも1個のC(=NRe31)NRc31Rd31、C(=NORa31)NRc31Rd31、C(=NOC(O)Rb31)NRc31Rd31、C(=NRe31)NRc31C(O)ORa31で置換されている。
いくつかの態様では、Cy3Aは好ましくは4位において、少なくとも1個のC(=NRe31)NRc31Rd31で置換されている。
いくつかの態様では、Cy3Aは好ましくは4位において、少なくとも1個のC(=NH)NH2で置換されている。
いくつかの態様では、Cy3Aは下記式:
Figure 0007536655000196
のうちいずれか1つである。
いくつかの態様では、Cy3Aは下記式:
Figure 0007536655000197
のうちいずれか1つである。
いくつかの態様では、Cy3Aを規定する式中で、Ra31はC1～6アルキル、例えばメチルであり; Rb31はC1～6アルキル、例えばメチルであり、あるいは、Rb31はC1～6ハロアルキル、例えばトリフルオロメチルであり; Rc31はアルキル、例えばメチルである。
いくつかの態様では、Cy3Aは非置換または置換ヘテロアリールである。
いくつかの態様では、Cy3Aは非置換または置換のピリジン-3-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、または1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルである。
いくつかの態様では、Cy3Aは下記式:
Figure 0007536655000198
Figure 0007536655000199
Figure 0007536655000200
Figure 0007536655000201
Figure 0007536655000202
のうちいずれか1つである。
いくつかの態様では、Cy3Aを規定する式中の各RCy3Aは独立してC1～6アルキル、例えばメチルもしくはエチル、好ましくはメチル、またはハロゲン、例えばF、Cl、もしくはBr、好ましくはCl、またはアミノである。
いくつかの態様では、Cy3Aを規定する式中の窒素に結合している各RCy3AはC1～6アルキル、例えばメチルまたはエチルである。
いくつかの態様では、R31はC1～6アルキルである。
いくつかの態様では、R31はメチルである。
いくつかの態様では、R31はHである。
いくつかの態様では、R32はHである。
いくつかの態様では、R32はC1～6アルキルである。
いくつかの態様では、R32はメチルである。
いくつかの態様では、R31およびR32は、それらが結合している基と一緒になって4～6員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの態様では、化合物は下記式(III-1a)～(III-1h):
Figure 0007536655000203
のうちいずれかに一致する。
いくつかの態様では、R33はCy3Bである。
いくつかの態様では、R33は(C1～6アルキレン)Cy3B、(C2～6アルケニレン)Cy3B、または(C2～6アルキニレン)Cy3Bであり、R35のC1～6アルキレン、C2～6アルケニレン、またはC2～6アルキニレン成分は置換されていない。
いくつかの態様では、R33は(C1～6アルキレン)Cy3B、(C2～6アルケニレン)Cy3B、または(C2～6アルキニレン)Cy3Bであり、R35のC1～6アルキレン、C2～6アルケニレン、またはC2～6アルキニレン成分はハロゲン、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(=NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31、およびオキソからなる群よりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されている。
いくつかの態様では、R33はCy3B、(CR33AR33B)n33Cy3Bである。
いくつかの態様では、各R33AはHである。
いくつかの態様では、各R33BはHである。
いくつかの態様では、n33は0である。
いくつかの態様では、n33は1である。
いくつかの態様では、n33は2である。
いくつかの態様では、n33は3である。
いくつかの態様では、R33はCH2Cy3Bである。
いくつかの態様では、R33はCH2CH2Cy3Bである。
いくつかの態様では、化合物は下記式(III-2)～(III-4):
Figure 0007536655000204
のうちいずれかに一致する。
いくつかの態様では、化合物は下記式(III-2a)～(III-2h):
Figure 0007536655000205
のうちいずれかに一致する。
いくつかの態様では、化合物は下記式(III-3a)～(III-3h):
Figure 0007536655000206
のうちいずれかに一致する。
いくつかの態様では、化合物は下記式(III-4a)～(III-4h):
Figure 0007536655000207
のうちいずれかに一致する。
いくつかの態様では、R33はCH2CH2CH2Cy3Bである。
いくつかの態様では、Cy3Bは非置換C6～10アリールである。
いくつかの態様では、Cy3Bは非置換フェニルである。
いくつかの態様では、R33はCH2CH2Phである。
いくつかの態様では、Cy3Bは非置換ナフチル、例えば1-ナフチルまたは2-ナフチルである。
いくつかの態様では、R33はCH2CH2-1-ナフチルまたはCH2CH2-2-ナフチルである。
いくつかの態様では、Cy3Bは非置換5～10員ヘテロアリールである。
いくつかの態様では、Cy3Bは非置換ピリジル、例えば非置換2-、3-、もしくは4-ピリジル、非置換キノリル、例えば非置換2-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-キノリル、非置換ベンゾ[b]チオフェニル、例えば非置換2-、3-、4-、5-、6-、もしくは7-ベンゾ[b]チオフェニル、または非置換インドリル、例えば非置換インドール-2-イル、-3-イル、-4-イル、-5-イル、-6-イル、もしくは-7-イルである。
いくつかの態様では、Cy3Bは非置換C3～10シクロアルキルである。
いくつかの態様では、Cy3Bは非置換シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。
いくつかの態様では、Cy3Bは非置換4～10員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの態様では、Cy3Bは置換C6～10アリールである。
いくつかの態様では、Cy3Bは置換フェニルである。
いくつかの態様では、Cy3Bは置換ナフチル、例えば1-ナフチルまたは2-ナフチルである。
いくつかの態様では、Cy3Bは置換5～10員ヘテロアリールである。
いくつかの態様では、Cy3Bは置換ピリジル、例えば置換2-、3-、もしくは4-ピリジル、置換キノリル、例えば置換2-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-キノリル、置換ベンゾ[b]チオフェニル、例えば置換2-、3-、4-、5-、6-、もしくは7-ベンゾ[b]チオフェニル、または置換インドリル、例えば置換インドール-2-イル、-3-イル、-4-イル、-5-イル、-6-イル、もしくは-7-イルである。
いくつかの態様では、Cy3Bは置換C3～10シクロアルキルである。
いくつかの態様では、Cy3Bは置換シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。
いくつかの態様では、Cy3Bは置換4～10員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの態様では、Cy3Bは、RCy3B、ハロゲン、およびC1～6ハロアルキルよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されており; 各RCy3Bは独立してC1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、およびC6～10アリールまたは5～10員ヘテロアリールより選択され、RCy3Bを形成する各C6～10アリールまたは5～10員ヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、およびハロアルキルより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている。
いくつかの態様では、R33は以下の基より選択される: フェニル; ベンジル; 2-フェニルエチル; 2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル; 2-(2-メチルフェニル)エチル; 2-(3-メチルフェニル)エチル; 2-(4-メチルフェニル)エチル; 2-(2,4-ジメチルフェニル)エチル; 2-(2,5-ジメチルフェニル)エチル; 2-(3,5-ジメチルフェニル)エチル; 2-(2-エチルフェニル)エチル; 2-(3-エチルフェニル)エチル; 2-(4-エチルフェニル)エチル; 2-(2,4-ジエチルフェニル)エチル; 2-(2,5-ジメチルフェニル)エチル; 2-(3,5-ジメチルフェニル)エチル; 2-(2-トリフルオロメチルフェニル)エチル; 2-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチル; 2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エチル; 2-(2-フルオロフェニル)エチル; 2-(3-フルオロフェニル)エチル; 2-(4-フルオロフェニル)エチル; 2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル; 2-(2,5-ジフルオロフェニル)エチル; 2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル; 2-(2-クロロフェニル)エチル; 2-(3-クロロフェニル)エチル; 2-(4-クロロフェニル)エチル; 2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル; 2-(2,5-ジクロロフェニル)エチル; 2-(3,5-ジクロロフェニル)エチル; 2-(2-メトキシフェニル)エチル; 2-(3-メトキシフェニル)エチル; 2-(4-メトキシフェニル)エチル; 2-(2,4-ジメトキシフェニル)エチル; 2-(2,5-ジメトキシフェニル)エチル; 2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル; 2-(シクロペンチル)エチル; 2-(シクロヘキシル)エチル; 2-(シクロヘプチル)エチル; 2-(2-(アミノメチル)フェニル)エチル; 2-(3-(アミノメチル)フェニル)エチル; 2-(4-(アミノメチル)フェニル)エチル; 2-(2-シアノフェニル)エチル; 2-(3-シアノフェニル)エチル; および2-(4-シアノフェニル)エチル; ならびに下記式:
Figure 0007536655000208
の基。
いくつかの態様では、R34は水素である。
いくつかの態様では、R34はC1～6アルキル、例えばメチルである。
いくつかの態様では、R35はHである。
いくつかの態様では、R35はCy3Cである。
いくつかの態様では、R35は非置換C1～6アルキルである。
いくつかの態様では、R35は置換C1～6アルキルである。
いくつかの態様では、R35を形成する置換C1～6アルキルは少なくとも1個の置換基で置換されており、R35の置換基は独立して、Cy3C、ハロゲン、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(=NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31、およびオキソからなる群より選択される1個、2個、または3個の置換基より選択される。
いくつかの態様では、R35を形成する置換C1～6アルキルは少なくとも1個の置換基で置換されており、置換基はCy3Cを含む。
いくつかの態様では、R35を形成する置換C1～6アルキルは1個の置換基で置換されており、置換基はCy3Cである。
いくつかの態様では、R35は(CH2)1～5Cy3Cである。
いくつかの態様では、R35はCH2Cy3Cである。
いくつかの態様では、Cy3Cは非置換C6～10アリールである。
いくつかの態様では、Cy3Cは非置換フェニルまたはナフチル、例えば1-ナフチルもしくは2-ナフチルである。
いくつかの態様では、Cy3Cは非置換5～10員ヘテロアリールである。
いくつかの態様では、Cy3Cは非置換ピリジル、例えば非置換2-、3-、もしくは4-ピリジル、非置換キノリル、例えば非置換2-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-キノリル、非置換ベンゾ[b]チオフェニル、例えば非置換2-、3-、4-、5-、6-、もしくは7-ベンゾ[b]チオフェニル、または非置換インドリル、例えば非置換インドール-2-イル、-3-イル、-4-イル、-5-イル、-6-イル、もしくは-7-イルである。
いくつかの態様では、Cy3Cは非置換C3～10シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。
いくつかの態様では、Cy3Cは非置換4～10員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの態様では、Cy3Cは置換C6～10アリールである。
いくつかの態様では、Cy3Cは置換フェニルまたは置換ナフチル、例えば置換1-ナフチルもしくは2-ナフチルである。
いくつかの態様では、Cy3Cは置換5～10員ヘテロアリールである。
いくつかの態様では、Cy3Cは置換ピリジル、例えば置換2-、3-、もしくは4-ピリジル、置換キノリル、例えば置換2-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-キノリル、置換ベンゾ[b]チオフェニル、例えば置換2-、3-、4-、5-、6-、もしくは7-ベンゾ[b]チオフェニル、または置換インドリル、例えば置換インドール-2-イル、-3-イル、-4-イル、-5-イル、-6-イル、もしくは-7-イルである。
いくつかの態様では、Cy3Cは置換C3～10シクロアルキル、例えば置換シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。
いくつかの態様では、Cy3Cは置換4～10員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの態様では、R36はHである。
いくつかの態様では、R36はC1～6アルキル、例えばメチルである。
いくつかの態様では、Ra31、Rb31、Rc31、Rd31、Ra32、Rb32、Rc32、およびRd32はそれぞれ独立してHおよびC1～6アルキルより選択される。
いくつかの態様では、各Re31および各Re32はHである。
式(III)の化合物およびその態様は、MASP-2阻害剤として、かつ治療的使用に有用である。
いくつかの態様では、式(III)の化合物およびその態様は、薬学的に許容される塩などの塩の形態でありうる。
式(III)の化合物およびその態様は、MASP-2阻害剤として、かつ治療的使用に有用である。式(III)の化合物およびその態様は、MASP-2関連疾患および障害の処置、ならびにMASP-2関連疾患および障害を処置するための医薬の製造において有用である。本開示はまた、MASP-2関連疾患および障害を処置する方法であって、治療有効量の式(III)の化合物、または場合によっては塩の形態であるその態様を患者に投与する段階を含む方法を提供する。
いくつかの態様では、式(III)の化合物またはその態様は、該化合物またはその塩、例えば薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物の形態で提供される。
特定の局面では、化合物は、表31に列挙される化合物を含む実施例に記載の式(III)の化合物、例えば、MASP-2に対してトロンビンを超える選択性を示す化合物より選択される1種または複数である。特定の局面では、式(III)の化合物を規定する1つまたは複数の変動要素(例えばCy3A、RCy3A、Cy3B、RCy3B、Cy3C、RCy3C、R31、R32、R33、R33A、R33B、R34、R35、R36、n33、Ra31、Rb31、Rc31、Rd31、Re31、Ra32、Rb32、Rc32、Rd32、およびRe32)は、表31に列挙される化合物を含む実施例の式(III)の化合物中の対応する置換基、好ましくは、MASP-2に対してトロンビンを超える選択性を示す化合物の対応する置換基より選択される。
特定の局面では、本発明は、立体化学的に純粋な鏡像異性体またはジアステレオマー(例えば1個または複数のキラル中心を有する光学活性化合物)を記述する。別途具体的に指示されない限り、1個または複数の立体中心を有する任意の本発明の化合物に関して、本発明は、純粋な(+)および(-)の両方の鏡像異性体、任意の他のジアステレオマー、1つの鏡像異性体またはジアステレオマーが濃縮された混合物(例えば鏡像異性体過剰率またはジアステレオマー過剰率10%、20%、30%、40%、50%、60%、70% 75%、80%、85、90%、または95%)、ならびに鏡像異性体またはジアステレオマーのラセミ混合物を含みかつ記述するように意図されている。
特定の局面では、本発明は、指示された化学構造の薬学的に許容される塩(例えば塩酸塩または二塩酸塩などのハロゲン化水素酸塩)を記述する。薬学的に許容される塩の例は、例えばBurge, S. M. et al., J. Pharm. Sci 1977, 66, 1-19に記載されている。塩化物、臭化物、ヨウ化物、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオネート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、アルキルスルホン酸塩、脂肪酸塩などが挙げられる。塩は、共役酸または共役塩基による沈殿(例えば気体HClまたはHCl溶液による処理)を含む、当業者に公知の種々の方法により調製可能である。
特定の局面では、本発明はプロドラッグを記述する。プロドラッグとは、生理的条件下で多くの場合では加水分解、酸化、または還元(例えばエステルから酸形態への; カルバミン酸エステルからアミノ基またはヒドロキシ基への; ヒドロキシアミジンからアミジンへの)により生物活性体に変換される化合物のことである。例示的なプロドラッグは例えばTilley, J.W., "Prodrugs of Benzamide," Prodrugs 2007, 191-222; Peterlin-Masic et al. Curr. Pharma. Design 2006, 12, 73-91に記載されている。アミジン基のプロドラッグとしてはアミドオキシム、O-アルキルアミドオキシム、アシルアミジン、カルバミン酸エステル、1,2,4-オキサジアゾリン-4-オンなどが挙げられる。
特定の局面では、化合物はMASP-2をトロンビンよりも高選択的に阻害するために有用であり、方法は本明細書に記載の化合物を投与する段階を含む。特定の局面では、MASP-2:トロンビンの選択性比は少なくとも1.1:1、1.25:1、1.5:1、1.75:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、または30:1である。
D. 式IVの化合物
特定の局面では、本開示は、MASP-2関連疾患または障害の処置における使用のための、式(IV)の化合物またはその塩を提供する:
Figure 0007536655000209
式中、
Cy4Aは非置換もしくは置換C6～10アリールまたは非置換もしくは置換5～10員ヘテロアリールであり; Cy4Aを形成する5～10員ヘテロアリールの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり; Cy4Aを形成する置換C6～10アリールまたは置換5～10員ヘテロアリールは、RCy4A、ハロゲン、C1～6ハロアルキル、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、C(=NORa41)NRc41Rd41、C(=NOC(O)Rb41)NRc41Rd41、C(=NRe41)NRc41C(O)ORa41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されており;
各RCy4Aは独立してC1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3～10シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルより選択され、RCy4Aを形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子からなり、RCy4Aを形成する各C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC2～6アルキニルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、RCy4Aを形成する各C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3～10シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6ハロアルキル、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
R41はH、またはC1～6アルキル、C6～10アリール-C1～6アルキル、もしくは5～10員ヘテロアリール-C1～6アルキルであり、R41を形成するC1～6アルキルは、置換されていないか、またはハロゲン、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、R41を形成するC6～10アリール-C1～6アルキルまたは5～10員ヘテロアリール-C1～6アルキルは、置換されていないか、またはC1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6ハロアルキル、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
R42はH、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、またはCy4Bであり; R42を形成するC1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC2～6アルキニルはそれぞれ、置換されていないか、またはCy4B、ハロゲン、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソからなる群より選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基で置換されているが; 但し、置換基のうち1個以下はCy4Bであり;
Cy4Bは非置換もしくは置換C6～10アリール、非置換もしくは置換5～10員ヘテロアリール、非置換もしくは置換C3～10シクロアルキル、または非置換もしくは置換4～10員ヘテロシクロアルキルであり; Cy4Bを形成する5～10員ヘテロアリールまたは非置換もしくは置換4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり; Cy4Bを形成する置換C6～10アリール、置換5～10員ヘテロアリール、置換C3～10シクロアルキル、または4～10員ヘテロシクロアルキルは、RCy4B、ハロゲン、C1～6ハロアルキル、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、C(=NORa41)NRc41Rd41、C(=NOC(O)Rb41)NRc41Rd41、C(=NRe41)NRc41C(O)ORa41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されており;
各RCy4Bは独立してC1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3～10シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルより選択され、RCy4Bを形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、RCy4Bを形成する各C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC2～6アルキニルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており; 各RCy4Bを形成する各C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3～10シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6ハロアルキル、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており; あるいは、
R41およびR42は、それらが結合している原子ならびにR41およびR42が結合している原子を連結する窒素原子と一緒になって4～7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、RCy4B、ハロゲン、C1～6ハロアルキル、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、C(=NORa41)NRc41Rd41、C(=NOC(O)Rb41)NRc41Rd41、C(=NRe41)NRc41C(O)ORa41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基でさらに置換されていてもよく;
R43はH、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、またはCy4Cであり; R43を形成するC1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC2～6アルキニルはそれぞれ、置換されていないか、またはCy4C、ハロゲン、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソからなる群より選択される0個、1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基よりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基で置換されているが、但し、R43を形成するC1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC2～6アルキニルの1個以下の置換基はCy4Cであり;
Cy4Cは非置換もしくは置換C6～10アリール、非置換もしくは置換5～10員ヘテロアリール、非置換もしくは置換C3～10シクロアルキル、または非置換もしくは置換4～10員ヘテロシクロアルキルであり; Cy4Bを形成する5～10員ヘテロアリールまたは非置換もしくは置換4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり; Cy4Cを形成する置換C6～10アリール、置換5～10員ヘテロアリール、置換C3～10シクロアルキル、または4～10員ヘテロシクロアルキルは、RCy4C、ハロゲン、C1～6ハロアルキル、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、C(=NORa41)NRc41Rd41、C(=NOC(O)Rb41)NRc41Rd41、C(=NRe41)NRc41C(O)ORa41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されており;
各RCy4Cは独立してC1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3～10シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルより選択され、RCy4Cを形成する5～10員ヘテロアリールまたは4～10員ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、RCy4Cを形成する各C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC2～6アルキニルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており; 各RCy4Aを形成する各C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、C3～10シクロアルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキルは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6ハロアルキル、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
Ra41、Rb41、Rc41、およびRd41はそれぞれ独立してH、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C6～10アリール、C3～7シクロアルキル、5～10員ヘテロアリール、4～10員ヘテロシクロアルキル、C6～10アリール-C1～3アルキル、5～10員ヘテロアリール-C1～3アルキル、C3～7 シクロアルキル-C1～3アルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキル-C1～3アルキルより選択され、Ra41、Rb41、Rc41、およびRd41を形成する該C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C6～10アリール、C3～7シクロアルキル、5～10員ヘテロアリール、4～10員ヘテロシクロアルキル、C6～10アリール-C1～3アルキル、5～10員ヘテロアリール-C1～3アルキル、C3～7シクロアルキル-C1～3アルキル、および4～10員ヘテロシクロアルキル-C1～3アルキルはそれぞれ、C1～6アルキル、ハロ、CN、ORa42、SRa42、C(O)Rb42、C(O)NRc42Rd42、C(O)ORa42、OC(O)Rb42、OC(O)NRc42Rd42、NRc42Rd42、NRc42C(O)Rb42、NRc42C(O)NRc42Rd42、NRc42C(O)ORa42、C(=NRe42)NRc42Rd42、NRc42C(=NRe42)NRc42Rd42、S(O)Rb42、S(O)NRc42Rd42、S(O)2Rb42、NRc42S(O)2Rb42、S(O)2NRc42Rd42、およびオキソより独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されていてもよく; あるいは、
同じN原子に結合しているRc41およびRd41は、それらがどちらも結合しているN原子と一緒になって、4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基または5員ヘテロアリール基を形成し、それぞれがC1～6アルキル、ハロ、CN、ORa42、SRa42、C(O)Rb42、C(O)NRc42Rd42、C(O)ORa42、OC(O)Rb42、OC(O)NRc42Rd42、NRc42Rd42、NRc42C(O)Rb42、NRc42C(O)NRc42Rd42、NRc42C(O)ORa42、C(=NRe42)NRc42Rd42、NRc42C(=NRe42)NRc42Rd42、S(O)Rb42、S(O)NRc42Rd42、S(O)2Rb42、NRc42S(O)2Rb42、S(O)2NRc42Rd42、およびオキソより独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく;
Ra42、Rb42、Rc42、およびRd42はそれぞれ独立してH、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、フェニル、C3～7シクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、4～7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1～3アルキル、5～6員ヘテロアリール-C1～3アルキル、C3～7シクロアルキル-C1～3アルキル、および4～7員ヘテロシクロアルキル-C1～3アルキルより選択され、Ra42、Rb42、Rc42、およびRd42を形成する該C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、フェニル、C3～7シクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、4～7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1～3アルキル、5～6員ヘテロアリール-C1～3アルキル、C3～7シクロアルキル-C1～3アルキル、および4～7員ヘテロシクロアルキル-C1～3アルキルはそれぞれ、OH、CN、アミノ、NH(C1～6アルキル)、N(C1～6アルキル)2、ハロ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、およびオキソより独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく; あるいは、
同じN原子に結合しているRc42およびRd42は、それらがどちらも結合しているN原子と一緒になって、4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基または5員ヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれが、置換されていないか、またはOH、CN、アミノ、NH(C1～6アルキル)、N(C1～6アルキル)2、ハロ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、およびオキソより独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;
Re41およびRe42はそれぞれ独立してH、CN、またはNO2である。
いくつかの態様では、Cy4Aは非置換または置換アリールである。
いくつかの態様では、Cy4Aは非置換または置換フェニルである。
いくつかの態様では、Cy4Aは置換フェニルである。
いくつかの態様では、Cy4Aは少なくとも1個のORa41または少なくとも1個のC(=NRe41)NRc41Rd41、C(=NORa41)NRc41Rd41、C(=NOC(O)Rb41)NRc41Rd41、またはC(=NRe41)NRc41C(O)ORa41で置換されている。
いくつかの態様では、Cy4Aは少なくとも1個のORa41で置換されており、かつC1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される少なくとも1個のさらなる置換基により置換されている。
いくつかの態様では、Cy4Aは少なくとも1個のOHで置換されており、かつC1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される少なくとも1個のさらなる置換基により置換されている。
いくつかの態様では、Cy4Aは好ましくは4位において、少なくとも1個のC(=NRe41)NRc41Rd41、C(=NORa41)NRc41Rd41、C(=NOC(O)Rb41)NRc41Rd41、C(=NRe41)NRc41C(O)ORa41で置換されている。
いくつかの態様では、Cy4Aは好ましくは4位において、少なくとも1個のC(=NRe41)NRc41Rd41、例えばC(=NH)NH2で置換されている。
いくつかの態様では、Cy4Aは下記式:
Figure 0007536655000210
のうちいずれか1つである。
いくつかの態様では、Cy4Aを規定する式中で、Ra41はC1～6アルキル、例えばメチルであり、Rb41はC1～6アルキル、例えばメチルであり、Rb41はC1～6ハロアルキル、例えばトリフルオロメチルであり、Rc41はアルキル、例えばメチルである。
いくつかの態様では、Cy4Aは非置換または置換ヘテロアリールである。
いくつかの態様では、Cy4Aは非置換または置換のピリジン-3-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、または1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルである。
いくつかの態様では、Cy4Aは下記式:
Figure 0007536655000211
Figure 0007536655000212
Figure 0007536655000213
Figure 0007536655000214
Figure 0007536655000215
のうちいずれか1つである。
いくつかの態様では、Cy4Aを規定する式中の各RCy4AAは独立してC1～6アルキル、例えばメチルもしくはエチル、好ましくはメチル、またはハロゲン、例えばF、Cl、もしくはBr、好ましくはClである。
いくつかの態様では、Cy4Aを規定する式中の窒素に結合している各RCy4AはC1～6アルキル、例えばメチルまたはエチルである。
いくつかの態様では、R41はC1～6アルキルである。
いくつかの態様では、R41はHである。
いくつかの態様では、R41はメチルである。
いくつかの態様では、R42はHである。
いくつかの態様では、R42は非置換C1～6アルキル、例えばメチルである。
いくつかの態様では、R42はCy4Bである。
いくつかの態様では、R42は置換C1～6アルキル、C2～6アルケニル、またはC2～6アルキニルである。
いくつかの態様では、R42は置換C1～6アルキルである。
いくつかの態様では、R42は置換C1～6アルキルであり、R42を形成するC1～6アルキルは、Cy4B、ハロゲン、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソからなる群より選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されているが; 但し、置換基のうち1個以下はCy4Bである。
いくつかの態様では、R42を形成する置換C1～6アルキルは少なくとも1個の置換基で置換されており、置換基はCy4Bを含む。
いくつかの態様では、R35を形成する置換C1～6アルキルは1個の置換基で置換されており、置換基はCy4Bである。
いくつかの態様では、R42は(CH2)1～5Cy4Bである。
いくつかの態様では、R42はCH2Cy4Bである。
いくつかの態様では、Cy4Bは非置換C6～10アリール、例えば非置換フェニルまたはナフチル、例えば1-ナフチルもしくは2-ナフチルであり、Cy4Bは非置換5～10員ヘテロアリール、例えば非置換ピリジル、例えば非置換2-、3-、もしくは4-ピリジル、非置換キノリル、例えば非置換2-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-キノリル、非置換ベンゾ[b]チオフェニル、例えば非置換2-、3-、4-、5-、6-、もしくは7-ベンゾ[b]チオフェニル、または非置換インドリル、例えば非置換インドール-2-イル、-3-イル、-4-イル、-5-イル、-6-イル、もしくは-7-イルであり、Cy4Bは非置換C3～10シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、あるいは、Cy4Bは非置換4～10員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの態様では、Cy4Bは置換C6～10アリール、例えば置換フェニルまたはナフチル、例えば1-ナフチルもしくは2-ナフチルであり、Cy4Bは置換5～10員ヘテロアリール、例えば置換ピリジル、例えば置換2-、3-、もしくは4-ピリジル、置換キノリル、例えば置換2-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-キノリル、置換ベンゾ[b]チオフェニル、例えば置換2-、3-、4-、5-、6-、もしくは7-ベンゾ[b]チオフェニル、または置換インドリル、例えば置換インドール-2-イル、-3-イル、-4-イル、-5-イル、-6-イル、もしくは-7-イルであり、Cy4Bは置換C3～10シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、あるいは、Cy4Bは置換4～10員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの態様では、R41およびR42は、それらが結合している原子、ならびにR41およびR42が結合している原子を連結する窒素原子と一緒になって4～7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、RCy4B、ハロゲン、C1～6ハロアルキル、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、C(=NORa41)NRc41Rd41、C(=NOC(O)Rb41)NRc41Rd41、C(=NRe41)NRc41C(O)ORa41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基でさらに置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R41およびR42は、それらが結合している原子、ならびにR41およびR42が結合している原子を連結する窒素原子と一緒になって5員または6員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの態様では、化合物は下記式(IV-1)、(IV-2)、(IV-1a)、(IV-1b)、(IV-2a)、または(IV-2b):
Figure 0007536655000216
のうちいずれかに一致する。
いくつかの態様では、R43はCy4Cである。
いくつかの態様では、R43は非置換C1～6アルキルである。
いくつかの態様では、R43は置換C1～6アルキルである。
いくつかの態様では、R43を形成する置換C1～6アルキルは、Cy4C、ハロゲン、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソからなる群より選択される1個、2個、または3個の置換基より独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換されている。
いくつかの態様では、R43を形成する置換C1～6アルキルは少なくとも1個の置換基で置換されており、置換基はCy4Cを含む。
いくつかの態様では、R43を形成する置換C1～6アルキルは1個の置換基で置換されており、置換基はCy4Cである。
いくつかの態様では、R43は(CH2)1～5Cy4Cである。
いくつかの態様では、R43はCH2Cy4Cである。
いくつかの態様では、R43はCH2CH2Cy4Cである。
いくつかの態様では、R43はCF2Cy4CまたはCF2CH2Cy4Cである。
いくつかの態様では、Cy4Cは非置換C6～10アリール、例えばフェニル、1-ナフチル、または2-ナフチルである。
いくつかの態様では、Cy4Cは非置換5～10員ヘテロアリール、例えば非置換ピリジル、例えば非置換2-、3-、もしくは4-ピリジル、非置換キノリル、例えば非置換2-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-キノリル、非置換ベンゾ[b]チオフェニル、例えば非置換2-、3-、4-、5-、6-、もしくは7-ベンゾ[b]チオフェニル、または非置換インドリル、例えば非置換インドール-2-イル、-3-イル、-4-イル、-5-イル、-6-イル、もしくは-7-イルである。
いくつかの態様では、Cy4Cは非置換C3～10シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。
いくつかの態様では、Cy4Cは非置換4～10員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの態様では、Cy4Cは置換C6～10アリール、例えば置換フェニル、置換1-ナフチル、または置換2-ナフチルである。
いくつかの態様では、Cy4Cは置換5～10員ヘテロアリール、例えば置換ピリジル、例えば置換2-、3-、もしくは4-ピリジル、置換キノリル、例えば置換2-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-キノリル、置換ベンゾ[b]チオフェニル、例えば置換2-、3-、4-、5-、6-、もしくは7-ベンゾ[b]チオフェニル、または置換インドリル、例えば置換インドール-2-イル、-3-イル、-4-イル、-5-イル、-6-イル、もしくは-7-イルである。
いくつかの態様では、Cy4Cは置換C3～10シクロアルキル、例えば置換シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。
いくつかの態様では、Cy4Cは置換4～10員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの態様では、化合物は下記式(IV-3)～(IV-7)、(IV-3a)、(IV-3b)、(IV-5a)、(IV-5b)、(IV-7a)、または(IV-7b):
Figure 0007536655000217
のうちいずれかに一致する。
いくつかの態様では、Ra41、Rb41、Rc41、Rd41、Ra42、Rb42、Rc42、およびRd42はそれぞれ独立してHおよびC1～6アルキルより選択される。
いくつかの態様では、各Re41および各Re42はHである。
いくつかの態様では、式(IV)の化合物およびその態様は、薬学的に許容される塩などの塩の形態でありうる。
式(IV)の化合物およびその態様は、MASP-2阻害剤として、かつ治療的使用に有用である。式(IV)の化合物およびその態様は、MASP-2関連疾患および障害の処置、ならびにMASP-2関連疾患および障害を処置するための医薬の製造において有用である。本開示はまた、MASP-2関連疾患および障害を処置する方法であって、治療有効量の式(IV)の化合物、または場合によっては塩の形態であるその態様を患者に投与する段階を含む方法を提供する。
いくつかの態様では、式(IV)の化合物またはその態様は、該化合物またはその塩、例えば薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物の形態で提供される。
特定の局面では、化合物は、表31に列挙される化合物を含む実施例に記載の式(IV)の化合物(例えば、MASP-2に対してトロンビンを超える選択性を示す化合物)より選択される1種または複数である。特定の局面では、式(IV)の化合物を規定する1つまたは複数の変動要素(例えばCy4A、RCy4A、Cy4B、RCy4B、Cy4C、RCy4C、R41、R42、R43、Ra41、Rb41、Rc41、Rd41、Re41、Ra42、Rb42、Rc42、Rd42、およびRe42)は、表31に列挙される化合物を含む実施例の式(IV)の化合物中の対応する置換基、好ましくは、MASP-2に対してトロンビンを超える選択性を示す化合物の対応する置換基より選択される。
特定の局面では、本発明は、立体化学的に純粋な鏡像異性体またはジアステレオマー(例えば1個または複数のキラル中心を有する光学活性化合物)を記述する。別途具体的に指示されない限り、1個または複数の立体中心を有する任意の本発明の化合物に関して、本発明は、純粋な(+)および(-)の両方の鏡像異性体、任意の他のジアステレオマー、1つの鏡像異性体またはジアステレオマーが濃縮された混合物(例えば鏡像異性体過剰率またはジアステレオマー過剰率10%、20%、30%、40%、50%、60%、70% 75%、80%、85、90%、または95%)、ならびに鏡像異性体またはジアステレオマーのラセミ混合物を含みかつ記述するように意図されている。
特定の局面では、本発明は、指示された化学構造の薬学的に許容される塩(例えば塩酸塩または二塩酸塩などのハロゲン化水素酸塩)を記述する。薬学的に許容される塩の例は、例えばBurge, S. M. et al., J. Pharm. Sci 1977, 66, 1-19に記載されている。塩化物、臭化物、ヨウ化物、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオネート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、アルキルスルホン酸塩、脂肪酸塩などが挙げられる。塩は、共役酸または共役塩基による沈殿(例えば気体HClまたはHCl溶液による処理)を含む、当業者に公知の種々の方法により調製可能である。
特定の局面では、本発明はプロドラッグを記述する。プロドラッグとは、生理的条件下で多くの場合では加水分解、酸化、または還元(例えばエステルから酸形態への; カルバミン酸エステルからアミノ基またはヒドロキシ基への; ヒドロキシアミジンからアミジンへの)により生物活性体に変換される化合物のことである。例示的なプロドラッグは例えばTilley, J.W., "Prodrugs of Benzamide," Prodrugs 2007, 191-222; Peterlin-Masic et al. Curr. Pharma. Design 2006, 12, 73-91に記載されている。アミジン基のプロドラッグとしてはアミドオキシム、O-アルキルアミドオキシム、アシルアミジン、カルバミン酸エステル、1,2,4-オキサジアゾリン-4-オンなどが挙げられる。
特定の局面では、化合物はMASP-2をトロンビンよりも高選択的に阻害するために有用であり、方法は本明細書に記載の化合物を投与する段階を含む。特定の局面では、MASP-2:トロンビンの選択性比は少なくとも1.1:1、1.25:1、1.5:1、1.75:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、または30:1である。
E. 式VA、VB、VIA、VIB、VIIA、およびVIIBの化合物
1. さらなる化学的定義
本明細書に開示の式(VA)、(VB)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)、および(VIIB)の化合物に関する本明細書中の本セクション(II)(E)および請求項において、以下の定義が適用される。
「アルコキシ」という用語は、少なくとも1個の酸素原子をエーテル基(例えばEtO-)中に含む直鎖状または分岐鎖状の飽和または不飽和炭化水素を意味する。鎖は指示された数の炭素原子を含みうる。例えば、「C1～C12アルコキシ」は、基が1個以上12個以下の炭素原子および少なくとも1個の酸素原子を有しうることを示す。C1～C12アルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、およびヘキソキシが挙げられるがそれに限定されない。
「アルキル」という用語は、直鎖状または分岐状でありうる脂肪族炭化水素鎖を含む。鎖は指示された数の炭素原子を含みうる。例えば、C1～C12は、基が1個以上12個以下の炭素原子をその中に有しうることを示す。別途指示がない限り、アルキル基は約1個～約20個の炭素原子を有する。一局面では、アルキル基は1個～約12個の炭素原子を鎖中に有する。別の局面では、アルキル基(「低級アルキル」)は1個～約6個の炭素原子を鎖中に有する。例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル(iPr)、1-ブチル、2-ブチル、イソブチル(iBu)、tert-ブチル、ペンチル、2-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを挙げることができるがそれに限定されない。一局面では、アルキル基はメチルを除外しうる(例えば鎖中に2～6個の炭素原子)。
本明細書において使用される「アリール」という用語は、6～18個の炭素を含む環状芳香族炭素環系を含む。アリール基の例としてはフェニル、ナフチル、アントラセニル、テトラセニル、ビフェニル、およびフェナントレニルが挙げられるがそれに限定されない。
互換的に使用される「アリールアルキル」および「アラルキル」という用語は、少なくとも1個の水素置換基が本明細書に定義のアリール基で置き換えられた、本明細書に定義のアルキル基を含む。例としてはベンジル、1-フェニルエチル、4-メチルベンジル、および1,1,-ジメチル-1-フェニルメチルが挙げられるがそれに限定されない。
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、指示された数の炭素原子を含みうる環状炭化水素基を含む。例えば、C3～C12は、基が3個以上12個以下の炭素原子をその中に有しうることを示す。別途指示がない限り、シクロアルキル基は約3個～約20個の炭素原子を含む。一局面では、シクロアルキル基は3個～約12個の炭素原子を基中に有する。別の局面では、シクロアルキル基は3個～約7個の炭素原子を基中に有する。例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4,4-ジメチルシクロヘキシル、およびシクロヘプチルを挙げることができるがそれに限定されない。
本明細書において使用される「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを含む。一局面では、「ハロ」はフルオロまたはクロロ(好ましくはクロロ)を含む。
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1個のヘテロ原子を含む約4個～約14個の環原子(例えば4～10個または5～10個の原子)の単環式および二環式芳香族基を含む。ヘテロアリールという用語中で使用されるヘテロ原子とは、酸素、硫黄、および窒素を意味する。ヘテロアリールの窒素原子は対応するN-オキシドに酸化されていてもよい。例としてはピラジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4-トリアジニル、およびベンゾチアゾリルが挙げられるがそれに限定されない。
本明細書において使用される「ヘテロシクリル」は、環系中の1個または複数の原子が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素、または硫黄である、約4個～約10個の環原子(例えば5個～約8個の環原子または5個～約6個の環原子)の非芳香族飽和単環式または多環式環系を含む。ヘテロシクリル基は少なくとも1個のsp2混成原子を含んでもよい(例えばカルボニル、環内オレフィン、または環外オレフィンを包含する環)。いくつかの態様では、ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は対応するN-オキシド、S-オキシド、またはS,S-ジオキシドに酸化されていてもよい。単環式ヘテロシクリル環の例としてはピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,3-ジオキソラニル、1,4-ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、およびテトラヒドロチオピラニルが挙げられるがそれに限定されない。
本明細書において使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、少なくとも1個の水素置換基がアルコール(-OH)基で置き換えられたアルキル基を含む。特定の局面では、ヒドロキシアルキル基は1個のアルコール基を有する。特定の局面では、ヒドロキシアルキル基はそれぞれ異なる炭素原子上に1個または2個のアルコール基を有する。特定の局面では、ヒドロキシアルキル基は1個、2個、3個、4個、5個、または6個のアルコール基を有する。例としてはヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、および1-ヒドロキシエチルを挙げることができるがそれに限定されない。
「高張性」という用語は、ヒトの浸透圧を超える(すなわち350mOsm/KglHhOを超える)製剤を意味する。
任意の2個の置換基または任意の2個の同じ置換基が選択肢のリストより「独立して選択される」場合、これらの基は同じでも異なっていてもよい。例えば、RaおよびRbがアルキル、フルオロ、アミノ、およびヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択される場合、2個のRa基および2個のRb基を有する分子は、すべての基をアルキル基(例えば4個の異なるアルキル基)としてもよい。あるいは、第1のRaをアルキルとしてもよく、第2のRaをフルオロとしてもよく、第1のRbをヒドロキシアルキルとしてもよく、第2のRbをアミノ(または群から得られる任意の他の置換基)としてもよい。あるいは、両方のRaおよび第1のRbをフルオロとしてもよく、第2のRbをアルキルとしてもよい(すなわち、置換基のいくつかの対が同じでもよく、他の対が異なっていてもよい)。
本明細書において使用される「塩」という用語は、化合物、例えばZNAまたは別の2-(アシルアミノ)イミダゾールの酸性塩または塩基性塩を意味する。薬学的に許容される塩の実例としてはアルカリ金属およびアルカリ土類金属(例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム)の塩、アンモニウム(アンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、およびトリス-(ヒドロキシメチル)-メチル-アンモニウム)の塩、鉱酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸など)の塩、有機カルボン酸(酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など)の塩、有機スルホン酸(メタンスルホン酸)の塩、ならびに第四級アンモニウム(ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど)の塩などのカチオン性塩がある。好適な薬学的に許容される塩に関するさらなる情報は、参照により本明細書に組み入れられるRemington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, PAに見ることができる。
「その塩(a salt thereof)」、「その塩(salt thereof)」、または「その塩(salts thereof)」という用語は、関連するマーカッシュ群の任意の先行するメンバーに適用可能である。例えば、A、B、C、およびその塩からなる群は、Aの塩である態様、Bの塩である態様、およびCの塩である態様をその範囲内に含むであろう。
2. 式VAおよびVBの化合物
特定の局面では、本開示は、式(VA)もしくは(VB)の化合物またはその塩を提供する:
Figure 0007536655000218
式中、
A1は、-(C=NH)-、-(C=NORa)-、-[C=NO(C=O)Ra]-、-[C=N[O(C=O)ZRb]}-、縮合5員または6員ヘテロシクリル、および縮合5員または6員ヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーであり;
A1が-(C=NH)-である場合、Y1は-NH2、-NH(C=O)Ra、および-NH(C=O)ZRbからなる群より選択され;
A1が-(C=NORa)-、-[C=NO(C=O)Ra]-、または-{C=N[O(C=O)ZRb]}-である場合、Y1は-NH2であり;
A1が縮合ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである場合、Y1は-NH2またはハロであり、A1はm個のさらなるR1基で置換されており;
各RaおよびRbは独立して、C1～C6アルキル、C3～C10シクロアルキル、C6～C10アリール、およびC7～C12アリールアルキルからなる群より選択され; Raは、C1～C6アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C1～C6アルキル)、C1～C6アルコキシ、C2～C9アルコキシアルキル、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、およびハロからなる群より選択されるm個の置換基を有し; あるいは代替的に、RaおよびRbは一緒になって、C1～C6アルキル、ヒドロキシル、C1～C6アルコキシ、およびハロからなる群より選択されるm個の置換基を有するヘテロシクリル環を形成し;
各Zは独立して、OおよびSからなる群より選択され;
A2は、C3～C6ヘテロアリール、C6アリール、およびC2～C6アルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
A2がC3～C6ヘテロアリールである場合、Y2は-NH2、-CH2NH2、クロロ、-(C=NH)NH2、-(C=NH)NH(C=O)Ra、-(C=NH)NH(C=O)ZRb、-(C=NORa)NH2、-[C=NO(C=O)Ra]NH2、および-{C=N[O(C=O)ZRb]}NH2からなる群より選択され; A2はm個のさらなるR1基で置換されており;
A2がC6アリールである場合、Y2はアミノメチル、ヒドロキシ、およびハロからなる群より選択され、A2はm個のさらなるR1基で置換されており;
A2がC2～C6アルキルである場合、Y2は-NH(C=NH)NH2、-NH(C=NH)NH(C=O)Ra、および-NH(C=NH)NH(C=O)ZRbからなる群より選択され;
各R1は、C1～C6アルキル、ヒドロキシル、C1～C6アルコキシ、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、およびハロからなる群より独立して選択されるメンバーであり;
各mおよびnは0～3の独立して選択される整数であり;
Lは-(O)p-(C(R2a)(R2b))q-であり、
各R2aまたはR2bは、水素およびフルオロからなる群より独立して選択されるメンバーであり;
pは0～1の整数であり;
qは1～2の整数であり;
R3は、水素、C1～C6アルキル、C1～C6フルオロアルキル、およびカルボキシ(C1～C6アルキル)からなる群より選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、R3およびR4は一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成し;
R4は、水素およびC1～C6アルキルからなる群より選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、R4およびR3は一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成し;
R5は、C3～C7シクロアルキル、C4～C8シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびC7～C12アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（0～3個のR13置換基を有する）からなる群より選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、R5およびR6は一緒になって、0～3個のR13置換基を有する複素環を形成し;
R6は、水素、C1～C6アルキル、C3～C7シクロアルキル、カルボキシ(C1～C6アルキル)、C7～C12アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（0～3個のR13置換基を有する）、アミノ(C1～C8アルキル)、およびアミド(C1～C8アルキル)からなる群より選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、R6およびR5は一緒になって、0～3個のR13置換基を有する複素環を形成し;
各R13は、C1～C6アルキル、C6～C10アリール、(C6～C10アリール)C1～C6アルキル、カルボキシ(C1～C6アルキルオキシ)、ヘテロアリール、(C6～C10ヘテロアリール)C1～C6アルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C1～C6アルキル)、C1～C6アルコキシ、C2～C9アルコキシアルキル、アミノ、C1～C6アミド、C1～C6アルキルアミノ、およびハロからなる群より独立して選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、2個のR13基は一緒になって縮合C6～C10アリール環、C6～C10ヘテロアリール環、またはC5～C7シクロアルキル環を形成する。
特定の局面では、本開示は、式(VA)もしくは(VB)の化合物またはその塩を提供する:
Figure 0007536655000219
式中、
A1は、-(C=NH)-、-(C=NORa)-、-[C=NO(C=O)Ra]-、-[C=N[O(C=O)ZRb]}-、縮合5員または6員ヘテロシクリル、および縮合5員または6員ヘテロアリールを含む群より選択されるメンバーであり;
A1が-(C=NH)-である場合、Y1は-NH2、-NH(C=O)Ra、および-NH(C=O)ZRbを含む群より選択され;
A1が-(C=NORa)-、-[C=NO(C=O)Ra]-、または-{C=N[O(C=O)ZRb]}-である場合、Y1は-NH2であり;
A1が縮合ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである場合、Y1は-NH2またはハロであり、A1はm個のさらなるR1基で置換されており;
各RaおよびRbは独立して、C1～C6アルキル、C3～C10シクロアルキル、C6～C10アリール、およびC7～C12アリールアルキルを含む群より選択され; Raは、C1～C6アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C1～C6アルキル)、C1～C6アルコキシ、C2～C9アルコキシアルキル、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、およびハロを含む群より選択されるm個の置換基を有し; あるいは代替的に、RaおよびRbは一緒になって、C1～C6アルキル、ヒドロキシル、C1～C6アルコキシ、およびハロを含む群より選択されるm個の置換基を有するヘテロシクリル環を形成し;
各Zは独立して、OおよびSを含む群より選択され;
A2は、C3～C6ヘテロアリール、C6アリール、およびC2～C6アルキルを含む群より選択されるメンバーであり;
A2がC3～C6ヘテロアリールである場合、Y2は-NH2、-CH2NH2、クロロ、-(C=NH)NH2、-(C=NH)NH(C=O)Ra、-(C=NH)NH(C=O)ZRb、-(C=NORa)NH2、-[C=NO(C=O)Ra]NH2、および-{C=N[O(C=O)ZRb]}NH2を含む群より選択され; A2はm個のさらなるR1基で置換されており;
A2がC6アリールである場合、Y2はアミノメチル、ヒドロキシ、およびハロを含む群より選択され、A2はm個のさらなるR1基で置換されており;
A2がC2～C6アルキルである場合、Y2は-NH(C=NH)NH2、-NH(C=NH)NH(C=O)Ra、および-NH(C=NH)NH(C=O)ZRbを含む群より選択され;
各R1は、C1～C6アルキル、ヒドロキシル、C1～C6アルコキシ、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、およびハロを含む群より独立して選択されるメンバーであり;
各mおよびnは0～3の独立して選択される整数であり;
Lは-(O)p-(C(R2a)(R2b))q-であり、
各R2aまたはR2bは、水素およびフルオロを含む群より独立して選択されるメンバーであり;
pは0～1の整数であり;
qは1～2の整数であり;
R3は、水素、C1～C6アルキル、C1～C6フルオロアルキル、およびカルボキシ(C1～C6アルキル)を含む群より選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、R3およびR4は一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成し;
R4は、水素およびC1～C6アルキルを含む群より選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、R4およびR3は一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成し;
R5は、C3～C7シクロアルキル、C4～C8シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびC7～C12アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（0～3個のR13置換基を有する）を含む群より選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、R5およびR6は一緒になって、0～3個のR13置換基を有する複素環を形成し;
R6は、水素、C1～C6アルキル、C3～C7シクロアルキル、カルボキシ(C1～C6アルキル)、C7～C12アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（0～3個のR13置換基を有する）、アミノ(C1～C8アルキル)、およびアミド(C1～C8アルキル)を含む群より選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、R6およびR5は一緒になって、0～3個のR13置換基を有する複素環を形成し;
各R13は、C1～C6アルキル、C6～C10アリール、カルボキシ(C1～C6アルキルオキシ)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C1～C6アルキル)、C1～C6アルコキシ、C2～C9アルコキシアルキル、アミノ、C1～C6アミド、C1～C6アルキルアミノ、およびハロを含む群より独立して選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、2個のR13基は一緒になって縮合C6～C10アリール環、C6～C10ヘテロアリール環、またはC5～C7シクロアルキル環を形成するが、
但し、化合物はメラガトランではない。
特定の局面では、化合物は式VAの化合物である。
特定の局面では、A1は-(C=NH)-である。特定の局面では、A1は-NH(C=O)Raである。特定の局面では、A1は-NH(C=O)ZRbである。特定の局面では、ZはO、S、またはNである。
特定の局面では、A1は-(C=NH)-である。特定の局面では、Y1は-NH2である。特定の局面では、Y1は-NH(C=O)Raである。特定の局面では、Y1は-NH(C=O)ZRbである。
特定の局面では、A1は-(C=NORa)-である。特定の局面では、Y1は-NH2である。特定の局面では、Y1は-NH(C=O)Raである。特定の局面では、Y1は-NH(C=O)ZRbである。
特定の局面では、RaまたはRbはC1～C6アルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、またはt-ブチルである。特定の局面では、RaまたはRbはC3～C10シクロアルキル、例えばシクロヘキシル、シクロペンチル、またはシクロプロピルである。特定の局面では、RaまたはRbはC6～C10アリール、例えばフェニルまたは置換フェニル(例えば4-メトキシフェニル)である。特定の局面では、RaまたはRbはC7～C12アリールアルキル、例えばベンジルまたは4-メトキシベンジルである。
特定の局面では、A1は縮合ヘテロアリールである。特定の局面では、A1はキノロンである。特定の局面では、A1はイソキノリンである。特定の局面では、A1はベンゾイミダゾールである。特定の局面では、Y1は-NH2である。
特定の局面では、Y1は-NH2である。
特定の局面では、化合物は式VBの化合物である。
特定の局面では、A2はC6アリールである。特定の局面では、A2はC3～C6ヘテロアリールである。
特定の局面では、A2はm個のさらなるR1基、例えばハロ、ヒドロキシル、C2～C6アルキル、またはC1～C4メトキシで置換されている。
特定の局面では、Y2はハロ(例えばクロロ)である。特定の局面では、Y2は3-クロロである。特定の局面では、Y2はアミノメチル(例えば4-アミノメチル)である。
特定の局面では、A2はC2～C6アルキルである。
特定の局面では、Y2は-NH(C=NH)NH2である。
特定の局面では、Y2は-NH(C=NH)NH2、-NH(C=NH)NH(C=O)Ra、および-NH(C=NH)NH(C=O)ZRbからなる群より選択される。特定の局面では、Y2は-NH(C=NH)NH2である。特定の局面では、Y2は-NH(C=NH)NH(C=O)Raである。特定の局面では、Y2は-NH(C=NH)NH(C=O)ZRbである。
特定の局面では、化合物は以下のR3立体化学配置:
Figure 0007536655000220
を示す。
特定の局面では、R3は、水素またはメチルを含む群より選択されるメンバーである。特定の局面では、R3は水素である。特定の局面では、R3はメチルである。
特定の局面では、R4は、水素またはメチルを含む群より選択されるメンバーである。特定の局面では、R4は水素である。
特定の局面では、R3およびR4は一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成する。特定の局面では、R3およびR4は一緒になってピロリジン環を形成する。特定の局面では、R3およびR4は一緒になってピペリジン環を形成する。
特定の局面では、R5は、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、およびフェンプロピル（0～3個のR13置換基を有する）を含む群より選択されるメンバーである。
特定の局面では、R5は、フェネチル、4-メチルフェネチル、4-クロロフェネチル、4-フルオロフェネチル、およびフェンプロピルを含む群より選択されるメンバーである。特定の局面では、R5は、フェネチル、4-メチルフェネチル、4-クロロフェネチル、4-フルオロフェネチル、3-メチルフェネチル、3-クロロフェネチル、3-フルオロフェネチル、2-メチルフェネチル、2-クロロフェネチル、2-フルオロフェネチル、フェンプロピル、4-メチルフェンプロピル、4-クロロフェンプロピル、4-フルオロフェンプロピル、3-メチルフェンプロピル、3-クロロフェンプロピル、3-フルオロフェンプロピル、2-メチルフェンプロピル、2-クロロフェンプロピル、および2-フルオロフェンプロピルを含む群より選択されるメンバーである。
特定の局面では、R6は、アミノ(C1～C8アルキル)およびC7～C12アリールアルキル（0～3個のR13置換基を有する）を含む群より選択されるメンバーである。
特定の局面では、R6は、水素およびカルボキシメチルを含む群より選択されるメンバーである。
特定の局面では、R6およびR5は一緒になってピロリジン環、オクタヒドロ-1H-インドール環、3-フェニルピロリジン環、ピペリジン環、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン環、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール環、または1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環を形成する。
特定の局面では、R1はヒドロキシルまたはC1～C6アルコキシである。特定の局面では、R1はヒドロキシル(例えば2-ヒドロキシ; 3-ヒドロキシ)である。特定の局面では、R1はメトキシ(例えば2-メトキシ)である。
特定の局面では、mは0である。特定の局面では、mは1である。特定の局面では、nは0である。特定の局面では、nは1である。特定の局面では、mおよびnはいずれも0である。
特定の局面では、pは0である。特定の局面では、pは1である。
特定の局面では、qは1である。特定の局面では、pは0であり、qは1である。
特定の局面では、各R2aまたはR2bは水素である。特定の局面では、Lはメチレンである。特定の局面では、Lはエチレンである。
特定の局面では、式(VA)の化合物は式(VC)、(VD)、(VE)、および(VF)の化合物ならびにその塩より選択される:
Figure 0007536655000221
式中、
R7は、水素、ヒドロキシル、およびC1～C6アルキルを含む群より選択されるメンバーであり;
R8は、水素およびC1～C6アルキルを含む群より選択されるメンバーであり;
各mおよびnは0～2の独立して選択される整数である。
特定の局面では、化合物は式(VC)の化合物である。特定の局面では、化合物は式(VD)の化合物である。特定の局面では、化合物は式(VE)の化合物である。特定の局面では、化合物は式(VF)の化合物である。
特定の局面では、R7は水素である。特定の局面では、R8は水素である。
式(VC)、(VD)、(VE)、および(VF)の化合物を含む、式(VA)および(VB)の化合物ならびにその態様は、MASP-2阻害剤として、かつ治療的使用に有用である。式(VA)および(VB)の化合物ならびにその態様は、MASP-2関連疾患および障害の処置、ならびにMASP-2関連疾患および障害を処置するための医薬の製造において有用である。本開示はまた、MASP-2関連疾患および障害を処置する方法であって、治療有効量の式(VA)もしくは(VB)の化合物、または場合によっては塩の形態であるその態様を患者に投与する段階を含む方法を提供する。
いくつかの態様では、式(VA)もしくは(VB)の化合物またはその態様は、該化合物またはその塩、例えば薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物の形態で提供される。
特定の局面では、化合物は、表31に列挙される化合物を含む実施例における式(VA)および(VB)の化合物、例えば、MASP-2に対してトロンビンを超える選択性を示す化合物より選択される1種または複数である。特定の局面では、R1、Ra、Rb、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、またはR13のうち1つまたは複数は、表31に列挙される化合物を含む実施例における(VA)および(VB)の化合物中の対応する置換基、好ましくは、MASP-2に対してトロンビンを超える選択性を示す化合物の対応する置換基より選択される。
特定の局面では、本発明は、立体化学的に純粋な鏡像異性体またはジアステレオマー(例えば1個または複数のキラル中心を有する光学活性化合物)を記述する。別途具体的に指示されない限り、1個または複数の立体中心を有する任意の本発明の化合物に関して、本発明は、純粋な(+)および(-)の両方の鏡像異性体、任意の他のジアステレオマー、1つの鏡像異性体またはジアステレオマーが濃縮された混合物(例えば鏡像異性体過剰率またはジアステレオマー過剰率10%、20%、30%、40%、50%、60%、70% 75%、80%、85、90%、または95%)、ならびに鏡像異性体またはジアステレオマーのラセミ混合物を含みかつ記述するように意図されている。
特定の局面では、本発明は、指示された化学構造の薬学的に許容される塩(例えば塩酸塩または二塩酸塩などのハロゲン化水素酸塩)を記述する。薬学的に許容される塩の例は、例えばBurge, S. M. et al., J. Pharm. Sci 1977, 66, 1-19に記載されている。塩化物、臭化物、ヨウ化物、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオネート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、アルキルスルホン酸塩、脂肪酸塩などが挙げられる。塩は、共役酸または共役塩基による沈殿(例えば気体HClまたはHCl溶液による処理)を含む、当業者に公知の種々の方法により調製可能である。
特定の局面では、本発明はプロドラッグを記述する。プロドラッグとは、生理的条件下で多くの場合では加水分解、酸化、または還元(例えばエステルから酸形態への; カルバミン酸エステルからアミノ基またはヒドロキシ基への; ヒドロキシアミジンからアミジンへの)により生物活性体に変換される化合物のことである。例示的なプロドラッグは例えばTilley, J.W., "Prodrugs of Benzamide," Prodrugs 2007, 191-222; Peterlin-Masic et al. Curr. Pharma. Design 2006, 12, 73-91に記載されている。アミジン基のプロドラッグとしてはアミドオキシム、O-アルキルアミドオキシム、アシルアミジン、カルバミン酸エステル、1,2,4-オキサジアゾリン-4-オンなどが挙げられる。
特定の局面では、化合物はMASP-2をトロンビンよりも高選択的に阻害するために有用であり、方法は本明細書に記載の化合物を投与する段階を含む。特定の局面では、MASP-2:トロンビンの選択性比は少なくとも1.1:1、1.25:1、1.5:1、1.75:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、または30:1である。
3. 式(VIA)および(VIB)の化合物
特定の局面では、本開示は、式(VIA)もしくは(VIB)またはその塩である、治療的使用のためのMASP-2阻害化合物を提供する:
Figure 0007536655000222
式中、
A1は、-(C=NH)-、-(C=NORa)-、-[C=NO(C=O)Ra]-、-[C=N[O(C=O)ZRb]}-、縮合5員または6員ヘテロシクリル、および縮合5員または6員ヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーであり;
A1が-(C=NH)-である場合、Y1は-NH2、-NH(C=O)Ra、および-NH(C=O)ZRbからなる群より選択され;
A1が-(C=NORa)-、-[C=NO(C=O)Ra]-、または-{C=N[O(C=O)ZRb]}-である場合、Y1は-NH2であり;
A1が縮合ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである場合、Y1は-NH2またはハロであり、A1はm個のさらなるR1基で置換されており;
各RaおよびRbは独立して、C1～C6アルキル、C3～C10シクロアルキル、C6～C10アリール、およびC7～C12アリールアルキルからなる群より選択され; Raは、C1～C6アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C1～C6アルキル)、C1～C6アルコキシ、C2～C9アルコキシアルキル、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、およびハロからなる群より選択されるm個の置換基を有し; あるいは代替的に、RaおよびRbは一緒になって、C1～C6アルキル、ヒドロキシル、C1～C6アルコキシ、およびハロからなる群より選択されるm個の置換基を有するヘテロシクリル環を形成し;
各Zは独立して、OおよびSからなる群より選択され;
A2は、C3～C6ヘテロアリールおよびC2～C6アルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
A2がC3～C6ヘテロアリールである場合、Y2は-NH2、-CH2NH2、クロロ、-(C=NH)NH2、-(C=NH)NH(C=O)Ra、-(C=NH)NH(C=O)ZRb、-(C=NORa)NH2、-[C=NO(C=O)Ra]NH2、および-{C=N[O(C=O)ZRb]}NH2からなる群より選択され; A2はm個のさらなるR1基で置換されており;
A2がC2～C6アルキルである場合、Y2は-NH(C=NH)NH2、-NH(C=NH)NH(C=O)Ra、および-NH(C=NH)NH(C=O)ZRbからなる群より選択され;
各R1は、C1～C6アルキル、ヒドロキシル、C1～C6アルコキシ、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、およびハロからなる群より独立して選択されるメンバーであり;
各mおよびnは0～3の独立して選択される整数であり;
XおよびX2はそれぞれ、NR8、CH、およびCR10(好ましくはNR8)からなる群より選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、X基およびX2基 R10基は一緒になって、縮合C6アリール環、ヘテロアリール環、またはC5～C7シクロアルキル環（0～3個のR13置換基を有する）を形成し;
各R8は、水素およびC1～C6アルキルからなる群より独立して選択されるメンバーであり;
各R10は、C1～C6アルキル、ヘテロアリールまたはC6～C10アリール（0～3個のR13置換基を有する）、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C1～C6アルキル)、C1～C6アルコキシ、C2～C9アルコキシアルキル、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、およびハロからなる群より独立して選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、2個のR10基は一緒になって、縮合C6アリール環、ヘテロアリール環、またはC5～C7シクロアルキル環（0～3個のR13置換基を有する）を形成し;
rは0～4の整数であり;
各R13は、C1～C6アルキル、C6～C10アリール、カルボキシ(C1～C6アルキルオキシ)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C1～C6アルキル)、C1～C6アルコキシ、C2～C9アルコキシアルキル、アミノ、C1～C6アミド、C1～C6アルキルアミノ、およびハロからなる群より独立して選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、2個のR13基は一緒になって縮合C6～C10アリール環、C6～C10ヘテロアリール環、またはC5～C7シクロアルキル環を形成する。
特定の局面では、化合物は式(VIA)の化合物である。
特定の局面では、化合物は式(VIB)の化合物である。
特定の局面では、化合物は式(VIC)もしくは(VID):
Figure 0007536655000223
の化合物またはその塩である。
特定の局面では、各R7は、水素、ヒドロキシル、およびC1～C6アルキルからなる群より選択されるメンバーであり; mは0～2の整数である。
特定の局面では、(i) 化合物は式(VIA)の化合物またはその塩であり、mは0であり; あるいは、(ii) 化合物は式(VIB)の化合物またはその塩であり、rは0である。
特定の局面では、XはNR8である。
特定の局面では、R8は水素である。
特定の局面では、X2はCHまたはCR10である。
特定の局面では、R10は、C1～C6アルキル、0～3個のR13置換基を有するC6アリール、C1～C6アルコキシ、およびC2～C9アルコキシアルキルからなる群より独立して選択されるメンバーである。
特定の局面では、2個のR10基は一緒になって、0～3個のR13置換基を有する縮合C6アリール環を形成する。
特定の局面では、R7は水素である。
特定の局面では、R3は、水素またはメチルからなる群より選択されるメンバーである。特定の局面では、R3はメチルである。
特定の局面では、ZはOである。
特定の局面では、R11は(R14)(R14)N(CO)-である。
特定の局面では、R11は(R14)(H)N(CO)-である。
特定の局面では、R14はC1～C6アルキル、C3～C7シクロアルキル、またはC4～C8シクロアルキルアルキルである。
特定の局面では、R12は水素またはC7～C14アリールアルキルである。
特定の局面では、R1はヒドロキシルまたはC1～C6アルコキシである。
特定の局面では、各R2aまたはR2bは水素である。
特定の局面では、Lはメチレンである。
特定の局面では、A1は-(C=NH)-である。特定の局面では、Y1は-NH2である。特定の局面では、Y1は-NH(C=O)Raである。特定の局面では、Y1は-NH(C=O)ZRbである。
特定の局面では、A1は-(C=NORa)-である。特定の局面では、Y1は-NH2である。特定の局面では、Y1は-NH(C=O)Raである。特定の局面では、Y1は-NH(C=O)ZRbである。
特定の局面では、A1は-(C=NH)-である。特定の局面では、A1は-NH(C=O)Raである。特定の局面では、A1は-NH(C=O)ZRbである。特定の局面では、ZはO、S、またはNである。
特定の局面では、A1は縮合ヘテロアリールである。特定の局面では、A1はキノロンである。特定の局面では、A1はイソキノリンである。特定の局面では、A1はベンゾイミダゾールである。特定の局面では、Y1は-NH2である。
特定の局面では、RaまたはRbはC1～C6アルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、またはt-ブチルである。特定の局面では、RaまたはRbはC3～C10シクロアルキル、例えばシクロヘキシル、シクロペンチル、またはシクロプロピルである。特定の局面では、RaまたはRbはC6～C10アリール、例えばフェニルまたは置換フェニル(例えば4-メトキシフェニル)である。特定の局面では、RaまたはRbはC7～C12アリールアルキル、例えばベンジルまたは4-メトキシベンジルである。
特定の局面では、R7は水素である。
特定の局面では、化合物は式(VIB)の化合物である。
特定の局面では、A2はC3～C6ヘテロアリールである。
特定の局面では、A2はm個のさらなるR1基、例えばハロ、C2～C6アルキル、またはC1～C4メトキシで置換されている。
特定の局面では、Y2は-NH(C=NH)NH2、-NH(C=NH)NH(C=O)Ra、および-NH(C=NH)NH(C=O)ZRbからなる群より選択される。特定の局面では、Y2は-NH(C=NH)NH2である。特定の局面では、Y2は-NH(C=NH)NH(C=O)Raである。特定の局面では、Y2は-NH(C=NH)NH(C=O)ZRbである。
特定の局面では、Y2はハロ(例えばクロロ、例えば3-クロロ)である。特定の局面では、Y2はアミノメチル(例えば4-アミノメチル)である。
特定の局面では、A2はC2～C6アルキルである。
特定の局面では、XはNR8(例えばNHまたはNMe)である。特定の局面では、XはCHである。特定の局面では、XはCR10(例えばCMe)である。
特定の局面では、各Zは、OおよびNR8からなる群より独立して選択されるメンバーであり; 各R8は、水素およびC1～C6アルキルからなる群より独立して選択されるメンバーである。特定の局面では、1個のZまたは各ZはNR8である。特定の局面では、各R8は水素である。
特定の局面では、X2はNR8(例えばNHまたはNMe)である。特定の局面では、BはCHである。特定の局面では、X2はCR10(例えばCMe)である。
特定の局面では、化合物は以下のR3立体化学配置:
Figure 0007536655000224
を示す。
特定の局面では、R3は、水素またはメチルからなる群より選択されるメンバーである。特定の局面では、R3は水素である。特定の局面では、R3はメチルである。
特定の局面では、R1はヒドロキシルまたはC1～C6アルコキシである。特定の局面では、R1はヒドロキシル(例えば2-ヒドロキシ; 3-ヒドロキシ)である。特定の局面では、R1はメトキシ(例えば2-メトキシ)である。
特定の局面では、mは0である。特定の局面では、mは1である。特定の局面では、nは0である。特定の局面では、nは1である。特定の局面では、mおよびnはいずれも0である。
特定の局面では、pは0である。特定の局面では、pは1である。
特定の局面では、qは1である。特定の局面では、pは0であり、qは1である。
特定の局面では、各R2aまたはR2bは水素である。特定の局面では、Lはメチレンである。特定の局面では、Lはエチレンである。
特定の局面では、各R10は、C1～C6アルキル、ヘテロアリールまたはC6～C10アリール（0～3個のR13置換基を有する）、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C1～C6アルキル)、C1～C6アルコキシ、C2～C9アルコキシアルキル、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、およびハロからなる群より独立して選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、2個のR10基は一緒になって、縮合C6アリール環、ヘテロアリール環、またはC5～C7シクロアルキル環（0～3個のR13置換基を有する）を形成する。特定の局面では、1個のR10はアミノである。特定の局面では、1個のR10および1個のR1はアミノである。
特定の局面では、rは0～5の整数(すなわち0、1、2、3、4、または5)である。特定の局面では、rは0～4の整数(すなわち0、1、2、3、および4)である。特定の局面では、rは0～3の整数(すなわち0、1、2、または3)である。
特定の局面では、各R13は、C1～C6アルキル、C6～C10アリール、カルボキシ(C1～C6アルキルオキシ)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C1～C6アルキル)、C1～C6アルコキシ、C2～C9アルコキシアルキル、アミノ、C1～C6アミド、C1～C6アルキルアミノ、およびハロからなる群より独立して選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、2個のR13基は一緒になって縮合C6～C10アリール環、C6～C10ヘテロアリール環、もしくはC5～C7シクロアルキル環、またはその塩を形成する。特定の局面では、R13はフェニルである。特定の局面では、R13は置換フェニルである。
式(VIC)および(VID)の化合物を含む、式(VIA)および(VIB)の化合物ならびにその態様は、MASP-2阻害剤として、かつ治療的使用に有用である。式(VIA)および(VIB)の化合物ならびにその態様は、MASP-2関連疾患および障害の処置、ならびにMASP-2関連疾患および障害を処置するための医薬の製造において有用である。本開示はまた、MASP-2関連疾患および障害を処置する方法であって、治療有効量の式(VIA)および(VIB)の化合物、または場合によっては塩の形態であるその態様を患者に投与する段階を含む方法を提供する。
いくつかの態様では、式(VIA)および(VIB)の化合物またはその態様は、該化合物またはその塩、例えば薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物の形態で提供される。
特定の局面では、化合物は、表31に列挙される化合物を含む実施例における式(VIA)および(VIB)の化合物、例えば、MASP-2に対してトロンビンを超える選択性を示す化合物より選択される1種または複数である。特定の局面では、R1、Ra、Rb、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、またはR13のうち1つまたは複数は、表31に列挙される化合物を含む実施例における(VIA)および(VIB)の化合物中の対応する置換基、好ましくは、MASP-2に対してトロンビンを超える選択性を示す化合物の対応する置換基より選択される。
特定の局面では、本発明は、立体化学的に純粋な鏡像異性体またはジアステレオマー(例えば1個または複数のキラル中心を有する光学活性化合物)を記述する。別途具体的に指示されない限り、1個または複数の立体中心を有する任意の本発明の化合物に関して、本発明は、純粋な(+)および(-)の両方の鏡像異性体、任意の他のジアステレオマー、1つの鏡像異性体またはジアステレオマーが濃縮された混合物(例えば鏡像異性体過剰率またはジアステレオマー過剰率10%、20%、30%、40%、50%、60%、70% 75%、80%、85、90%、または95%)、ならびに鏡像異性体またはジアステレオマーのラセミ混合物を含みかつ記述するように意図されている。
特定の局面では、本発明は、指示された化学構造の薬学的に許容される塩(例えば塩酸塩または二塩酸塩などのハロゲン化水素酸塩)を記述する。薬学的に許容される塩の例は、例えばBurge, S. M. et al., J. Pharm. Sci 1977, 66, 1-19に記載されている。塩化物、臭化物、ヨウ化物、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオネート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、アルキルスルホン酸塩、脂肪酸塩などが挙げられる。塩は、共役酸または共役塩基による沈殿(例えば気体HClまたはHCl溶液による処理)を含む、当業者に公知の種々の方法により調製可能である。
特定の局面では、本発明はプロドラッグを記述する。プロドラッグとは、生理的条件下で多くの場合では加水分解、酸化、または還元(例えばエステルから酸形態への; カルバミン酸エステルからアミノ基またはヒドロキシ基への; ヒドロキシアミジンからアミジンへの)により生物活性体に変換される化合物のことである。例示的なプロドラッグは例えばTilley, J.W., "Prodrugs of Benzamide," Prodrugs 2007, 191-222; Peterlin-Masic et al. Curr. Pharma. Design 2006, 12, 73-91に記載されている。アミジン基のプロドラッグとしてはアミドオキシム、O-アルキルアミドオキシム、アシルアミジン、カルバミン酸エステル、1,2,4-オキサジアゾリン-4-オンなどが挙げられる。
特定の局面では、化合物はMASP-2をトロンビンよりも高選択的に阻害するために有用であり、方法は本明細書に記載の化合物を投与する段階を含む。特定の局面では、MASP-2:トロンビンの選択性比は少なくとも1.1:1、1.25:1、1.5:1、1.75:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、または30:1である。
4. 式VIIAおよびVIIBの化合物
特定の局面では、本開示は、式(VIIA)もしくは(VIIB)またはその塩である、治療的使用のためのMASP-2阻害化合物を提供する:
Figure 0007536655000225
式中、
A1は、-(C=NH)-、-(C=NORa)-、-[C=NO(C=O)Ra]-、-[C=N[O(C=O)ZRb]}-、縮合5員または6員ヘテロシクリル、および縮合5員または6員ヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーであり;
A1が-(C=NH)-である場合、Y1は-NH2、-NH(C=O)Ra、および-NH(C=O)ZRbからなる群より選択され;
A1が-(C=NORa)-、-[C=NO(C=O)Ra]-、または-{C=N[O(C=O)ZRb]}-である場合、Y1は-NH2であり;
A1が縮合ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである場合、Y1は-NH2またはハロであり、A1はm個のさらなるR1基で置換されており;
各RaおよびRbは独立して、C1～C6アルキル、C3～C10シクロアルキル、C6～C10アリール、およびC7～C12アリールアルキルからなる群より選択され; Raは、C1～C6アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C1～C6アルキル)、C1～C6アルコキシ、C2～C9アルコキシアルキル、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、およびハロからなる群より選択されるm個の置換基を有し; あるいは代替的に、RaおよびRbは一緒になって、C1～C6アルキル、ヒドロキシル、C1～C6アルコキシ、およびハロからなる群より選択されるm個の置換基を有するヘテロシクリル環を形成し;
各Zは独立して、OおよびSからなる群より選択され;
A2は、C3～C6ヘテロアリールおよびC2～C6アルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
A2がC3～C6ヘテロアリールである場合、Y2は-NH2、-CH2NH2、クロロ、-(C=NH)NH2、-(C=NH)NH(C=O)Ra、-(C=NH)NH(C=O)ZRb、-(C=NORa)NH2、-[C=NO(C=O)Ra]NH2、および-{C=N[O(C=O)ZRb]}NH2からなる群より選択され; A2はm個のさらなるR1基で置換されており;
A2がC2～C6アルキルである場合、Y2は-NH(C=NH)NH2、-NH(C=NH)NH(C=O)Ra、および-NH(C=NH)NH(C=O)ZRbからなる群より選択され;
各R1は、C1～C6アルキル、ヒドロキシル、C1～C6アルコキシ、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、およびハロからなる群より独立して選択されるメンバーであり;
各mおよびnは0～3の独立して選択される整数であり;
Lは-(O)p-(C(R2a)(R2b))q-であり、
各R2aまたはR2bは、水素およびフルオロからなる群より独立して選択されるメンバーであり;
pは0～1の整数であり;
qは1～2の整数であり;
R3は、水素、C1～C6アルキル、およびカルボキシ(C1～C6アルキル)からなる群より選択されるメンバーであり;
各R11は、C1～C6アルキル、ヒドロキシル、C1～C6アルコキシ、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、ハロ、および(R14)(R14)N(CO)-からなる群より独立して選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、2個のR11基は一緒になって、縮合C6アリール環、ヘテロアリール環、またはC5～C7シクロアルキル環（0～3個のR13置換基を有する）を形成し;
rは0～4の整数であり;
各Zは、OおよびNR8からなる群より独立して選択されるメンバーであり;
各R8は、水素およびC1～C6アルキルからなる群より独立して選択されるメンバーであり;
各R12は、水素、C1～C6アルキル、およびC7～C14アリールアルキル（0～3個のR13置換基を有する）からなる群より独立して選択されるメンバーであり;
各R13は、C1～C6アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C1～C6アルキル)、C1～C6アルコキシ、C2～C9アルコキシアルキル、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、およびハロからなる群より独立して選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、2個のR13基は一緒になって縮合C6アリール環、ヘテロアリール環、またはC5～C7シクロアルキル環を形成し;
各R14は、水素、C1～C6アルキル、C3～C7シクロアルキル、C4～C8シクロアルキルアルキル、C7～C14アリールアルキル、およびヘテロアリール(C1～C6アルキル)からなる群より独立して選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、2個のR13基は一緒になって縮合ヘテロシクリル環を形成する。
特定の局面では、化合物は式(VIIA)の化合物である。
特定の局面では、化合物は式(VIIB)の化合物である。
特定の局面では、化合物は式(VIIC)の化合物である:
Figure 0007536655000226
式中、各R7は、水素、ヒドロキシル、およびC1～C6アルキルからなる群より選択されるメンバーである。
特定の局面では、R7は水素である。
特定の局面では、XはNR8である。
特定の局面では、R8は水素である。
特定の局面では、X2はCHまたはCR10である。
特定の局面では、R10は、C1～C6アルキル、0～3個のR13置換基を有するC6アリール、C1～C6アルコキシ、およびC2～C9アルコキシアルキルからなる群より独立して選択されるメンバーである。
特定の局面では、2個のR10基は一緒になって、0～3個のR13置換基を有する縮合C6アリール環を形成する。
特定の局面では、R7は水素である。
特定の局面では、R3は、水素またはメチルからなる群より選択されるメンバーである。特定の局面では、R3はメチルである。
特定の局面では、ZはOである。
特定の局面では、R11は(R14)(R14)N(CO)-である。
特定の局面では、R11は(R14)(H)N(CO)-である。
特定の局面では、R14はC1～C6アルキル、C3～C7シクロアルキル、またはC4～C8シクロアルキルアルキルである。
特定の局面では、R12は水素またはC7～C14アリールアルキルである。
特定の局面では、R1はヒドロキシルまたはC1～C6アルコキシである。
特定の局面では、各R2aまたはR2bは水素である。
特定の局面では、Lはメチレンである。
特定の局面では、A1は-(C=NH)-である。特定の局面では、Y1は-NH2である。特定の局面では、Y1は-NH(C=O)Raである。特定の局面では、Y1は-NH(C=O)ZRbである。
特定の局面では、A1は-(C=NORa)-である。特定の局面では、Y1は-NH2である。特定の局面では、Y1は-NH(C=O)Raである。特定の局面では、Y1は-NH(C=O)ZRbである。
特定の局面では、A1は-(C=NH)-である。特定の局面では、A1は-NH(C=O)Raである。特定の局面では、A1は-NH(C=O)ZRbである。特定の局面では、ZはO、S、またはNである。
特定の局面では、A1は縮合ヘテロアリールである。特定の局面では、A1はキノロンである。特定の局面では、A1はイソキノリンである。特定の局面では、A1はベンゾイミダゾールである。特定の局面では、Y1は-NH2である。
特定の局面では、RaまたはRbはC1～C6アルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、またはt-ブチルである。特定の局面では、RaまたはRbはC3～C10シクロアルキル、例えばシクロヘキシル、シクロペンチル、またはシクロプロピルである。特定の局面では、RaまたはRbはC6～C10アリール、例えばフェニルまたは置換フェニル(例えば4-メトキシフェニル)である。特定の局面では、RaまたはRbはC7～C12アリールアルキル、例えばベンジルまたは4-メトキシベンジルである。
特定の局面では、R7は水素である。
特定の局面では、化合物は式(VIIB)の化合物である。
特定の局面では、A2はC3～C6ヘテロアリールである。
特定の局面では、A2はm個のさらなるR1基、例えばハロ、C2～C6アルキル、またはC1～C4メトキシで置換されている。
特定の局面では、Y2は-NH(C=NH)NH2、-NH(C=NH)NH(C=O)Ra、および-NH(C=NH)NH(C=O)ZRbからなる群より選択される。特定の局面では、Y2は-NH(C=NH)NH2である。特定の局面では、Y2は-NH(C=NH)NH(C=O)Raである。特定の局面では、Y2は-NH(C=NH)NH(C=O)ZRbである。
特定の局面では、Y2はハロ(例えばクロロ、例えば3-クロロ)である。特定の局面では、Y2はアミノメチル(例えば4-アミノメチル)である。
特定の局面では、A2はC2～C6アルキルである。
特定の局面では、XはNR8(例えばNHまたはNMe)である。特定の局面では、XはCHである。特定の局面では、XはCR10(例えばCMe)である。
特定の局面では、各Zは、OおよびNR8からなる群より独立して選択されるメンバーであり; 各R8は、水素およびC1～C6アルキルからなる群より独立して選択されるメンバーである。特定の局面では、1個のZまたは各ZはNR8である。特定の局面では、各R8は水素である。
特定の局面では、X2はNR8(例えばNHまたはNMe)である。特定の局面では、BはCHである。特定の局面では、X2はCR10(例えばCMe)である。
特定の局面では、化合物は以下のR3立体化学配置:
Figure 0007536655000227
を示す。
特定の局面では、R3は、水素またはメチルからなる群より選択されるメンバーである。特定の局面では、R3は水素である。特定の局面では、R3はメチルである。
特定の局面では、R1はヒドロキシルまたはC1～C6アルコキシである。特定の局面では、R1はヒドロキシル(例えば2-ヒドロキシ; 3-ヒドロキシ)である。特定の局面では、R1はメトキシ(例えば2-メトキシ)である。
特定の局面では、mは0である。特定の局面では、mは1である。特定の局面では、nは0である。特定の局面では、nは1である。特定の局面では、mおよびnはいずれも0である。
特定の局面では、pは0である。特定の局面では、pは1である。
特定の局面では、qは1である。特定の局面では、pは0であり、qは1である。
特定の局面では、各R2aまたはR2bは水素である。特定の局面では、Lはメチレンである。特定の局面では、Lはエチレンである。
特定の局面では、各R10は、C1～C6アルキル、ヘテロアリールまたはC6～C10アリール（0～3個のR13置換基を有する）、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C1～C6アルキル)、C1～C6アルコキシ、C2～C9アルコキシアルキル、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、およびハロからなる群より独立して選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、2個のR10基は一緒になって、縮合C6アリール環、ヘテロアリール環、またはC5～C7シクロアルキル環（0～3個のR13置換基を有する）を形成する。特定の局面では、1個のR10はアミノである。特定の局面では、1個のR10および1個のR1はアミノである。
特定の局面では、rは0～5の整数(すなわち0、1、2、3、4、または5)である。特定の局面では、rは0～4の整数(すなわち0、1、2、3、および4)である。特定の局面では、rは0～3の整数(すなわち0、1、2、または3)である。
特定の局面では、各R13は、C1～C6アルキル、C6～C10アリール、カルボキシ(C1～C6アルキルオキシ)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C1～C6アルキル)、C1～C6アルコキシ、C2～C9アルコキシアルキル、アミノ、C1～C6アミド、C1～C6アルキルアミノ、およびハロからなる群より独立して選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、2個のR13基は一緒になって縮合C6～C10アリール環、C6～C10ヘテロアリール環、もしくはC5～C7シクロアルキル環、またはその塩を形成する。特定の局面では、R13はフェニルである。特定の局面では、R13は置換フェニルである。
式(VIIC)および(VIID)の化合物を含む、式(VIIA)および(VIIB)の化合物ならびにその態様は、MASP-2阻害剤として、かつ治療的使用に有用である。式(VIIA)および(VIIB)の化合物ならびにその態様は、MASP-2関連疾患および障害の処置、ならびにMASP-2関連疾患および障害を処置するための医薬の製造において有用である。本開示はまた、MASP-2関連疾患および障害を処置する方法であって、治療有効量の式(VIIA)および(VIIB)の化合物、または場合によっては塩の形態であるその態様を患者に投与する段階を含む方法を提供する。
いくつかの態様では、式(VIIA)および(VIIB)の化合物またはその態様は、該化合物またはその塩、例えば薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物の形態で提供される。
特定の局面では、化合物は、表31に列挙される化合物を含む実施例における式(VIIA)および(VIIB)の化合物、例えば、MASP-2に対してトロンビンを超える選択性を示す化合物より選択される1種または複数である。特定の局面では、R1、Ra、Rb、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、またはR13のうち1つまたは複数は、表31に列挙される化合物を含む実施例における(VIIA)および(VIIB)の化合物中の対応する置換基、好ましくは、MASP-2に対してトロンビンを超える選択性を示す化合物の対応する置換基より選択される。
特定の局面では、本発明は、立体化学的に純粋な鏡像異性体またはジアステレオマー(例えば1個または複数のキラル中心を有する光学活性化合物)を記述する。別途具体的に指示されない限り、1個または複数の立体中心を有する任意の本発明の化合物に関して、本発明は、純粋な(+)および(-)の両方の鏡像異性体、任意の他のジアステレオマー、1つの鏡像異性体またはジアステレオマーが濃縮された混合物(例えば鏡像異性体過剰率またはジアステレオマー過剰率10%、20%、30%、40%、50%、60%、70% 75%、80%、85、90%、または95%)、ならびに鏡像異性体またはジアステレオマーのラセミ混合物を含みかつ記述するように意図されている。
特定の局面では、本発明は、指示された化学構造の薬学的に許容される塩(例えば塩酸塩または二塩酸塩などのハロゲン化水素酸塩)を記述する。薬学的に許容される塩の例は、例えばBurge, S. M. et al., J. Pharm. Sci 1977, 66, 1-19に記載されている。塩化物、臭化物、ヨウ化物、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオネート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、アルキルスルホン酸塩、脂肪酸塩などが挙げられる。塩は、共役酸または共役塩基による沈殿(例えば気体HClまたはHCl溶液による処理)を含む、当業者に公知の種々の方法により調製可能である。
特定の局面では、本発明はプロドラッグを記述する。プロドラッグとは、生理的条件下で多くの場合では加水分解、酸化、または還元(例えばエステルから酸形態への; カルバミン酸エステルからアミノ基またはヒドロキシ基への; ヒドロキシアミジンからアミジンへの)により生物活性体に変換される化合物のことである。例示的なプロドラッグは例えばTilley, J.W., "Prodrugs of Benzamide," Prodrugs 2007, 191-222; Peterlin-Masic et al. Curr. Pharma. Design 2006, 12, 73-91に記載されている。アミジン基のプロドラッグとしてはアミドオキシム、O-アルキルアミドオキシム、アシルアミジン、カルバミン酸エステル、1,2,4-オキサジアゾリン-4-オンなどが挙げられる。
特定の局面では、化合物はMASP-2をトロンビンよりも高選択的に阻害するために有用であり、方法は本明細書に記載の化合物を投与する段階を含む。特定の局面では、MASP-2:トロンビンの選択性比は少なくとも1.1:1、1.25:1、1.5:1、1.75:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、または30:1である。
F. 結合ルールの参照により規定される化合物
特定の局面では、本開示は、とりわけ治療的使用のための、MASP-2阻害活性を示す化合物を提供する。MASP-2阻害活性を示す化合物は、複数の分子間相互作用によって、酵素-阻害剤複合体中でMASP-2セリンプロテアーゼドメインと相互作用する。特定の局面では、分子は、相互作用ルールセットなどの実験的に導出されたルールセットを使用して、MASP-2結合部位内の分子間相互作用の数および種類によって、完全な具体性および記述を伴って記述される。
特定の局面では、MASP-2阻害活性を示す化合物は、酵素-阻害剤複合体としてMASP-2セリンプロテアーゼドメインと相互作用する。MASP-2阻害活性を示す化合物は、それ自体とMASP-2との間の1～100個の分子間相互作用、例えばMASP-2のセリンプロテアーゼドメイン(SEQ ID NO: 1の残基445～686)との1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、85個、86個、87個、88個、89個、90個、91個、92個、93個、94個、95個、96個、97個、98個、99個、100個、またはそれ以上の分子間相互作用を示す。これらの分子間相互作用の種類は水素結合、イオン結合、静電結合、π-π相互作用、ファンデルワールス相互作用、水分子の結合、またはそれらの組み合わせでありうる。様々な種類の分子間相互作用内の数は、合計数に到達するようにカウントされる。
特定の局面では、複数の同じ種類の分子間相互作用が存在する。例えば、酵素-阻害剤複合体は1～40個の水素結合、1～40個のイオン結合、1～40個の静電結合、1～40個のπ-π相互作用、1～40個のファンデルワールス相互作用、1～40個の水分子の結合、およびそれらの組み合わせを示すことがあり、ここで上記の1～40という範囲はそれぞれ1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、またはそれ以上の相互作用を意味する。特定の局面では、結合部位内の同じアミノ酸との複数の分子間相互作用が存在しうる。
特定の場合では、阻害分子はルールセットにより記述される。MASP-2阻害活性を示す化合物は、複数の分子間相互作用またはルールによって、酵素-阻害剤複合体中でMASP-2セリンプロテアーゼドメインと相互作用する。特定の局面では、分子は、分子間相互作用の数および種類によって、完全な構造的および機能的具体性および記述を伴って記述される。これらのルールは、いくつかの酵素-阻害剤複合体共結晶に関する結晶学的データを使用して実験的に導出および発見されたものである。特定の場合では、結晶学的データは少なくとも1種、10種、20種、30種、40種、50種～最大100種の酵素-阻害剤複合体結晶からのデータである。例えば、30種の共結晶を使用して、例えば1種、2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種、11種、12種、13種、14種、15種、16種、17種、18種、19種、20種、21種、22種、23種、24種、25種、26種、27種、28種、29種、もしくは30種、またはそれ以上の酵素-阻害剤複合体結晶を使用してルールセットを生成することができる。共結晶構造情報を使用することで、オングストローム単位の詳細度および精密度の範囲内で結合部位および阻害化合物を記述することが可能になる。
特定の場合では、MASP-2セリンプロテアーゼドメイン内の複数のアミノ酸が分子間相互作用に関与している。MASP-2セリンプロテアーゼドメイン(SEQ ID NO:1のアミノ酸残基445～686)内のアミノ酸としてはASP 627、SER 628、SER 654、GLY 656、GLN 665、SER 657、PHE 529、TYR 607、TRP 655、GLY 667、SER 633、ARG 630、CYS 629、HIS 483、PRO 606、PRO 608、SER 611、VAL 653、MET 658、TYR 669、ASN 659、CYS 660、GLN 665が挙げられるがそれに限定されない。
特定の局面では、MASP-2阻害活性を示す化合物と相互作用するかまたはルールセットを構成する、セリンプロテアーゼドメイン内のアミノ酸の数は、MASP-2セリンプロテアーゼドメイン内の約1～50個、または1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、もしくは50個のアミノ酸残基である。
特定の場合では、本開示の阻害剤はMASP-2に結合することでMASP-2を不活性にする。MASP-2のアミノ酸は分子間相互作用を通じて阻害剤化合物と相互作用する。ここで相互作用の種類をさらに詳述する。
特定の局面では、相互作用の種類は水素結合(H結合)を含む。酵素-阻害剤複合体は、以下の8つのアミノ酸のうち1つまたは複数との1～40個の分子間H結合を含みうる: ASP 627、SER 628、SER 654、GLY 656、GLN 665、ARG 630、PRO 606、およびSER 657。酵素-阻害剤複合体は、以下の6つのアミノ酸のうち1つまたは複数との1～40個の分子間H結合を含みうる: ASP 627、SER 628、SER 654、GLY 656、GLN 665、およびSER 657。1～40個の分子間H結合は、阻害剤の1個または複数の原子ならびにASP 627、SER 628、SER 654、GLY 656、GLN 665、ARG 630、PRO 606、およびSER 657の1個または複数の原子を含みうる。1～40個の分子間H結合は、阻害剤の1個または複数の原子ならびにASP 627、SER 628、SER 654、GLY 656、GLN 665、およびSER 657の1個または複数の原子を含みうる。各アミノ酸は阻害剤との2個以上のH結合相互作用を示しうる。特定の場合では、同じ原子が、1つまたは複数のパートナーに結合している水素であることがある。言い換えれば、阻害分子の1個の原子はタンパク質上の2個以上の原子と相互作用しうる。特定の場合では、化合物当たり1～10個のH結合、または2～8個のH結合、または1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、もしくは10個のH結合が存在する。
特定の局面では、相互作用の種類はイオン相互作用および/または静電相互作用を含む。酵素-阻害剤複合体は、ASP 627またはARG 630との1～10個の分子間イオン相互作用および/または静電相互作用を含みうる。酵素-阻害剤複合体は、ASP 627との1～10個の分子間イオン相互作用および/または静電相互作用を含みうる。ASP 627は阻害剤との2個以上のイオン相互作用および/または静電相互作用を示しうる。
特定の他の局面では、相互作用の種類は水分子とASP 627、GLN 665、SER 657、ASN 659、SER 628、GLU 662、ARG 630、VAL 668、TYR 602、TYR 607との結合である。酵素-阻害剤複合体は、様々なアミノ酸、他の水分子、化合物、またはそれらの組み合わせに結合した1～30個の水分子、例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、または30個の水分子を含みうる。
特定の他の場合では、相互作用の種類は、アミノ酸PHE 529、TYR 607、および/またはTRP 655のうち1個または複数との、例えば1個、2個、または3個のアミノ酸との1個または複数の(例えば複数のまたは1～40個の)π-π相互作用を含む。上記の各アミノ酸は2個以上のπ-π相互作用を示しうる。
また、特定の局面では、相互作用の種類は、ALA 468、ALA 469、HIS 483、ASP 526、ALA 527、GLY 528、PHE 529、LEU 575、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、GLY 631、ASP 632、SER 633、GLY 634、GLY 635、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、ASN 659、CYS 660、GLN 665、GLY 667、TYR 669、およびそれらの組み合わせとの1個または複数、例えば1～40個のファンデルワールス相互作用を含み、これらの相互作用はMASP-2のセリンプロテアーゼドメイン内のMASP-2アミノ酸に特異的である。
また、特定の局面では、相互作用の種類は、HIS 483、PHE 529、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、ASN 659、CYS 660、GLN 665、GLY 667、およびTYR 669、ならびにそれらの組み合わせとの1個または複数、例えば1～40個のファンデルワールス相互作用を含み、これらの相互作用はMASP-2のセリンプロテアーゼドメイン内のMASP-2アミノ酸に特異的である。
特定の局面では、MASP-2阻害化合物は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、もしくは(VII)の化合物、またはそのいずれかの態様を含む、本明細書の他の箇所に記載の化合物でありうる。
特定の局面では、MASP-2阻害活性を示す化合物は式(VIII):
Figure 0007536655000228
の化合物を含む。
特定の局面では、本開示の化合物は、M1、M2、M3、M4、およびM5として同定される5個のセグメントを有する。これらのセグメントまたは領域はMASP-2の活性結合部位に結合する。特定の局面では、様々なセグメントが親和性を伴って活性部位に結合する。阻害剤認識部位またはポケットは、阻害剤に対する結合部位を含む。SchechterおよびBergerの命名法を使用すれば、P1～P1'は基質(阻害剤)の切断性結合のペプチド残基を示し、一方、S1～S1'はこれらのセグメントに対応する酵素結合ポケットを示す。阻害剤-MASP-2相互作用はS1部位を超えて広がり、MASP-2に対する阻害剤のさらなる結合を含む。一局面では、M1～M5はMASP-2の1個または複数の結合ポケットに実質的に結合しうる。これらの結合ポケットはS1'、S1、S2、S3、およびS4'に対応する。
特定の局面では、本開示は、M1が以下からなる群より選択されるメンバーである化合物を提供する:
Figure 0007536655000229
式中、各R1は、C1～C6アルキル、ヒドロキシル、C1～C6アルコキシ、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、およびハロ(例えばクロロ)からなる群より独立して選択されるメンバーであり;
各nは0～4の独立して選択される整数であり;
R7は、水素、ヒドロキシル、およびC1～C6アルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
R8は、水素およびC1～C6アルキルからなる群より選択されるメンバーである。
特定の局面では、M5は下記式を有する:
Figure 0007536655000230
R5は、C3～C7シクロアルキル、C4～C8シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびC7～C12アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（0～3個のR13置換基を有する）を含む群より選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、R5およびR6は一緒になって、0～3個のR13置換基を有する複素環を形成し;
R6は、水素、C1～C6アルキル、C3～C7シクロアルキル、カルボキシ(C1～C6アルキル)、C7～C12アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（0～3個のR13置換基を有する）、アミノ(C1～C8アルキル)、およびアミド(C1～C8アルキル)からなる群より選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、R6およびR5は一緒になって、0～3個のR13置換基を有する複素環を形成し;
各R13は、C1～C6アルキル、C6～C10アリール、カルボキシ(C1～C6アルキルオキシ)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C1～C6アルキル)、C1～C6アルコキシ、C2～C9アルコキシアルキル、アミノ、C1～C6アミド、C1～C6アルキルアミノ、およびハロを含む群より独立して選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、2個のR13基は一緒になって縮合C6～C10アリール環、C6～C10ヘテロアリール環、またはC5～C7シクロアルキル環を形成する。
特定の局面では、M2～4は下記式を有する:
Figure 0007536655000231
式中、R3は、水素、C1～C6アルキル、C1～C6フルオロアルキル、およびカルボキシ(C1～C6アルキル)を含む群より選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、R3およびR4は一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成し;
R4は、水素およびC1～C6アルキルを含む群より選択されるメンバーであり; あるいは代替的に、R4およびR3は一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成する。
特定の局面では、MASP-2阻害活性を示す式VIIIの化合物は、以下の式VIIIA:
Figure 0007536655000232
を有する。
式VIIIAの化合物とMASP-2活性部位との間の様々な相互作用が、以下のスキーム1および2に示すように存在しうる。
Figure 0007536655000233
スキーム1
Figure 0007536655000234
スキーム2
式(VIIIA)の化合物のセグメントM1は、ASP 627カルボキシル基と式(VIIIA)の化合物中の陽性(プロトン性基)部分との間のイオン型相互作用である相互作用を示しうる。例えば、上記に示すように、アミジン上の窒素はプロトン性部分でありうるし、ASP 627とイオン相互作用しうる。
特定の他の局面では、水素結合解析に関して、本開示のいくつかの化合物は分子間水素結合を通じてMASP-2中の以下のアミノ酸のうち1つまたは複数と相互作用する: ASP 627、SER 628、SER 654、GLY 656、GLN 665、ARG 630、PRO 606、SER 633、CYS 660、およびSER 657。特定の局面では、本化合物は分子間水素結合を通じてMASP-2中の以下の酸のうち1つまたは複数と相互作用する: ASP 627、SER 628、SER 654、GLY 656、GLN 665、およびSER 657。
特定の局面では、本化合物はH結合によって以下の残基のうち1個、2個、3個、4個、5個、またはすべてに結合する: ASP 627、SER 628、SER 654、GLY 656、GLN 665、ARG 630、PRO 606、SER 633、CYS 660、およびSER 657。
特定の局面では、本化合物はH結合によって以下の残基のうち1個、2個、3個、4個、5個、またはすべてに結合する: ASP 627、SER 628、SER 654、GLY 656、GLN 665、およびSER 657。アミノ酸当たり2個以上のH結合が存在しうる。特定の局面では、阻害分子と活性部位との間の水素結合の数は1～40でありうる。特定の局面では、1個のアミノ酸(例えばGLY 656)は2個以上の水素結合を有しうる。本開示の化合物は約1個～約10個の水素結合、例えば2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個のH結合を有しうる。
一般に、本明細書における共結晶構造情報などの結晶構造は水素結合を直接的に示すかまたは検出するものではないが、共結晶構造情報を記述するために使用されるLigPlot+ソフトウェアは、結合距離に例えば基づいてこのH結合の存在を評価する(またはこのH結合を「予測する」)ためのアルゴリズムを含む。したがって、本開示全体を通じて、H結合が存在すると言われかつ記述される場合、それが存在しているとソフトウェアにより結晶学的データに基づいて評価されたと言うことができる。
特定の局面では、本化合物はイオン相互作用もしくは静電相互作用または水素結合によってASP 627またはARG 630に結合する。特定の局面では、本化合物はイオン相互作用によってASP 627およびARG 630に結合しない。特定の局面では、本化合物はイオン相互作用によってASP 627またはARG 630に結合する。
特定の局面では、本化合物はイオン相互作用もしくは静電相互作用または水素結合によってASP 627に結合する。特定の局面では、本化合物はイオン相互作用によってASP 627に結合しない。特定の局面では、本化合物はイオン相互作用によってASP 627に結合する。
上記に示すように、セグメントM1中の式(VIIIA)の化合物の1個の水素はSER 628と水素結合し、該化合物の別の水素はSER 657と水素結合する。さらに、SER 628上の水素およびSER 657上の別の水素はセグメントM1中の該化合物上の窒素と水素結合する。一般に、水素結合とは、窒素(N)または酸素(O)などの電気陰性が比較的高い原子に結合した水素(H)と、孤立電子対を有する別の隣接した原子との間の、部分的静電引力のことである。
図示するように、特定の局面では、セグメントM3中の原子はSER 654と相互作用する。特定の局面では、セグメントM3中の窒素などの原子はSER 654と水素結合する。さらに、特定の局面では、M3中の窒素などの原子はGLY 656に対する水素結合受容体および水素結合供与体の両方である。別の局面では、セグメントM3中の酸素などの原子は水分子と相互作用する。
特定の局面では、阻害化合物は水分子によって相互作用する。水分子は化合物およびアミノ酸残基の両方、化合物のみ、アミノ酸のみ、またはそれらの組み合わせに結合しうる。水分子はM1、および1個、2個、3個、4個、5個、6個、または7個のMASP-2残基ASP 627、GLN 665、SER 657、ASN 659、SER 628、GLU 662、ARG 630、VAL 668、TYR 602、TYR 607、VAL 668に結合することで架橋しうる。
特定の局面では、化合物のM4セグメントは、π-πスタッキング相互作用を通じて、TRP 655の近傍でTYR 607および/またはPHE 529と相互作用する。特定の他の局面では、化合物はπ-π相互作用によって以下の残基のうち1個、2個、3個、またはすべてと相互作用する: PHE 529、TYR 607、およびTRP 655。特定の局面では、端面のπ-π相互作用、またはT型相互作用が存在する。
さらなる特定の他の局面では、MASP-2以外のセリンプロテアーゼ、例えばトロンビンとの相互作用を最小化するために、化合物のセグメントM4における嵩高い芳香族基が、MASP-2に対しトロンビンを超えて特異性を増加させる。
さらなる特定の他の局面では、MASP-2以外のセリンプロテアーゼ、例えばトロンビンとの相互作用を最小化するために、化合物のメチル化クロロアザインドールM1セグメントがMASP-2に対しトロンビンを超えて特異性を増加させる。
さらなる特定の他の局面では、MASP-2以外のセリンプロテアーゼ、例えばトロンビンとの相互作用を最小化するために、M3部分のグリシン炭素上のグルタミニル誘導体などの大きな置換基もしくはフッ素などの小さな置換基、または中心グリシンの窒素原子上の置換基が、MASP-2に対しトロンビンを超えて特異性を増加させる。
さらなる特定の他の局面では、MASP-2以外のセリンプロテアーゼ、例えばトロンビンとの相互作用を最小化するために、化合物のM3領域とM4セグメントとを接続するピラゾールなどの5員環などの平面状芳香族基が、MASP-2に対しトロンビンを超えて特異性を増加させる。
特定の局面では、化合物は3個のH結合によって2個の残基SER 654およびGLY 656に結合する。特定の局面では、GLY 656に対する2個のH結合が存在する。例えば、特定の場合では、化合物とMASP-2の活性部位との間に3個の水素結合しか存在しない。特定の局面では、π-πスタッキング相互作用(T型または端面)がTRP 655の近傍でTYR 607またはPHE 529と生じうる。他の局面では、阻害化合物とMASP-2の活性部位との間にイオン結合が存在しない。他の局面では、阻害化合物とMASP-2の活性部位との間にイオン結合が存在する。
特定の局面では、図1～図57は、本開示の阻害剤の原子とのファンデルワールス相互作用などの相互作用を示す放射線を伴う弧を有する、MASP-2のいくつかのアミノ酸を示す。
特定の局面では、本化合物はファンデルワール接触によって以下の残基のうち1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、またはすべてと相互作用する: ALA 468、ALA 469、HIS 483、ASP 526、ALA527、GLY528、PHE 529、LEU 575、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、GLY 631、ASP 632、SER 633、GLY 634、GLY 635、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、ASN 659、CYS 660、GLN 665、GLY 667、TYR 669、およびそれらの組み合わせ。
特定の局面では、本化合物はファンデルワール接触によって以下の残基のうち1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、またはすべてと相互作用する: GLY 667、SER 657、GLY 656、TRP 655、SER 654、SER 633、ARG 630、CYS 629、SER 628、ASP 627、PHE 529、HIS 483、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、VAL 653、MET 658、TYR 669、ASN 659、CYS 660、GLN 665、およびそれらの組み合わせ。
図1～図57は、本開示の特定の化合物の二次元リガンド-MASP-2相互作用図を表す。これらの図は、対応する結晶学的MASP-2-化合物共構造から導出されるモデルを使用して水素結合計算パラメータに関するLigPlot+ソフトウェア設定により計算された、様々な化合物の原子およびMASP-2アミノ酸の原子の模式図である。化合物原子と相互作用するアミノ酸の原子、および結晶学的データによる十分な2fo-fc電子密度を示す化合物原子が図示される。MASP-2アミノ酸残基の番号付け(MASP-2 AA#)は、UniprotアクセッションコードO00187によるものであり、アミノ酸原子の番号付け(AA原子)は、Protein Data Bankが確立した慣行によるものであり、表1(補遺)中の番号付けに対応している。水素結合および極性接触は破線として示され、距離はオングストローム単位で示される。
ここで図1を参照されたい。水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と(1129)との相互作用の図である。
Figure 0007536655000235
図に示すように、(1129)化合物原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には6個の異なる水素結合が存在する。さらに、合計4個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち2個が、(1129)化合物の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の(1129)化合物原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与することが示されている。図に示すように、アミジン窒素N19は水素結合供与体としてASP 627の酸素OD1と相互作用する。本明細書において使用される「水素結合供与体」として窒素が作用すると記載される場合、窒素(N)などの電気陰性が比較的高い原子に結合した水素(H)が、孤立電子対を有する酸素などの隣接した原子に静電的に誘引されることを意味する。窒素N19は水素結合供与体としてSER 628の酸素とも相互作用する。さらに、アミジンのN20は水素結合供与体としてGLN 665の酸素OE1およびSER 657のOと相互作用する。アミド結合の窒素N10は供与体としてH結合によってSER 654の酸素と相互作用する。さらに、酸素O07は水素結合受容体としてH結合によってGLY 656の窒素と相互作用する。同様に、上記のように、酸素が「水素結合受容体」として作用すると記載される場合、窒素(N)などの電気陰性が比較的高い原子に結合した水素(H)が、孤立電子対を有する酸素などの隣接した原子に静電的に誘引または「受容」されることを意味する。酸素O08はTRP 655の近傍の水分子と相互作用する。O26の酸素は水分子と相互作用し、第二級アミンN21もそれと相互作用し、同じ水分子は近傍の緩衝分子コハク酸(Sin1)の酸素O3とさらに相互作用する。さらに、化合物はイオン相互作用または静電相互作用によってASP 627に結合する(図示せず)。
Figure 0007536655000236
図2は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と(1034)との相互作用の図である。図に示すように、(1034)化合物原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には7個の異なる水素結合が存在する。図は、結晶構造内の水分子の存在を示さない。アミジン窒素N19は水素結合供与体としてSER 657の酸素と相互作用する。N19は水素結合供与体としてGLN 665の酸素OE1とも相互作用する。窒素N20は水素結合供与体としてGLN 665の酸素OE1、SER 628の酸素、およびASP 627のOD1酸素と相互作用する。N10窒素は供与体としてH結合によってSER 654の酸素と相互作用する。酸素O07は受容体としてH結合によってGLY 656上の窒素と相互作用する。さらに、化合物はイオン相互作用または静電相互作用によってASP 627に結合する(図示せず)。
Figure 0007536655000237
図3は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と(1024)との相互作用の図である。図に示すように、(1024)化合物の原子とMASP-2残基原子との間には5個の異なる水素結合が存在する。さらに、合計6個の水分子が、活性部位中で結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち4個が、(1024)化合物の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の(1024)化合物原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与することが示されている。図に示すように、O2酸素は水素結合受容体としてGLY 656の窒素と相互作用する。窒素N1はTRP 655の近傍の2個の異なる水分子と相互作用し、そのうち1個は酸素O1とも相互作用する。窒素N2は別の水分子と相互作用する。N3窒素は水素結合供与体としてSER 654の酸素と相互作用する。アミジン窒素N4は供与体としてH結合によってSER 628の酸素と相互作用し、供与体としてH結合によってASP 627のOD2酸素と相互作用する。他方のアミジン窒素N5は水素結合供与体としてSER 657の酸素と相互作用し、近傍の水分子と相互作用する。窒素N5と相互作用している同じ水分子は、水素結合によってSER 657の酸素OG、GLN 665の酸素とも相互作用し、架橋水分子としてASP 627の酸素OD2とも相互作用する。さらに、化合物はイオン相互作用または静電相互作用によってASP 627に結合する(図示せず)。
Figure 0007536655000238
図4は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と(1059)との相互作用の図である。図に示すように、(1059)化合物原子とMASP-2残基原子との間には8個の異なるH結合が存在する。さらに、合計6個の水分子が、活性部位中で結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち4個が、(1059)化合物の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の(1059)化合物原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与することが示されている。図に示すように、ベンゾイミダゾール部分のアミン窒素N6は供与体としてASP 627のOD2酸素、GLN 665の酸素、およびSER 657の酸素OGと水素結合を形成する。窒素N6は水分子とも相互作用しうる。窒素N6と相互作用している同じ水分子は架橋水分子としてSER 657の酸素OGおよびASN 659の酸素とも相互作用する。ベンゾイミダゾールの水素はN4とN5との間で互変異性化しうる。水素は1個しか存在しないが、ソフトウェアは、ベンゾイミダゾール窒素N4がH結合供与体としてASP 627の酸素OD1と相互作用し、他方のイミダゾール窒素N5が水素結合供与体としてSER 657の酸素と相互作用することを示している。窒素N1は水素結合供与体としてSER 654の酸素と相互作用する。酸素O1は近傍の水分子と相互作用し、この水分子は、ARG 630の窒素NH1(囲まれた十字形)および(1059)の窒素N3とさらに相互作用する架橋水分子である。N3窒素は、TRP 655の近傍の別の水分子と相互作用し、かつ水素結合供与体としてGLY 656の酸素と相互作用する。酸素O2は水素結合受容体としてGLY 656の窒素と相互作用する。N2窒素はPHE 529の近傍の水分子と相互作用する。さらに、化合物はイオン相互作用または静電相互作用によってASP 627に結合する(図示せず)。So41と標識される分子は硫酸イオンを示す。
Figure 0007536655000239
図5は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と(1088)との相互作用の図である。図に示すように、(1088)化合物の原子とMASP-2アミノ酸残基の原子との間には5個の異なる水素結合が存在する。さらに、合計17個の水分子が結晶構造の活性部位内に含まれることが示されており、そのうち7個が、(1088)の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の(1088)化合物原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、化合物(1088)との水素結合に関与することが示されている。図に示すように、イソキノリン部分の第一級アミン窒素である窒素N31は、水素結合供与体としてSER 628のOG酸素およびASP 627のOD1酸素と相互作用する。N31窒素は近傍の水分子とも相互作用する。窒素N31と相互作用している同じ水分子は架橋水分子としてSER 628の酸素OGおよびVAL 668の酸素とも相互作用する。イソキノリン環の窒素N29は、供与体としてASP 627の酸素OD2と水素結合を形成し、近傍の水分子との接触も形成する。窒素N29と相互作用している同じ水分子は架橋水分子としてASP 627の酸素OD2、SER 657の窒素および酸素OGの両方、ならびにGLN 665の酸素原子とも相互作用する。窒素N01は水素結合供与体としてSER 654の酸素と相互作用する。窒素N05はGLY 656およびPHE 529の近傍の水分子と相互作用し、また、酸素O03は、PHE 529とSER 654との間に位置する2個の異なる水分子と相互作用する。酸素O07は水素結合受容体としてGLY 656の窒素と相互作用する。N18窒素は2個の異なる水分子と相互作用し、水分子のうち1個は架橋水分子としてARG 630の窒素NH1とも相互作用する。さらに、化合物はイオン相互作用または静電相互作用によってASP 627に結合する(図示せず)。
Figure 0007536655000240
図6は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と(1036)との相互作用の図である。図に示すように、(1036)化合物原子とMASP-2残基の原子との間には6個の異なる水素結合が存在する。さらに、合計4個の水分子が結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち3個が、(1036)化合物の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の(1036)化合物原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与することが示されている。図に示すように、アミジン窒素N26は水素結合供与体としてSER 657の酸素と相互作用する。窒素N26は水分子とも相互作用する。窒素N26と相互作用している同じ水分子は、架橋水分子としてSER 657の酸素OG、ASN 659の酸素、GLN 665の酸素、およびASP 627の酸素OD2とも相互作用する。さらに、アミジンのN27は供与体としてASP 627の酸素OD2およびSER 628の酸素と水素結合を形成する。窒素N17は水素結合供与体としてSER 654の酸素と相互作用し、酸素O16はARG 630とSER 654との間に位置する水分子と相互作用する。酸素O29は水素結合受容体としてGLY 656の窒素と相互作用し、ピロリジン部分の窒素N03は水分子と相互作用する。さらに、化合物はイオン相互作用または静電相互作用によってASP 627に結合する(図示せず)。
Figure 0007536655000241
図7は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と(1081)との相互作用の図である。図に示すように、(1081)化合物の原子とMASP-2アミノ酸残基の原子との間には4個の異なる水素結合が存在する。さらに、1個の水分子が結晶構造内に含まれることが示されており、化合物の1個の原子と複数のMASP-2アミノ酸残基原子とを架橋する水分子として水素結合に関与することが示されている。図に示すように、アミジン窒素N26は水素供与体としてSER 657の酸素と相互作用する。窒素N26は水分子とも相互作用する。窒素N26と相互作用している同じ水分子は、架橋水分子としてSER 657の酸素OG、GLN 665の酸素原子、ASN 659の酸素原子、およびASP 627の酸素OD2とも相互作用する。他方のアミジン窒素N27は水素結合供与体としてSER 628の酸素と相互作用する。窒素N17は水素結合供与体としてSER 654の酸素と相互作用し、窒素N03は水素結合供与体としてGLY 656の酸素と相互作用する。さらに、化合物はイオン相互作用または静電相互作用によってASP 627に結合する(図示せず)。
Figure 0007536655000242
図8は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と(1063)との相互作用の図である。図に示すように、(1063)化合物原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には4個の異なる水素結合が存在する。さらに、合計2個の水分子が結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち1個が(1063)化合物の1個の原子との水素結合に関与することが示されている。図に示すように、アミジン窒素N5は水素結合供与体としてSER 657の酸素と相互作用し、他方のアミジン窒素N4は水素結合供与体としてSER 628の酸素と相互作用する。窒素N3は水素結合供与体としてSER 654の酸素と相互作用し、酸素O2は近傍の水分子と相互作用し、酸素O1は水素結合受容体としてGLY 656の窒素と相互作用する。さらに、化合物はイオン相互作用または静電相互作用によってASP 627に結合する(図示せず)。
Figure 0007536655000243
図9は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と(1065)との相互作用の図である。図に示すように、(1065)化合物原子とMASP-2残基原子との間には4個の異なる水素結合が存在する。さらに、合計7個の水分子が結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち5個が、(1065)化合物の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の(1065)化合物原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与することが示されている。図に示すように、アミジン窒素N28は2個の異なる架橋水分子と相互作用し、該水分子のうち一方はSER 657の酸素原子とさらに相互作用し、一方、第2の水分子はSER 657の窒素原子、TYR 602の酸素OH、GLN 665の酸素原子、およびASP 627の酸素OD2と相互作用する。窒素N28は供与体としてASP 627の酸素OD2との水素結合も形成する。他方のアミジン窒素N29は水素結合供与体としてASP 627のOD1酸素と相互作用する。窒素N29は近傍の水分子とも相互作用し、この水分子はN29と、VAL 668の酸素原子と、SER 628の酸素OGとを架橋する。窒素N14は水素結合供与体としてSER 654の酸素と相互作用し、酸素O13は水分子と相互作用する。O13と相互作用している同じ水分子は架橋水分子としてARG 630の酸素原子とも相互作用する。酸素O09は水素結合受容体としてGLY 656の窒素と相互作用し、ピペリジン部分の窒素N06は近傍の水分子と相互作用する。さらに、化合物はイオン相互作用または静電相互作用によってASP 627に結合する(図示せず)。
Figure 0007536655000244
図10は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と(1030)との相互作用の図である。図に示すように、(1030)化合物原子とMASP-2原子との間には5個の異なるH結合が存在する。さらに、合計3個の水分子が結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち2個が化合物の2個の異なる原子との水素結合に関与することが示されている。図に示すように、アミジン窒素N4は水素結合供与体としてSER 657の酸素と相互作用し、他方のアミジン窒素N5は水素結合供与体としてSER 628の酸素OGと相互作用する。窒素N3は水素結合供与体としてSER 654の酸素と相互作用し、酸素O1はPHE 529の近傍の水分子と相互作用し、窒素N2は別の近傍の水分子と相互作用する。酸素O2は水素結合受容体としてGLY 656の窒素と相互作用し、一方、ピロール部分の窒素N1は水素結合供与体としてGLY 656の酸素と相互作用する。さらに、化合物はイオン相互作用または静電相互作用によってASP 627に結合する(図示せず)。
Figure 0007536655000245
図11は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と(1037)との相互作用の図である。図に示すように、(1037)分子原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には4個の異なる水素結合が存在する。図は、結晶構造内の水分子の存在を示さない。アミジン窒素N18は水素結合供与体としてSER 657の酸素と相互作用する。他方のアミジン窒素N19は供与体としてASP 627の酸素OD2との水素結合を形成する。窒素09は水素供与体としてSER 654の酸素と相互作用し、酸素O04は水素受容体として相対的に弱くGLY 656の窒素と相互作用する。さらに、化合物はイオン相互作用または静電相互作用によってASP 627に結合する(図示せず)。
Figure 0007536655000246
図12は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と(1118)との相互作用の図である。図に示すように、(1118)化合物の原子とMASP-2アミノ酸の原子との間には5個の異なる水素結合が存在する。さらに、合計17個の水分子が結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち5個が、(1118)化合物の1個の原子と共に、または特定の(1118)化合物原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与することが示されている。図に示すように、一方のアミジン窒素N4は水素結合供与体としてSER 657の酸素と相互作用する。窒素N4は架橋水分子とも相互作用し、架橋水分子はN4と、SER 657の酸素OGと、GLN 665の酸素原子と、ASP 627の酸素OD2と、ASN 659の酸素原子とを架橋する。他方のアミジン窒素N5は水素結合供与体としてSER 628の酸素OGと相互作用する。窒素N3は供与体としてSER 654の酸素と水素結合を形成し、酸素O2はPHE 529の近傍の2個の異なる水分子と相互作用する。同様に、窒素N2は近傍の水分子と相互作用する。酸素O1は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用し、一方、窒素N1は水素結合供与体としてGLY 656の酸素原子と相互作用する。窒素N1は水分子とも相互作用する。さらに、化合物はイオン相互作用または静電相互作用によってASP 627に結合する(図示せず)。
Figure 0007536655000247
図13は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と(1090)との相互作用の図である。図に示すように、(1090)原子とMASP-2残基原子との間には5個の異なる水素結合が存在する。さらに、合計2個の水分子が結晶構造内に含まれることが示されており、いずれも、(1090)の1個の原子と共に、または(1090)化合物の1個の原子と複数のMASP-2アミノ酸残基原子とを架橋する水分子として、水素結合に関与することが示されている。図に示すように、イソキノリン部分のアミン窒素である窒素N5は近傍の水分子と相互作用する。この水分子は架橋水分子としてSER 657の酸素OGおよびGLN 665の酸素原子とも相互作用する。窒素N5は水素結合供与体としてSER 657の酸素とも相互作用する。イソキノリン環の窒素N4は水素結合供与体としてASP 627の酸素OD2と相互作用する。窒素N2は水素結合供与体としてSER 654の酸素と相互作用し、酸素O1はSER 654の隣に位置する近傍の水分子と相互作用する。酸素O2は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用し、ピロリジン部分の窒素N1は水素結合供与体としてGLY 656の酸素原子と相互作用する。
Figure 0007536655000248
図14は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と(1007)との相互作用の図である。図に示すように、(1007)化合物原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には4個の異なる水素結合が存在する。さらに、合計3個の水分子が結晶構造内に含まれることが示されており、そのうちすべてが、(1007)化合物の1個の原子と共に、または特定の(1007)化合物原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与することが示されている。図に示すように、ピリジン部分のアミン窒素である窒素N5は水素結合供与体としてASP 627のOD2酸素およびSER 657の酸素と相互作用する。ピリジン環の窒素N1は水素結合供与体としてSER 628の酸素と相互作用する。窒素N1は水分子とも相互作用する。この水分子は(1007)のN1と、ASP 627の酸素OD1と、SER 628の酸素OGと、SER 628の他方の酸素原子とを架橋する。窒素原子N2は水素結合供与体としてSER 654の酸素と相互作用し、窒素原子N4は2個の異なる水分子と相互作用し、そのうち一方はARG 630のNH1と相互作用する架橋水分子である。さらに、化合物はイオン相互作用または静電相互作用によってASP 627に結合する(図示せず)。
Figure 0007536655000249
図15は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と(1021)との相互作用の図である。図に示すように、(1021)とMASP-2アミノ酸原子との間には2個の異なる水素結合が存在する。さらに、1個の水分子が結晶構造内に含まれることが示されており、(1021)化合物の1個の原子とMASP-2アミノ酸残基の1個の原子とを架橋する水分子として水素結合に関与することが示されている。図に示すように、アミド窒素N1は水素結合供与体としてSER 654の酸素と相互作用する。アミノ窒素N3は架橋水分子と相互作用し、架橋水分子はTYR 607のフェノール性OH基とも相互作用する。酸素O1は水素結合受容体としてGLY 656の窒素と相互作用する。さらに、化合物はイオン相互作用および静電相互作用によってASP 627に結合しない。
Figure 0007536655000250
図16は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と(1097)との相互作用の図である。図に示すように、(1097)化合物原子とMASP-2残基原子との間には6個の異なるH結合が存在する。さらに、合計5個の水分子が結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち4個が、(1097)化合物の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の(1097)化合物原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与することが示されている。図に示すように、アミジン窒素N6は水素結合供与体としてSER 657の酸素と相互作用する。窒素N6は架橋水分子とも相互作用し、架橋水分子はSER 657の酸素OGとGLN 665の酸素原子との間に位置しかつそれらと相互作用する。さらに、アミジンのN5は水素結合供与体としてASP 627の酸素OD2およびSER 628の酸素原子と相互作用する。窒素N4は供与体としてSER 654の酸素と水素結合を形成し、窒素N3は近傍の水分子と相互作用する。(骨格中の)酸素O1および縮合テトラヒドロ-ピリド-インドール系のピペリジニル環中の窒素N1は、HIS 483とGLY 656との間に位置する同じ架橋水分子と相互作用する。N1窒素は水素結合供与体としてGLY 656の酸素とも相互作用し、O2酸素は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用する。縮合テトラヒドロ-ピリド-インドール系のインドール環中の窒素N2は、TRP 655とSER 657との間に示される水分子と相互作用する。さらに、化合物はイオン相互作用または静電相互作用によってASP 627に結合する(図示せず)。
Figure 0007536655000251
図17は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と(1089)との相互作用の図である。図に示すように、(1089)化合物の原子とMASP-2アミノ酸残基の原子との間には5個の異なる水素結合が存在する。さらに、合計9個の水分子が結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち3個が、(1089)化合物の1個の原子と共に、または特定の(1089)化合物原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与することが示されている。図に示すように、イソキノリン部分の第一級アミン窒素である窒素N5は水素結合供与体としてSER 657の酸素原子と相互作用する。N5窒素は架橋水分子とも相互作用し、架橋水分子はSER 657の酸素OGと、GLN 665の酸素原子と、ASP 627の酸素OD2との間に位置しかつそれらと相互作用する。イソキノリン環の窒素N4は水素結合供与体としてASP 627の酸素OD2と相互作用する。窒素N3は供与体としてSER 654の酸素と水素結合を形成し、酸素O1は近傍の水分子と相互作用する。酸素O2は受容体としてGLY 656の窒素原子と水素結合を形成し、一方、ピロリジニル窒素N1は水素結合供与体としてGLY 656の酸素原子と相互作用する。窒素N1は近傍の水分子とも相互作用する。さらに、化合物はイオン相互作用または静電相互作用によってASP 627に結合する(図示せず)。
Figure 0007536655000252
図18は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸とメラガトランとの相互作用の図である。図に示すように、メラガトランの原子とMASP-2残基の原子との間には2個の異なるH結合が存在する。図は、結晶構造内の水分子の存在を示さない。一方のアミジン窒素N25は水素結合供与体としてSER 657の酸素と相互作用し、他方のアミジン窒素N24は水素結合供与体としてSER 628の酸素と相互作用する。さらに、化合物はイオン相互作用もしくは静電相互作用または水素結合によってASP 627に結合する(図示せず)。
図19は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物14との相互作用の図である。化合物はオキサジン-4-オン環の開口によってSER 633と共有結合する。得られるエステル結合のカルボニル酸素原子O2は水素結合受容体としてHIS 483の窒素NE2と水素結合を形成する。さらに、同じカルボニル酸素原子は水素結合受容体として水分子66とも水素結合を形成する。
Figure 0007536655000253
図20は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(54)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(54)の原子とMASP-2残基の原子との間には2個の異なるH結合が存在する。カルボニル酸素原子O09は水素結合受容体としてSER 628の酸素と相互作用し、アミノ窒素原子N15は水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素と相互作用する。さらに、1個の水分子が結晶構造内に含まれており、化合物(54)のカルボニル酸素原子O09とSER 628、TRP 655、およびVAL 668のMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として関与することが示されている。
Figure 0007536655000254
図21は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1042)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1042)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には4個の異なる水素結合が存在する。図に示すように、アミジン窒素N21は水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素Oと相互作用する。他方のアミジン窒素N22は水素結合供与体としてSER 628のカルボニル酸素Oと相互作用し、水素結合供与体としてASP 627のカルボキシレート基酸素OD1と相互作用する。アミノ基窒素N03は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素と相互作用する。
Figure 0007536655000255
図22は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(2018)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(2018)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には6個の異なる水素結合が存在する。図に示すように、一方のアミジン窒素N4は水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素Oと相互作用し、水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素OE1と相互作用する。他方のアミジン窒素N5は水素結合供与体としてSER 628の酸素と相互作用する。アミド窒素N3は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素Oと相互作用し、水素結合受容体としてSER 633のヒドロキシル酸素OGと相互作用する。カルボニル酸素O2は水素結合受容体としてGLY 656の窒素Nと相互作用する。合計4個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち2個が、化合物(2018)の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の化合物(2018)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与することが示されている。結晶構造内には硫酸イオンも存在しており、水素結合受容体として化合物(2018)のアミド窒素N6と相互作用する。
Figure 0007536655000256
図23は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1149)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1149)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には6個の異なる水素結合が存在する。図に示すように、アミジン窒素N1は水素結合供与体としてASP 627のカルボキシレート酸素OD2と相互作用する。他方のアミジン窒素N2は、水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素Oと相互作用するものであり、水素結合供与体としてSER 657のヒドロキシル酸素OGと相互作用してもよく、水素結合供与体としてCYS 660の硫黄原子SGと相互作用してもよい。アミド窒素N3は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素Oと相互作用する。カルボニル酸素O2は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用する。さらに、1個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、化合物(1149)のカルボニル酸素O1との水素結合に関与する。
Figure 0007536655000257
図24は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1031)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1031)とMASP-2アミノ酸残基原子との間には3個の異なる水素結合が存在する。カルボニル酸素O04は水素結合受容体としてARG 630のグアニジン窒素NEと相互作用する。カルボニル酸素O09は水素結合受容体としてARG 630のグアニジン窒素NH1と相互作用する。アミノ基窒素N11は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素Oと相互作用する。
Figure 0007536655000258
図25は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1153)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1153)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には6個の異なる水素結合が存在する。図に示すように、アミジン窒素N1は水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素Oと相互作用し、水素結合供与体としてASP 627のカルボキシレート酸素OD2と相互作用する。他方のアミジン窒素N2は水素結合供与体としてSER 628のヒドロキシル酸素OGと相互作用する。カルボニル酸素O1は水素結合受容体としてARG 630のグアニジン窒素NH2と相互作用する。アミン窒素N5は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素と相互作用する。カルボニル酸素O2は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用する。さらに、1個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、化合物(1153)のアミド窒素N3との水素結合に関与する。
Figure 0007536655000259
図26は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1025)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1025)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には3個の異なる水素結合が存在する。アミン窒素N09は水素結合供与体としてASP 627のカルボキシレート酸素OD2と相互作用し、水素結合供与体としてSER 628のカルボニル酸素Oとも相互作用する。ピリジン窒素N05も水素結合供与体としてSER 628のカルボニル酸素Oと相互作用する。
Figure 0007536655000260
図27は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1012)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1012)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には5個の異なる水素結合が存在する。図に示すように、アミン窒素N5は水素結合供与体としてASP 627のカルボキシレート酸素OD2と相互作用し、水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素Oとも相互作用する。アミド窒素N3は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素と相互作用する。ピロリジン窒素N1は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素と相互作用する。カルボニル酸素O1は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用する。さらに、合計11個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち3個が、化合物(1012)の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の化合物(1012)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与することが示されている。1個の水原子はASP 627のピリジン窒素N4およびカルボキシレート炭素OD1とSER 628のヒドロキシル酸素OGとの間で架橋を形成する。結晶構造内には塩素イオンも存在しており、化合物(1012)のN1をARG 630のNH2、および水分子141に架橋する。
Figure 0007536655000261
図28は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1078)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1078)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には3個の異なる水素結合が存在する。カルボニル酸素O2は水素結合受容体としてARG 630のグアニジン窒素NH2と相互作用する。アミド窒素N2もARG 630のグアニジン窒素NH2と、但し水素結合供与体として相互作用する。アミド窒素N1は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素Oと相互作用する。カルボニル酸素O1は水素結合受容体としてGLY 656の窒素Nと相互作用する。
Figure 0007536655000262
図29は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1145)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1145)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には5個の異なる水素結合が存在する。図に示すように、アミジン窒素N5は水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素Oと相互作用する。他方のアミジン窒素N4は水素結合供与体としてSER 628のカルボニル酸素Oと相互作用する。アミド窒素N1は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素原子Oと相互作用する。アミン窒素N3は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素と相互作用する。カルボニル酸素O2は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用する。さらに、2個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、化合物(1145)のフェノール性ヒドロキシルO1およびアミド窒素N2との水素結合に関与する。
Figure 0007536655000263
図30は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1050)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1050)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には4個の異なる水素結合が存在する。図に示すように、アミジン窒素N4は水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素Oと相互作用する。アミド窒素N2は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素Oと相互作用する。アミノ基窒素N5は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素と相互作用する。カルボニル酸素O2は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用する。さらに、3個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、それぞれ化合物(1050)との水素結合に関与する。
Figure 0007536655000264
図31は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1253)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1253)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には6個の異なる水素結合が存在する。アミン窒素N07は水素結合供与体としてASP 627のカルボキシレート酸素OD2と相互作用し、水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素Oとも相互作用する。ピリジン窒素N01は、水素結合供与体としてSER 628のカルボニル酸素Oと相互作用してもよく、受容体または供与体としてそれとH結合距離にある水分子16と相互作用してもよい。アミド窒素N10は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素Oと相互作用する。ピペリジン窒素N22は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素Oと相互作用する。カルボニル酸素O17は水素結合受容体としてGLY 656の窒素Nと相互作用する。6個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち4個が、化合物(1253)の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の化合物(1253)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与する。
Figure 0007536655000265
図32は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1257)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1257)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には4個の異なる水素結合が存在する。図に示すように、アミン窒素N08は水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素Oと相互作用する。ピリジン窒素N01は、水素結合供与体としてSER 628のカルボニル酸素Oと相互作用してもよく、受容体または供与体としてそれとH結合距離にある水分子と相互作用してもよい。アミド窒素N10は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素と相互作用する。ピロリジン窒素N18は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素と相互作用する。さらに、合計13個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち4個が、化合物(1257)の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の化合物(1257)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与することが示されている。
Figure 0007536655000266
図33は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1297)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1297)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には6個の異なる水素結合が存在する。アミノ基窒素N5は水素結合供与体としてASP 627のカルボキシル基酸素OD2と相互作用し、水素結合供与体としてSER 657のカルボニル基酸素Oとも相互作用する。ピリジン窒素N4は水素結合供与体としてSER 628のカルボニル酸素Oと相互作用する。アミド窒素N3は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素と相互作用する。ピペリジン窒素N1は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素と相互作用する。カルボニル酸素O1は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用する。さらに、合計4個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、化合物(1297)の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の化合物(1297)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与することが示されている。
Figure 0007536655000267
図34は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1304)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1304)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には6個の異なる水素結合が存在する。アミン窒素N5は水素結合供与体としてASP 627のカルボキシル基酸素OD2と相互作用し、水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素Oとも相互作用する。ピリジン窒素N4は、水素結合供与体としてSER 628のカルボニル酸素Oと相互作用してもよく、受容体または供与体としてそれとH結合距離にある水分子と相互作用してもよい。アミド窒素N3は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素と相互作用する。ピロリジン窒素N2は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素と相互作用する。カルボニル酸素O1は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用する。さらに、合計11個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち3個が、化合物(1304)の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の化合物(1304)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与することが示されている。活性部位のこの区域中の結晶構造内には塩素イオンも存在しており、水素結合受容体としてピロリジン窒素N2と相互作用する。
Figure 0007536655000268
図35は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1306)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1306)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には5個の異なる水素結合が存在する。図に示すように、一方のアミジン窒素N5は水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素と相互作用し、他方のアミジン窒素N4は水素結合供与体としてSER 628のカルボニル基酸素と相互作用し、水素結合供与体としてASP 627のカルボキシル基酸素OD2と相互作用する。ピロリジン窒素N2は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素と相互作用する。カルボニル酸素O1は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用する。
Figure 0007536655000269
図36は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1307)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1307)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には3個の異なる水素結合が存在する。アミド窒素N3は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素と相互作用する。ピロリジン窒素N2は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素と相互作用する。カルボニル酸素O1は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用する。2個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、いずれも、化合物(1307)の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の化合物(1307)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与することが示されている。フェノール性酸素原子はH結合供与体の役割を果たしてO2と分子内H結合を形成し、水素結合受容体として水分子と相互作用し、さらに、水分子は水素結合受容体としてARG 630の窒素原子NH1と相互作用し、水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素と相互作用する。
Figure 0007536655000270
図37は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1328)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1328)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には5個の異なる水素結合が存在する。アミノ基窒素N5は水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素Oと相互作用する。ピリジン窒素N4は水素結合供与体としてSER 628のカルボニル酸素Oと相互作用する。アミド窒素N3は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素と相互作用する。ピロリジン窒素N2は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素と相互作用する。カルボニル酸素O1は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用する。さらに、1個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、化合物(1328)のピロリジン窒素(N2)との水素結合に関与する。
Figure 0007536655000271
図38は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1334)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1334)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には3個の異なる水素結合が存在する。アミド窒素N3は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素と相互作用する。ピロリジン窒素N2は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素と相互作用する。カルボニル酸素O1は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用する。9個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち5個が、化合物(1334)の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の化合物(1334)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与することが示されている。
Figure 0007536655000272
図39は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1335)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1335)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には6個の異なる水素結合が存在する。アミジン窒素N6は水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素Oと相互作用し、水素結合供与体としてGLN 665のアミド基カルボニル酸素OE1と相互作用する。他方のアミジン窒素N5は水素結合供与体としてSER 628のヒドロキシル基酸素OGと相互作用する。アミド窒素N1は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素と相互作用する。アミノ基窒素N3は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素と相互作用する。カルボニル酸素O1は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用する。さらに、4個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち3個が、化合物(1335)の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の化合物(1335)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与することが示されている。
Figure 0007536655000273
図40は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1338)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1338)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には6個の異なる水素結合が存在する。アミノ基窒素N5は水素結合供与体としてASP 627のカルボキシル基酸素OD2と相互作用し、水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素Oとも相互作用する。ピリジン窒素N4は、水素結合供与体としてSER 628のカルボニル酸素Oと相互作用してもよく、受容体または供与体としてそれとH結合距離にある水分子と相互作用してもよい。アミド窒素N3は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素と相互作用する。ピロリジン窒素N2は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素と相互作用する。カルボニル酸素O1は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用する。さらに、合計17個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち3個が、化合物(1338)の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の化合物(1338)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与することが示されている。
Figure 0007536655000274
図41は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1345)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1345)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には7個の異なる水素結合が存在する。アミジン窒素N6は水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素Oと相互作用し、水素結合供与体としてGLN 665のカルボニル酸素OE1と相互作用する。他方のアミジン窒素N5は水素結合供与体としてSER 628のカルボニル酸素Oと相互作用する。アミド窒素N1は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素Oと相互作用する。第二級アミン窒素N3は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素と相互作用する。カルボニル酸素O1は水素結合受容体としてARG 630のグアニジン窒素NH1と相互作用する。カルボニル酸素O2は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用する。さらに、1個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、水素結合供与体として化合物(1345)のカルボニル酸素O3との水素結合に関与する。
Figure 0007536655000275
図42は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1351)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1351)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には5個の異なる水素結合が存在する。アミノ基窒素N5は水素結合供与体としてASP 627のカルボキシレート基酸素OD2と相互作用し、水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素Oとも相互作用する。アミド窒素N3は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素と相互作用する。ピロリジン窒素N2は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素と相互作用する。カルボニル酸素O1は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用する。さらに、合計8個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち5個が、化合物(1351)の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の化合物(1351)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与することが示されている。
Figure 0007536655000276
図43は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1353)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1353)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には5個の異なる水素結合が存在する。図に示すように、アミノ基窒素N5は水素結合供与体としてASP 627のカルボキシレート基酸素OD2と相互作用し、水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素Oとも相互作用する。アミド窒素N3は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素と相互作用する。ピペリジン窒素N1は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素と相互作用する。カルボニル酸素O1は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用する。合計13個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち4個が、化合物(1353)の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の化合物(1353)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与することが示されている。さらに、塩素イオンが存在し、水素結合受容体としてピペリジン窒素N1と相互作用する。硫酸イオンも存在している。
Figure 0007536655000277
図44は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1360)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1360)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には6個の異なる水素結合が存在する。アミノ基窒素N5は水素結合供与体としてASP 627のカルボキシレート基酸素OD2と相互作用し、水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素Oとも相互作用する。アミド窒素N3は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素と相互作用する。ピリジン窒素N4は、水素結合供与体としてSER 628のカルボニル酸素と相互作用するものであり、受容体または供与体としてそれとH結合距離にある水分子と相互作用してもよい。ピロリジン窒素N2は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素と相互作用する。カルボニル酸素O1は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用する。さらに、合計7個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち4個が、化合物(1360)の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の化合物(1360)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与することが示されている。硫酸イオンおよび塩素イオンも存在している。
Figure 0007536655000278
図45は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1367)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1367)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には6個の異なる水素結合が存在する。アミノ基窒素N4は水素結合供与体としてASP 627のカルボキシレート基酸素OD2と相互作用し、水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素Oとも相互作用する。ピリジン窒素N3は、水素結合供与体としてSER 628のカルボニル酸素Oと相互作用してもよく、受容体または供与体としてそれとH結合距離にある水分子と相互作用してもよい。アミド窒素N2は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素と相互作用する。ピラゾール窒素N6は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素と相互作用する。カルボニル酸素O2は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用する。さらに、合計7個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち3個が、化合物(1367)の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の化合物(1367)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与することが示されている。
Figure 0007536655000279
図46は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1368)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1368)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には6個の異なる水素結合が存在する。図に示すように、アミノ基窒素N38は水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素Oと相互作用し、水素結合供与体としてASP 627のカルボキシル基酸素OD2とも相互作用する。ピリジン窒素N34は、水素結合供与体としてSER 628のカルボニル酸素Oと相互作用してもよく、受容体または供与体としてそれとH結合距離にある水分子と相互作用してもよい。アミド窒素N01は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素と相互作用する。カルボニル酸素O29は水素結合受容体としてGLY 656の窒素と相互作用する。アセトアミド基窒素N17は水素結合供与体としてPRO 606のカルボニル酸素と相互作用する。さらに、合計15個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち5個が、化合物(1368)の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の化合物(1368)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与することが示されている。硫酸イオンも存在している。
Figure 0007536655000280
図47は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1371)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1371)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には4個の異なる水素結合が存在する。アミド窒素N3は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素と相互作用する。ピロリジン窒素N2は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素と相互作用する。カルボニル酸素O1は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用する。テトラゾール窒素N7は水素結合受容体として水分子と相互作用する。C23は水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素Oと相互作用する。1個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、化合物(1371)のテトラゾール窒素N6との水素結合に関与する。
Figure 0007536655000281
図48は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1372)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1372)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には8個の異なる水素結合が存在する。アミノ基窒素N4は水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素Oと相互作用し、水素結合供与体としてASP 627のカルボキシル基酸素原子O2と相互作用する。ピリジン窒素N3は、水素結合供与体としてSER 628のカルボニル酸素Oと相互作用してもよく、受容体または供与体としてそれとH結合距離にある水分子と相互作用してもよい。アミド窒素N2は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素と相互作用する。ピロリジン窒素N5は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素と相互作用する。カルボニル酸素O2は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用する。さらに、合計8個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち4個が、化合物(1372)の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の化合物(1372)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与することが示されている。硫酸イオンも存在している。
Figure 0007536655000282
図49は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1373)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1373)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には6個の異なる水素結合が存在する。アミノ基窒素N5は水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素Oと相互作用し、水素結合供与体としてASP 627のカルボキシレート基酸素原子OD2と相互作用する。ピリジン窒素N3は、水素結合供与体としてSER 628のカルボニル酸素Oと相互作用してもよく、受容体または供与体としてそれとH結合距離にある水分子と相互作用してもよい。アミド窒素N3は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素と相互作用する。ピロリジン窒素N2は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素と相互作用する。カルボニル酸素O1は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用する。さらに、合計17個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち3個が、化合物(1373)の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の化合物(1373)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与することが示されている。塩素イオンおよび硫酸イオンも存在している。
Figure 0007536655000283
図50は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1492)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1492)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には7個の異なる水素結合が存在する。ベンゾイミダゾール窒素N5は水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素Oと相互作用する。ベンゾイミダゾール窒素ND6は水素結合供与体としてASP 627のカルボキシル基酸素原子OD1と相互作用する。アミノ基窒素N7は水素結合供与体としてASP 627のカルボキシル基酸素原子OD2と相互作用し、水素結合供与体としてGLN 665のカルボニル酸素原子Oとも相互作用する。アミド窒素N4は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素と相互作用する。窒素N3は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素と相互作用する。カルボニル酸素O1は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用する。
Figure 0007536655000284
図51は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1399)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1399)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には6個の異なる水素結合が存在する。アミノ基窒素N5は水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素Oと相互作用し、水素結合供与体としてASP 627のカルボキシレート酸素原子OD2と相互作用する。ピリジン窒素N4は、水素結合供与体としてSER 628のカルボニル酸素Oと相互作用してもよく、受容体または供与体としてそれとH結合距離にある水分子と相互作用してもよい。アミド窒素N3は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素と相互作用する。ピロリジン窒素N1は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素と相互作用する。カルボニル酸素O1は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用する。さらに、合計11個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち4個が、化合物(1399)の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の化合物(1399)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与することが示されている。塩素イオンおよび硫酸イオンも存在しており、結晶構造内で水との水素結合において相互作用することが示されている。
Figure 0007536655000285
図52は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1406)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1406)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には5個の異なる水素結合が存在する。アミノ基窒素N5は水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素Oと相互作用し、水素結合供与体としてASP 627のカルボキシル基酸素原子OD2と相互作用する。アミド窒素N3は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素と相互作用する。ピロリジン窒素N2は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素と相互作用する。カルボニル酸素O1は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用する。さらに、合計8個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち4個が、化合物(1406)の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の化合物(1406)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与することが示されている。
Figure 0007536655000286
図53は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1411)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1411)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には6個の異なる水素結合が存在する。アミノ基窒素N5は水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素Oと相互作用し、水素結合供与体としてASP 627のカルボキシル基酸素原子OD2と相互作用する。ピリジン窒素N4は、水素結合供与体としてSER 628のカルボニル酸素Oと相互作用してもよく、受容体または供与体としてそれとH結合距離にある水分子と相互作用してもよい。アミド窒素N1は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素と相互作用する。カルボニル酸素O2は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用する。カルボキシレート酸素O3は水素結合受容体としてARG 630のグアニジン窒素NH2と相互作用する。さらに、合計4個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち3個が、化合物(1411)の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の化合物(1411)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与することが示されている。
Figure 0007536655000287
図54は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1433)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1433)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には3個の異なる水素結合が存在する。アミド窒素N3は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素Oと相互作用する。ピペリジン窒素N5は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素Oと相互作用する。カルボニル酸素O2は水素結合受容体としてGLY 656の窒素Nと相互作用する。6個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち4個が、化合物(1433)の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の化合物(1433)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与する。
Figure 0007536655000288
図55は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1435)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1435)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には5個の異なる水素結合が存在する。アミノ基窒素N5は水素結合供与体としてASP 627のカルボキシレート酸素OD2と相互作用し、水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素Oと相互作用する。アミド窒素N3は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素と相互作用する。ピロリジン窒素N2は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素と相互作用する。カルボニル酸素O1は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用する。さらに、8個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち3個が、化合物(1435)の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の化合物(1435)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与する。塩素イオンも存在しており、ピロリジン窒素N2との水素結合に関与しうる。
Figure 0007536655000289
図56は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1441)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1441)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には5個の異なる水素結合が存在する。アミノ基窒素N5は水素結合供与体としてSER 657のカルボニル酸素Oと相互作用し、水素結合供与体としてASP 627のカルボキシル基酸素原子OD2と相互作用する。ピリジン窒素N4は、水素結合供与体としてSER 628のカルボニル酸素Oと相互作用してもよく、受容体または供与体としてそれとH結合距離にある水分子と相互作用してもよい。アミド窒素N1は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素と相互作用する。カルボニル酸素O1は水素結合受容体としてGLY 656の窒素原子と相互作用する。さらに、合計12個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち3個が、化合物(1441)の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の化合物(1441)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与することが示されている。
Figure 0007536655000290
図57は、水素結合を通じたMASP-2 CCP2-SPアミノ酸と化合物(1450)との相互作用の図である。図に示すように、化合物(1450)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間には3個の異なる水素結合が存在する。アミド窒素N3は水素結合供与体としてSER 654のカルボニル酸素Oと相互作用する。ピロリジン窒素N2は水素結合供与体としてGLY 656のカルボニル酸素Oと相互作用する。カルボニル酸素O1は水素結合受容体としてGLY 656の窒素Nと相互作用する。9個の水分子が、活性部位のこの区域中で結晶構造内に含まれることが示されており、そのうち3個が、化合物(1450)の1個もしくは複数の原子と共に、または特定の化合物(1450)原子とMASP-2アミノ酸残基原子との間の架橋水分子として、水素結合に関与する。塩素イオンも存在しており、ピロリジン窒素原子N2との水素結合に関与する。
Figure 0007536655000291
特定の局面では、本開示は、MASP-2関連疾患または障害の処置における治療的使用のための、MASP-2阻害活性を示す化合物であって、以下の相互作用(a)～(e)のうち1つまたは複数、例えば1つ、2つ、3つ、4つ、または5つを示す、化合物を提供する:
(a) H結合によってMASP-2中のPRO 606、ASP 627、SER 628、ARG 630、SER 633、SER 654、GLY 656、SER 657、CYS 660、およびGLN 665のうち1つまたは複数に結合する;
(b) イオン相互作用もしくは静電相互作用または水素結合によってMASP-2中のASP 627およびARG 630のうち1つまたは複数に結合する;
(c) MASP-2中の水分子によってMASP-2中のTYR 602、TYR 607、ASP 627、SER 628、SER 657、ASN 659、GLU 662、TRP 655、GLY 656、CYS 660、GLN 665、TYR 666、VAL 668、およびARG 630のうち1つまたは複数と相互作用する;
(d) π-π相互作用によってMASP-2中のPHE 529、TYR 607、およびTRP 655のうち1つまたは複数と相互作用する; ならびに
(e) ファンデルワールス接触によってMASP-2中のALA 468、ALA 469、HIS 483、ASP 526、ALA 527、GLY 528、PHE 529、LEU 575、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、GLY 631、ASP 632、SER 633、GLY 634、GLY 635、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、ASN 659、CYS 660、GLN 665、GLY 667、およびTYR 669のうち1つまたは複数と相互作用する;
ここで、該化合物は内因性MASP-2リガンドまたは基質ではない。
特定の局面では、本開示は、MASP-2関連疾患または障害の処置における治療的使用のための、MASP-2阻害活性を示す化合物であって、以下の相互作用(a)～(e)のうち1つまたは複数、例えば1つ、2つ、3つ、4つ、または5つを示す化合物を提供する:
(a) H結合によってMASP-2中のPRO 606、ARG 630、SER 633、SER 654、SER 657、CYS 660、およびGLN 665のうち1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、または7つに結合する;
(b) ファンデルワールス接触によってMASP-2中のALA 469、GLY 634、GLY 635、SER 657、ASN 659、CYS 660、GLN 665、およびTYR 669のうち1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、または8つと相互作用する。
Protein Data Bankアクセスコード3TVJ。以下のMASP-2残基がペプチドSGMI-26に結合すると同定された: 水素結合によって: GLY 656(2個のH結合)、ASP 627、SER 628(2個のH結合)、SER 633(2個のH結合)、GLY 631、THR 467(3個のH結合)、GLY 464、GLY 465、MET 658、ならびにファンデルワールス相互作用によって: PRO 608、PHE 529、TYR 602、TYR 607、TRP 655、HIS 483、ALA 484、VAL 653、LEU 575、LEU 581、ALA 468、THR 466、およびARG 630。LigPlot Plusによる関連構造3TVJの解析は、以下のアミノ酸が非結合接触に関与していることを示した: GLY 464、GLY 465、THR 466、THR 467、ALA 468、HIS 483、ALA 484、HIS 525、ASP 526、ALA 527、GLY 528、PHE 529、LEU 575、LEU 581、TYR 602、PRO 606、TYR 607、PRO 608、ARG 609、GLY 610、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、GLY 631、ASP 632、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、MET 658、GLY 667。
特定の局面では、本開示は、MASP-2関連疾患または障害の処置における治療的使用のための、MASP-2阻害活性を示す化合物であって、以下の相互作用(a)～(e)のうち1つまたは複数、例えば1つ、2つ、3つ、4つ、または5つを示す、化合物を提供する:
(a) H結合によってMASP-2中のASP 627、SER 628、SER 654、GLY 656、GLN 665、およびSER 657のうち1つまたは複数に結合する;
(b) イオン相互作用もしくは静電相互作用または水素結合によってMASP-2中のASP 627に結合する;
(c) MASP-2中の水分子によってMASP-2中のASP 627、GLN 665、SER 657、ASN 659、SER 628、GLU 662、VAL 668、TYR 607、TYR 602、ARG 630のうち1つまたは複数と相互作用する;
(d) π-π相互作用によってMASP-2中のPHE 529、TYR 607、およびTRP 655のうち1つまたは複数と相互作用する; ならびに
(e) ファンデルワールス接触によってMASP-2中のHIS 483、PHE 529、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、ASN 659、CYS 660、GLN 665、GLY 667、およびTYR 669のうち1つまたは複数と相互作用する;
ここで、該化合物は内因性MASP-2リガンドまたは基質ではない。
特定の局面では、本化合物は、任意の組み合わせでの上記特徴(a)～(e)のうち1つ、2つ、3つ、4つ、または5つによって相互作用する。本化合物は内因性MASP-2リガンドまたは基質ではない。
いくつかの態様では、本化合物はH結合によってMASP-2中の以下のうち1つまたは複数に結合する: PRO 606、ASP 627、SER 628、SER 633、SER 654、GLY 656、SER 657、CYS 660、およびGLN 665。
いくつかの態様では、本化合物はH結合によってMASP-2中の以下のうち1つまたは複数に結合する: ASP 627、SER 628、SER 654、GLY 656、GLN 665、およびSER 657。
いくつかの態様では、本化合物は1～10個のH結合によって結合する。
いくつかの態様では、本化合物は3個のH結合によってSER 654およびGLY 656に結合し、MASP-2中にGLY 656に対する2個のH結合が存在する。
いくつかの態様では、本化合物はイオン相互作用もしくは静電相互作用または水素結合によってMASP-2中のASP 627およびARG 630のうち一方または両方に結合する。
いくつかの態様では、本化合物はイオン相互作用もしくは静電相互作用または水素結合によってMASP-2中のASP 627に結合する。
いくつかの態様では、本化合物はイオン相互作用によってMASP-2中のASP 627およびARG 630に結合しない。
いくつかの態様では、本化合物はイオン相互作用によってMASP-2中のASP 627に結合しない。
いくつかの態様では、本化合物はMASP-2中の水分子によってMASP-2中のTYR 602、TYR 607、ASP 627、SER 628、SER 657、ASN 659、GLU 662、TRP 655、GLY 656、CYS 660、GLN 665、TYR 666、VAL 668、およびARG 630のうち1つまたは複数に結合する。
いくつかの態様では、本化合物はMASP-2中の水分子によってASP 627、GLN 665、SER 657、ASN 659、SER 628、GLU 662、VAL 668、TYR 607、TYR 602、およびARG 630のうち1つまたは複数に結合する。
いくつかの態様では、本化合物はMASP-2中の1～20個の水分子によって結合する。
いくつかの態様では、本化合物はMASP-2中の1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、または17個の水分子によって結合する。
いくつかの態様では、本化合物はπ-π相互作用によってMASP-2中のPHE 529、TYR 607、およびTRP 655のうち1つまたは複数と相互作用する。
いくつかの態様では、本化合物はファンデルワールス接触によってMASP-2中のALA 468、ALA 469、HIS 483、ASP 526、ALA 527、GLY 528、PHE 529、LEU 575、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、GLY 631、ASP 632、SER 633、GLY 634、GLY 635、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、ASN 659、CYS 660、GLN 665、GLY 667、およびTYR 669のうち1つまたは複数と相互作用する。
いくつかの態様では、本化合物はファンデルワールス接触によってMASP-2中のHIS 483、PHE 529、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、ASN 659、CYS 660、GLN 665、GLY 667、およびTYR 669のうち1つまたは複数と相互作用する。
相互作用に関する上記ルールセットは、トロンビンの阻害を同時に減少させながらMASP-2の阻害を増加させるために開発された。より具体的には、上記ルールはトロンビンの阻害に比べてMASP-2を優先的に阻害する化合物を実現する。特定の局面では、MASP-2:トロンビンの選択性比は少なくとも1.1:1、1.25:1、1.5:1、1.75:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、または30:1である。
結晶学的なデータおよび証拠はルールの開発および発見に役立った。
上記リガンド-MASP-2原子接触は極性相互作用を代表する。リガンド原子対MASP-2原子の極性接触(水素結合およびイオン結合)は、対応する結晶学的MASP-2-化合物共構造から導出されるモデルを使用して水素結合計算パラメータに関するLigPlot+ソフトウェア設定により計算されるペア同士の距離に含められ、供与体原子と受容体原子との間の最大接触距離は3.35Åである。MASP-2アミノ酸残基の番号付け(MASP-2 AA#)はUniprotアクセッションコードO00187によるものであり、アミノ酸原子の番号付け(AA原子)はProtein Data Bankが確立した慣行によるものであり、原子リガンドの番号付けは図1～図57に示すように割り当てられている。表A1(補遺)はリガンド原子の相互作用を示すものであり、水素結合供与体はDとし、水素結合受容体はAとする。距離単位はオングストロームとする。
MASP-2特異的ペプチド阻害剤は既に開発されている(Kocsis et al., 2010, Heja et al., 2012)。しかし、薬物様の特性を示す小分子阻害剤は公開文献には報告されていない。SGMI-2と呼ばれる人工的に進化したMASP-2特異的38-merポリペプチドとMASP-2との相互作用が結晶解析により確定された(Heja et al., 2012, Protein Data Bank 3TVJ)。以下のMASP-2残基がペプチドSGMI-2に結合すると同定された: 水素結合によって: GLY 656(2個のH結合)、ASP 627、SER 628(2個のH結合)、SER 633(2個のH結合)、GLY 631、THR 467(3個のH結合)、GLY 464、GLY 465、MET 658、ならびにファンデルワールス相互作用によって: PRO 608、PHE 529、TYR 602、TYR 607、TRP 655、HIS 483、ALA 484、VAL 653、LEU 575、LEU 581、ALA 468、THR 466、およびARG 630。LigPlot+による関連構造3TVJの解析は、以下のアミノ酸が非結合接触に関与していることを示した: GLY 464、GLY 465、THR 466、THR 467、ALA 468、HIS 483、ALA 484、HIS 525、ASP 526、ALA 527、GLY 528、PHE 529、LEU 575、LEU 581、TYR 602、PRO 606、TYR 607、PRO 608、ARG 609、GLY 610、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、GLY 631、ASP 632、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、MET 658、GLY 667。SGMI-2とMASP-2との相互作用はMASP-2分子内で相当な歪みを引き起こすと報告されており、Hejaら(2012)は、この歪みがエネルギーペナルティを引き起こすことで潜在的にMASP-2に対する結合強度を弱めることがあると指摘している(参照により本明細書に組み入れられるDavid Heja, Veronika Harmat, Krisztian Fodor, Matthias Wilmanns, Jozsef Dobo, Katalin A. Kekesi, Peter Zavodszky, Peter Gal, Gabor Pal. Monospecific Inhibitors Show That Both Mannan-binding Lectin-associated Serine Protease-1 (MASP-1) and -2 Are Essential for Lectin Pathway Activation and Reveal Structural Plasticity of MASP-2. Journal of Biological Chemistry 287, 20290-20300 (2012)を参照)。
表A2(補遺)では、MASP-2と本明細書に開示の化合物との間のファンデルワールス型相互作用に関するリガンド-MASP-2原子接触が示されている。リガンド原子対MASP-2原子の接触は、対応する結晶学的MASP-2-化合物共構造から導出されるモデルを使用して非結合接触パラメータに関するLigPlot+ソフトウェア設定により計算されるペア同士の相互反応に含められ、最小距離は2.9Å、最大接触距離は3.9Åである。MASP-2アミノ酸残基の番号付け(MASP-2 AA#)はUniprotアクセッションコードO00187によるものであり、アミノ酸原子の番号付け(AA原子)はProtein Data Bankが確立した慣行によるものであり、原子リガンドの番号付けは図1～図18に示すように割り当てられている。距離単位はオングストロームとする。
特定の局面では、MASP-2阻害活性を示す化合物は約300g/mol～約600g/mol、または約350g/mol～約550g/mol、または約350～約500g/mol、例えば約350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、または約500g/molの分子量を有する。通常、小分子はこれらの範囲内の分子量を有する。
特定の局面では、本開示は、トロンビンよりもMASP-2に対して高選択的である化合物を提供する。言い換えれば、関心対象の化合物は、MASP-2に対する親和性が、トロンビンに対する同じ化合物の親和性よりも大きい(すなわち、MASP-2に対するKiがより小さく、トロンビンに対するKiがより大きい)。特定の局面では、MASP-2:トロンビンの選択性比は少なくとも1.1:1、1.25:1、1.5:1、1.75:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、または30:1である。
さらに詳述するように、MASP-2の活性部位は「V字形」間隙を有しており、これにより、立体的により大きな分子が受け入れられ、収容される。MASP-2のV字形間隙は、本開示のいくつかの分子のM4領域内の回転可能な芳香族残基などの「長い」立体的に嵩高い部分を受け入れる。
さらに詳述するように、MASP-2の活性部位は「S1陥凹部」を有しており、これにより、立体的により大きな分子が受け入れられ、収容される。MASP-2のS1陥凹部は、本開示のいくつかの分子のM1領域内のクロロアザインドール残基中のメチル基などの「小さな」部分を受け入れる。
さらに詳述するように、MASP-2の活性部位は「S2棚状部」を有しており、これにより、立体的により大きな分子が受け入れられ、収容される。MASP-2のS2棚状部は、本開示のいくつかの分子のM3領域内のグルタミニル基などの「大きな」部分を受け入れる。
さらに詳述するように、MASP-2の活性部位は「S3入口陥凹部」を有しており、これにより、立体的により大きな分子が受け入れられ、収容される。MASP-2のS3入口陥凹部は、本開示のいくつかの分子のM3とM4セグメントとを接続するピラゾール環などの「平面状芳香族」部分を受け入れる。
他方で、トロンビン中の活性部位の裏側は閉鎖されている。したがって、この閉鎖により、大きなまたは嵩高い基はトロンビンと同様には立体的に収容されない。トロンビンは活性部位に間隙を有さない。したがって、M4領域内の嵩高い基は十分に収容されない。
さらに、結晶学的証拠は、MASP-2のV字形間隙を構成する主要アミノ酸が以下の6つのアミノ酸のうち1つまたは複数、例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つすべてのアミノ酸であることを示している: PHE 529、GLY 528、TRP 655、SER 611、PRO 608、TYR 607、PRO 606。
さらに、トロンビンが隆起部を有し、隆起部が大きな嵩高い残基(M4)に対する障壁を作り出すことでこの部位の占有を妨げることが発見された。隆起部はアミノ酸ASN 98、LEU 99、およびILE 174(Protein Data Bankの構造1K22の番号付けを使用して規定される)またはGLU 130およびILE 209(Protein Data Bankの構造ファイル4BAHの番号付けを使用して規定される)を含む。しかし、MASP-2中の対応する領域内には、アミノ酸PHE 529、GLY 528、TRP 655、SER 611、PRO 608、TYR 607、およびPRO 606で覆われる間隙が存在する。MASP-2中には大きな嵩高い残基に対応する障壁がないことから、大きな嵩高い残基が結合することが可能になり、MASP-2に対するトロンビンまたは他の同様のプロテアーゼを超える特異性を設計するための手段が実現される。
結晶学的モデルに基づけば、本開示のいくつかの化合物は、トロンビンとの比較でMASP-2への結合に関する特異性を示す。
図58～図63は、トロンビンのS3～S4結合ポケットの領域とMASP-2のS3～S4結合ポケットとの比較を示し、タンパク質表面残基は表面として示され、結合小分子はボールおよびスティックとして示される。図58、図59、図61、および図63はトロンビンのS3～S4結合ポケットの領域を示し、一方、図60および図62はMASP-2のS3～S4結合ポケットを示す。
図58は、トロンビンに結合したメラガトラン(Protein Data Bankアクセッションコード4BAH)を示し、そのシクロヘキシル基は、GLU 130、ASN 131、ILE 209、およびGLU 259が形成する隆起部により覆われるポケットに埋め込まれている。メラガトランのベンズアミジン官能基は、画像右側のトロンビンの深部ポケット(S1)に位置している。
図59は、MASP-2に結合したMASP-2選択的化合物(1065)を重ね合わせた、トロンビンに結合したメラガトランを示す。重ね合わせは、MASP-2に結合した分子(1065)とトロンビンに結合したメラガトランとの両方のベンズアミジン官能基の位置を再現するものであり、図示するように、ASN 131およびILE 209が形成する隆起部との衝突が存在する。
図60は、MASP-2のSPドメインに結合した化合物(1065)を示すプロットであり、その嵩高いフェニル基は、片側のMASP-2残基GLY 528およびPHE 529ならびに反対側のMASP-2残基SER 611、PRO 608、TYR 607、およびPRO 606により形成される間隙に嵌合している。
図61は、トロンビンに結合した化合物(1334)を示し、そのベンジル基は、GLU 259およびGLY 219が形成する隆起部により覆われている表面上に折り重ねられている。化合物(1334)のクロロアザインドール官能基は、画像右側のトロンビンの深部ポケット(S1)に位置している。
図62は、MASP-2のSPドメインに結合した化合物(1334)を示し、その嵩高いフェニル基は、片側のMASP-2残基GLY 528およびPHE 529ならびに反対側のMASP-2残基SER 611、PRO 608、TYR 607、およびPRO 606により形成される間隙に嵌合している。
図63は、トロンビンに結合した化合物(1334)を重ね合わせた、MASP-2に結合したMASP-2選択的化合物(1334)を示すプロットである。重ね合わせは、MASP-2に結合した分子化合物(1334)およびトロンビンに結合した化合物(1334)のクロロアザインドール官能基の位置を再現するものである。
トロンビン中の閉鎖ポケットとMASP-2中の開口間隙との差によって、MASP-2に対してトロンビンを超える選択性を示す化合物を設計するための機構が得られる。例えば、細長く嵩高い部分はMASP-2間隙に嵌合するが、トロンビン中の隆起部とは衝突するであろう。
図64および図65は、結晶学的モデルの解析に基づく、領域S3～S4における、トロンビンを超えたMASP-2に対する選択性の模式図を示す。図64はMASP-2のS3～S4結合ポケットを示し、図65はトロンビンのS3～S4結合ポケットを示す。いずれも、タンパク質が灰色で示され、結合小分子が濃灰色楕円体として示される。図65に示すように、トロンビン中では、LEU 99、ASN 98、ILE 174、GLU 259、GLY 219により形成されるポケットにはM4の小さな部分(例えばシクロヘキシル基)しか嵌合することができない。図64は、MASP-2のSPドメイン中の同等のS3～S4ポケットに結合した小分子を示し、小分子はさらに、片側のMASP-2残基GLY 528およびPHE 529ならびに反対側のMASP-2残基SER 611、PRO 608、TYR 607、およびPRO 606により形成される間隙中に到達する。したがって、M4中の細長く嵩高い基を有する比較的大きな分子は、MASP-2中の間隙に嵌合することができるが、トロンビン中の小さなS3～S4ポケットには結合することができない。図64は、M4中の立体的に嵩高い基を収容するMASP-2中の開口間隙により、MASP-2に対してトロンビンを超える選択性を示す化合物を設計するための機構が得られることを示す。
理論に拘束されるものではないが、構造の解析に基づけば、MASP-2およびトロンビンの構造的特徴、ならびに分子がMASP-2およびトロンビン中の該特徴と相互作用するやり方を使用することで、MASP-2に対する選択性に寄与する化合物およびトロンビンの結合ルールおよび構造的特徴を同定することができる。
S1陥凹部
理論に拘束されるものではないが、MASP-2のS1ポケットは、トロンビンのS1ポケットに嵌合しそうにない特定のサイズおよび形状の分子を受け入れることができるものと理解されよう。この部位は、例えば本明細書に記載の化合物の部分M1により占有されうる。実際には、MASP-2のS1ポケットは、GLY 656、SER 657、MET 658、ASN 659、およびCYS 660を含むアミノ酸配列で覆われている。トロンビン中の対応する配列(アミノ酸GLY 216、GLU 217、GLY 219、およびCys 220を含む。Protein Data Bankの構造1K22の番号付けを使用して規定)は1個のアミノ酸だけ短い。MASP-2中のこの区画がS1ポケット中で凹面空間を形成する一方で、トロンビン中の空間は比較的小さく、したがってS1ポケット中に結合しうるリガンド分子のサイズが制限される。特定のMASP-2選択的化合物は、ASP 627、SER 628、CYS 629、SER 633、TRP 655、GLY 656、SER 657、CYS 660、GLY 667、およびTYR 669を含むMASP-2のS1ポケットの表面被覆残基とH結合およびファンデルワールス接触を形成することがわかった。したがって、トロンビンよりもMASP-2阻害に関する選択性を示す化合物は、MASP-2のS-1ポケットを覆うアミノ酸と相互作用する化合物でありうるものと理解されよう。例えば、MASP-2選択的阻害剤は、MASP-2のS1ポケットを覆うMASP-2の1個または複数のアミノ酸、例えばASP 627、SER 628、CYS 629、SER 633、TRP 655、GLY 656、SER 657、CYS 660、GLY 667、およびTYR 669からなる群より選択されるアミノ酸と、例えば1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つ、またはそれ以上のH結合相互作用、および/あるいは例えば1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのファンデルワールス相互作用を行う化合物を含みうる。
S2棚状部
理論に拘束されるものではないが、MASP-2阻害に関するトロンビンを超える選択性は、MASP-2のS2領域と相互作用する基を含むことで増加しうるものと理解されよう。例えば、M3部分は、グリシン炭素または窒素上での置換基の導入により、トロンビンを超えて選択的なMASP-2阻害を実現することができる。MASP-2のS2領域は大きな置換基および小さな置換基の両方を収容することができ、これらの置換基は表面被覆残基(例えばSER 654のペプチド骨格、TRP 655およびGLY 656のペプチド骨格およびカルボニル、ならびにHIS 483の側鎖)とH結合およびファンデルワールス接触を形成することができるが、トロンビンにおける同様の結合ポーズは立体的相互作用が理由で促進されない。したがって、トロンビンよりもMASP-2阻害に関する選択性を示す化合物は、MASP-2のS-2領域内のアミノ酸と相互作用する化合物でありうるものと理解されよう。例えば、MASP-2選択的阻害剤は、MASP-2のS2領域内のMASP-2の1個または複数のアミノ酸、例えばSER 654、TRP 655、GLY 656、およびHIS 483からなる群より選択されるアミノ酸と、例えば1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つ、またはそれ以上のH結合相互作用、および/あるいは例えば1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのファンデルワールス相互作用を行う化合物を含みうる。
S3入口陥凹部
理論に拘束されるものではないが、トロンビンを超えたMASP-2阻害に対する選択性は、例えばM3部分とM4部分とを接続するリンカー要素としてMASP-2中のS3入口部位と相互作用する基、例えば、平面状芳香族基、および/またはGLY 656のカルボニル基によって水素結合受容体を形成可能な基を導入することで促進されうるものと理解されよう。MASP-2において、S3入口部位はアミノ酸GLY 656、SER 657、MET 658、ASN 659、およびCYS 660を含む5アミノ酸配列のうち最初の2個のアミノ酸で構成され、一方、トロンビン(1k22.pdb)において、対応する部位は4アミノ酸配列(アミノ酸GLY 216、GLU 217、GLY 219、およびCys 220を含む)のうち最初の1個のみで構成される。トロンビンにおける対応する短縮配列の結果として、GLY 216カルボニル基は置き換えられ、MASP-2の対応する領域と相互作用する化合物との好ましい相互作用を形成することができない。したがって、トロンビンよりもMASP-2阻害に関する選択性を示す化合物は、MASP-2のS3入口部位におけるアミノ酸と相互作用する化合物でありうるものと理解されよう。例えば、MASP-2選択的阻害剤は、MASP-2のS3入口部位におけるMASP-2被覆の1個または複数のアミノ酸、例えばGLY 656、SER 657、MET 658、ASN 659、およびCYS 660からなる群より選択されるアミノ酸と、例えば1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つ、またはそれ以上のH結合相互作用、および/あるいは例えば1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのファンデルワールス相互作用を行う化合物を含みうる。
G. ファルマコフォアモデルの参照により規定される化合物
本開示はまた、ファルマコフォアモデルの参照により記述可能な小分子MASP-2阻害剤を提供する。MASP-2に結合可能およびMASP-2を阻害可能な化合物、特に上記の結合ルールに従ってMASP-2に結合する化合物を、構造的特徴に関してファルマコフォアモデルを使用して記述することができることがわかった。
表1に記載のファルマコフォアモデル、および図67～図75に示すその特性は、タンパク質調製およびSmall-Molecule Drug Discovery Suite 2018-4(Schrodinger, LLC, New York, NY 2018)によるタンパク質構造アライメント後のPHASE解析により得られてsklearn(バージョン0.20.3; Machine Learning in Python, Pedregosa et al., JMLR 12, pp. 2825-2830, 2011)によるKMeansでクラスター化された、MASP-2阻害剤の平均化ファルマコフォア要素を代表する。
ファルマコフォア解析に関するPHASE方法論はDixon et al., J. Comput. Aided Mol. Des., 2006, 20, 647-671およびDixon et al., Chem. Biol. Drug Des., 2006, 67, 370-372に一般的に記載されている。解析はPrody(Bakan et al., Bioinformatics, 2011, 27(11), 1575-1577; Bakan et al., Bioinformatics, 2014, 30(18), 2681-2683)およびPythonプログラミング言語により行った。
簡潔に言えば、ヒトMASP-2小分子結晶構造に結合した本明細書に記載の小分子阻害剤の結晶構造をMaestroバージョン2018-4(Schrodinger, LLC)内で作成した。水素を付加し、プロトン化状態を調整し、水素結合相互作用を最適化した。異なる立体構造および/または結合様式を示すいくつかの分子が非対称ユニット(ASU)において同定された場合、これらを分割し、別々のタンパク質リガンド複合体として処理した。さらに、無秩序な小分子を別々のリガンド立体構造として処理した。重原子座標は例えば最小化を通じて修正されなかった。
次に、作成された構造を、SEQ ID NO: 1の残基594～611なしで、各小分子の10Å以内のすべての骨格原子を使用してアライメントした。
タンパク質原子、溶媒原子、およびイオンを削除して小分子ポーズのみのアライメントを得る。
Schrodinger, LLCによるプログラムcreate_molSitesを使用して各小分子を別々の三次元ファルマコフォアに変換した。標準的な特徴規定以外に、さらなるファルマコフォア要素を作り出すことで、陽イオン性基も水素結合供与体でありうることを考慮に入れた。後の解析では、この特徴を標準的な水素結合供与体の特徴と組み合わせた。陽イオン性基(N)の規定を、pKa≧6.0(Epik(Schrodinger, LLC)を使用して計算)の基を含むように拡張した。小分子からのファルマコフォア要素のアライメントを得る。
sklearnによるKMeansを使用することで、こうして得られたすべてのファルマコフォア要素のアライメントをデカルト座標によりクラスター化する。数回の試行後、各ファルマコフォア特徴に関するクラスター中心の数を、実験的に観察されるSARを模倣するように選択し、いくつかのファルマコフォア要素を削除した。すべてのクラスター中心はファルマコフォア全体の平均化特徴を代表する。
Python 3.6およびProdyを使用して解析を行った。
PHASE法では、各リガンド構造を三次元空間中の地点のセットで表す。これらの地点は、リガンドとその標的受容体との間の非共有結合性結合を促進しうる様々な化学的特徴と一致している。これらのファルマコフォア部位を種類、位置、および該当する場合は方向性により特徴づけることができる。ファルマコフォア要素としては水素結合受容体(O)、水素結合供与体(H)、疎水性基(C)、陰イオン性基(X)、陽イオン性基(N)、および芳香環(CA)が挙げられる。
水素結合受容体部位(O)は、1個または複数の供与可能な孤立電子対を有する表面から到達可能な原子上に位置づけられ、ベクトル属性は、受容体原子のハイブリッド化に従って各理想化水素結合軸に割り当てられる。
水素結合供与体部位(H)は、供与可能な各水素原子を中心とし、1個のベクトル特徴は、その理想化水素結合軸に沿って方向づけられる。
疎水性基(C)は、Greene et al., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1994, 34, 1297に記載されている手順を使用して割り当てられる。環、イソプロピル基、t-ブチル基、様々なハロゲン化部分、および長さが4個の炭素の鎖はそれぞれ1個の疎水性部位として処理される。5個以上の炭素の鎖は、2～4個の炭素を含む比較的小さな断片に分割され、各断片は別々の疎水性部位として示される。所与の疎水性部位の位置は、関連する断片中の非水素原子の位置の加重平均(rH)である。
Figure 0007536655000292
ここで、siは原子iの溶媒が到達可能な表面区域であり、プローブ半径1.4Åを使用して計算され、tiは0～1の範囲の疎水性係数である(極性原子(O、N、S)は疎水性係数0が割り当てられ、任意の極性原子から少なくとも3個の結合の距離がある炭素およびハロゲンは値1を受け取る。極性原子が2個の結合の距離以内である場合、炭素およびハロゲンには中間疎水性値が割り当てられる)。
陽イオン性基(N)および陰イオン性基(X)は、形式電荷を有する原子上に位置する1個の地点、またはイオン電荷が共有される原子群の重心に位置する1個の地点としてモデリングされる。上記のように、本解析では、陽イオン性基の規定はpKa≧6.0の陽イオン性基を含むように拡張された。したがって、本明細書に記載の陽イオン性基ファルマコフォア要素は、pKa≧6.0(Epik(Schrodinger, LLC)を使用して計算)の陽イオン性基を含むものと理解されるべきである。
芳香環(CA)は、他の疎水性基とは区別されうるものであり、各芳香環の重心に置かれる1個の部位で表される別々の種類のファルマコフォア特徴として示される。環の平面に垂直な双頭ベクトルがこの部位に関連づけられる。
本明細書に示されるこの解析では、各ファルマコフォア要素の位置のみを使用し、ベクトル種類情報は考慮しなかった。
ファルマコフォア解析は、MASP-2阻害剤として活性がある化合物が、例えば表1に列挙される要素のうち1つまたは複数の組み合わせを含むことを発見した。表1は、要素の種類に従って示されるMASP-2阻害剤化合物のファルマコフォア要素、および該ファルマコフォア要素の相対位置をオンスグトロームスケールで同定するデカルト座標(x, y, z)を列挙する。デカルト座標系は、(0.0, 0.0, 0.0)と規定されたすべてのファルマコフォア要素O2の平均位置に基づいて規定される。所与のデカルト座標は各ファルマコフォア要素の座標の平均値を表す。表1は、試験したリガンドのx座標、y座標、およびz座標の値に対する標準偏差を列挙する。
理論に拘束されるものではないが、MASP-2阻害剤として活性がある化合物は、表1に列挙されるファルマコフォア要素のうち少なくとも1個または2個、好ましくは3個以上の組み合わせを含むものと理解されよう。例えば、MASP-2阻害剤として活性がある化合物は、表1に列挙されるファルマコフォア要素のうち1個、または2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、もしくは22個の組み合わせ、好ましくは該ファルマコフォア要素のうち3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、もしくは14個、またはそれ以上の組み合わせを含みうる。
理論に拘束されるものではないが、表1に列挙されるファルマコフォア要素またはファルマコフォア要素の組み合わせが化合物中に存在し、該化合物が表1に列挙されるx、y、またはzの平均値の4標準偏差以内、好ましくは3標準偏差以内、より好ましくは2標準偏差以内、最も好ましくは1標準偏差以内にファルマコフォア要素を配置しうる生理的温度(37℃)で実現可能な立体構造を示す場合に、該化合物は該ファルマコフォア要素またはファルマコフォア要素の組み合わせを含むと見なされるものと理解されよう。各x座標、y座標、およびz座標の平均値および許容される誤差(プラスまたはマイナス4、3、2、または1標準偏差)により規定される範囲は、活性MASP-2阻害剤化合物に関してファルマコフォア要素がその範囲内に見出されるはずであるボックスを確定するものと見なされうる。
表2Aは、平均(x, y, z)座標プラスまたはマイナス1または2標準偏差の範囲として列挙されるファルマコフォア要素の座標を列挙する。表2Bは、平均(x, y, z)座標プラスまたはマイナス3または4標準偏差の範囲として列挙されるファルマコフォア要素の座標を列挙する。
（表１）MASP-2阻害剤のファルマコフォア要素およびそれらの座標
Figure 0007536655000293
（表２Ａ）MASP-2阻害剤のファルマコフォア要素の座標範囲
Figure 0007536655000294
（表２Ｂ）MASP-2阻害剤のファルマコフォア要素の座標範囲
Figure 0007536655000295
本開示は、MASP-2関連疾患または障害の処置における使用のための化合物であって、
(a) CA1およびN1ファルマコフォア要素もしくはCA1およびC5ファルマコフォア要素を含むS1ファルマコフォア基; ならびに/または
(b) H4およびO2ファルマコフォア要素を含むS2ファルマコフォア基; ならびに/または
(c) C2ファルマコフォア要素およびN2またはH3ファルマコフォア要素を含むS3ファルマコフォア基
を含むファルマコフォア要素の組み合わせを含み、
C2およびC5が疎水性基であり;
CA1が芳香環であり;
H3およびH4が水素結合供与体であり;
N1およびN2が陽イオン性基であり;
O2が水素結合受容体であり;
C2、C5、CA1、H3、H4、N1、N2、およびO2が以下の表3、表4、または表5に示される範囲内の座標を示す、化合物を提供する。
いくつかの態様では、本化合物は、
(a) CA1およびN1ファルマコフォア要素またはCA1およびC5ファルマコフォア要素を含むS1ファルマコフォア基; ならびに
(b) H4およびO2ファルマコフォア要素を含むS2ファルマコフォア基; ならびに
(c) C2ファルマコフォア要素およびN2またはH3ファルマコフォア要素を含むS3ファルマコフォア基
を含むファルマコフォア要素の組み合わせを含み、
C2、C5、CA1、H3、H4、N1、N2、およびO2は以下の表3、表4、または表5に示される範囲内の座標を示す。
いくつかの態様では、C2、C5、CA1、H3、H4、N1、N2、およびO2は以下の表3に示される範囲内の座標を示す。
（表３）
Figure 0007536655000296
いくつかの態様では、C2、C5、CA1、H3、H4、N1、N2、およびO2は以下の表4に示される範囲内の座標を示す。
（表４）
Figure 0007536655000297
いくつかの態様では、C2、C5、CA1、H3、H4、N1、N2、およびO2は以下の表5に示される範囲内の座標を示す。
（表５）
Figure 0007536655000298
いくつかの態様では、S1ファルマコフォア基はCA1およびN1ファルマコフォア要素を含む。
いくつかの態様では、S1ファルマコフォア基はC3ファルマコフォア要素をさらに含み、C3は疎水性基であって、以下の表6に示される範囲内の座標を示す。
（表６）
Figure 0007536655000299
いくつかの態様では、C3は以下の表7に示される範囲内の座標を示す。
（表７）
Figure 0007536655000300
いくつかの態様では、C3は以下の表8に示される範囲内の座標を示す。
（表８）
Figure 0007536655000301
いくつかの態様では、S1ファルマコフォア基はCA1およびC5ファルマコフォア要素を含む。
いくつかの態様では、S1ファルマコフォア基は、C7、H2、およびO4からなる群より選択される1個、2個、または3個のファルマコフォア要素をさらに含み、
C7は疎水性基であり;
H2は水素結合供与体であり;
O4は水素結合受容体であり;
C7、H2、およびO4は以下の表9に示される範囲内の座標を示す。
（表９）
Figure 0007536655000302
いくつかの態様では、C7、H2、およびO4は以下の表10に示される範囲内の座標を示す。
（表１０）
Figure 0007536655000303
いくつかの態様では、C7、H2、およびO4は以下の表11に示される範囲内の座標を示す。
（表１１）
Figure 0007536655000304
いくつかの態様では、S1ファルマコフォア基はC7ファルマコフォア要素を含む。
いくつかの態様では、S1ファルマコフォア基はH2ファルマコフォア要素を含む。
いくつかの態様では、S1ファルマコフォア基はO4ファルマコフォア要素を含む。
いくつかの態様では、S2ファルマコフォア基は、CA6およびO1からなる群より選択される1個または2個のファルマコフォア要素をさらに含み、
CA6は芳香環であり;
O1は水素結合受容体であり;
CA6およびO1は以下の表12に示される範囲内の座標を示す。
（表１２）
Figure 0007536655000305
いくつかの態様では、CA6およびO1は以下の表13に示される範囲内の座標を示す。
（表１３）
Figure 0007536655000306
いくつかの態様では、CA6およびO1は以下の表14に示される範囲内の座標を示す。
（表１４）
Figure 0007536655000307
いくつかの態様では、S1ファルマコフォア基はCA6ファルマコフォア要素を含む。
いくつかの態様では、S1ファルマコフォア基はO1ファルマコフォア要素を含む。
いくつかの態様では、S3ファルマコフォア基はC2およびN2ファルマコフォア要素を含む。
いくつかの態様では、S3ファルマコフォア基はH3ファルマコフォア要素をさらに含む。
いくつかの態様では、本化合物はS4ファルマコフォア基をさらに含み; S4ファルマコフォア基はC4、CA2、CA4、またはCA5ファルマコフォア要素を含み;
C4は疎水性基であり;
CA2、CA4、およびCA5は芳香環であり;
C4、CA2、CA4、およびCA5は以下の表15に示される範囲内の座標を示す。
（表１５）
Figure 0007536655000308
いくつかの態様では、C4、CA2、CA4、およびCA5は以下の表16に示される範囲内の座標を示す。
（表１６）
Figure 0007536655000309
いくつかの態様では、C4、CA2、CA4、およびCA5は以下の表17に示される範囲内の座標を示す。
（表１７）
Figure 0007536655000310
いくつかの態様では、S4ファルマコフォア基はC4を含む。
いくつかの態様では、S4ファルマコフォア基はCA2を含む。
いくつかの態様では、S4ファルマコフォア基はCA4を含む。
いくつかの態様では、S4ファルマコフォア基はCA5を含む。
いくつかの態様では、S4ファルマコフォア基は、C6、C7、CA4、およびCA5からなる群より選択される1個、2個、3個、または4個のさらなるファルマコフォア要素をさらに含み、
C6およびC7は疎水性基であり;
CA4およびCA5は芳香環であり;
C6、C7、CA4、およびCA5は以下の表18に示される範囲内の座標を示す。
（表１８）
Figure 0007536655000311
いくつかの態様では、C6、C7、CA4、およびCA5は以下の表19に示される範囲内の座標を示す。
（表１９）
Figure 0007536655000312
いくつかの態様では、C6、C7、CA4、およびCA5は以下の表20に示される範囲内の座標を示す。
（表２０）
Figure 0007536655000313
いくつかの態様では、S4ファルマコフォア基はC6ファルマコフォア要素を含む。
いくつかの態様では、S4ファルマコフォア基はC7ファルマコフォア要素を含む。
いくつかの態様では、S4ファルマコフォア基はCA4ファルマコフォア要素を含む。
いくつかの態様では、S4ファルマコフォア基はCA5ファルマコフォア要素を含む。
いくつかの態様では、本化合物はRMファルマコフォア基をさらに含み; RMファルマコフォア基はCA3ファルマコフォア要素を含み、CA3は、以下の表21に示される範囲内の座標を示す芳香環である。
（表２１）
Figure 0007536655000314
いくつかの態様では、CA3は以下の表22に示される範囲内の座標を示す。
（表２２）
Figure 0007536655000315
いくつかの態様では、CA3は以下の表23に示される範囲内の座標を示す。
（表２３）
Figure 0007536655000316
いくつかの態様では、RMファルマコフォア基は、H1およびO3からなる群より選択される1個または2個のさらなるファルマコフォア要素をさらに含み、
H1は水素結合供与体であり;
O3は水素結合受容体であり;
H1およびO3は以下の表24に示される範囲内の座標を示す。
（表２４）
Figure 0007536655000317
いくつかの態様では、H1およびO3は以下の表25に示される範囲内の座標を示す。
（表２５）
Figure 0007536655000318
いくつかの態様では、H1およびO3は以下の表26に示される範囲内の座標を示す。
（表２６）
Figure 0007536655000319
いくつかの態様では、RMファルマコフォア基はH1を含む。
いくつかの態様では、RMファルマコフォア基はO3を含む。
図66は、MASP+2結合サブポケットの模式図を示す。理論に拘束されるものではないが、特定のファルマコフォア基およびファルマコフォア要素は、MASP-2タンパク質の特定の領域への結合に関連しているものと理解されよう。以下の考察およびさらなる図面では、わかりやすくするためだけに、サブポケットのうち一部に関して図示および言及する。
表1に列挙されるファルマコフォア要素の特定の組み合わせが好ましく、より強力な活性を伴うことがわかった。特に、いくつかの態様では、有効なMASP-2阻害剤はS1、S2、および/またはS3ファルマコフォア基を含みうる。いくつかの態様では、有効なMASP-2阻害剤はS1、S2、S3、および/またはS4ファルマコフォア基を含みうる。
いくつかの態様では、S1ファルマコフォア基はファルマコフォア基S1a、S1b、およびS1cより選択可能であり、
S1aファルマコフォア基はファルマコフォア要素CA1およびN1を含み;
S1bファルマコフォア基はファルマコフォア要素CA1、N1、およびC3を含み;
S1cファルマコフォア基はファルマコフォア要素CA1およびC5要素を含み、また、ファルマコフォア要素C5、C7、H2、および/またはO4のうち1つ、2つ、3つ、または4つを含んでもよい。
S2ファルマコフォア基はファルマコフォア要素H4およびO2を含み、また、ファルマコフォア要素O1および/またはCA6を含んでもよい。
いくつかの態様では、S3ファルマコフォア基はファルマコフォア基S3aおよびS3bより選択可能であり、
S3aファルマコフォア基はファルマコフォア要素C2およびN2を含み、また、ファルマコフォア要素H3を含んでもよく;
S3bファルマコフォア基はファルマコフォア要素C3およびH3を含む。
本化合物はS4ファルマコフォア基を含んでもよい。
いくつかの態様では、S4ファルマコフォア基はファルマコフォア基S4a、S4b、S4c、S4d、S4e、およびS4fより選択可能であり、
S4aファルマコフォア基はファルマコフォア要素CA2を含み、また、ファルマコフォア要素C6、C7、CA4、および/またはCA5のうち1つ、2つ、3つ、または4つを含んでもよく;
S4bファルマコフォア基はファルマコフォア要素CA2を含み;
S4cファルマコフォア基はファルマコフォア要素CA2およびCA4を含み;
S4dファルマコフォア基はファルマコフォア要素CA2およびC6を含み;
S4eファルマコフォア基はファルマコフォア要素CA5を含み;
S4eファルマコフォア基はファルマコフォア要素C4を含む。
本化合物は、ファルマコフォア要素CA3を含むRMファルマコフォア基を含んでもよい。RMファルマコフォア基は、H1および/またはH3より選択される1個または2個のファルマコフォア要素を含んでもよい。
S1、S2、S3、およびS4ファルマコフォア基が存在する組み合わせが好ましい。RMファルマコフォア基が存在してもよい。
表27は、ファルマコフォア基の要素および組み合わせのリストを示す。任意的な要素を括弧内に示す。
（表２７）ファルマコフォア基の要素および組み合わせのリスト
Figure 0007536655000320
括弧内の要素をマッチングすることができる。
結晶化立体構造における前記ファルマコフォア要素と各リガンドの最近傍の原子との間の距離を表A4(補遺)に要約し、前記ファルマコフォア要素によりマッチングされた原子を隔てる距離ならびに結合角およびねじれ角を表A5～表A7(補遺)に要約し、図67～図75に規定し、ファルマコフォア要素と最近傍の結合部位残基との間の距離を表A8に要約する。
表A4は、hMASP-2の結合部位中に結合する際の小分子の立体構造における、個々の平均化ファルマコフォア要素と小分子との間の距離を記述する。リガンド-タンパク質複合体をX線結晶構造解析により実験的に確定した。本文中の記述に使用される統計値は、特定の距離に関するすべての値を要約している。欠測値は、平均化ファルマコフォア要素が分子中に存在しないことを示す。
表A5は、選ばれたファルマコフォア要素によりマッチングされたhMASP-2の結合部位中に結合する際の分子中の特定の原子間の距離を記述する。リガンド-タンパク質複合体をX線結晶構造解析により実験的に確定した。本文中の記述に使用される統計値は、各距離に関するすべての値を要約している。欠測値は、1個または2個のファルマコフォア要素が分子中に存在しないことを示す。
表A6は、選ばれたファルマコフォア要素によりマッチングされたhMASP-2の結合部位中に結合する際の分子中の特定の原子間の角度を記述する。リガンド-タンパク質複合体をX線結晶構造解析により実験的に確定した。本文中の記述に使用される統計値は、各角度に関するすべての値を要約している。欠測値は、1個、2個、または3個のファルマコフォア要素が分子中に存在しないことを示す。
表A7は、選ばれたファルマコフォア要素によりマッチングされたhMASP-2の結合部位中に結合する際の分子中の特定の原子間のねじれ角を記述する。リガンド-タンパク質複合体をX線結晶構造解析により実験的に確定した。本文中の記述に使用される統計値は、各ねじれ角に関するすべての値を要約している。欠測値は、1個、2個、3個、または4個のファルマコフォア要素が分子中に存在しないことを示す。
表A8は、すべてのhMASP-2結晶構造の各ファルマコフォア要素と結合部位残基との間の最短距離を記述する。アライメントされたリガンド-タンパク質複合体から出発して、あらゆる構造中の小分子を平均化ファルマコフォアモデルで置き換えた。各ファルマコフォア要素はいくつかの結合部位残基と相互作用しうる。さらに、残基の異なった原子は、ファルマコフォア要素と最短距離を形成しうる。ファルマコフォア要素と残基との間のすべての距離の要約統計量は、本文中の記述の基礎を形成する。
ファルマコフォアの中心は、すべての化合物の間で高度に保存される水素結合供与基H4、水素結合受容基O1、および水素結合受容基O2を含むS2領域(図67および図68)(表27)として規定される。さらなる芳香環(CA6)をマッチングすることができる。強力なMASP-2阻害剤化合物はこれら4個のファルマコフォア要素のうち1個をマッチングする。H4とO1との間の距離d(H4,O1)は平均値3.984Åであり、標準偏差は1.071Åであり、最小値は2.084Åであり、最大値は6.969Åである。HAとO2との間の距離d(H4,O2)は平均値3.975Åであり、標準偏差は1.125Åであり、最小値は2.420Åであり、最大値は8.835Åである。O1とO2との間の距離d(O1,O2)は平均値3.585Åであり、標準偏差は1.034Åであり、最小値は2.286Åであり、最大値は9.569Åである。O1、O2、およびH4により規定されるO1とO2とH4との間の結合角∠(O1,O2,H4)は平均値125.22°であり、標準偏差は16.57°であり、最小値は61.95°であり、最大値は156.25°である。CA6とO1との間の平均距離d(CA6,O1)は5.186Åであり、標準偏差は1.781Åであり、最小値は2.732Åであり、最大値は7.041Åである。CA6とO2との間の平均距離d(CA6,O2)は3.797Åであり、標準偏差は2.477Åであり、最小値は1.127Åであり、最大値は8.449Åである。O1とCA6とO2との間の平均結合角∠(O1,CA6,O2)は106.01°であり、標準偏差は33.54°であり、最小値は75.74°であり、最大値は159.18°である。CA6、O1、H4、およびO2により規定される平均ねじれ角∠(CA6,O1,H4,O2)は17.40°であり、標準偏差は29.14°であり、最小値は-19.90°であり、最大値は55.30°である。
図67および図68ならびに表27に規定されるS1領域内のファルマコフォア要素は、有効なMASP-2阻害のために好ましいファルマコフォアサブセットの集まりを表す。サブセットは、O1およびO2と平均値109.45°ならびに標準偏差12.06°、最小値72.65°、および最大値151.69°の結合角∠(CA1,O1,O2)を形成する芳香環CA1を共有する。CA1、O2、H4、およびO1により規定される平均ねじれ角∠(CA1,O2,H4,O1)は-76.06°であり、標準偏差は50.45°であり、最小値は-175.49°であり、最大値は150.81°である。CA1とO1との間の平均距離d(CA1,O1)は4.703Åであり、標準偏差は0.647Åであり、最小値は3.345Åであり、最大値は7.586Åである。CA1とO2との間の平均距離d(CA1,O2)は4.524Åであり、標準偏差は0.948Åであり、最小値は3.506Åであり、最大値は9.417Åである。
化合物が有効なMASP-2阻害剤であるためには、表27中のS1aファルマコフォア基に関して、陽性荷電基N1が好ましい。CA1とN1との間の平均距離d(CA1,N1)は3.463Åであり、標準偏差は0.426Åであり、最小値は1.849Åであり、最大値は3.658Åである。N1とCA1とO1との間の平均結合角∠(N1,CA1,O1)は164.29°であり、標準偏差は5.24°であり、最小値は153.11°であり、最大値は176.16°である。N1、CA1、O2、およびH4により規定される平均ねじれ角∠(N1,CA1,O2,H4)は-92.19°であり、標準偏差は67.16°であり、最小値は-159.59°であり、最大値は106.51°である。
表27中のファルマコフォア基S1bは、さらなる疎水性基C3でファルマコフォア基S1aを拡張したものである。C3とCA1との間の平均結合距離d(C3,CA1)は2.858Åであり、標準偏差は0.010Åであり、最小値は2.842Åであり、最大値は2.882Åである。C3とCA1とO1との間の平均結合角∠(C3,CA1,O1)は149.91度であり、標準偏差は0.51°であり、最小値は148.89°であり、最大値は151.05°である。C3、CA1、O1、およびH4により規定される平均ねじれ角∠(C3,CA1,O1,H4)は28.54°であり、標準偏差は9.82°であり、最小値は21.76°であり、最大値は66.00°である。CA1とN1との間の平均距離d(CA1,N1)は1.374Åであり、標準偏差は0.014Åであり、最小値は1.336Åであり、最大値は1.392Åである。N1とCA1とO1との間の平均結合角∠(N1,CA1,O1)は173.40°であり、標準偏差は2.20°であり、最小値は161.82°であり、最大値は175.41°である。N1、CA1、O1、およびH4により規定される平均ねじれ角∠(N1,CA1,O1,H4)は2.57°であり、標準偏差は29.67°であり、最小値は-107.13°であり、最大値は58.16°である。
ファルマコフォア基S1cはファルマコフォア要素、すなわち芳香環CA1と疎水性基C5、任意的な水素結合受容体O4、疎水性基C7、または任意的な水素結合供与基H2とを含む。CA2とO4との間の平均距離d(CA1,O4)は2.592Åであり、標準偏差は0.367Åであり、最小値は1.737Åであり、最大値は2.836Åである。O1とCA1とO4との間の平均結合角∠(O1,CA1,O4)は64.90°であり、標準偏差は5.55°であり、最小値は51.33°であり、最大値は73.28°である。O4、CA1、O1、およびH4により規定される平均ねじれ角∠(O4,CA1,O1,H4)は-51.12°であり、標準偏差は146.72°であり、最小値は-176.00°であり、最大値は175.38°である。CA1とC5との間の平均距離d(CA1,C5)は3.173Åであり、標準偏差は0.128Åであり、最小値は3.084Åであり、最大値は3.547Åである。C5とCA1とO1との間の平均結合角∠(C5,CA1,O1)は平均値159.21°であり、標準偏差は4.12°であり、最小値は150.20°であり、最大値は164.79°である。C5、CA1、O1、およびH4により規定される平均ねじれ角∠(C5,CA1,O1,H4)は-2.73°であり、標準偏差は39.57°であり、最小値は-110.81°であり、最大値は38.04°である。CA1とC7との間の平均距離d(CA1,C7)は2.992Åであり、標準偏差は0.067Åであり、最小値は2.903Åであり、最大値は3.065Aである。C7とCA1とO1との間の平均結合角∠(C7,CA1,O1)は132.37°であり、標準偏差は8.18°であり、最小値は121.01°であり、最大値は139.92°である。C7、CA1、O1、およびH4により規定される平均ねじれ角∠(C7,CA1,O1,H4)は-157.34°であり、標準偏差は4.95°であり、最小値は-161.01°であり、最大値は-150.35°である。O4とH2との間の平均距離d(O4,H2)は0.973Åであり、標準偏差は0.007Åであり、最小値は0.962であり、最大値は0.983である。CA1とO4とH2との間の平均結合角∠(CA1,O4,H2)は126.98°であり、標準偏差は2.30°であり、最小値は122.20°であり、最大値は131.81°である。H2、O4、CA1、およびO1により規定される平均ねじれ角∠(H2,O4,CA1,O1)は29.82°であり、標準偏差は60.96°であり、最小値は-12.92°であり、最大値は174.89°である。
表27ならびに図66および図72に規定されるS3領域は、プロトン性基N2および/または水素結合供与体H3と、疎水性基C2とを含む。強力なヒトMASP-2阻害剤を実現するには、ファルマコフォア要素S3a,bの集まりにおいて、水素結合供与基H3および/または陽イオン性基N2(表27)が好ましい。O2とH3との間の平均距離d(O2,H3)は3.993Åであり、標準偏差は1.422Åであり、最小値は1.266Åであり、最大値は8.995Åである。平均結合角∠(O1,O2,H3)は141.41°であり、標準偏差は17.50°であり、最小値は25.95°であり、最大値は170.92°である。H4、O1、O2、およびH3により規定される平均ねじれ角∠(H4,O1,O2,H3)は17.91°であり、標準偏差は88.16°であり、最小値は-176.95°であり、最大値は162.81°である。O2とN2との間の距離d(O2,N2)は2.830Åであり、標準偏差は0.295Åであり、最小値は2.404Åであり、最大値は4.424Åである。結合角∠(O1,O2,N2)は139.32°であり、標準偏差は16.79°であり、最小値は44.76°であり、最大値は175.07°である。H4、O1、O2、およびN2により規定される平均ねじれ角∠(H4,O1,O2,N2)は4794°であり、標準偏差は124.93°であり、最小値は-178.39°であり、最大値は177.59°である。N2とC2との間の平均距離d(N2,C2)は2.220Åであり、標準偏差は1.638Åであり、最小値は1.321Åであり、最大値は8.529Åである。O2とN2とC2との間の平均結合角∠(O2,N2,C2)は130.19°であり、標準偏差は11.79°であり、最小値は100.68°であり、最大値は168.69°である。O1、O2、N2、およびC2により規定される平均ねじれ角∠(O1,O2,N2,C2)は99.05°であり、標準偏差は59.50°であり、最小値は-139.94°であり、最大値は151.54°である。
S4領域は、個々にまたは組み合わせでマッチング可能な疎水性基および芳香環のクラスターを含む(詳細は表27および図72～図74参照)。
N2とC4との間の平均距離d(N2,C4)は7.669Åであり、標準偏差は0.619Åであり、最小値は6.056Åであり、最大値は8.240Åである。O2とN2とC4との間の平均結合角∠(O2,N2,C4)は109.14°であり、標準偏差は22.13°であり、最小値は49.80°であり、最大値は127.51°である。O1、O2、N2、およびC4により規定されるねじれ角∠(O1,O2,N2,C4)は118.88°であり、標準偏差は15.36°であり、最小値は103.26°であり、最大値は145.41°である。
CA5はN2に対する平均距離(d(N2,CA5))4.939を示し、標準偏差は0.623であり、最小値は3.723Åであり、最大値は6.599Åである。CA5とN2とO2との間の標準結合角∠(CA5,N2,O2)は152.85°であり、標準偏差は12.41°であり、最小値は111.73°であり、最大値は161.77°である。O1、O2、N2、およびCA5により規定される平均ねじれ角∠(O1,O2,N2,CA5)は113.48°であり、標準偏差は68.44°であり、最小値は-161.98°であり、最大値は148.15°である。
CA2とN2との間の平均距離d(N2,CA2)は5.909Åであり、標準偏差は0.414Åであり、最小値は5.064Åであり、最大値は8.317Åである。CA2とN2とO2との間の平均結合角∠(CA2,N2,O2)は155.19°であり、標準偏差は2.86°であり、最小値は145.05°であり、最大値は163.85°である。O1、O2、N2、およびCA2により規定される平均ねじれ角∠(O1,O2,N2,CA2)は114.96°であり、標準偏差は55.79°であり、最小値は-157.89°であり、最大値は159.77°である。
CA4とN2との間の平均距離d(N2,CA4)は7.669Åであり、標準偏差は0.620Åであり、最小値は6.056Åであり、最大値は8.240Åである。CA4とN2とO2との間の平均結合角∠(CA4,N2,O2)は160.71°であり、標準偏差は2.46°であり、最小値は154.82°であり、最大値は164.21°である。O1、O2、N2、およびCA4により規定される平均ねじれ角∠(O1,O2,N2,CA4)は113.64°であり、標準偏差は14.37°であり、最小値は101.00°であり、最大値は155.91°である。
C6とN2との間の平均距離d(N2,C6)は6.993Åであり、標準偏差は1.011Åであり、最小値は5.556Åであり、最大値は8.271Åである。C2とN2とO2との間の平均結合角∠(C6,N2,O2)は102.26°であり、標準偏差は9.84°であり、最小値は88.59°であり、最大値は115.79°である。O1、O2、N2、およびC6により規定される平均ねじれ角∠(O1,O2,N2,C6)は143.73°であり、標準偏差は4.82°であり、最小値は137.30°であり、最大値は150.07°である。
化合物は、RM領域内で別のファルマコフォアクラスター中の1つまたは複数の特徴をマッチングしてもよい(表27、図66、図72～図75)。このファルマコフォアクラスターは芳香環CA3、水素結合受容基O3、および水素結合供与基H1からなる。
N2とCA3との間の平均距離d(N2,CA3)は5.057Åであり、標準偏差は0.668Åであり、最小値は3.779Åであり、最大値は5.595Åである。O2とN2とCA3との間の平均結合角∠(O2,N2,CA3)は157.18°であり、標準偏差は3.95°であり、最小値は151.66°であり、最大値は161.48°である。O1、O2、N2、およびCA3により規定される平均ねじれ角∠(O1,O2,N2,CA3)は-13.65°であり、標準偏差は20.56°であり、最小値は-34.52°であり、最大値は24.87°である。
O3とN2との間の平均距離d(N2,O3)は8.488Åであり、標準偏差は0.670Åであり、最小値は7.778Åであり、最大値は9.724Åである。O3とN2とO2との間の平均結合角∠(O3,N2,O2)は166.02°であり、標準偏差は2.30°であり、最小値は162.76°であり、最大値は168.41°である。O1、O2、N2、およびO3により規定される平均ねじれ角∠(O1,O2,N2,O3)は-25.81°であり、標準偏差は57.02°であり、最小値は-144.09°であり、最大値は43.95°である。
H1とN2との間の平均距離d(N2,H1)は8.663Åであり、標準偏差は0.021Åであり、最小値は8.642Åであり、最大値は8.684Åである。H1とN2とO2との間の平均結合角∠(H1,N2,O2)は168.74°であり、標準偏差は0.08°であり、最小値は168.66°であり、最大値は168.81°である。O1、O2、N2、およびH1により規定される平均ねじれ角∠(O1,O2,N2,H1)は-16.54°であり、標準偏差は0.57°であり、最小値は-17.10°であり、最大値は-16.97°である。
ファルマコフォアモデルを図66～図75に示す。
図66は、結合部位の要素に関連するファルマコフォアモデル全体の模式図である。後続の図では、わかりやすくするためにサブセクションの一部のみを示す。
図67は、S1領域およびS2領域を記述するファルマコフォア要素間の距離の図である。S2領域はH4、O1、O2、およびCA6を含む。S1領域はH2、O4、CA1、C3、C5、C7、およびN1からなる。本文中で言及される距離が図示される。
図68は、S1領域およびS2領域を記述するファルマコフォア要素間の角度の図である。S2領域はH4、O1、O2、およびCA6を含む。S1領域はH2、O4、CA1、C3、C5、C7、およびN1からなる。本文中で言及される結合角が図示される。わかりやすくするために、領域の規定を省略する。
図69は、本文中で使用されるねじれ角の規定の図である。ねじれ角は、3つの連続したベクトルにより形成され、矢印頭部を端部とする2つの外側ベクトルの角度として規定される。わかりやすくするために、領域の規定を省略する。
図70は、本文中で使用されるねじれ角の規定の図である。ねじれ角は、3つの連続したベクトルにより形成され、矢印頭部を端部とする2つの外側ベクトルの角度として規定される。わかりやすくするために、領域の規定を省略する。
図71は、本文中で使用されるねじれ角の規定の図である。ねじれ角は、3つの連続したベクトルにより形成され、矢印頭部を端部とする2つの外側ベクトルの角度として規定される。わかりやすくするために、領域の規定を省略する。
図72は、S2領域、S4領域、およびRM領域を記述するファルマコフォア要素間の距離の図である。S2領域はH4、O1、O2、およびCA6を含む。S4領域はH3、N2、C2、C4、CA5、CA2、CA4、C6からなる。RM領域はCA3、H1、O3を含む。本文中で言及される距離が図示される。
図73は、本文中で言及される結合角の図である。わかりやすくするために、領域の規定を省略する。
図74は、本文中で使用されるねじれ角の規定の図である。ねじれ角は、3つの連続したベクトルにより形成され、矢印頭部を端部とする2つの外側ベクトルの角度として規定される。わかりやすくするために、領域の規定を省略する。
図75は、本文中で使用されるねじれ角の図である。ねじれ角は、3つの連続したベクトルにより形成され、矢印頭部を端部とする2つの外側ベクトルの角度として規定される。わかりやすくするために、領域の規定を省略する。
理論に拘束されるものではないが、特定のファルマコフォア要素は、MASP-2結合部位の特定の要素と相互作用しうるものと理解されよう。より重要な相互作用であると見なされる相互作用を以下で説明する。
S2領域のファルマコフォア要素(表27)は、MASP-2結合部位中のS4棚状部と古典的な水素結合相互作用を形成するものと理解されよう。SER 654中のH4とO原子との間の平均距離は2.308Åであり、標準偏差は0.157であり、最小値は2.037Åであり、最大値は2.787Åである。GLY 656中のO2とH原子との間の平均距離は2.425Åであり、標準偏差は0.159Åであり、最小値は2.027Åであり、最大値は2.943Åである。PHE 529中のCA6とHZ原子との間の平均距離は3.243Åであり、標準偏差は0.263Åであり、最小値は2.558Åであり、最大値は4.535Åである。
S1領域(図67、表27)内のファルマコフォア要素C3は、最短平均距離2.762Åに基づいてVAL 653と疎水性相互作用を形成するものと理解されよう。標準偏差は0.147Åであり、最小値は1.963Åであり、最大値は3.038Åである。S1領域内でのC5の性質に基づいて、C5はTYR 669とπ相互作用を形成することができる。最短平均距離は3.701Åであり、標準偏差は0.246Åであり、最小値は1.820Åであり、最大値は4.327Åである。
芳香環ファルマコフォア基CA1はGLY 656と相互作用を形成するものと理解されよう。最短平均距離は3.494Åであり、標準偏差は0.283Åであり、最小値は3.001Åであり、最大値は4.517Åである。HAとの最短平均距離により例示されるように、CA1はTRP 655とも相互作用する。最短平均距離は3.563Åであり、標準偏差は0.142Åであり、最小値は3.220Åであり、最大値は3.955Åである。CA1はCYS 629とも相互作用する。最短平均距離は3.051Åであり、標準偏差は0.178Åであり、最小値は2.199Åであり、最大値は3.620Åである。
プロトン性基N1は、ASP 627とイオン相互作用を形成するものと理解されよう。最短平均距離は3.750Åであり、標準偏差は0.633Åであり、最小値は2.670Åであり、最大値は5.269Åである。
疎水性ファルマコフォア要素C7はCYS 660と相互作用を形成するものと理解されよう。最短平均距離は2.438Åであり、標準偏差は0.332Åであり、最小値は1.070Åであり、最大値は3.816Åである。C7はGLY 656とも相互作用を形成するものと理解されよう。最短平均距離は3.400Åであり、標準偏差は0.298Åであり、最小値は2.707Åであり、最大値は4.358Åである。C7はSER 657とも接触しうるものと理解されよう。最短平均距離は2.873Åであり、標準偏差は0.228Åであり、最小値は2.384Åであり、最大値は3.497Åである。C7はASP 627と接触を形成する。最短平均距離は3.411Åであり、標準偏差は0.570Åであり、最小値は2.634Åであり、最大値は5.201Åである。C7はSER 628とも相互作用しうるものと理解されよう。最短平均距離は3.623Åであり、標準偏差は0.215Åであり、最小値は3.136Åであり、最大値は5.000Åである。さらに、C7はCYS 629とも相互作用しうる。最短平均距離は3.495Åであり、標準偏差は0.197Åであり、最小値は2.608Åであり、最大値は3.889Åである。
水素受容体O4はARG 630と相互作用を形成するものと理解されよう。最短平均距離は3.187Åであり、標準偏差は0.366Åであり、最小値は2.071Åであり、最大値は4.572Åである。O4はCYS 629とも相互作用を形成しうる。最短平均距離は3.311Åであり、標準偏差は0.156Åであり、最小値は2.756であり、最大値は3.746Åである。
S3領域(表27、図72)内で、ファルマコフォア要素N2はGLY 656のOと水素結合を形成するものと理解されよう。平均距離は2.771Åであり、標準偏差は0.242Åであり、最小値は2.184Åであり、最大値は3.695Åである。
ファルマコフォア要素H3はGLY 656のOと水素結合を形成するものと理解されよう。平均距離は2.612Åであり、標準偏差は0.236Åであり、最小値は1.956Åであり、最大値は3.613Åである。
S4領域内で、ファルマコフォア要素CA2はPHE 529と芳香族π相互作用を形成するものと理解されよう。最短平均距離は3.136Åであり、標準偏差は0.295Åであり、最小値は2.490であり、最大距離は3.838Åである。CA2はPRO 608とも疎水性相互作用を形成するものと理解されよう。最短平均距離は3.561Åであり、標準偏差は0.545であり、最小値は2.400Åであり、最大値は4.978Åである。さらに、CA2はTYR 607とも疎水性相互作用を形成するものと理解されよう。最短平均距離は3.617Åであり、標準偏差は0.437Åであり、最小値は2.644Åであり、最大値は4.896Åである。
芳香環CA4はGLY 528と疎水性相互作用を形成するものと理解されよう。最短平均距離は3.182Åであり、標準偏差は0.215Åであり、最小値は2.235Åであり、最大値は3.450Åである。CA4はPRO 608とも疎水性相互作用を形成する。最短平均距離は3.514Åであり、標準偏差は0.681Åであり、最小値は2.077Åであり、最大値は5.235Åである。CA4はPHE 529と芳香族π相互作用を形成する。最短平均距離は3.921Åであり、標準偏差は0.237Åであり、最小値は3.306Åであり、最大値は4.762Åである。
CA5はTYR 607と疎水性相互作用を形成するものと理解されよう。最短平均距離は3.520Åであり、標準偏差は0.419Åであり、最小値は2.463Åであり、最大値は4.374Åである。
C2はTYR 607と疎水性相互作用を形成するものと理解されよう。最短平均距離は3.621Åであり、標準偏差は0.449Åであり、最小値は2.780Åであり、最大値は5.630Åである。C2は、GLY 656とも疎水性相互作用を形成するものと理解されよう。最短平均距離は3.501Åであり、標準偏差は0.247Åであり、最小値は2.920Åであり、最大値は4.091Åである。さらに、C2はTRP 655と相互作用しうるものと理解されよう。最短平均距離は3.888Åであり、標準偏差は0.185Åであり、最小値は3.090Åであり、最大値は4.320Åである。
C4はPRO 608と疎水性相互作用を形成するものと理解されよう。最短平均距離は3.282Åであり、標準偏差は0.607Åであり、最小値は2.206Åであり、最大値は4.992Åである。
C6はTRP 655と疎水性相互作用を形成するものと理解されよう。最短平均距離は3.698Åであり、標準偏差は0.231Åであり、最小値は3.087Åであり、最大値は4.113Åである。さらに、C6はPHE 529と疎水性相互作用を形成するものと理解されよう。最短平均距離は3.006Åであり、標準偏差は0.251Åであり、最小値は2.420であり、最大値は3.836Åである。C6はSER 611とも相互作用するものと理解されよう。最短平均距離は2.603Åであり、標準偏差は0.298Åであり、最小値は1.991Åであり、最大値は3.322Åである。C6はPRO 608とも疎水性相互作用を形成するものと理解されよう。最短平均距離は3.835Åであり、標準偏差は0.360Åであり、最小値は2.970Åであり、最大値は4.919Åである。C6はGLY 528とも疎水性相互作用を形成しうる。最短平均距離は3.610Åであり、標準偏差は0.213Åであり、最小値は2.993Åであり、最大値は4.666Åである。
RM領域内で、CA3はMET 658と疎水性相互作用を形成するものと理解されよう。最短平均距離は2.533Aであり、標準偏差は0.472Åであり、最小値は1.072Åであり、最大値は3.890Åである。CA3はARG 630とも相互作用を形成するものと理解されよう。最短平均距離は2.861Åであり、標準偏差は0.958Åであり、最小値は0.155Åであり、最大値は5.371Åである。
O3はARG 630とも相互作用を形成するものと理解されよう。最短平均距離は3.766Åであり、標準偏差は0.893Åであり、最小値は1.734Åであり、最大値は5.839Åである。
最後に、H1はMET 658と相互作用を形成するものと理解されよう。最短平均距離は3.371Åであり、標準偏差は0.510Åであり、最小値は0.739Åであり、最大値は5.284Åである。
分子力学計算または他の計算的方法を使用して小分子化合物の低エネルギー立体構造を確定することで、該化合物を本明細書に記載の方法に従って評価して本明細書に記載のファルマコフォア要素とのマッチングを確定することができる。さらに、または代わりに、相同性モデリング、比較モデリング、もしくはアブイニシオモデリング、またはX線回折顕微法もしくは低温電子顕微法などの任意の理論的または実験的方法により導出される任意のMASP-2構造に化合物をドッキングすることで、立体構造を本明細書に記載の方法に従って、または他のやり方で同定することができる。例えば、1Q3Xは、本明細書の教示に従ってドッキングに使用可能なSP-CCP2ヒトMASP-2構造、または、構造テンプレートとして使用されるMASP-1結晶構造から本開示の教示に従って得られるMASP-2相同性モデルである。本明細書に開示のように分子の立体構造が同定されたときに、該化合物を上記のファルマコフォアモデルのパラメータに対するマッチングに関して本明細書に開示のように評価することができる。マッチングは、当業者に公知の標準的ソフトウェア、例えば、Schrodinger, LLCから入手可能なDiscovery Suiteにおいて利用可能なツール、または他の市販の分子モデリングソフトウェアを使用して行うことができる。
H. 計算的に導出される結合ルールの参照により規定される化合物
本開示は、MASP-2阻害活性を示す化合物であって、MASP-2の結合部位と相互作用する化合物を提供する。MASP-2タンパク質上の結合部位は、本明細書に記載の方法を使用して同定される。本開示の化合物は結合部位のアミノ酸残基と相互作用する。表面アミノ酸残基などの結合部位、および本開示の化合物が結合部位と相互作用するやり方を同定することで、MASP-2阻害剤がそれにより具体的に記述されてもよい「結合ルール」のセット、または「ルールセット」を設計することが可能になる。本明細書に開示の化合物を含む種々の化合物を使用することで、ルールセットは完全な具体性を伴って化合物を記述する。言い換えれば、これらのアミノ酸、および阻害剤がどのようにして該アミノ酸と相互作用するかを同定することで、阻害剤自体を具体的に規定することが可能になる。
一態様では、本開示は、仮想結合部位を確定し、これによりMASP-2タンパク質の仮想結合部位を提示するための方法を提供する。本明細書において明らかなように、いずれも本開示に従って新たに同定された結合部位は、阻害化合物とMASP-2との間の構造的相互作用を記述することでMASP-2阻害剤を構造的に記述するための代替的方法を実現する。
本明細書に記載の方法は、実験的結晶構造情報から導出されたMASP-2タンパク質表面残基と公知のMASP-2小分子阻害剤との間の相互作用をモデリングするために本開示に従って使用される、1つまたは複数の計算実験(すなわちインシリコドッキング法または仮想ドッキング法)を包含する。これらの仮想またはインシリコドッキング法は、MASP-2の結合部位、およびそれらと小分子阻害剤との間の相互作用を同定する。本開示の特定の局面では、多くの場合、小分子結合に利用可能なアミノ酸およびそれらの各原子の、タンパク質表面上での特徴は、結合エネルギー全体に著しく寄与している(Fernandez-Recio et al., Comput Mol Sci, 680-698, 2011)。
公知の阻害剤に関する実験的結晶構造情報を使用する一連の計算的実験により、仮想結合部位、またはそれらとMASP-2との相互作用の三次元モデルが得られる。
本明細書に記載の仮想結合またはドッキング法は、阻害剤と相互作用するアミノ酸の同定を可能にする。これらのアミノ酸、および阻害剤がどのようにして相互作用するかを、本開示に従って同定することで、阻害剤自体を具体的に規定および記述することが可能になる。
特定の局面では、阻害剤は可逆的阻害剤、共有結合する不可逆的阻害剤、または共有結合する可逆的阻害剤である。特定の局面では、本明細書の阻害剤は、平衡結合条件下で生物学的標的と相互作用するように設計されており、所望の薬物-タンパク質相互作用は急速かつ可逆的なプロセスである。他の局面では、阻害剤は共有結合性阻害剤であり、伝統的な可逆的相互作用を通じてタンパク質結合部位に結合するように設計されているが、持続的な薬物-タンパク質結合を生じさせる共有結合形成現象を経る。さらに他の局面では、本明細書の阻害剤は各結合部位標的と可逆的共有結合を形成しうる。
特定の局面では、本明細書の阻害剤は共有結合性阻害剤である。従来の可逆的薬物とは対照的に、不可逆的阻害剤は、十分な時間が与えられれば、MASP-2などの生化学的標的の中和を完了させる。共有結合性阻害剤は高い生化学的効率を示し、したがって用量を低下させ、投与頻度を減少させる。さらに、共有結合性阻害剤はオフターゲット効果を低下または減少させる。さらに、特定の場合では、本明細書の共有結合性阻害剤は、同じ標的に結合する内因性基質との競合を克服する。さらに、共有結合性阻害剤は薬物耐性量を減少させる。有利なことに、共有結合性阻害剤は、浅い部位であることから以前は創薬不可能な部位であると見なされた可能性がある代替的なタンパク質結合部位標的に対処するものである。
特定の局面では、本明細書の阻害剤はホウ素含有プロテアーゼ阻害剤である(Smoum et al. Chem. Rev. 2012, 112, 4156-4220参照)。例えば、ペプチジルボロン酸は、公知のセリンプロテアーゼの最も強力な阻害剤の1つであり、相互作用によるS-サブサイトのみとのナノモル以下の親和性を実現する。一例として、MeO-Suc-Ala-Ala-ProboroPhe-OHはKi値0.16nMでα-キモトリプシンを阻害した。特定の場合では、阻害剤は官能化アリールボロン酸誘導体である。
さらに他の局面では、本明細書の阻害剤はイサト酸無水物、オキサジンジオン、およびベンゾオキサジノンの誘導体である(Gelb et al. J Med Chem., 1986, 29, 585-589参照)。一般に、これらの誘導体は可逆的阻害剤である。さらに、他の不可逆的阻害剤が、本明細書の良好な可逆的阻害剤を採用し、該構造にアルキル化剤などの反応性ウォーヘッドを結合させることで設計される。例えば、ジアゾ化合物またはハロケトンをウォーヘッドとして使用することができる。他の戦略は、X線結晶構造解析および本明細書に記載の共結晶を使用するものである。共有結合を形成する部分が共結晶構造を使用して導入される(Power et al. Chem Rev. 2002, 102, 4639-4750参照)。
特定の局面では、本明細書の阻害剤はビス(5-アミジノ-2-ベンゾイミダゾリル)メタン(BABIM)誘導体などの亜鉛媒介阻害剤である(Katz et al. Nature, Vol. 391. February 1998, p. 608-612参照)。特定の場合では、MASP-2タンパク質は、BABIM様キレート化剤の存在下で配位Zn2+により阻害され、強力なZn2+媒介阻害を受けやすい。
特定の局面では、阻害剤は、アルデヒド、ボロネート、およびα-ケト官能基などの求電子性ウォーヘッドを含む不可逆的プロテアーゼ阻害剤である(Lin et al. Infectious Disorders-Drug Targets, 2006 6, 3-16参照)。
1. 仮想結合部位を同定するための方法
段階1
初期MASP-2モデルを作成する
ここで図76を参照されたい。特定の局面では、MASP-2上の結合部位を同定しかつ特徴づけるために複数のMASP-2モデルを作成する。いくつかの局面では、実験的結晶構造を計算的に再現することで複数のMASP-2モデルを作成する。
特定の局面では、修正MolSiteアプローチ(Fukunishi and Nakamura, Protein Science, 20, 95-106, 2011)を使用してMASP-2タンパク質モデルを生成する。MolSiteアプローチは精度約80～99%で結合部位を正確に予測することが示されている。本開示においては、結晶学的データにより確定される小分子結合などのリガンド結合の傾向を示す相互作用性残基をインシリコで同定するために、MASP-2結晶構造を使用してMolSite法を修正する。
図76に示すように、特定の局面では、本開示は、MASP-2結合部位内で特定のアミノ酸残基と相互作用する小分子の実験的結晶構造を計算的に再現する(段階101)。MASP-2タンパク質モデルを結晶学的データから計算的に導出した後、各結晶構造に対するRMSD(平均二乗偏差)重ね合わせによって確認することができる。いくつかの局面では、結晶学的に導出された各MASP-2結合小分子阻害剤共結晶を計算的に再現することで(図1～図57参照)、初期MASP-2タンパク質モデルを導出する。いくつかの態様では、第2の補体制御タンパク質モジュール(CCP2)鎖、すべての溶媒分子および水分子、対イオン、ならびに結合阻害剤分子を結晶学的パラメータから除外した後、初期MASP-2タンパク質モデルを計算的に導出する。いくつかの局面では、結晶学的に導出された各MASP-2結合小分子阻害剤共結晶を計算的に再現した後(図1～図57参照)、第2の補体制御タンパク質モジュール(CCP2)鎖、すべての溶媒分子および水分子、対イオン、ならびに結合阻害剤分子をMASP-2モデルパラメータから除外することで、初期MASP-2タンパク質モデルを導出する。次に、これらの初期MASP-2モデルによるドッキングパラメータを次の段階において最適化する。
段階2
最適化MASP-2モデルを作成する
次に、力場を用いるエネルギー最小化アルゴリズムを使用して極性水素を追加した後、電荷をタンパク質原子に割り当て(AMBER)、手動検査および手動補正を使用することで、初期MASP-2モデルのドッキングパラメータを最適化する(段階110)。溶媒分子を、該分子が結晶学的に観察される位置に追加して戻すことができる。いくつかの局面では、すべての水分子を、該分子が結晶学的に観察される位置に追加して戻す。いくつかの局面では、CCP2鎖を結晶学的に観察される位置に追加して戻してもよい。次に、双極子を明らかにするために、残基上の正味電荷を変化させずにさらなる調整を行う。MASP-2の結晶共構造中に観察される立体構造の差を明らかにするために、複数のMASP-2タンパク質モデルを最適化工程により生成する。上記で言及したように、本開示は小分子阻害剤との57種の共結晶を記載する。最適化されかつMASP-2特異的なドッキングパラメータを伴う各最適化MASP-2モデルを、結晶学的に観察される小分子阻害剤の再ドッキング、および小分子ライブラリーより選択される小分子のクロスドッキングを含む、連続的な仮想ドッキングプロセスまたはキャンペーン(すなわち計算的ドッキング実験)において使用する。これらのクロスドッキングおよび再ドッキング実験の結果の忠実度は、MASP-2モデルおよびドッキングパラメータの最適化に関する情報を与える。
段階3
小分子ライブラリーを作成する
特定の局面では、MASP-2の活性を阻害することが知られている小分子(例えば表28または表31より選択される化合物)のデジタル表現をデータベースに取り込む(段階131参照)。ライブラリー内の各小分子のデジタル表現は、公知の計算的方法を使用して生成される小分子のエネルギー最小化三次元構造である。いくつかの局面では、57種の各共結晶の結晶学的に観察される小分子阻害剤を、公知の計算的方法を使用してエネルギー最小化三次元構造として計算的に再現する。これらの計算的アルゴリズムは、各小分子構造内のイオン性基および極性化可能基を同定すること、ならびに、荷電状態および中性状態の両方で、かつ結晶学的に同定された結合溶媒分子ありおよびなし、またはそのサブセットのみで、各小分子のデジタル表現をレンダリングすることを包含する。
小分子ライブラリーは、MASP-2に結合することが知られているリガンド、およびMASP-2に結合しない分子を含む。MASP-2を阻害する(すなわちMASP-2に結合する)ことが知られている小分子を「ヒット」と呼ぶ。MASP-2阻害活性を示さない(すなわちMASP-2に結合しないかまたはMASP-2を阻害しないことが知られている)小分子を「デコイ」と呼ぶ。その後、データベースに含まれるヒットおよびデコイの両方のドッキング挙動を本方法の次の段階(段階4)において評価する。
段階4
仮想ドッキング
特定の局面では、GLIDEソフトウェア(Friesner et al., 2016; Schrodinger, LLC)などのソフトウェアを使用して各MASP-2モデル上への小分子の計算的リジッドおよびフレキシブルドッキングを行うことができる(段階152)。本明細書において使用される「クロスドッキング」という用語は、57種のMASP-2結晶共構造のセットより選択される化合物の、該結合小分子により導出されるMASP-2モデルとは異なる2つ以上のMASP-2モデル上への計算的ドッキングを意味する。「再ドッキング」という用語は、結晶学的に観察される小分子阻害剤表現の、その対応する共結晶構造から導出された同じMASP-2モデル上への再度の計算的ドッキングを意味する。これらの仮想ドッキングプロセスまたはキャンペーンでは、ドッキング実験は表面に露出した残基のみに限定される。得られた、ドッキングしたリガンド配向を、その後サンプリングし、スコアリングし、かつビニングして、リガンド原子をMASP-2表面露出原子にマッチングさせるための距離カットオフ値を指定する。ドッキングキャンペーンでは、最も好ましい表面部位、すなわち、水素結合およびファンデルワールス接触によって特定の小分子に結合すると結晶学的に同定された表面部位を使用する。これらの表面部位は小分子が結合しやすく、したがって、この情報は、HTSヒットより選択される小分子化合物のアンカー点の役割を果たすように使用される(表28参照)。
特定の局面では、この段階において、以下のような他のソフトウェアプログラムを使用することができる。
特定の局面では、ICM Proソフトウェアを使用する(Abagyan & Totrov, Journal of Computational Chemistry, Volume 15, Issue 5, May 1994, Pages 488-506; およびAbagyan et al., Journal of Molecular Biology Volume 235, Issue 3, 20 January 1994, Pages 983-1002)。
特定の局面では、以下のように記載されるGRID法を使用する。レナード・ジョーンズポテンシャル、静電ポテンシャル、および水素結合ポテンシャルにより計算されるタンパク質プローブエネルギーをタンパク質の周囲の格子上にマッピングする(Goodford, P. J. A computational procedure for determining energetically favorable binding sites on biologically important macromolecules. J. Med. Chem., 1985, 28, 849-857参照)。
特定の局面では、以下のように記載されるPocket法を使用する。3Åプローブは、タンパク質と重複していないが重複セグメントに囲まれているラインセグメントに関してデカルト格子に沿ってタンパク質をスキャンする(Levitt, D. G.; Banaszak L. J. POCKET: a computer graphics method for identifying and displaying protein cavities and their surrounding amino acids. J. Mol. Graph., 1992, 10, 229-234参照)。
特定の局面では、以下のように記載されるDelaney法を使用する。表面プローブの拡張および収縮を使用することで、プローブ粒子が集中するポケットを検出する(Delaney, J. S. Finding and filling protein cavities using cellular logic operations. J. Mol. Graph., 1992 10, 174-177参照)。
特定の局面では、以下のように記載されるDel Carpio法を使用する。タンパク質の重心とタンパク質の表面地点との間の最も近接した距離を使用してポケットを同定する(Del Carpio C. A.; Takahashi Y.; Sasaki S. A new approach to the automatic identification of candidates for ligand receptor sites in proteins: (I). Search for pocket regions. J. Mol. Graph., 1993, 11, 23-29参照)。
特定の局面では、以下のように記載されるVOIDOO法を使用する。空洞をすべてのタンパク質原子のファンデルワールス半径の段階的増加により検出する。フラッドフィルアルゴリズムの後、シールオフされた局在化を空洞として同定することができる(Kleywegt, G. J.; Jones, T. A. Efficient Rebuilding of Protein Structures. Acta Crystallogr. Sect. D: Biol. Crystallogr., 1994, 50, 178-185参照)。
特定の局面では、以下のように記載されるSurfNet法を使用する。他の原子を含まない2個の原子の間の球体を作り出し、最大体積の球体のクラスターに関してスキャンする(See, Laskowski, R. A. SURFNET: A program for visualizing molecular surfaces, cavities, and intermolecular interactions. J. Mol. Graph., 1995, 13, 323-330参照)。
特定の局面では、以下のように記載されるAPROPOS法を使用する。タンパク質の完全な球状エンベロープを可能にするアルファ形状アルゴリズムを使用してタンパク質ポケットを確定する(Peters, K. P.; Fauck, J.; Frommel, C. The automatic search for ligand binding sites in proteins of known three-dimensional structure using only geometric criteria. J. Mol. Biol., 1996, 256, 201-213参照)。
特定の局面では、以下のように記載されるLIGSITE法を使用する。タンパク質の周囲の規則的格子上に、各格子地点からx/y/z軸および立方対角線に沿って線を引く。タンパク質により両側から取り囲まれる線のセグメントを空洞と見なす(Hendlich, M.; Rippmann, F.; Barnickel, G. LIGSITE: automatic and efficient detection of potential small-molecule binding sites in proteins. J. Mol. Graph. Model., 1997, 15, 359-363参照)。
特定の局面では、以下のように記載されるSuperstar法を使用する。タンパク質表面に沿って塩基性分子プローブの傾向マップを作り出す(Verdonk, M. L.; Cole, J. C.; Taylor, R. SuperStar: a knowledge based approach for identifying interaction sites in proteins. J. Mol. Biol., 1999, 289, 1093-1108参照)。
特定の局面では、以下のように記載されるPASS法を使用する。アルゴリズムは、タンパク質表面上で初期プローブ球体のセットをフィルタリングおよび拡張することで最終的に「活性部位地点」を発見する(Brady G. P.; Stouten P. F. Fast prediction and visualization of protein binding pockets with PASS. J. Comput. Aided Mol. Des., 2000, 14, 383-401参照)。
特定の局面では、以下のように記載されるConSurf法を使用する。配列相同体の保存を確定することでタンパク質上の機能性部位を同定する(Glaser, F.; Pupko, T.; Paz, I.; Bell, R. E.; Bechor-Shental, D.; Martz, E.; Ben-Tal, N. ConSurf: identification of functional regions in proteins by surface-mapping of phylogenetic information. Bioinformatics, 2003, 19, 163-164参照)。
特定の局面では、以下のように記載されるCASTp法を使用する。アルファ形状理論および三角法を使用してポケットを予測する(Dundas, J.; Ouyang, Z.; Tseng, J.; Binkowski, A.; Turpaz with structural and topographical mapping of functionally annotated residues. Nucleic Acids Res., 2006, 34, W116-W118参照)。
特定の局面では、以下のように記載されるLigandFit法を使用する。フラッドフィリングアルゴリズムを使用してありうる結合部位を同定し、Monte Carlo立体構造検索を使用してリガンドをドッキングする(Venkatachalam, C. M.; Jiang, X.; Oldfield, T.; Waldman, M. LigandFit: a novel method for the shape-directed rapid docking of ligands to protein active sites. J. Mol. Graph. Model., 2003, 21, 289-307参照)。
特定の局面では、以下のように記載されるQ-SiteFinder法を使用する。エネルギーに基づく方法: メチル基との好ましいファンデルワールス相互作用を示すタンパク質表面領域のクラスターを収集し、ランク分けする(Laurie, A. T. R.; Jackson, R. M. Q-SiteFinder: an energy-based method for the prediction of protein-ligand binding sites. Bioinformatics, 2005, 21, 1908-1916参照)。
特定の局面では、以下のように記載されるDrugSite法を使用する。ファンデルワールスポテンシャル格子点マップに基づいて結合部位を予測する(An, J.; Totrov, M.; Abagyan, R. Pocketome via comprehensive identification and classification of ligand binding envelopes. Mol. Cell. Proteomics, 2005, 4, 752-761参照)。
特定の局面では、以下のように記載されるMEDock法を使用する。ガウス確率分布の最大エントロピー(ME)性を利用する進化的アルゴリズム(Chang, D. T.-H.; Oyang, Y.-J.; Lin, H.-H. MEDock: a web server for efficient prediction of ligand binding sites based on a novel optimization algorithm. Nucleic Acids Res., 2005, 33, W233-W238参照)。
特定の局面では、以下のように記載されるLIGSITEcsc法を使用する。伝統的LigSite法の拡張として、コノリー表面積を計算し、格子点を表面-溶媒-表面現象に関してスキャンする。さらに、上位3個の予測されたポケットを配列保存に従って再度ランク分けする(Huang, B.; Schroeder, M. LIGSITEcsc: predicting ligand binding sites using the Connolly surface and degree of conservation. BMC Struct. Biol., 2006, 6, 19参照)。
特定の局面では、以下のように記載されるScreen/Mark-Us法を使用する。分子表面とプローブが指定した分子エンベロープとの間の差、および統計解析によって空洞を幾何的に確定する(Nayal, M.; Honig, B. On the nature of cavities on protein surfaces: application to the identification of drug-binding sites. Proteins, 2006, 63, 892-906参照)。
特定の局面では、以下のように記載されるPocket-Picker法を使用する。矩形格子を使用してタンパク質表面に沿って関連する地点を分離し、次にこれらの地点を形状記述子に従ってクラスター化し、ランク分けする(Weisel, M.; Proschak, E.; Schneider, G. PocketPicker: analysis of ligand binding-sites with shape descriptors. Chem. Cent. J., 2007, 1, 7参照)。
特定の局面では、以下のように記載されるFuzzy-Oil-Drop法を使用する。高い疎水性欠乏、すなわち、「ファジーオイルドロップモデル」により宣言される疎水性分布の観測値と理想値との差を伴う領域に関してタンパク質を解析する(Brylinski, M.; Prymula, K.; Jurkowski, W.; Kochanczyk, M.; Stawowczyk, E.; Konieczny, L.; Roterman, I. Prediction of functional sites based on the fuzzy oil drop model. PLoS Comput. Biol., 2007, 3, e94参照)。
特定の局面では、以下のように記載されるSiteMap法を使用する。関連する地点のセットを、幾何的手段およびエネルギー的手段により同定し、疎水性および他の物理化学特性に関して解析する(Halgren, T. New Method for Fast and Accurate Binding-site Identification and Analysis. Chem. Biol. Drug Des., 2007, 69, 146-148参照)。
特定の局面では、以下のように記載されるFINDSITE法を使用する。本方法では、タンパク質スレッディングを使用してリガンド結合テンプレートを同定し、次にこれらを重ね合わせ、リガンド結合部位の類似性に関して解析する(Brylinski, M.; Skolnick, J. A threading-based method (FINDSITE) for ligand-binding for ligand-binding site prediction and functional annotation. PNAS, 2008, 105, 129-134参照)。
段階5
仮想結合部位を指定する
図76の段階182に示すように、これらの同定された相互作用部位の目視検査の後、リガンド原子の数によりドッキングスコアを正規化することで結合ホットスポットを分類し、次にリガンド・部位原子対を分別する。さらに、相互作用部位の体積および外枠を計算し(例えばSchrodinger, LLCのMAESTROにより計算)、相互作用の数およびサイズに関してこれらのリガンド/部位原子対のクラスターをホットスポットとしてランク分けする。最高ランクのリガンド/部位原子対を表28中の各化合物の「仮想結合部位」と指定する。以下に記載される公知のMASP-2阻害活性を示す化合物ライブラリーからの他の化合物も使用する。
（表２８）
Figure 0007536655000321
Figure 0007536655000322
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Figure 0007536655000329
Figure 0007536655000330
キー: MASP-2およびトロンビン阻害
*** (Ki＜10μM)
** (Ki: 10～25μM)
* (Ki: 25～100μM)
表28の化合物以外にも、他の化合物ライブラリーを結合部位の同定のためにスクリーニングすることが可能である。本明細書に示されるいくつかの分子相互作用データはMASP-2および特異的阻害剤の57種の共結晶より導出される(図1～図57参照)。
特定の局面では、NCI Diversity Setを使用する。このセットは、NCI親ライブラリー内からの多様な生物学的に関連性のあるファルマコフォア足場を代表する三次元ファルマコフォア足場に基づいて選択される、「薬物様」小分子の広く多様な群を代表する、化合物コレクションである。
さらに、Chembridgeライブラリーをスクリーニングしてもよい。このライブラリーは、個々の化学的部分、薬物様特性、およびメディシナルケミストリー薬物動態の計算的多様性を確保する(500万種超の化合物の)マスターデータベースより選択されたものである。
さらに、Maybridgeライブラリーが別の代替的コレクションであり、これは、革新的合成技術により生成された60,000種の有機化合物で構成されており、世界薬物インデックス内で同定された400,000種のファルマコフォアを代表するものである。
代替的な化合物ライブラリーが利用可能であり、天然生成物ライブラリーを含む100万種の市販化合物の最近のコンピレーションが、ZINC(http://blaster.docking.org/zinc)を通じたウェブアクセス可能なデータベースの検索およびドッキングに利用可能になった。DOCKブラスターは、構造に基づくリガンド発見のための公共アクセスサービスである。
特定の局面では、ChemDivライブラリー(12760 High Bluff Drive, Suite 370, San Diego, CA 92130 USA)を使用する。ChemDivライブラリーは、150万種を超える個々の固体スクリーニング化合物を含む多種多様な化合物を提供する。
一局面では、上記プロセスの忠実度を高めるために、計算的に同定されたホットスポットと結晶学的に得られたホットスポットとを比較することでパラメータを制御および調整する。具体的には、本発明者らが主要残基およびそれらの各リガンド原子/部位原子対を同定した阻害剤に対する結合ポケット中での、デコイ化合物およびリガンド/部位原子対の結合を、計算されたリガンド/部位原子対と比較し、仮想結合部位の同定の忠実度を評価するために使用する。
2. 結合部位
いくつかの局面では、MASP-2上で同定される仮想結合部位は、SEQ ID NO: 1の少なくとも1個のアミノ酸残基である。いくつかの局面では、MASP-2上で同定される仮想結合部位は、SEQ ID NO: 1の1個のアミノ酸残基～100個のアミノ酸残基である。いくつかの局面では、MASP-2上で同定される仮想結合部位は、SEQ ID NO: 1の2～90個のアミノ酸残基、またはSEQ ID NO: 1の3～85個、4～80個、5～75個、6～70個、7～65個、8～60個、9～55個、10～50個、11～45個、12～40個、13～35個、14～30個、もしくは15～25個のアミノ酸残基である。いくつかの局面では、MASP-2上で同定される仮想結合部位は、SEQ ID NO: 1の5～50個のアミノ酸残基、またはSEQ ID NO: 1の5～25個、5～20個、5～10個、もしくは10～40個、10～35個、もしくは15～35個のアミノ酸残基である。いくつかの局面では、MASP-2上で同定される仮想結合部位は、SEQ ID NO: 1の1個のアミノ酸残基、またはSEQ ID NO: 1の2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、35個、40個、45個、もしくは50個のアミノ酸残基である。いくつかの局面では、MASP-2上で同定される仮想結合部位は、SEQ ID NO: 1の約5～30個のアミノ酸残基である。いくつかの局面では、MASP-2上で同定される仮想結合部位は、SEQ ID NO: 1の約10～20個のアミノ酸残基である。いくつかの局面では、MASP-2上で同定される仮想結合部位は、SEQ ID NO: 1の約10個のアミノ酸残基である。
いくつかの局面では、1個または複数の仮想結合部位がMASP-2上で同定される。いくつかの態様では、1～100個の仮想結合部位がMASP-2上で同定され、あるいは、1～40個、1～30個、1～25個、1～20個、1～15個、1～10個、または1～5個(1個、2個、3個、4個、5個)の仮想結合部位がMASP-2上で同定される。いくつかの態様では、1個の仮想結合部位がMASP-2上で同定される。いくつかの態様では、2個の仮想結合部位がMASP-2上で同定され、あるいは、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、25個、30個、35個、40個、45個、または50個の仮想結合部位がMASP-2上で同定される。
いくつかの局面では、MASP-2仮想結合部位のアミノ酸は疎水性、親水性、またはそれらの混合物である。いくつかの局面では、MASP-2仮想結合部位のアミノ酸は疎水性である。いくつかの局面では、MASP-2仮想結合部位のアミノ酸は親水性である。いくつかの局面では、MASP-2仮想結合部位のアミノ酸は疎水性アミノ酸残基と親水性アミノ酸残基との混合物である。
いくつかの局面では、MASP-2仮想結合部位は1個または複数の疎水性アミノ酸残基を含む。いくつかの局面では、1個または複数の疎水性アミノ酸残基は2個以上の疎水性アミノ酸残基、3個以上の疎水性アミノ酸残基、4個以上の疎水性アミノ酸残基、5個以上の疎水性アミノ酸残基、6個以上の疎水性アミノ酸残基、7個以上の疎水性アミノ酸残基、8個以上の疎水性アミノ酸残基、9個以上の疎水性アミノ酸残基、10個以上の疎水性アミノ酸残基、11個以上の疎水性アミノ酸残基、12個以上の疎水性アミノ酸残基、13個以上の疎水性アミノ酸残基、14個以上の疎水性アミノ酸残基、15個以上の疎水性アミノ酸残基、20個以上の疎水性アミノ酸残基、または25個以上の疎水性アミノ酸である。
いくつかの局面では、MASP-2仮想結合部位は1個または複数の親水性アミノ酸残基を含む。いくつかの局面では、1個または複数の親水性アミノ酸残基は2個以上の親水性アミノ酸残基、3個以上の親水性アミノ酸残基、4個以上の親水性アミノ酸残基、5個以上の親水性アミノ酸残基、6個以上の親水性アミノ酸残基、7個以上の親水性アミノ酸残基、8個以上の親水性アミノ酸残基、9個以上の親水性アミノ酸残基、10個以上の親水性アミノ酸残基、11個以上の親水性アミノ酸残基、12個以上の親水性アミノ酸残基、13個以上の親水性アミノ酸残基、14個以上の親水性アミノ酸残基、15個以上の親水性アミノ酸残基、20個以上の親水性アミノ酸残基、または25個以上の親水性アミノ酸である。
いくつかの局面では、MASP-2上で同定される仮想結合部位は、SEQ ID NO: 1のMET 1～LYS 350領域より選択される少なくとも1個のアミノ酸残基である。いくつかの局面では、MASP-2上で同定される仮想結合部位は、SEQ ID NO: 1のASP 351～PHE 686領域より選択される少なくとも1個のアミノ酸残基である。いくつかの局面では、MASP-2上で同定される仮想結合部位は、SEQ ID NO: 1のMET 1～LYS 350領域より選択される少なくとも1個のアミノ酸残基、およびSEQ ID NO: 1のASP 351～PHE 686領域より選択される少なくとも1個のアミノ酸残基である。いくつかの局面では、MASP-2上で同定される仮想結合部位は、SEQ ID NO: 1のMET 1～THR 50領域、もしくはSEQ ID NO: 1のALA 51～ALA 100領域、PRO 101～PRO 150、THR 151～GLU 200、TYR 201～THR 250、ASP 251～CYS 300、PRO 301～LYS 350、ASP 351～PHE 400、TYR 401～LYS 450、ALA 451～GLY 500、THR 501～PRO 550、ILE 551～ALA 600、ALA 601～GLY 650、GLY 651～PHE 686領域、またはそれらの組み合わせより選択される、少なくとも1個のアミノ酸残基である。
いくつかの局面では、MASP-2上で同定される1個または複数の仮想結合部位は、SEQ ID NO: 1のセリンプロテアーゼドメイン残基445～686のうち1個または複数の残基である。一局面では、触媒的三つ組HIS 483、ASP 532、およびSER 633のうち1個または複数が含まれる。
いくつかの局面では、MASP-2上で同定される1個または複数の仮想結合部位は、以下の残基のうち1個または複数である: LEU 621、ALA 663、GLY 664、TYR 666、VAL 429、CYS 430、GLU 431、PRO 432、VAL 433、CYS 434、ILE 544、ASN 545、ALA 527、GLY 528、GLU 378、ARG 376、GLU 397、GLU 398、ASP 475、SER 374、LEU 473、TYR 474、PRO 550、ILE 551、CYS 552、LYS 541、VAL 542、VAL 543、ILE 544、ASN 545、SER 546、ASN 547、ILE 548、THR 549、GLY 574、ILE 363、THR 440、THR 441、PHE 400、TYR 401、ASP 532、ASP 526、HIS 525、TYR 523、THR 466、ILE 661、GLU 662、LEU 575、PRO 605、VAL 485、TYR 486、GLU 487、GLN 488、LYS 489、HIS 490、GLY 631、LEU 581、THR 467、GLY 667、SER 657、GLY 656、TRP 655、SER 654、SER 633、ARG 630、CYS 629、SER 628、ASP 627、PHE 529、HIS 483、PRO 606、PRO 608、SER 611、VAL 653、MET 658、TYR 669、TYR 607、ASN 659、CYS 660、GLN 665、およびそれらの組み合わせ。いくつかの局面では、MASP-2上で同定される1個または複数の仮想結合部位は、以下の残基のうち1個または複数である: LEU 621、ALA 663、GLY 664、TYR 666、VAL 429、CYS 430、GLU 431、PRO 432、VAL 433、CYS 434、ILE 544、ASN 545、ALA 527、GLY 528、GLU 378、ARG 376、GLU 397、GLU 398、ASP 475、SER 374、LEU 473、TYR 474、PRO 550、ILE 551、CYS 552、LYS 541、VAL 542、VAL 543、ILE 544、ASN 545、SER 546、ASN 547、ILE 548、THR 549、GLY 574、ILE 363、THR 440、THR 441、PHE 400、TYR 401、ASP 532、ASP 526、HIS 525、TYR 523、THR 466、ILE 661、GLU 662、LEU 575、PRO 605、VAL 485、TYR 486、GLU 487、GLN 488、LYS 489、HIS 490、GLY 631、LEU 581、THR 467、およびそれらの組み合わせ。いくつかの局面では、MASP-2上で同定される1個または複数の仮想結合部位は、以下の残基のうち1個または複数である: GLY 667、SER 657、GLY 656、TRP 655、SER 654、SER 633、ARG 630、CYS 629、SER 628、ASP 627、PHE 529、HIS 483、PRO 606、PRO 608、SER 611、VAL 653、MET 658、TYR 669、TYR 607、ASN 659、CYS 660、GLN 665、およびそれらの組み合わせ。
いくつかの局面では、タンパク質は、表面上で小分子と相互作用し、また、強力に結合しているときに結晶学的に解像可能である。多くの場合、これらの小分子は、結晶化またはタンパク質結晶凍結保護を促進するためにタンパク質試料に加えられる緩衝成分または凍結保護物質から生じる。MASP-2と結合化合物との結晶構造を使用して(図1～図57参照)、MASP-2に結合したいくつかのこれらの小分子(表29および表30)、例えば、古典的な結合部位とは異なる位置でかつ活性部位から離れた位置で結合したポリエチレングリコール(PEG)、コハク酸(SIN)、硫酸(SO4)、グリセリン(GOL)、2-メチル-2,4-ペンタンジオール(MPD)、リン酸(PO4)、酢酸(ACT)、およびリガンド(LIG)分子が同定された。
MASP-2表面原子との水素結合パターンおよびファンデルワールス相互作用パターンは、阻害剤分子の結合部位を同定する上で有用でありうる。MASP-2アミノ酸、および水素結合を形成するそれらの実験的に確定された各残基および原子を表29に列挙する。表29はMASP-2セリンプロテアーゼ残基および対応する原子と小分子との水素結合パターンを示す。水素結合供与体と受容体との距離、ならびに各残基識別子および対応する番号付けが示される。簡潔に言えば、これらのH結合形成アミノ酸はTHR 466、HIS 483、GLU 487、TYR 523、GLY 528、LYS 541、ARG 578、ARG 583、ASN 584、ARG 630、GLY 631、SER 633、THR 644、およびMET 658を構成する。同様に、これらの小分子とファンデルワールスを形成するMASP-2アミノ酸およびその中の特定の原子を表30に列挙する。簡潔に言えば、これらのファンデルワールス接触形成アミノ酸としてGLY465、THR466、THR467、ALA468、TYR474、ASN476、HIS483、GLU487、ASP526、GLY528、PHE529、CYS552、LEU575、ARG578、GLY579、LEU581、ALA582、ARG583、ASN584、MET586、PRO606、TYR607、PRO608、ARG630、GLY631、SER633、ASP641、THR644、ARG646、SER657、MET658、ILE683、SER684が挙げられる。
（表２９）MASP-2セリンプロテアーゼ残基および対応する原子と小分子との水素結合パターン。水素結合供与体と受容体との距離、ならびに各残基識別子および対応する番号付けが示される。
Figure 0007536655000331
Figure 0007536655000332
使用される略語: ポリエチレングリコール(PEG)、コハク酸(SIN)、硫酸(SO4)、グリセリン(GOL)、2-メチル-2,4-ペンタンジオール(MPD)、リン酸(PO4)、酢酸(ACT)、過剰リガンド(LIG)分子。
（表３０）MASP-2セリンプロテアーゼ残基および対応する原子と小分子とのファンデルワールス接触パターン。原子間接触距離、ならびに各残基識別子および対応する番号付けが示される。
Figure 0007536655000333
Figure 0007536655000334
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Figure 0007536655000336
Figure 0007536655000337
Figure 0007536655000338
Figure 0007536655000339
使用される略語: ポリエチレングリコール(PEG)、コハク酸(SIN)、硫酸(SO4)、グリセリン(GOL)、2-メチル-2,4-ペンタンジオール(MPD)、リン酸(PO4)、酢酸(ACT)、過剰リガンド(LIG)分子。
有利なことに、1個または複数の結合部位を上記のように同定した後で、結合に関与する各アミノ酸を同定することが可能になる。これらの特定のアミノ酸は、水素結合、イオン結合、およびファンデルワールス相互作用、例えば無電荷分子間の短期間の静電引力を通じて候補分子と相互作用する。
ドッキングキャンペーンを行った後で、分子間相互作用を解析すること、および該相互作用を記述するルールセットを作成することが可能になる。
MASP-2阻害活性を示す化合物は、複数の分子間相互作用によって、酵素-阻害剤複合体中でMASP-2結合部位と相互作用する。特定の局面では、分子は、相互作用ルールセットなどの実験的に導出されたルールセットを使用して、MASP-2結合部位内の分子間相互作用の数および種類によって、完全な具体性および記述を伴って記述される。
3. ルールセット
特定の局面では、MASP-2阻害活性を示す化合物は、酵素-阻害剤複合体としてMASP-2結合部位と相互作用する。MASP-2阻害活性を示す化合物は、それ自体とMASP-2との間の1～100個の分子間相互作用、例えばMASP-2の結合部位との1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、85個、86個、87個、88個、89個、90個、91個、92個、93個、94個、95個、96個、97個、98個、99個、100個、またはそれ以上の分子間相互作用を示す。これらの分子間相互作用の種類は水素結合、イオン結合、静電結合、π-π相互作用、ファンデルワールス相互作用、水分子の結合、またはそれらの組み合わせでありうる。様々な種類の分子間相互作用内の数は、合計数に到達するようにカウントされる。
特定の局面では、複数の同じ種類の分子間相互作用が存在する。例えば、酵素-阻害剤複合体は1～40個の水素結合、1～40個のイオン結合、1～40個の静電結合、1～40個のπ-π相互作用、1～40個のファンデルワールス相互作用、1～40個の水分子の結合、およびそれらの組み合わせを示すことがあり、ここで上記の1～40という範囲はそれぞれ1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、またはそれ以上の相互作用を意味する。特定の局面では、結合部位内の同じアミノ酸との複数の分子間相互作用が存在しうる。
特定の場合では、阻害分子はルールセットにより記述される。MASP-2阻害活性を示す化合物は、複数の分子間相互作用またはルールによって、MASP-2結合部位と相互作用する。特定の局面では、分子は、分子間相互作用の数および種類によって、完全な構造的および機能的具体性および記述を伴って記述される。これらのルールは、本明細書の方法を使用して実験的に導出および発見されたものである。
特定の場合では、本開示は、MASP-2阻害活性を示す化合物であって、該化合物が、ある結合部位と相互作用し、該相互作用が(a)～(e)のうち1つまたは複数である、化合物を提供する:
(a) H結合によってSEQ ID NO: 1の結合部位中の1個または複数のアミノ酸残基と相互作用する;
(b) イオン相互作用もしくは静電相互作用または水素結合によってSEQ ID NO: 1の結合部位中で相互作用する;
(c) 水分子によってSEQ ID NO: 1の結合部位中で相互作用する;
(d) π-π相互作用によってSEQ ID NO: 1の結合部位中の1個または複数のアミノ酸残基と相互作用する; および/あるいは
(e) ファンデルワールス接触によってSEQ ID NO: 1の結合部位中の1個または複数のアミノ酸残基と相互作用する; ここで、該化合物は内因性リガンドではない。
特定の局面では、本化合物は相互作用(a)～(e)のうち1つ、2つ、3つ、4つ、または5つを示す。
いくつかの酵素-阻害剤複合体共結晶から導出される結晶学的データを使用することは、仮想結合部位を同定する以外に、ルールセットを導出するためにも有用である。特定の場合では、結晶学的データは少なくとも1種、10種、20種、30種、40種、50種～最大100種からのデータである。例えば、30種の共結晶を使用して、例えば1種、2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種、11種、12種、13種、14種、15種、16種、17種、18種、19種、20種、21種、22種、23種、24種、25種、26種、27種、28種、29種、もしくは30種、またはそれ以上の酵素-阻害剤複合体結晶を使用してルールセットを生成することができる。共結晶構造データを使用することで、オングストローム単位の詳細度および精密度の範囲内で結合部位および阻害化合物を記述することが可能になる。以下のルールセットは、いくつかの酵素-阻害剤複合体共結晶に関する結晶学的データを使用して実験的に導出されたものである。
特定の場合では、阻害分子はルールセットにより記述される。MASP-2阻害活性を示す化合物は、複数の分子間相互作用またはルールによって、酵素-阻害剤複合体中でMASP-2セリンプロテアーゼドメインと相互作用する。特定の局面では、分子は、分子間相互作用の数および種類によって、完全な構造的および機能的具体性および記述を伴って記述される。これらのルールは、いくつかの酵素-阻害剤複合体共結晶に関する結晶学的データを使用して実験的に導出および発見されたものである。特定の場合では、結晶学的データは少なくとも1種、10種、20種、30種、40種、50種～最大100種からのデータである。例えば、30種の共結晶を使用して、例えば1種、2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種、11種、12種、13種、14種、15種、16種、17種、18種、19種、20種、21種、22種、23種、24種、25種、26種、27種、28種、29種、もしくは30種、またはそれ以上の酵素-阻害剤複合体結晶を使用してルールセットを生成することができる。共結晶構造情報を使用することで、オングストローム単位の詳細度および精密度の範囲内で結合部位および阻害化合物を記述することが可能になる。
特定の場合では、MASP-2セリンプロテアーゼドメイン内の複数のアミノ酸が分子間相互作用に関与している。MASP-2セリンプロテアーゼドメイン内のアミノ酸としてはASP 627、SER 628、SER 654、GLY 656、GLN 665、SER 657、PHE 529、TYR 607、TRP 655、GLY 667、SER 633、ARG 630、CYS 629、HIS 483、PRO 606、PRO 608、SER 611、VAL 653、MET 658、TYR 669、ASN 659、CYS 660、GLN 665が挙げられるがそれに限定されない。
特定の局面では、MASP-2阻害活性を示す化合物と相互作用するかまたはルールセットを構成する、セリンプロテアーゼドメイン内のアミノ酸の数は、MASP-2セリンプロテアーゼドメイン内の約1～50個、または1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、もしくは50個のアミノ酸である。
特定の場合では、本開示の阻害剤はMASP-2に結合することでMASP-2を不活性にする。MASP-2のアミノ酸は分子間相互作用を通じて阻害剤化合物と相互作用する。ここで相互作用の種類をさらに詳述する。
特定の局面では、相互作用の種類は水素結合(H結合)を含む。酵素-阻害剤複合体は、以下の6つのアミノ酸のうち1つまたは複数との1～40個の分子間H結合を含みうる: ASP 627、SER 628、SER 654、GLY 656、GLN 665、およびSER 657。1～40個の分子間H結合は、阻害剤の1個または複数の原子をASP 627、SER 628、SER 654、GLY 656、GLN 665、およびSER 657の1個または複数の原子と共に含みうる。各アミノ酸は阻害剤との2個以上のH結合相互作用を示しうる。特定の場合では、同じ原子が、1つまたは複数のパートナーに結合している水素であることがある。言い換えれば、阻害分子の1個の原子はタンパク質上の2個以上の原子と相互作用しうる。特定の場合では、化合物当たり1～10個のH結合、または2～8個のH結合、または1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、もしくは10個のH結合が存在する。
特定の局面では、相互作用の種類はイオン相互作用および/または静電相互作用を含む。酵素-阻害剤複合体は、ASP 627との1～10個の分子間イオン相互作用および/または静電相互作用を含みうる。ASP 627は阻害剤との2個以上のイオン相互作用および/または静電相互作用を示しうる。
特定の他の局面では、相互作用の種類は水分子とASP 627、GLN 665、SER 657、ASN 659、SER 628、GLU 662、ARG 630、VAL 668、TYR 602、TYR 607との結合である。酵素-阻害剤複合体は、様々なアミノ酸、他の水分子、化合物、またはそれらの組み合わせに結合した1～30個の水分子、例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、または30個の水分子を含みうる。
特定の他の場合では、相互作用の種類は、アミノ酸PHE 529、TYR 607、および/またはTRP 655のうち1個または複数との、例えば1個、2個、または3個のアミノ酸との1個または複数の(例えば複数のまたは1～40個の)π-π相互作用を含む。上記の各アミノ酸は2個以上のπ-π相互作用を示しうる。
また、特定の局面では、相互作用の種類はGLY 667、SER 657、GLY 656、TRP 655、SER 654、SER 633、ARG 630、CYS 629、SER 628、ASP 627、PHE 529、HIS 483、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、VAL 653、MET 658、TYR 669、ASN 659、CYS 660、GLN 665、およびそれらの組み合わせとの1個または複数、例えば1～40個のファンデルワールス相互作用を含み、これらの相互作用はMASP-2のセリンプロテアーゼドメイン内のMASP-2アミノ酸に特異的である。
III.合成
本明細書に記載の化合物を、その塩を含めて、公知の有機合成技術を使用して調製することができ、以下の実施例に示す合成経路などの数多くのありうる合成経路のうちいずれかに従って合成することができる。
本明細書に記載の化合物を調製するための反応を、有機合成の当業者によって容易に選択可能である好適な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点に及びうる温度で出発原料(反応物)、中間体、または生成物と実質的に非反応性でありうる。所与の反応を1つの溶媒中または2つ以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を当業者が選択することができる。
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を包含しうる。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択を、当業者が容易に決定することができる。保護基の化学反応は例えばKocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; およびWuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., (Wiley, 2006)に記載されている。
反応を、当技術分野において公知である任意の好適な方法に従ってモニタリングすることができる。例えば、生成物形成を、核磁気共鳴分光法(例えば1Hもしくは13C)、赤外分光法、分光光度法(例えば紫外可視)、質量分析などの分光学的手段、または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)もしくは薄層クロマトグラフィー(TLC)などのクロマトグラフィー法によってモニタリングすることができる。
実施例において使用される特定の合成方法は、本発明の化合物を調製することに関する一般的指針を示す。当業者は、本開示の範囲内の様々な化合物を調製するために、有機化学の一般的知識を使用して調製法を修正または最適化することができることを理解するであろう。
その合成が本明細書に記載されていない出発原料、試薬、および中間体は、市販されているか、文献公知であるか、または当業者に公知の方法により調製可能である。
当業者は、記載されているプロセスが、本発明の化合物をそれにより合成可能である唯一の手段ではないこと、および、合成有機反応の広範なレパートリーが、本発明の化合物を合成する上で潜在的に利用可能であることを認識するであろう。当業者は、どのようにして適切な合成経路を選択および実行するかを承知している。出発原料、中間体、および生成物の好適な合成法を、Advances in Heterocyclic Chemistry, Vols. 1-107 (Elsevier, 1963-2012); Journal of Heterocyclic Chemistry, Vols. 1-49 (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1964-2012); Carreira, et al. (Ed.) Science of Synthesis, Vols. 1-48 (2001-2010)およびKnowledge Updates KU2010/1-4; 2011/1-4; 2012/1-2 (Thieme, 2001-2012); Katritzky, et al. (Ed.) Comprehensive Organic Functional Group Transformations, (Pergamon Press, 1996); Katritzky et al. (Ed.); Comprehensive Organic Functional Group Transformations II (Elsevier, 2nd Edition, 2004); Katritzky et al. (Ed.), Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Pergamon Press, 1984); Katritzky et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (Pergamon Press, 1996); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007); Trost et al. (Ed.), Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press, 1991)などの参考文献典拠を含む文献を参照して同定することができる。
IV.処置方法
別の局面では、本開示は、MASP-2依存性補体関連疾患もしくは障害などのMASP-2関連疾患もしくは障害に罹患しているかまたはそれを発生させる危険性がある患者を処置する方法であって、小分子MASP-2阻害剤を投与する段階を含む方法を提供する。
本化合物は任意の小分子MASP-2阻害剤でありうる。いくつかの態様では、本化合物は、MASP-2のセリンプロテアーゼドメインに結合する小分子MASP-2阻害剤でありうる。いくつかの態様では、本化合物は合成小分子MASP-2阻害剤などの小分子阻害剤でありうる。いくつかの態様では、本化合物は、MASP-2の触媒的基質結合領域に結合する小分子MASP-2阻害剤でありうる。いくつかの態様では、本化合物はMASP-2をトロンビンよりも高選択的に阻害する。いくつかの態様では、本化合物は、本明細書に記載のMASP-2酵素のS1領域、S2領域、およびS3領域を含みかつ場合によってはS4領域およびRM領域をさらに含む結合部位に結合する任意の小分子MASP-2阻害剤でありうる。いくつかの態様では、本化合物は、アミノ酸ALA 468、ALA 469、HIS 483、ASP 526、ALA 527、GLY 528、PHE 529、LEU 575、TYR 602、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、GLY 631、ASP 632、SER 633、GLY 634、GLY 635、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、ASN 659、CYS 660、GLU 662、GLN 665、TYR 666、GLY 667、VAL 668、およびTYR 669、またはアミノ酸ALA 468、ALA 469、HIS 483、ASP 526、ALA 527、GLY 528、PHE 529、LEU 575、TYR 602、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、GLY 631、ASP 632、SER 633、GLY 634、GLY 635、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、ASN 659、CYS 660、GLU 662、GLN 665、TYR 666、GLY 667、VAL 668、および/もしくはTYR 669のうちいずれか1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、もしくは36個の任意のサブセットを含む結合部位に結合する任意の小分子でありうる。
本化合物は、本明細書に開示の任意の小分子MASP-2阻害剤でありうる。いくつかの態様では、本化合物は、上記「II. 化合物」に基づいて上記に開示されるいずれかの化合物、またはその任意の態様でありうる。
米国特許第7,919,094号、米国特許第8,840,893号、米国特許第8,652,477号、米国特許第8,951,522号、米国特許第9,011,860号、米国特許第9,475,885号、米国特許第9,644,035号、米国特許出願公開US2013/0344073号、US2013/0266560号、US2015/0166675号、US2017/0137537号、US2017/0166660号、US2017/0189525号、US2017/0267781号、US2017/0283508号、US2017/0253667号、US2018/0105604号、WO2018/045054号、WO2019/036460号、および同時係属中の米国特許出願第62/688,611号(いずれも本出願の譲受人であるOmeros Corporationに譲渡され、いずれも参照により本明細書に組み入れられる)に記載のように、MASP-2依存性補体活性化は、多数の急性および慢性疾患状態の発病に関与していると示唆されている。例えば、米国特許第8,951,522号に記載のように、自然免疫系の一部である補体系の一次機能は、感染病原体に対して宿主を保護することにあるが、補体系の不適切な活性化または過剰活性化は血栓性微小血管症(TMA; aHUS、TTP、およびHUSを含む)などの重症疾患を生じさせることがあり、血栓性微小血管症では、内皮損傷、ならびに微小血管系中の多フィブリンおよび多血小板血栓が臓器損傷を生じさせる。レクチン経路は、内皮細胞ストレスまたは内皮細胞損傷の状況下で補体を活性化する上で、また、MASP-2の活性化を防止する上で圧倒的な役割を果たし、レクチン経路は、膜侵襲複合体の形成、血小板の活性化、および白血球の動員を生じさせる一連の酵素反応を停止させる。米国特許第8,652,477号に記載のように、MASP-2は、レクチン経路の開始以外に、凝固系を活性化することもでき、プロトロンビンをトロンビンに切断することも可能である。
したがって、いくつかの態様では、本方法は、MASP-2依存性補体関連疾患もしくは障害に罹患しているかまたはそれを発生させる危険性がある患者に、該哺乳動物対象においてMASP-2依存性補体活性化を阻害し、それにより該疾患または障害を処置するために十分な量の、本開示の化合物を投与する段階を含む。いくつかの態様では、本方法は、本開示の化合物を患者に投与する前に、該患者がレクチン補体関連疾患または障害に罹患していることを確定する段階をさらに含みうる。
いくつかの態様では、MASP-2依存性補体関連疾患または障害は血栓性微小血管症(TMA)、腎状態、組織移植または臓器移植に起因する炎症反応、虚血再灌流障害、糖尿病に関連する合併症、心血管疾患または心血管障害、炎症性胃腸障害、肺障害、眼疾患または眼障害、播種性血管内凝固、移植片対宿主病、静脈閉塞症、およびびまん性肺胞出血からなる群より選択される。
いくつかの態様では、MASP-2依存性補体関連疾患または障害は血栓性微小血管症(TMA)であり、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、難治性TTP、アップショー・シュールマン症候群(USS)、溶血性尿毒症症候群(HUS)、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、H因子非依存性非典型溶血性尿毒症症候群、感染症に続発するaHUS、血漿療法抵抗性aHUS、がんに続発するTMA、化学療法に続発するTMA、移植に続発するTMA、または造血幹細胞移植に関連するTMAを含む。
いくつかの態様では、本方法は、急性GVHD、慢性GVHD、もしくはステロイド抵抗性GVHDを含む移植片対宿主病(GVHD)に罹患しているかまたはそれを発生させる危険性がある患者に、該哺乳動物対象においてMASP-2依存性補体活性化を阻害し、それにより該疾患または障害を処置するために十分な量の、本開示の化合物を投与する段階を含む。いくつかの態様では、GVHDに罹患しているかまたはそれを発生させる危険性がある対象は、造血幹細胞移植を既に受けたか、受けているか、または受けるであろう。
いくつかの態様では、本方法は、びまん性肺胞出血(DAH)に罹患しているかまたはそれを発生させる危険性がある患者に、該哺乳動物対象においてMASP-2依存性補体活性化を阻害し、それにより該疾患または障害を処置するために十分な量の、本開示の化合物を投与する段階を含む。いくつかの態様では、DAHに罹患しているかまたはそれを発生させる危険性がある対象は、造血幹細胞移植を既に受けたか、受けているか、または受けるであろう。
いくつかの態様では、本方法は、静脈閉塞症(VOD)に罹患しているかまたはそれを発生させる危険性がある患者に、該哺乳動物対象においてMASP-2依存性補体活性化を阻害し、それにより該疾患または障害を処置するために十分な量の、本開示の化合物を投与する段階を含む。いくつかの態様では、VODに罹患しているかまたはそれを発生させる危険性がある対象は、造血幹細胞移植を既に受けたか、受けているか、または受けるであろう。
いくつかの態様では、MASP-2依存性補体関連疾患または障害は腎状態であり、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、膜性糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎(メサンギウム毛細管性糸球体腎炎)、急性感染後糸球体腎炎(連鎖球菌感染後糸球体腎炎)、C3糸球体症、クリオグロブリン血症性糸球体腎炎、微量免疫型壊死性半月体形成性糸球体腎炎、ループス腎炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病性腎炎、およびIgA腎症を含むがそれに限定されない。
いくつかの態様では、MASP-2依存性補体関連疾患または障害は慢性腎疾患、慢性腎不全、糸球体疾患(例えば巣状分節性糸球体硬化症)、免疫複合体障害(例えばIgA腎症、膜性腎症)、ループス腎炎、ネフローゼ症候群、糖尿病腎症、尿細管間質損傷および糸球体腎炎(例えばC3糸球体症)、あるいは、ネフローゼ症候群、子癇前症、子癇、中毒性腎病変、アミロイドーシス、膠原血管病(例えば全身性エリテマトーデス)、脱水、糸球体疾患(例えば膜性糸球体腎炎、巣状分節性糸球体腎炎、C3糸球体症、微小変化群、リポイドネフローゼ)、激しい運動、ストレス、良性起立性(体位性)蛋白尿、巣状分節性糸球体硬化症、IgA腎症(すなわちベルジェ病)、IgM腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、膜性腎症、微小変化群、サルコイドーシス、アルポート症候群、糖尿病(糖尿病腎症)、薬物毒性(例えばNSAID、ニコチン、ペニシラミン、炭酸リチウム、金および他の重金属、ACE阻害剤、抗生物質(例えばアドリアマイシン)、またはオピエート(例えばヘロイン)もしくは他のネフロトキシン); ファブリー病、感染症(例えばHIV、梅毒、A型、B型、もしくはC型肝炎、連鎖球菌感染後感染症、尿路住血吸虫症); アミノ酸尿、ファンコニー症候群、高血圧性腎硬化症、間質性腎炎、鎌状赤血球症、ヘモグロビン尿、多発性骨髄腫、ミオグロビン尿、臓器拒絶反応(例えば腎移植拒絶反応)、エボラ出血熱、爪膝蓋骨症候群、家族性地中海熱、HELLP症候群、全身性エリテマトーデス、ウェゲナー肉芽腫症、関節リウマチ、糖原病1型、グッドパスチャー症候群、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、腎臓に広がった尿路感染症、シェーグレン症候群、および感染後糸球体腎炎を含むがそれに限定されない、蛋白尿に関連する疾患または状態に罹患しているか、あるいはそれを発生させる危険性がある対象における、腎線維症(例えば尿細管間質性線維症)および/または蛋白尿である。
いくつかの態様では、MASP-2依存性補体関連疾患または障害は、臓器全体(例えば腎臓、心臓、肝臓、膵臓、肺、角膜など)または組織グラフト(例えば弁、腱、骨髄など)の同種移植または異種移植を含むがそれに限定されない組織移植または実質臓器移植に起因する炎症反応である。
いくつかの態様では、MASP-2依存性補体関連障害は虚血再灌流障害(I/R)であり、心筋I/R、胃腸I/R、腎I/R、大動脈瘤修復後のI/R、心肺バイパス術に関連するI/R、大脳I/R、脳卒中、切断されたかまたは外傷を受けた肢または指の臓器移植または臓器再付着、移植片および/または再移植片の血管再生、ならびにショックおよび/または外科処置後の血行動態再生を含むがそれに限定されない。
いくつかの態様では、MASP-2依存性補体関連疾患または障害は、非肥満糖尿病(1型糖尿病もしくはインスリン依存性糖尿病)に関連する合併症、および/または1型もしくは2型(成人発症型)糖尿病に関連する合併症であり、糖尿病血管障害、糖尿病神経障害、糖尿病網膜症、または糖尿病黄斑浮腫を含むがそれに限定されない。
いくつかの態様では、MASP-2依存性補体関連疾患または障害は心血管疾患または心血管障害であり、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病腎炎、全身性エリテマトーデス関連血管炎、関節リウマチに関連する血管炎(悪性関節リウマチとも呼ばれる)、免疫複合体血管炎、および高安病; 拡張型心筋症; 糖尿病血管障害; 川崎病(動脈炎); 静脈気体塞栓(VGE); ならびにステント留置、回転式粥腫切除術、および/または経皮経管冠動脈形成術(PTCA)後の再狭窄の阻害を含むがそれに限定されない。
いくつかの態様では、MASP-2依存性補体関連疾患または障害は炎症性胃腸障害であり、膵炎、憩室炎、ならびに、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、および炎症性腸疾患(IBD)を含む腸障害を含むがそれに限定されない。
いくつかの態様では、MASP-2依存性補体関連疾患または障害は肺障害であり、急性呼吸窮迫症候群、輸血関連急性肺損傷、虚血再灌流急性肺損傷、慢性閉塞性肺疾患、喘息、ウェゲナー肉芽腫症、抗糸球体基底膜抗体病(グッドパスチャー病)、胎便吸引症候群、誤嚥性肺炎、閉塞性細気管支炎症候群、特発性肺線維症、熱傷に続発する急性肺損傷、非心原性肺水腫、輸血関連呼吸抑制、および肺気腫を含むがそれに限定されない。
いくつかの態様では、MASP-2依存性補体関連疾患または障害は体外曝露誘発性炎症反応であり、本方法は、血液透析、血漿交換、白血球フェレーシス、体外式膜型人工肺(ECMO)、ヘパリン体外LDL沈殿法(HELP)、および心肺バイパス術(CPB)を含むがそれに限定されない体外循環手技を受けている対象を処置する段階を含む。
いくつかの態様では、MASP-2依存性補体関連疾患または障害は、変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、痛風、神経障害性関節症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎または他の脊椎関節症および結晶性関節症、筋ジストロフィー、ならびに全身性エリテマトーデス(SLE)を含むがそれに限定されない炎症性または非炎症性関節炎疹および他の筋骨格障害より選択される。
いくつかの態様では、MASP-2依存性補体関連疾患または障害は皮膚障害であり、乾癬、自己免疫性水疱性皮膚症、好酸球性海綿状態、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、アトピー性皮膚炎、妊娠性疱疹、および他の皮膚障害、ならびに、それにより引き起こされる毛細血管漏出を含む熱傷および化学熱傷の処置に関する皮膚障害を含むがそれに限定されない。
いくつかの態様では、MASP-2依存性補体関連疾患または障害は末梢神経系(PNS)および/または中枢神経系(CNS)の障害または損傷であり、多発性硬化症(MS)、重症筋無力症(MG)、ハンチントン病(HD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ギラン・バレー症候群、脳卒中後の再灌流、変性椎間板、脳外傷、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、ミラー・フィッシャー症候群、脳外傷および/または脳出血、外傷性脳損傷、脱髄、ならびに髄膜炎を含むがそれに限定されない。
いくつかの態様では、MASP-2依存性補体関連疾患または障害は敗血症、または敗血症に起因する状態であり、重症敗血症、敗血症性ショック、敗血症に起因する急性呼吸窮迫症候群、溶血性貧血、全身性炎症反応症候群、または出血性ショックを含むがそれに限定されない。
いくつかの態様では、MASP-2依存性補体関連疾患または障害は尿生殖器障害であり、有痛性膀胱疾患、感覚性膀胱疾患、慢性無菌性膀胱炎および間質性膀胱炎、男性および女性不妊症、胎盤機能不全、ならびに流産および子癇前症を含むがそれに限定されない。
いくつかの態様では、MASP-2依存性補体関連疾患または障害は、がん性状態の処置を含むがそれに限定されない化学療法剤および/または放射線療法で処置されている対象における炎症反応である。
いくつかの態様では、MASP-2依存性補体関連疾患または障害は血管新生依存性がんであり、固形腫瘍、血液由来腫瘍、ハイリスクカルチノイド腫瘍、および腫瘍転移を含むがそれに限定されない。
いくつかの態様では、MASP-2依存性補体関連疾患または障害は血管新生依存性良性腫瘍であり、血管腫、聴神経腫瘍、神経線維腫、トラコーマ、カルチノイド腫瘍、および化膿性肉芽腫を含むがそれに限定されない。
いくつかの態様では、MASP-2依存性補体関連疾患または障害は内分泌障害であり、下垂体からのプロラクチン、増殖因子またはインスリン様増殖因子、および副腎皮質刺激ホルモンの制御放出を包含する橋本甲状腺炎、ストレス、不安、および他の潜在的ホルモン障害を含むがそれに限定されない。
いくつかの態様では、MASP-2依存性補体関連疾患または障害は眼疾患または眼障害であり、加齢黄斑変性、緑内障、および眼内炎を含むがそれに限定されない。
いくつかの態様では、MASP-2依存性補体関連疾患または障害は眼内血管新生疾患または眼内血管新生状態であり、加齢黄斑変性、ぶどう膜炎、眼内黒色腫、角膜血管新生、原発性翼状片、HSV実質性角膜炎、HSV-1誘発性角膜リンパ脈管新生、増殖糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、角膜移植後拒絶反応、血管新生緑内障、増殖糖尿病網膜症に続発する硝子体出血、視神経脊髄炎、およびルベオーシスを含むがそれに限定されない。
いくつかの態様では、MASP-2依存性補体関連疾患または障害は播種性血管内凝固(DIC)または他の補体媒介凝固障害であり、敗血症に続発するDIC、神経外傷を含む重度外傷(例えば急性頭部損傷。Kumura et al, Acta Neurochirurgica 55:23-28 (1987)参照)、感染症(細菌、ウイルス、真菌、寄生虫)、がん、分娩合併症、肝疾患、重度中毒反応(例えば蛇咬傷、昆虫刺傷、輸血反応)、ショック、熱中症、移植拒絶反応、血管瘤、肝不全、化学療法もしくは放射線療法によるがん処置、熱傷、または偶発的放射線曝露を含む。
いくつかの態様では、MASP-2依存性補体関連疾患または障害は急性放射線症候群、デンスデポジット病、デゴス病、劇症型抗リン脂質抗体症候群(CAPS)、ベーチェット病、クリオグロブリン血症、発作性夜間ヘモグロビン尿症(「PNH」)、および寒冷凝集素症からなる群より選択される。
いくつかの態様では、MASP-2依存性補体関連疾患または障害はaHUS、HSCT-TMA、IgAN、およびループス腎炎(LN)からなる群より選択される。
いくつかの態様では、本方法は、補体系のフィブリン誘発活性化ならびに関連する凝固系および/または接触系の活性化に関連する疾患、障害、または状態に罹患しているか、あるいはそれを発生させる危険性がある患者に、該哺乳動物対象においてMASP-2依存性補体活性化を阻害し、それにより該疾患または障害を処置するために十分な量の、本開示の化合物を投与する段階を含む。いくつかの態様では、対象は、フィブリンもしくは活性化血小板により開始される補体関連の炎症、過剰凝固、もしくは接触系活性化に関連する疾患、障害、もしくは状態に罹患しているか、またはそれを発生させる危険性がある。いくつかの態様では、対象は動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、術後血栓症、冠動脈バイパス術および/または介入性心血管処置(例えば血管形成術もしくはステント留置)後の再狭窄、アテローム性動脈硬化症、プラーク破綻、プラーク不安定性、再狭窄、低血圧、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、播種性血管内凝固(DIC)、静脈閉塞症(VOD)、血栓性微小血管症、ループス腎炎、表在性血栓性静脈炎、第V因子ライデン変異、虚血再灌流障害、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症、ホルモン補充療法(HRT)の経験、アルツハイマー病、ならびに/あるいは過凝固状態の罹患からなる群より選択される疾患または障害に罹患している。いくつかの態様では、対象は、以下のうち少なくとも1つもしくは複数による後天性過凝固状態に罹患しているかまたはそれを発生させる危険性がある: 5-FU、GM-CSF、シスプラチン、ヘパリン、COX-2阻害剤、造影剤、副腎皮質ステロイド、および統合失調症治療薬からなる群より選択される薬物による治療の経験; 静脈うっ血(拘束、手術など)、抗リン脂質抗体症候群、がん(前骨髄球性白血病、肺腫瘍、乳腺腫瘍、前立腺腫瘍、膵腫瘍、胃腫瘍、および結腸腫瘍)、外傷または手術による組織損傷、中心静脈内でのカテーテルの存在、血餅形成に関与するタンパク質(例えばプロテインC)の後天性欠乏症、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、ホモシステイン高値、心不全、機械弁の存在、in-situ血栓症を伴う肺高血圧症、心房細動、ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)、ヘパリン起因性血小板減少症および血栓症(HITT)、in-situ血栓症を伴う川崎病、in-situ血栓症を伴う高安動脈炎、転移性がんの血栓形成傾向、第VIII因子高値、妊娠、炎症性腸疾患(IBD)、あるいは、過凝固状態を引き起こすかまたは過凝固状態を発生させる危険性を増加させる遺伝子異常、例えば、プロトロンビン20210遺伝子変異、MTHFR変異、プロテインC欠乏症、プロテインS欠乏症、プロテインA欠乏症、プロテインZ欠乏症、アンチトロンビン欠乏症、および、血栓形成傾向を生じさせる遺伝子障害からなる群より選択される遺伝子異常。いくつかの態様では、対象は、カリクレイン阻害剤による処置に感受性がある疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発生させる危険性がある。いくつかの態様では、対象は、遺伝性血管浮腫、糖尿病黄斑浮腫、および心肺バイパス術中の出血からなる群より選択される、カリクレイン阻害剤による処置に感受性がある疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発生させる危険性がある。いくつかの態様では、対象は、トロンビン阻害剤による処置に感受性がある疾患もしくは障害、例えば動脈血栓症、静脈血栓症、肺塞栓症、心房細動、ヘパリン起因性血小板減少症、1つの抗凝固剤から別の抗凝固剤への転換、もしくは危篤状態のHIT患者における持続的腎代替療法(CRRT)の体外回路開通性(維持)のための適応外使用に罹患しているか、またはそれを発生させる危険性がある。いくつかの態様では、対象は、心房細動を既に経験したか、それに現在罹患しているか、またはそれを発生させる危険性があり、MASP-2阻害化合物が、該対象において脳卒中の危険性を減少させるために十分な量で投与される。いくつかの態様では、対象は、第XII因子阻害剤による処置に感受性がある疾患もしくは障害、例えば深部静脈血栓症(一次予防および長期治療の両方)、肺塞栓症、非弁膜症性心房細動、心房細動がある対象もしくは心房細動がない対象における急性冠症候群後の再発性虚血の予防、末期腎疾患、脳虚血、アンギナ、または医療機器(例えば弁、小口径グラフトなど)および/もしくは体外回路に関連する凝固の減少もしくは予防に罹患しているか、あるいはそれを発生させる危険性がある。いくつかの態様では、対象は、非弁膜症性心房細動を既に経験したか、それに現在罹患しているか、またはそれを発生させる危険性があり、MASP-2阻害化合物が、該対象において脳卒中および/または塞栓症の危険性を減少させるために十分な量で投与される。いくつかの態様では、対象は、血栓塞栓症の傾向を増加させる後天性疾患または後天性障害、例えば、アテローム性動脈硬化症、抗リン脂質抗体、がん(例えば前骨髄球性白血病、肺がん、乳がん、前立腺がん、膵がん、胃がん、および結腸がん)、高ホモシステイン血症、感染症、組織損傷、静脈うっ血(例えば手術、整形外科的拘束もしくは麻痺性拘束、心不全、妊娠、または肥満による)、ならびにエストロゲンを含む経口避妊薬を対象が摂取することからなる群より選択される疾患または障害を示す。いくつかの態様では、対象は抗凝固療法を必要としており、ASP-2阻害化合物が標準的抗凝固療法(例えばワルファリン)の代替物として使用される。いくつかの態様では、対象は、標準的抗凝固療法が通常は禁止されている状態、例えばCNSアミロイド血管症を示す。本方法のいくつかの態様では、MASP-2阻害化合物が、標準的抗凝固療法を別途受けている対象において周術期にブリッジング剤として投与される。いくつかの態様では、対象は、血小板の活性化を包含する血管閉塞性障害である鎌状赤血球症を示す。
非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)
非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)は、「血栓性微小血管症」と呼ばれる状態の群の一部である。HUSの非定型形態(aHUS)では、疾患は補体制御の異常に関連しており、孤発性または家族性でありうる。aHUSの家族性症例は、補体H因子、補体I因子、補体B因子、膜補因子CD46、ならびに補体H因子関連タンパク質1(CFHR1)および補体H因子関連タンパク質3(CFHR3)を含む補体活性化タンパク質または補体制御タンパク質をコードする遺伝子の変異に関連している(Zipfel, P.F., et al., PloS Genetics 3(3):e41 (2007))。aHUSに関連するこの多様な一連の遺伝子変異の統一的な特徴は、細胞表面または組織表面上での補体活性化亢進の素因である。対象は、aHUSを暗示する少なくとも1つもしくは複数の症状の発症(例えば貧血、血小板減少症、および/もしくは腎不全の存在)時に、ならびに/または対象から得られる生検材料中の血栓性微小血管症の存在時に、aHUSを発生させる危険性がある。対象がaHUSを発生させる危険性があるか否かの確定は、対象がaHUSを発生させる遺伝的素因を有するか否かを確定することを含み、これは、遺伝情報(例えば対象の遺伝子型を含むデータベースからの)を評価することで、またはゲノム配列決定もしくは遺伝子特異的解析(例えばPCR解析)によって少なくとも1つの遺伝子スクリーニング試験を対象に行ってaHUSに関連する遺伝子マーカーの存在もしくは非存在を確定する(すなわち、補体H因子(CFH)、補体I因子(CFI)、補体B因子(CFB)、膜補因子CD46、C3、補体H因子関連タンパク質1(CFHR1)、THBD(抗凝固タンパク質トロンボモジュリンをコードする)、補体H因子関連タンパク質3(CFHR3)、もしくは補体H因子関連タンパク質4(CFHR4)をコードする遺伝子のaHUSに関連する遺伝子変異の存在もしくは非存在を確定する)ことで行うことができ、かつ/あるいは、対象がaHUSの家族歴を有するか否かを確定することを含む。aHUSに関連する遺伝子変異の存在または非存在に関する遺伝子スクリーニングの方法は十分に確立されている。例えばNoris M et al. "Atypical Hemolytic-Uremic Syndrome," 2007 Nov 16 [Updated 2011 Mar 10]. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., editors. GeneReviewsTM, Seattle (WA): University of Washington, Seattle参照。
造血幹細胞移植関連TMA(HSCT-TMA)
造血幹細胞移植関連TMA(HSCT-TMA)は、内皮損傷により誘発される生命を脅かす合併症である。腎臓が最も一般的に罹患する臓器であるが、HSCT-TMAは肺、腸、心臓、および脳も包含する多系統疾患でありうる。軽症TMAの発生でさえ長期腎障害を伴う。同種HSCT後関連TMAの発生は、変動する診断基準および診断条件ならびに移植片対宿主病予防レジメンに基づいて頻度が異なり、最も高頻度で関係する薬物はカルシニューリン阻害剤である(Ho VT et al., Biol Blood Marrow Transplant, 11(8):571-5, 2005)。
免疫グロブリンA腎症(IgAN)
免疫グロブリンA腎症(IgAN)は、腎内炎症および腎損傷を生じさせる自己免疫性腎疾患である。IgANは世界で最も一般的な原発性糸球体疾患である。米国では、年間発生件数が100,000人当たり約2.5件であり、1400人中1人がIgANを発生させると推定されている。40%ものIgAN患者が末期腎疾患(ESRD)を発生させる。通常、患者は、顕微鏡的血尿を軽度～中程度の蛋白尿および変動しうるレベルの腎不全と共に呈する(Wyatt R.J., et al., NEnglJ Med 36S(25):2402-4, 2013)。腎機能不全、高血圧持続、および重度蛋白尿(1日当たり1g超)などの臨床マーカーが予後不良に関連している(Goto M et al., Nephrol Dial Transplant 24(10):3068-74, 2009; Berthoux F. et al., J Am Soc Nephrol 22(4):752-61, 2011)。蛋白尿は、複数の大規模観察研究および前向き試験における、他の危険因子とは独立した最も強力な予後因子である(Coppo R. et al., J Nephrol 18(5):503-12, 2005; Reich H. N., et al., J Am Soc Nephrol 18(12):3177-83, 2007)。未処置のままであれば患者の15～20%が疾患発症の10年以内にESRDに到達すると推定されている(D'Amico G., Am J Kidney Dis 36(2):227-37, 2000)。IgANの診断上の特徴は、糸球体間質中でIgA沈着物が単独でまたはIgG、IgM、もしくはその両方と共に顕著であることである。
ループス腎炎(LN)
全身性エリテマトーデス(SLE)の主要合併症は、ループス腎炎としても知られる腎炎であり、糸球体腎炎の続発形態として分類される。SLEを有する成人の最大60%が疾患後期に何らかの形態の腎臓関与を示し(Koda-Kimble et al., Koda-Kimble and Young's Applied Therapeutics: the clinical use of drugs, 10th Ed, Lippincott Williams & Wilkins: pages 792-9, 2012)、有病数は米国において100,000人当たり20～70件である。多くの場合、ループス腎炎は、患者において、疲労、発熱、発疹、関節炎、漿膜炎、または中枢神経系疾患を含む活動性SLEの他の症状と共に現れる(Pisetsky D.S. et al., Med Clin North Am 81(1): 113-28, 1997)。一部の患者は無症候性ループス腎炎を示すが、定期的な経過観察中に血清クレアチニン高値、アルブミン低値、または尿蛋白もしくは尿沈渣などの検査異常値が活動性ループス腎炎を示唆する。
V. 組成物、投与量、および投与
本明細書に記載の化合物を、剤形と適合する様式で、かつ処置に有効または好適な量で投与することができる。投与すべき量は、個体の年齢、体重、身体活動性、および食事、ならびに所望の効果を例えば含む種々の要因に依存する。特定の態様では、用量のサイズを、特定の個体における化合物の投与に伴う任意の有害副作用の存在、性質、および程度により確定してもよい。
しかし、任意の特定の患者の特定の用量レベルおよび投与頻度が、医師により変動可能であり、使用される特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用時間、年齢、体重、遺伝性、全身的健康、性別、食事、投与様式および投与時間、排泄速度、薬物組み合わせ、特定の状態の重症度、ならびに治療を受ける宿主を含む種々の要因に依存するということが理解されよう。
特定の態様では、用量は固体形態、半固体形態、または液体形態、好ましくは正確な投与量の単回投与に好適な単位剤形を取りうる。
本明細書において使用される「単位剤形」という用語は、ヒトおよび他の哺乳動物用の単位剤形として好適な物理的に別々の単位を意味し、各単位は、所望の作用開始、耐容性、および/または有効性を生じさせるように計算された所定量の有効剤と好適な薬学的賦形剤(例えばアンプル)との組み合わせを含む。さらに、濃縮剤形を調製することができ、次にそこから希釈単位剤形を生成することができる。
本明細書に記載の化合物を、処置を必要とする対象に、当技術分野において公知の方法、例えば経口投与または注射により投与することができる。注射は皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内でありうる。本明細書に記載のように、非経口製剤を、投与を容易にしかつ投与量を均一にするために、単位剤形で調製することができる。本明細書において「使用される単位剤形」という用語は、処置すべき対象用の単位剤形として適した物理的に分離された単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生じさせるように計算された所定量の有効化合物を含む。
本出願の薬学的組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤と共に製剤化された治療有効量の本出願の化合物を含む。本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、任意の種類の無毒で不活性で固体、半固体、または液体の充填剤、希釈剤、封入材料、または製剤化助剤を意味する。本出願の薬学的組成物をヒトおよび他の動物に経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与(散剤、軟膏剤、もしくは点滴剤として)、頬側投与、または口腔噴霧剤もしくは経鼻噴霧剤として投与することができる。
経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、有効化合物以外に、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含みうる。経口用組成物は、不活性希釈剤以外に、補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料、ならびに香料を含んでいてもよい。
注射用製剤、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液剤、懸濁液剤、または乳剤であってもよい。使用可能な許容される媒体および溶媒としては、水、米国薬局方リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒として通常使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射液剤の調製において使用される。
薬物の効果を延長するには、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが多くの場合望ましい。これは、低い水溶性を示す結晶性材料または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。その場合、薬物の吸収速度は薬物の溶解速度に依存し、溶解速度は結晶のサイズおよび結晶形に依存しうる。あるいは、非経口投与される薬物形態の吸収遅延は、油性媒体に薬物を溶解または懸濁させることで達成される。
同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟充填および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用してもよい。
有効化合物は、上記で示した1つまたは複数の賦形剤によるマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤といった固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および薬学的製剤化分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルによって調製可能である。これらの固体剤形中では、有効化合物は、ショ糖、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも1つの不活性希釈剤と混合されていてもよい。これらの剤形は、通常の慣行どおり、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースを含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。
本出願の化合物の局所投与または経皮投与用の剤形としては軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、噴霧剤、吸入剤、またはパッチ剤が挙げられる。有効成分は、薬学的に許容される担体または賦形剤、および必要に応じて任意の必要な保存料または緩衝剤と、滅菌条件下で混合される。
経皮パッチ剤は、身体への化合物の制御送達を実現するというさらなる利点を有する。これらの剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることで作製可能である。また、皮膚を通じた化合物の流動を増加させるために、吸収促進剤を使用することができる。律速膜を設けるかまたは化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることで、速度を制御することができる。
本出願の処置方法によれば、障害は、ヒトまたは他の動物などの対象において、該対象に治療有効量の本出願の化合物を、所望の結果を実現するために必要な量および時間で投与することで処置または予防される。本明細書において使用される、本出願の化合物の「治療有効量」という用語は、対象における障害の症状を減少させるために十分な本化合物の量を意味する。医療分野において十分理解されているように、治療有効量の本出願の化合物は、任意の医学的処置に適用可能である妥当なベネフィット/リスク比で存在する。
一般に、本出願の化合物は、治療有効量で、当技術分野において公知であるいずれかの通常の許容される様式によって、単独でまたは1つもしくは複数の治療剤との組み合わせで投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用される化合物の効力、および他の要因に応じて大幅に変動しうる。
一般に、一日量約0.03～2.5mg/kg体重で、満足な結果が全身的に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおける指示される一日量は、約0.5mg～約250mg、約5mg～約150mg、約5mg～約100mg、約10mg～約75mg、約10mg～約50mg、例えば10、20、30、40、または約50mgの範囲であり、例えば1日最大4回の分割用量でまたは遅延形態で好都合に投与される。経口投与に好適な単位剤形は約1～60mgの有効成分を含む。
特定の態様では、本出願の化合物の治療量または治療用量は約0.1mg/kg～約500mg/kg、または約1～約50mg/kgの範囲でありうる。一般に、本出願の処置レジメンは、該処置を必要とする患者に1日当たり約10mg～約1,000mgの本出願の化合物を単一用量または複数用量で投与することを含む。また、治療量または治療用量は投与経路、および他の剤との同時使用の可能性に応じて変動する。
対象の状態が改善したときに、維持量の本出願の化合物、組成物、または組み合わせを必要に応じて投与することができる。続いて、症状が所望のレベルまで軽減されて、処置が終了すべき場合には、投与量もしくは投与頻度またはその両方を、症状の関数として、改善した状態が保持されるレベルまで減少させることができる。しかし、対象は、疾患症状の任意の再発に対して長期の断続的処置を必要とすることがある。
しかし、本出願の化合物および組成物の一日総使用量が、主治医によって正しい医学的判断の範囲内で決定されることが理解されよう。任意の特定の患者に特有の阻害量は、処置される障害および該障害の重症度; 使用される特定の化合物の活性; 使用される特定の組成物; 患者の年齢、体重、全身的健康、性別、および食事; 使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度; 処置の持続時間; 使用される特定の化合物と併用または同時使用される薬物; ならびに医療分野において周知である同様の要因を含む種々の要因に依存する。
本出願はまた、(a) 遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本明細書に開示される本出願の化合物である第1の剤と、(b) 少なくとも1つの同時投与剤とを含む、薬学的組み合わせ、例えばキットを提供する。キットは、その投与用の説明書を含みうる。
これらの剤形を調製するための方法は当業者に公知である(例えばREMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18th ED., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)参照)。通常、剤形は、従来の薬学的担体または賦形剤を含むものであり、他の薬剤、担体、補助剤、希釈剤、組織浸透向上剤、可溶化剤などをさらに含んでもよい。適切な賦形剤を、当技術分野において周知の方法によって特定の剤形および投与経路に適応させることができる(例えばREMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18th ED., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)参照)。
以下の実施例は例示のためにのみ示され、限定のために示されるものではない。当業者は、本質的に同様の結果が生じるように変更または修正されうる、種々の重要性が低いパラメータを容易に認識するであろう。
一般的方法
別途記載がない限り、クロマトグラフィーとは、シリカゲル上で行われるフラッシュクロマトグラフィーを意味する。
HPLC精製を2つの方法のうち1つで行った。方法1: UV/ELS検出器(254nmおよび280nm)とThermoFisher Hypersil GOLD Agilent(21.2x250mm)5μm C-18カラムとの組み合わせによるGilson分取逆相HPLCシステム上で。溶離液は水とアセトニトリルとの混合物(0.05%トリフルオロ酢酸を含む)とした。通常、流量はアセトニトリル中水2～90%の直線勾配、45分で20mL/分とした。注入量は、添加1回当たり最大20mgで1～3mLとした。方法2: UV/MS検出器(254nmおよび280nm)とXBridge Prep(19x50mm)C18 10μM OBDカラムとの組み合わせによるWaters分取逆相HPLCシステム上。溶離液は水とアセトニトリルとの混合物(0.05%トリフルオロ酢酸を含む)とした。通常、流量はアセトニトリル中水5～95%の直線勾配、8分で50mL/分とした。注入量は、添加1回当たり最大20mgで0.2～1mLとした。
実施例1
((R)-2-((S)-2-((4-カルバミミドイルベンジル(カルバモイル)アゼチジン-1-イルシクロプロピル-2-オキソエチル)グリシン(1028)の調製
Figure 0007536655000340
工程1
Boc-D-シクロプロピルグリシン(300mg、1.4mmol)、メチル(S)-アゼチジン-2-カルボキシレート塩酸塩(211mg、1.4mmol)、およびDMAP(255mg、2.4mmol)のMeCN(5mL)攪拌溶液に5℃でEDC(293mg、1.5mmol)を加えた。混合物を48時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、H2O、2回の0.5M KHSO4、飽和NaHCO3水溶液、H2O、およびブラインで洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した。クロマトグラフィー(EtOAc-ヘキサン)によりメチル(S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロプロピルアセチル)アゼチジン-2-カルボキシレート(381mg、収率88%)を得た。
Figure 0007536655000341
工程2
メチル(S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロプロピルアセチル)アゼチジン-2-カルボキシレート(381mg)のTHF(6mL)溶液に5当量のLiOHを加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、10% KHSO4をゆっくりと加えてpH 3に調整した。混合物をNaClで飽和させ、層を分離した。水層をEtOAc(3x10mL)で抽出し、一緒にした有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮して(S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロプロピルアセチル)アゼチジン-2-カルボン酸を固体泡状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(粗生成物380mg)。
Figure 0007536655000342
工程3
化合物1028、工程1に従って(S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロプロピルアセチル)アゼチジン-2-カルボン酸とベンジル((4-(アミノメチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートとをカップリングした。クロマトグラフィー(EtOAc-ヘキサン)によりtert-ブチル((R)-2-((S)-2-((4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソエチル)カルバメートを白色泡状物(180mg)として得た。
Figure 0007536655000343
工程4
tert-ブチル((R)-2-((S)-2-((4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソエチル)カルバメート(180mg)のEtOAc溶液を氷浴中で冷却した。溶液に塩化水素を約5分間吹き込んだ。混合物を室温に到達させ、30分間攪拌した。溶液にEt2Oを加えたところ、析出物が形成された。混合物を室温で16時間放置した後、生成物を濾過により単離し、Et2Oで洗浄し、減圧乾燥させた。得られた固体をH2Oに溶解させ、2M NaOHでアルカリ性にし、CH2Cl2(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮してベンジル((4-(((S)-1-((R)-2-アミノ-2-シクロプロピルアセチル)アゼチジン-2-カルボキサミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートを白色泡状物(115mg、2工程で収率78%)として得た。
Figure 0007536655000344
工程5
ベンジル((4-(((S)-1-((R)-2-アミノ-2-シクロプロピルアセチル)アゼチジン-2-カルボキサミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート(103mg、0.22mmol)のMeCN(10mL)溶液に酢酸ブロモベンジル(39μL、0.245mmol)およびK2CO3(77mg、0.556mmol)を加えた。混合物を60℃に加熱し、16時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をEtOAcに溶解させ、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。クロマトグラフィー(100% EtOAc、次に0～10% MeOH-CH2Cl2)によりベンジル((R)-2-((S)-2-((4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソエチル)グリシネート(20mg、収率15%)を得た。
Figure 0007536655000345
工程6
ベンジル((R)-2-((S)-2-((4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソエチル)グリシネート(20mg、0.033mmol)のEtOH脱気溶液に10% Pd/C(約2mg)を加えた。混合物を1気圧のH2下で24時間攪拌した。混合物を濾過し(0.2μMシリンジフィルター)、濾液を減圧濃縮して((R)-2-((S)-2-((4-カルバミミドイルベンジル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソエチル)グリシン(12mg)を得た。
実施例2
(S)-1-((R)-2-アミノ-2-シクロプロピルアセチル)-N-(4-カルバミミドイルベンジル)アゼチジン-2-カルボキサミド(1002)の調製
Figure 0007536655000346
化合物1028の方法の工程6に従ってベンジル((4-(((S)-1-((R)-2-アミノ-2-シクロプロピルアセチル)アゼチジン-2-カルボキサミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートを水素化して(S)-1-((R)-2-アミノ-2-シクロプロピルアセチル)-N-(4-カルバミミドイルベンジル)アゼチジン-2-カルボキサミドを得た。
実施例3
(S)-1-((R)-2-((2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ)-2-シクロヘキシルアセチル)-N-(4-カルバミミドイルベンジル)アゼチジン-2-カルボキサミド(1102)の調製
Figure 0007536655000347
工程1
上記手順に従って、適切な出発原料を用いて、ベンジル((4-(((S)-1-((R)-2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)アゼチジン-2-カルボキサミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートを合成した。化合物1028の手順の工程5に従ってベンジル((4-(((S)-1-((R)-2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)アゼチジン-2-カルボキサミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートとブロモアセトアミド(1.2当量)およびK2CO3(2.5当量)とを反応させてベンジル((4-(((S)-1-((R)-2-((2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ)-2-シクロヘキシルアセチル)アゼチジン-2-カルボキサミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート(収率76%)を得た。
Figure 0007536655000348
工程2
化合物1028、工程6に従ってベンジル((4-(((S)-1-((R)-2-((2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ)-2-シクロヘキシルアセチル)アゼチジン-2-カルボキサミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートを脱保護して(S)-1-((R)-2-((2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ)-2-シクロヘキシルアセチル)-N-(4-カルバミミドイルベンジル)アゼチジン-2-カルボキサミド(収率83%)を得た。
実施例4
(S)-1-((R)-2-アセトアミド-2-シクロヘキシルアセチル)-N-(4-カルバミミドイルベンジル)アゼチジン-2-カルボキサミド(1154)の調製
Figure 0007536655000349
工程1
ベンジル((4-(((S)-1-((R)-2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)アゼチジン-2-カルボキサミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート(170mg、0.337mmol)の無水CH2Cl2(5mL)溶液にEt3N(138μL、1.0mmol)、無水酢酸(41μL、0.405mmol)、およびDMAP(2mg)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、H2Oで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。クロマトグラフィー(100% EtOAc、次に0～10% MeOH-CH2Cl2)によりベンジル((4-(((S)-1-((R)-2-アセトアミド-2-シクロヘキシルアセチル)アゼチジン-2-カルボキサミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート(125mg、収率68%)を得た。
Figure 0007536655000350
工程2
化合物1028、工程6に従ってベンジル((4-(((S)-1-((R)-2-アセトアミド-2-シクロヘキシルアセチル)アゼチジン-2-カルボキサミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートを脱保護して(S)-1-((R)-2-アセトアミド-2-シクロヘキシルアセチル)-N-(4-カルバミミドイルベンジル)アゼチジン-2-カルボキサミド(70mg、収率74%)を得た。
実施例5
((R)-1-((S)-2-((4-カルバミミドイルベンジル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)グリシン(1009)の調製
Figure 0007536655000351
EtOAcの代わりにMeOH中でBoc脱保護を行った以外は化合物1028の方法に従って((R)-1-((S)-2-((4-カルバミミドイルベンジル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)グリシンを合成した。
実施例6
(S)-1-((R)-2-アミノ-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アセチル)-N-(4-カルバミミドイルベンジル)アゼチジン-2-カルボキサミド(1058)の調製
Figure 0007536655000352
メチルエステル加水分解を1:1 THF-H2O中でLiOH 1.5当量により行った以外は化合物1028の方法に従って(S)-1-((R)-2-アミノ-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アセチル)-N-(4-カルバミミドイルベンジル)アゼチジン-2-カルボキサミドを合成した。
実施例7
(S)-1-((R)-2-アミノ-2-フェニルアセチル)-N-(4-カルバミミドイルベンジル)アゼチジン-2-カルボキサミド(1011)の調製
Figure 0007536655000353
メチル(S)-アゼチジン-2-カルボキシレート(100mg、0.66mmol)、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニル酢酸(150mg、0.60mmol)、ピリジン(0.16mL)、およびEtOAc(0.33mL)の溶液を-20～-10℃で冷却した。無水プロピルホスホン酸のEtOAc溶液(50%溶液、0.84mL)を、内温を0℃未満に維持する速度で滴下した。黄色溶液を0℃で18時間攪拌した後、-10℃に冷却し、1M HCl(約1mL)を滴下した。反応液を室温で2時間攪拌した。EtOAcを加え、水層を分離し、Na2SO4で乾燥させた。減圧濃縮した後、クロマトグラフィー(50% EtOAc-ヘキサン)によりメチル(S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルアセチル)アゼチジン-2-カルボキシレート(80mg)を得た。
化合物1011、すなわち(S)-1-((R)-2-アミノ-2-フェニルアセチル)-N-(4-カルバミミドイルベンジル)アゼチジン-2-カルボキサミドの合成に関する残りの工程を、化合物1058の手順に従って行った。
実施例8
(S)-1-(D-プロリル)-N-(4-カルバミミドイルベンジル)アゼチジン-2-カルボキサミド(1156)の調製
Figure 0007536655000354
0℃～室温でメチルエステル加水分解をLiOH 1.1当量により行い、Boc除去をTFA-CH2Cl2(0.2M)により行った以外は、化合物1058の手順に従って、(S)-1-(D-プロリル)-N-(4-カルバミミドイルベンジル)アゼチジン-2-カルボキサミドを合成した。
実施例9
((R)-2-((S)-2-((4-カルバミミドイル-3-ヒドロキシベンジル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)グリシン(1116)の調製
Figure 0007536655000355
工程1
(S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシルアセチル)アゼチジン-2-カルボン酸(260mg、0.76mmol)およびDIEA(0.42mL、2.4mmol)の無水MeCN(15mL)氷冷溶液にEDC(166mg、0.87mmol)およびHOBt(112mg、0.83mmol)を加えた。混合物を5分間攪拌した後、6-(アミノメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン塩酸塩(183mg、0.92mmol、2001079195に従って調製)を加えた。混合物を18時間攪拌し、室温に昇温させた後、減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、H2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、65～100% EtOAc-ヘキサンでクロマトグラフィー処理してtert-ブチル((R)-2-((S)-2-(((3-アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)カルバメート305mgを得た。
工程2
MeOH-EtOAcを溶媒として使用した以外は化合物1028の手順に従ってBoc除去を行うことで(S)-1-((R)-2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)-N-((3-アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)メチル)アゼチジン-2-カルボキサミド塩酸塩を得た。
Figure 0007536655000356
工程3
(S)-1-((R)-2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)-N-((3-アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)メチル)アゼチジン-2-カルボキサミド塩酸塩(160mg、0.38mmol)の無水MeCN(10mL)溶液にAr下でDIEA(0.25mL)およびブロモ酢酸ベンジル(0.08mL、0.50mmol)を加えた。混合物を室温で15時間攪拌した後、減圧濃縮し、EtOAcに再溶解させた。溶液をH2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、55～100% EtOAc-ヘキサンでクロマトグラフィー処理してベンジル((R)-2-((S)-2-(((3-アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)グリシネート144mgを得た。
Figure 0007536655000357
工程4
化合物1028の手順の工程6に従ってベンジル((R)-2-((S)-2-(((3-アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)グリシネートを化合物1116に変換した。
実施例10
(S)-1-((R)-2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)-N-((1-アミノイソキノリン-6-イル)メチル)アゼチジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1041)の調製
Figure 0007536655000358
工程1
化合物1116の手順の工程1に従って6-(アミノメチル)イソキノリン-1-アミンと(S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシルアセチル)アゼチジン-2-カルボン酸とをカップリングした。15時間の反応時間後、さらなるDIEA(1当量)を加え、攪拌を24時間続けた。減圧濃縮後、残渣をEtOAcに溶解させ、NaHCO3溶液、H2O、およびブラインで洗浄し、次に乾燥させた(Na2SO4)。クロマトグラフィー(0～10% MeOH-CH2Cl2)によりtert-ブチル((R)-2-((S)-2-(((1-アミノイソキノリン-6-イル)メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)カルバメート(収率51%)を得た。
Figure 0007536655000359
工程2
tert-ブチル((R)-2-((S)-2-(((1-アミノイソキノリン-6-イル)メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)カルバメート(0.51g、1.0mmol)の無水CH2Cl2溶液にAr下でNMM(0.5mL、4.5mmol)およびクロロギ酸ベンジル(0.2mL、1.4mmol)を滴下した。室温で1.5時間攪拌後、さらなるクロロギ酸ベンジル(0.15mL、1.0mmol)を加え、混合物を2.5時間攪拌した。減圧濃縮後、EtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液を加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。クロマトグラフィー(75～100% EtOAc-ヘキサン)によりベンジル(6-(((S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシルアセチル)アゼチジン-2-カルボキサミド)メチル)イソキノリン-1-イル)カルバメート(収率79%)を得た。
Figure 0007536655000360
工程3
化合物1116の手順の工程2に従ってベンジル(6-(((S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシルアセチル)アゼチジン-2-カルボキサミド)メチル)イソキノリン-1-イル)カルバメートのBoc基を除去した後、水性抽出ワークアップ(飽和NaHCO3水溶液/CH2Cl2)を行ってベンジル(6-(((S)-1-((R)-2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)アゼチジン-2-カルボキサミド)メチル)イソキノリン-1-イル)カルバメート(収率88%)を得た。
Figure 0007536655000361
工程4
ベンジル(6-(((S)-1-((R)-2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)アゼチジン-2-カルボキサミド)メチル)イソキノリン-1-イル)カルバメート(163mg、0.31mmol)を1気圧のH2下で10% Pd/C(24mg)によるMeOH中での水素化分解に供した。長い反応時間(42時間)で反応が完了まで進行しなかった後、6M HCl(0.5mL、3mmol)を加えた。混合物を1気圧のH2下で21時間反応させた後、濾過した(0.2μMシリンジフィルター)。12gのBiotage C-18カラム(5～30% MeCN-H2O)上でのクロマトグラフィーにより、49mgの化合物1041を白色固体として収率40%で得た。
実施例11
(S)-1-((R)-2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)-N-(4-グアニジノブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1006)の調製
Figure 0007536655000362
工程1
Boc-Agm(Z)(3.0g、8.2mmol、WO9429335の手順に従って合成)のEtOAc-MeOH(20mL、1:1)氷冷溶液に4M HCl-ジオキサン(10mL)を加えた。10分後、溶液を室温に昇温させ、3時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をEtOAc-MeOHに溶解させ、減圧濃縮した。この手順を繰り返してベンジル N-[N-(4-アミノブチル)カルバミミドイル]カルバメート塩酸塩を泡状物(2.045g、収率82%)として得た。
Figure 0007536655000363
工程2
化合物1116の手順の工程1に従って(S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシルアセチル)アゼチジン-2-カルボン酸とベンジル N-[N-(4-アミノブチル)カルバミミドイル]カルバメート塩酸塩とをカップリングした。クロマトグラフィー(0～6% MeOH-CH2Cl2)によりtert-ブチル((R)-1-シクロヘキシル-2-((S)-2-((4-(3-Cbz-グアニジノ)ブチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバメートを白色泡状物(435mg、収率84%)として得た。
Figure 0007536655000364
工程3
化合物1116の手順の工程2に従ってBoc除去を行って中間体(S)-1-((R)-2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)-N-(4-(3-Cbz-グアニジノ)ブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を白色泡状物として得た。
工程4
化合物1028、工程6に従って(S)-1-((R)-2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)-N-(4-(3-Cbz-グアニジノ)ブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド二塩酸塩のCbz基の除去を行った後、濃HCl(約3mmol)を加え、濾過し(0.2μMシリンジフィルター)、減圧濃縮して橙色油状物を得た。粗生成物のMeOH溶液を微粉炭で処理し、30℃で30分間処理した。室温に冷却後、混合物を濾過し(0.2μMシリンジフィルター)、減圧濃縮して(S)-1-((R)-2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)-N-(4-グアニジノブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド二塩酸塩をベージュ色泡状物(306mg)として得た。
実施例12
(S)-1-((R)-2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)-N-(3-グアニジノプロピル)アゼチジン-2-カルボキサミド塩酸塩(1004)の調製
Figure 0007536655000365
工程1
化合物1006の手順の工程1に従って10-オキサ-2,4,8-トリアザドデカン酸3-イミノ-11,11-ジメチル-9-オキソ-フェニルメチルエステル(WO9429335の手順に従って合成)を脱保護してカルバミン酸[[(3-アミノプロピル)アミノ]イミノメチル]-ベンジルエステル塩酸塩を白色泡状物として得た。
工程2
化合物1006の手順に従って(S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシルアセチル)アゼチジン-2-カルボン酸とカルバミン酸[[(4-アミノプロピル)アミノ]イミノメチル]-ベンジルエステル塩酸塩とをカップリングし、続いて脱保護して(S)-1-((R)-2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)-N-(3-グアニジノプロピル)アゼチジン-2-カルボキサミド塩酸塩を白色泡状物(279mg、3工程で収率74%)として得た。
実施例13
(S)-2-((R)-2-アミノ-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アセトアミド)-N-((1-アミノイソキノリン-6-イル)メチル)プロパンアミド二塩酸塩(1088)の調製
Figure 0007536655000366
工程1
化合物1028の手順の工程6に従ってベンジル((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アセチル)-L-アラニネート(3.6g、7.96mmol、化合物1116の手順の工程1に従って調製)をMeOH中で10% Pd/Cにより水素化した。粗材料を温EtOH-H2Oから結晶化し、固体をフリット漏斗上で収集し、H2Oですすいで((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アセチル)-L-アラニンを白色粉末(2.45g、収率85%)として得た。
Figure 0007536655000367
工程2
((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アセチル)-L-アラニン(291mg、0.80mmol)の無水DMF(2.5mL)溶液に6-(アミノメチル)イソキノリン-1-アミン二塩酸塩(252mg、1.0mmol)およびDIEA(0.54mL、3.1mmol)を加えて黄褐色懸濁液を得た。HBTU(349mg、0.92mmol)を2つのアリコートで加えた後、さらなる無水DMF(0.4mL)を加えた。室温で50分間攪拌後、さらなるHBTU(18mg、0.05mmol)を加えた。反応液を90分間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をEtOAc-CH2Cl2に溶解させた後、5% NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、次に乾燥させた(Na2SO4)。クロマトグラフィー(0～10% MeOH-CH2Cl2)によりtert-ブチル((R)-2-(((S)-1-(((1-アミノイソキノリン-6-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-2-オキソエチル)カルバメート(398mg、収率95%)を得た。
Figure 0007536655000368
工程3
tert-ブチル((R)-2-(((S)-1-(((1-アミノイソキノリン-6-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-2-オキソエチル)カルバメート(130mg、0.25mmol)のMeOH(2mL)氷冷溶液に4M HCl-ジオキサン(3mL)を加えた。混合物を40分間攪拌した後、室温に昇温させた。合計4時間攪拌後、溶液を減圧濃縮した。残渣を最小量のMeOHに溶解させ、Et2Oでトリチュレートした。混合物を30～40℃で30分間昇温させた後、室温に冷却した。固体をフリット漏斗上で収集し、Et2Oですすいだ。固体を室温で減圧乾燥させて(S)-2-((R)-2-アミノ-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アセトアミド)-N-((1-アミノイソキノリン-6-イル)メチル)プロパンアミドを帯黄白色固体(107mg、収率93%)として得た。
実施例14
(S)-2-((R)-2-アミノ-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アセトアミド)-N-(4-(N-メチルカルバミミドイル)ベンジル)プロペンアミド二塩酸塩(1062)の調製
Figure 0007536655000369
工程1
化合物1088の手順の工程2に従って((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アセチル)-L-アラニンと4-(アミノメチル)-N-メチルベンズイミドアミド二塩酸塩(合成順序において1個のBoc保護基を使用した以外はWO2003028729に従って合成)とのカップリングを15℃～室温で16時間行った。10% MeOH-CH2Cl2による抽出ワークアップ後、クロマトグラフィー(0～10%(7M NH3-MeOH)-CH2Cl2)によりtert-ブチル((R)-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-2-(((S)-1-((4-(N-メチルカルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバメートを得たが、ジメチルベンズアミジン誘導体が混入していた。HPLC(4～45%、次に70% MeCN-H2O)で精製して2つの生成物を中程度に分離した。最も純度の高い画分を凍結乾燥させてtert-ブチル((R)-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-2-(((S)-1-((4-(N-メチルカルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバメートを白色固体(73mg、収率23%)として得た。
Figure 0007536655000370
工程2
化合物1088の手順の工程3に従ってtert-ブチル((R)-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-2-(((S)-1-((4-(N-メチルカルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバメートを脱保護した。残渣をEt2O-EtOAcでトリチュレートし、超音波処理して(S)-2-((R)-2-アミノ-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アセトアミド)-N-(4-(N-メチルカルバミミドイル)ベンジル)プロペンアミド二塩酸塩を明黄色固体(62mg)として得た。
実施例15
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-((2-(6-アミノピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩(1015)の調製
Figure 0007536655000371
工程1
WO2010141406にも報告された手順の以下の修正版に従ってtert-ブチル N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-N-(5-メチルピリジン-2-イル)カルバメート(WO2010141406に従って合成)を臭素化した。tert-ブチル N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-N-(5-メチルピリジン-2-イル)カルバメート(2.118g、6.87mmol)をCCl4(60mL)に部分的に溶解させた。この混合物にNBS(1.22g、6.86mmol)および過酸化ベンゾイル(0.21g、0.65mmol)を加えた。混合物を80℃で20時間加熱した。室温に冷却後、混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液2回、5% NaHCO3水溶液、およびブラインで洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮して粗生成物ジ-tert-ブチル 5-(ブロモメチル)ピリジン-2-イルイミノジカーボネート(2.6g)を得た。
工程2
粗生成物ジ-tert-ブチル 5-(ブロモメチル)ピリジン-2-イルイミノジカーボネート(2.2g)のCH2Cl2(40mL)溶液にH2O、NaCN(0.85g、17.3mmol)、およびBu4NI(6.4g、17.3mmol)を加えた。混合物を室温で19時間激しく攪拌した後、CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液2回、H2O、およびブラインで洗浄した。乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した後、クロマトグラフィー(0～40% EtOAc-ヘキサン)処理してジ-tert-ブチル 5-(シアノメチル)ピリジン-2-イルイミノジカーボネート(0.84g)を得た。
Figure 0007536655000372
工程3
ジ-tert-ブチル 5-(シアノメチル)ピリジン-2-イルイミノジカーボネート(370mg、1.1mmol)のMeOH(5mL)溶液にCoCl2-6H2O(292mg、1.2mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(470mg、2.2mmol)を加えた。溶液を氷/EtOH浴上で4分間冷却した後、NaBH4(165mg、4.4mmol)を3つのアリコートで25分かけて加えた。混合物を20分間攪拌した後、室温に昇温させ、75分間攪拌した。反応液をpH = 2になるまで0.5mLアリコートの0.5M KHSO4で反応停止させた。水性混合物を5% MeOH-CH2Cl2で数回抽出した後、水層を2M NaOH数滴の添加によりpH 4～5に調整した。CH2Cl2によるさらなる抽出を行った。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮して黄色油状物を得た。クロマトグラフィー(0～45% EtOAc-ヘキサン)によりtert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(5-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)ピリジン-2-イル)カルバメートを得たが、10%の出発原料が混入していた(320mg、粗生成物収率66%)。
Figure 0007536655000373
工程4
tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(5-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)ピリジン-2-イル)カルバメート(320mg、0.73mmol)と、MeOHをHCl(g)で飽和させることで調製されたHCl-MeOHの濃縮溶液(4mL)とを反応させた。4時間攪拌後、Et2Oを加え、混合物を減圧濃縮した。MeOH-Et2Oでトリチュレートして析出物を得て、これをフリット漏斗上で収集し、Et2Oおよびヘキサンですすいだ。5-(アミノエチル)ピリジン-2-アミン二塩酸塩を単離した(135mg、収率76%)。
工程5
化合物1088の手順の工程2に従って((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-アラニンと5-(2-アミノエチル)ピリジン-2-アミン二塩酸塩とのカップリングを10℃～室温で3時間行ってtert-ブチル((R)-1-(((S)-1-((2-(6-アミノピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメート(収率94%)を得た。
工程6
tert-ブチル((R)-1-(((S)-1-((2-(6-アミノピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメートをHCl-MeOHで脱保護して、MeOH-MeCNからの結晶化後に(R)-2-アミノ-N-((S)-1-((2-(6-アミノピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩(49mg、収率27%)を得た。
実施例16
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-(((4-アミノキナゾリン-7-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩(1060)の調製
Figure 0007536655000374
工程1
WO2015103317で報告された手順により、7-ブロモキナゾリン-4-アミンから2工程で7-(アミノメチル)キナゾリン-4-アミンを合成した。
工程2
化合物1088の手順の工程2に従って7-(アミノメチル)キナゾリン-4-アミンと((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-アラニンとを0～5℃でカップリングしてtert-ブチル((R)-1-(((S)-1-(((4-アミノキナゾリン-7-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメートを合成した。
工程3
tert-ブチル((R)-1-(((S)-1-(((4-アミノキナゾリン-7-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメートをMeOHおよび3M HCl-CPMEで脱保護して(R)-2-アミノ-N-((S)-1-(((4-アミノキナゾリン-7-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩を白色粉末(50mg、収率96%)として得た。
実施例17
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-(((1-アミノイソキノリン-6-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-N-メチル-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタンアミド二塩酸塩(1139)の調製
Figure 0007536655000375
工程1
化合物1116の方法の工程1に従って(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸とメチル-L-アラニン酸メチルとをカップリングしてメチル N-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノイル)-N-メチル-L-アラニネートを得た。
Figure 0007536655000376
工程2
エステル加水分解に関する化合物1058の手順に従ってメチル N-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノイル)-N-メチル-L-アラニネートからN-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノイル)-N-メチル-L-アラニンを合成した。
Figure 0007536655000377
工程3
上記手順に従ってN-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノイル)-N-メチル-L-アラニンと6-(アミノメチル)イソキノリン-1-アミン二塩酸塩とをカップリングしてtert-ブチル((R)-1-(((S)-1-(((1-アミノイソキノリン-6-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-2-イル)カルバメートを得た。
Figure 0007536655000378
工程4
上記手順に従ってtert-ブチル((R)-1-(((S)-1-(((1-アミノイソキノリン-6-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-2-イル)カルバメートをMeOHおよび3M HCl-CPMEで脱保護して(R)-2-アミノ-N-((S)-1-(((1-アミノイソキノリン-6-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-N-メチル-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタンアミド二塩酸塩を得た。
実施例18
2-アミノ-N-((S)-1-(((2-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1040)の調製
Figure 0007536655000379
工程1
反応を室温で行い、6-(アミノメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン二塩酸塩を最後に反応混合物に加えた以外は、化合物1088の手順の工程2に従って、((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-アラニンと6-(アミノメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン二塩酸塩とをカップリングした。反応液を18時間攪拌した後、混合物を減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、5% NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、10% MeOH(7M NH3を含む)-CH2Cl2でクロマトグラフィー処理してtert-ブチル((R)-1-(((S)-1-(((2-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメートを収率32%で得た。
Figure 0007536655000380
工程2
上記手順に記載のようにtert-ブチル((R)-1-(((S)-1-(((2-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメートをHCl-MeOHで脱保護して2-アミノ-N-((S)-1-(((2-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩を得た。化合物をHPLC(2～15～35～90% MeCN-H2O)で精製して2-アミノ-N-((S)-1-(((2-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩異性体2を得た。
実施例19
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-((2-(2-アミノピリジン-4-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩(1016)の調製
Figure 0007536655000381
工程1
反応を10～15℃～室温で行った以外は化合物1088の手順の工程2に従って((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-アラニンと4-(2-アミノエチル)ピリジン-2-アミン二塩酸塩とをカップリングしてtert-ブチル((R)-1-(((S)-1-((2-(2-アミノピリジン-4-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメートを得た。
Figure 0007536655000382
工程2
上記手順に従ってtert-ブチル((R)-1-(((S)-1-((2-(2-アミノピリジン-4-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメートをHCl-MeOHで脱保護して化合物1016(80mg、収率89%)を得た。
実施例20
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタンアミド二塩酸塩(1119)の調製
Figure 0007536655000383
工程1
(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸(500mg、1.44mmol)の無水MeCN(30mL)溶液にHOBt(1.1当量、1.58mmol)、DIEA(4.0当量、5.76mmol)、およびEDC(1.1当量、1.58mmol)を室温で30分間攪拌しながら加えた。ベンジルL-アラニネート塩酸塩(1.1当量、1.58mmol)を加え、終夜攪拌した。溶液を蒸発乾固させ、残渣をEtOAc(60mL)および10% KHSO4(50mL)で分配した。有機層を分離し、H2O(30mL)、飽和Na2CO3(60mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させてベンジル((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノイル)-L-アラニネート(512mg、70%)を、次の工程に使用できる純度の油状物として得た。
Figure 0007536655000384
工程2
ベンジル((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノイル)-L-アラニネート(512mg、1.01mmol)のMeOH(20mL)溶液をAr流で2～3分間脱気した。10% Pd/C(50mg)を加え、真空を約3分間引いた。H2バルーンを加え、反応を出発原料の消費についてモニタリングした(通常は1～4時間)。触媒を濾去し、溶液を蒸発乾固させて((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノイル)-L-アラニンを綿毛状白色固体(420mg、100%)として得た。
Figure 0007536655000385
工程3
((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノイル)-L-アラニン(400mg、0.956mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液にNHS(1.1当量、1.05mmol)を溶解するまで室温で攪拌しながら加えた。DCC(1.1当量、1.05mmol)を加え、1.0時間攪拌した。この混合物を、飽和NaHCO3(15mL)およびベンジル((4-(アミノメチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート塩酸塩(1.2当量、1.15mmol)を収容する分液漏斗に注いだ後、5分間振盪した。有機層を無水Na2SO4床の上で濾過し、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2中3% 7N NH3)によりtert-ブチル((R)-1-(((S)-1-((4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-2-イル)カルバメートを油状物(477mg、73%)として得た。[特定の場合では、CH2Cl2層の体積減少後に生成物を濾取することができた。これらの生成物は少量のDCUを含んでおり、これを合成の最終工程においてH2Oから濾去した。]
Figure 0007536655000386
工程4
tert-ブチル((R)-1-(((S)-1-((4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(460mg、0.673mmol)にMeOH/HCl溶液(5.0mL、227mg HCl/mL)を室温で攪拌しながら加え、その間、出発原料の消費をモニタリングした。溶液を蒸発乾固させ、MeOH(15mL)を加え、蒸発乾固させてベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-アミノ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート塩酸塩を、次の工程に使用できる純度の白色固体(420mg、100%)として得た。
Figure 0007536655000387
工程5
ベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-アミノ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート塩酸塩(420mg、0.677mmol)のMeOH(10mL)溶液をAr流で2～3分間脱気した。10% Pd/C(50mg)を加え、真空を約3分間引いた。H2バルーンを適用し、反応を出発原料の消費についてモニタリングした(通常は1～2時間)。触媒を濾去した後、濃HCl 4滴を加え、溶液を蒸発乾固させた。残渣にH2O(2～3mL)を加えた。混合物を濾過した後、凍結乾燥させて(R)-2-アミノ-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタンアミド二塩酸塩を帯黄白色固体(350mg、100%)として得た。
実施例21
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-((4-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩(1157)の調製
Figure 0007536655000388
工程1
tert-ブチル((R)-1-(((S)-1-((4-シアノベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメート(660mg、1.42mmol、化合物1119、工程3に従って4-シアノベンジルアミンHClを使用して調製)のMeOH(20mL)溶液にヒドロキシルアミンHCl(1.5当量、2.13mmol)およびEt3N(1.5当量、2.13mmol)を加えた。この混合物を還流温度で4時間加熱し、蒸発乾固させた後、H2O(15mL)とEtOAc(2x30mL)との間で分配した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー(50% EtOAc-ヘキサン)によりtert-ブチル((R)-1-(((S)-1-((4-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメートを白色固体(417mg、59%)として得た。
Figure 0007536655000389
工程2
化合物1119の手順の工程4に従って中間体を脱保護して(R)-2-アミノ-N-((S)-1-((4-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩(すなわち化合物1157)を得た。
実施例22
(R)-N-(S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1032)の調製
Figure 0007536655000390
(2R,4S)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-ヒドロキシ-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(45mg、0.093mmol)をTFA(5.0mL)中、室温で48時間攪拌した。溶液を蒸発乾固させ、残渣を逆相HPLC(5～45～75～90% MeCN-H2O)を使用する精製に供した。(R)-N-(S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を白色固体(15mg、収率26%)として単離した。
実施例23
(2R)-2-アミノ-N-(1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-3-フルオロ-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩(1050)の調製
Figure 0007536655000391
工程1
化合物1119の手順の工程3に従って2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フルオロプロパン酸およびベンジル((4-(アミノメチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート塩酸塩からtert-ブチル(1-((4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-3-フルオロ-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートを合成した。
Figure 0007536655000392
工程2
化合物1119の手順の工程4に従ってtert-ブチル(1-((4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-3-フルオロ-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートを脱保護してベンジル((4-((2-アミノ-3-フルオロプロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート塩酸塩を得た。
Figure 0007536655000393
工程3
化合物1119の手順の工程3に従ってベンジル((4-((2-アミノ-3-フルオロプロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート塩酸塩および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタン酸からベンジル((4-((2-((R)-2-アミノ-4-フェニルブタンアミド)-3-フルオロプロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート塩酸塩を合成した。
Figure 0007536655000394
工程4
化合物1119の手順の工程4に従ってベンジル((4-((2-((R)-2-アミノ-4-フェニルブタンアミド)-3-フルオロプロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート塩酸塩からベンジル((4-((2-((R)-2-アミノ-4-フェニルブタンアミド)-3-フルオロプロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート塩酸塩を合成した。
Figure 0007536655000395
工程5
化合物1119の手順の工程5に従ってベンジル((4-((2-((R)-2-アミノ-4-フェニルブタンアミド)-3-フルオロプロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート塩酸塩から(2R)-2-アミノ-N-(1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-3-フルオロ-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩(1050)を合成した。
実施例24
(R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-(シクロヘキシルアミノ)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩(1130)の調製
Figure 0007536655000396
工程1
粗生成物をクロマトグラフィー(10% MeOH-CH2Cl2、次にMeOH-CH2Cl2中5% 7N NH3)で精製した以外は化合物1119で使用した方法と同様の方法によりベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-アミノ-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート(1.9g、4工程で収率41%)を合成した。
Figure 0007536655000397
工程2
20mLシンチレーションバイアルにベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-アミノ-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート(55.1mg、0.107mmol)を加えた後、THF(400μL)を加えた。溶液を室温にてシクロヘキサノン(15μL、0.145mmol)で処理した後、Na(OAc)3固体(32mg、0.151mmol)およびHOAc(10μL、0.175mmol)で処理した。N2で掃流した後、バイアルに蓋をした。反応液を室温で4時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液約15mLで反応停止させた。得られた混合物をCH2Cl2 15mL(3回)で抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をCH2Cl2に溶解させ、シリカゲルに吸着させた。クロマトグラフィー(0～5% MeOH-CH2Cl2)で精製してベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-(シクロヘキシルアミノ)-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート(44mg、収率69%)を得た。
Figure 0007536655000398
工程3
ベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-(シクロヘキシルアミノ)-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート(44mg、0.0736mmol)のMeOH(1.0mL)溶液を室温にて10% Pd/C(8.1mg、0.00761mmol)で処理した。空気を室内N2ラインにより反応装置から除去した(5回)。終夜攪拌しながらH2をバルーンにより加えた。反応液を0.25μmシリンジフィルターを通じて濾過した。揮発物を減圧蒸発させて(R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-(シクロヘキシルアミノ)-4-フェニルブタンアミド、すなわち化合物1130(25.3mg、収率69%)を得た。
実施例25
(R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((4-ヒドロキシベンジル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩(1140)の調製
Figure 0007536655000399
粗生成物を逆相HPLC(5～45～75～90% MeCN-H2O)で精製した以外は化合物1130で使用した方法と同様の方法により(R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((4-ヒドロキシベンジル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド(17.7mg、2工程で収率30%)を合成した。
実施例26
(R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニル-2-((4-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)アミノ)ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩(1148)の調製
Figure 0007536655000400
工程1
4-(ピペラジン-1-イル)ベンズアルデヒド(502mg、2.68mmol)のCH2Cl2(10mL)透明溶液をN2下、室温でDIEA(0.900mL、5.17mmol)により処理したところ、反応液は透明黄色溶液に変化した。クロロギ酸ベンジル(0.450mL、3.19mmol)を加えた。反応液は徐々に透明濃赤色溶液に変化した。室温で終夜攪拌後、反応液を1N HCl溶液20mL(2回)で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濾過し、減圧蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(0～100% EtOAc-ヘキサン)で精製してベンジル 4-(4-ホルミルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(606mg、収率70%)を得た。
工程2
化合物1140で使用した条件と同様の逆相HPLC条件(5～15～90% MeCN-H2O)で粗生成物を精製した以外は化合物1130、工程1および工程2と同様の方法により(R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニル-2-((4-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)アミノ)ブタンアミド(3.4mg、2工程で収率2.8%)を合成した。
実施例27
(R)-2-((5-アミノペンチル)アミノ)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド三塩酸塩(1132)の調製
Figure 0007536655000401
工程1
化合物1130、工程1で使用した方法と同様の方法によりtert-ブチル(5-(((R)-1-(((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)アミノ)ペンチル)カルバメートを合成した(461.4mg、収率63%)。
工程2
化合物1119で使用した方法と同様の方法によりベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-((5-アミノペンチル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート(粗生成物)を合成した。
工程3
粗生成物を逆相HPLC(5～45～75～90% MeCN-H2O)で精製した以外は化合物1130(18.4mg、2工程で収率21%)で使用した工程2と同様の方法により(R)-2-((5-アミノペンチル)アミノ)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミドを合成した(18.4mg、2工程で収率21%)。
実施例28
(R)-2-(((R)-2-アミノ-3-フェニルプロピル)アミノ)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミドトリ-トリフルオロ酢酸塩(1144)の調製
Figure 0007536655000402
粗生成物を逆相HPLC条件(5～60～90% MeCN-H2O)で精製した以外は化合物1132で使用した方法と同様の方法により(R)-2-(((R)-2-アミノ-3-フェニルプロピル)アミノ)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミドを合成した(13.6mg、3工程で収率12%)。
実施例29
(S)-2-(((R)-2-アミノ-4-フェニルブチル)アミノ)-N-(4-カルバミミドイルベンジル)プロパンアミド二塩酸塩(1013)の調製
Figure 0007536655000403
工程1
(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタン酸(694.9mg、2.49mmol)のTHF(1mL)溶液をN2下、氷浴中、0℃で1Mボラン-テトラヒドロフラン錯体溶液(4.2mL、4.2mmol)により処理した。気体が中程度に生じた。反応液を攪拌しながら室温に4時間昇温させた。H2Oをシリンジによってゆっくりと加えた。気体が激しく生じた。飽和NH4Cl溶液30mLを加えた後、得られた混合物をCH2Cl2 30mL(3回)で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濾過し、減圧蒸発させた。クロマトグラフィー(0～100% EtOAc-ヘキサン)で精製してtert-ブチル(R)-(1-ヒドロキシ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメート(263.4mg、収率40%)を得た。
Figure 0007536655000404
工程2
tert-ブチル(R)-(1-ヒドロキシ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメート(263.4mg、0.993mmol)のCH2Cl2(17mL)溶液を0℃でデス-マーチンペルヨージナン(468.9mg、1.10mmol、1.1当量)により処理した。反応液を同温で2.5時間攪拌した。反応液は不透明になり、反応液を室温で1M Na2S2O3(20mL)および1M NaHCO3(20mL)の溶液に加えた。得られた混合物を室温で15分間攪拌したところ、無色になった。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(2x20mL)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和NaHCO3溶液で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濾過し、減圧蒸発させた。クロマトグラフィー(0～100% EtOAc-ヘキサン)で精製してtert-ブチル(R)-(1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメート(199mg、76%)を得た。
Figure 0007536655000405
工程3
tert-ブチル(R)-(1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメート(199mg、0.756mmol)のTHF(1.8mL)溶液をベンジルL-アラニネート塩酸塩(102.6mg、0.476mmol)で処理した後、DIEA(240μL、1.38mmol)で処理した。得られた無色溶液をNaBH(OAc)3(148.6mg、0.701mmol)およびHOAc(85μL、1.49mmol)で処理した。N2で掃流した後、バイアルに蓋をした。反応液を室温で4時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液約20mLで反応停止させた。得られた混合物をCH2Cl2 20mL(3回)で抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をCH2Cl2に溶解させ、シリカゲルに吸着させた。クロマトグラフィー(0～100% EtOAc-ヘキサン)で精製してベンジル((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブチル)-L-アラニネート(127mg、収率63%)を得た。
Figure 0007536655000406
工程4
化合物1130、工程2で使用した方法と同様の方法により((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブチル)-L-アラニン(99mg、収率100%)を合成した。
Figure 0007536655000407
工程5
粗生成物をクロマトグラフィー(10% MeOH-CH2Cl2)で精製した以外は化合物1119で使用した方法と同様の方法によりtert-ブチル((R)-1-(((S)-1-((4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメート(66.8mg、収率38%)を合成した。
工程6
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10% MeOH-CH2Cl2、次にMeOH-CH2Cl2中5% 7N NH3)で精製した以外は化合物1119で使用した方法と同様の方法によりベンジル((4-(((S)-2-(((R)-2-アミノ-4-フェニルブチル)アミノ)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートを合成した。この手順により材料15.1mg(収率27%)を得た。
工程7
化合物1140で使用したものと同様の逆相HPLC(2～15～35～90% MeCN-H2O)で粗生成物を精製した以外は化合物1130、工程2で使用した方法と同様の方法により(S)-2-(((R)-2-アミノ-4-フェニルブチル)アミノ)-N-(4-カルバミミドイルベンジル)プロパンアミド(すなわち化合物1013)を合成した。この手順により材料10.3mg(収率72%)を得た。
実施例30
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド塩酸塩(1031)の調製
Figure 0007536655000408
化合物1119、工程1～4について報告されたものと同様のプロトコルに従って、適切な出発原料を使用して(R)-2-アミノ-N-((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミドを調製した。
実施例31
(S)-1-((R)-2-アミノ-4-フェニルブタノイル)-N-(5-クロロ-2-ヒドロキシベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(1079)の調製
Figure 0007536655000409
工程1～2
化合物1028、但し工程1～2と同様のプロトコルに従って、適切な出発原料を使用して((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-プロリンを調製した。
Figure 0007536655000410
工程3～4
化合物1060、工程2について報告されたものと同様のプロトコルに従って、適切な出発原料を使用して(S)-1-((R)-2-アミノ-4-フェニルブタノイル)-N-(5-クロロ-2-ヒドロキシベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドを調製した。
実施例32
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-((5-クロロ-2-(2-(エチルアミノ)-2-オキソエトキシ)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミドトリフルオロ酢酸塩(1137)の調製
Figure 0007536655000411
工程1
tert-ブチル((R)-1-(((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメート(436mg、0.89mmol、化合物1031に関して調製)をDMF(4mL)に懸濁させ、ブロモ酢酸エチル(148μL、1.34mmol)およびCs2CO3(725mg、2.23mmol)で処理した。反応混合物を18時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、H2O、5% LiCl水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した後、クロマトグラフィー(40～80% EtOAc-ヘキサン)で精製してエチル 2-(4-クロロ-2-((4S,7R)-4,11,11-トリメチル-3,6,9-トリオキソ-7-フェネチル-10-オキサ-2,5,8-トリアザドデシル)フェノキシ)アセテートを白色粉末(370mg、収率72%)として得た。
Figure 0007536655000412
工程2
反応容器にエチル 2-(4-クロロ-2-((4S,7R)-4,11,11-トリメチル-3,6,9-トリオキソ-7-フェネチル-10-オキサ-2,5,8-トリアザドデシル)フェノキシ)アセテート(370mg、0.64mmol)、LiOH(31mg、1.28mmol)、THF(3mL)、およびH2O(3mL)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した後、THFを減圧除去し、残渣を10% KHSO4水溶液(3mL)で処理した。得られた析出物を濾過し、水およびヘキサンで洗浄して2-(4-クロロ-2-((4S,7R)-4,11,11-トリメチル-3,6,9-トリオキソ-7-フェネチル-10-オキサ-2,5,8-トリアザドデシル)フェノキシ)酢酸を白色固体(281mg、収率80%)として得た。
Figure 0007536655000413
工程3～4
2-(4-クロロ-2-((4S,7R)-4,11,11-トリメチル-3,6,9-トリオキソ-7-フェネチル-10-オキサ-2,5,8-トリアザドデシル)フェノキシ)酢酸(24mg、0.04mmol)およびHOBt(5.9mg、0.044mmol)をDMF(1mL)に溶解させた。次にEDC(8.4mg、0.044mmol)を1回で加えた後、エチルアミン(2M THF溶液、150μL)およびDIEA(21μL、0.12mmol)を加えた。得られた溶液を室温で60時間攪拌した。次に反応混合物をEtOAcで希釈し、10% KHSO4水溶液、5% LiCl水溶液、飽和NaHCO3(x2)、およびブラインで洗浄した。粗混合物をHCl MeOH溶液で処理し、珪藻土を通じて濾過した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O中5%～95% MeCN)で精製して(R)-2-アミノ-N-((S)-1-((5-クロロ-2-(2-(エチルアミノ)-2-オキソエトキシ)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミドを白色固体(2.4mg、収率11%)として得た。
実施例33
(2R,4S)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピペリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1230)の調製
Figure 0007536655000414
工程1
(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピペリジン-2-カルボン酸(5.0g、16.4mmol)のMeCN(300mL、0.05M)溶液にHOBt(2.g、3.77mmol)、DIEA(11.4mL、13.7mmol)、およびEDC(2.8g、3.77mmol)を加えた。室温で30分間攪拌後、ベンジルL-アラニン塩酸塩(814mg、18mmol)を加え、16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をEtOAcおよび10% KHSO4溶液で分配した。有機層を分離し、H2Oおよび飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(0～20% EtOAc-ヘキサン; 3番目のUV活性材料はカラムから溶離)で精製してtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート(2.59g、収率34%)を得た。
Figure 0007536655000415
工程2
tert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート(2.59mg、5.54mmol)の溶液をAr流で2分間脱気した。10% Pd/C(130mg)を加え、真空を1分間引いた。H2バルーンを加え、反応を出発原料の消費について1.5時間モニタリングした。触媒を濾去し、溶液を蒸発させて((2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピペリジン-2-カルボニル)-L-アラニン(1.8g、86%)を得た。
Figure 0007536655000416
工程3
化合物0194の手順に従ってtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-((4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレートを合成した。
Figure 0007536655000417
工程4
化合物0195の手順に従ってベンジル(イミノ(4-(((S)-2-((2R,4S)-4-フェニルピペリジン-2-カルボキサミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)メチル)カルバメート塩酸塩を合成した。
Figure 0007536655000418
工程5
化合物0196の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピペリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例34
(2R,4S)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(m-トリル)ピペリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1231)の調製
Figure 0007536655000419
工程1
ジオキサン:2M K2CO3溶液(1:1、合計116ml)に4-ブロモピコリン酸メチル10.0g(46.29mmol)およびm-トリルボロン酸(55.6mmol、1.2当量)を加えた。溶液をAr流で5分間脱気した。Pd(PPh3)4(0.05当量)を加え、溶液を48時間還流させた。ジオキサンを蒸発により除去した後、H2O(50ml)およびEtOAc(100ml)を攪拌しながら加えた。水層を分離し、pHを固体KHSO4の添加により約5に調整した。生成物を濾取し、H2Oで洗浄し、乾燥させて4-(m-トリル)ピコリン酸(9.07g、収率92%)を得た。
Figure 0007536655000420
工程2
4-(m-トリル)ピコリン酸(9.05g、42.4mmol)の無水MeOH(50ml)溶液にH2SO4(5ml)を24時間還流させながら加えた。MeOHを蒸発により除去し、残渣を飽和NaHCO3とCH2Cl2との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(40% EtOAc/ヘキサン)により4-(m-トリル)ピコリン酸メチル(6.05g、収率63%)を黄色油状物として得た。
Figure 0007536655000421
工程3
酢酸溶液(40ml)に4-(m-トリル)ピコリン酸メチル(2.4g、10.6mmol)を、Arで2分間脱気しながら加えた。PtO2(240mg)を加え、真空を5分間引いた。H2バルーンを26時間攪拌しながら加えた。触媒を濾去した後、蒸発させた。クロマトグラフィー(1% MeOH-CH2Cl2)で精製してメチル 4-(m-トリル)ピペリジン-2-カルボキシレート(1.6g、収率65%)を油状物として得た。
Figure 0007536655000422
工程4
THF-飽和NaHCO3(1:1、合計35ml)の溶液にメチル 4-(m-トリル)ピペリジン-2-カルボキシレート(1.6g、6.9mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(1.05当量、7.25mmol)を終夜攪拌しながら加えた。THFを蒸発により除去し、CH2Cl2(2x30ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。1-(tert-ブチル) 2-メチル 4-(m-トリル)ピペリジン-1,2-ジカルボキシレート(2.34g、収率100%)を次の工程に使用した。
Figure 0007536655000423
工程5
THF-H2O溶液(1:1、30ml)に1-(tert-ブチル) 2-メチル 4-(m-トリル)ピペリジン-1,2-ジカルボキシレート(2.34g、7.0mmol)およびLiOH(35.0mmol、5.0当量)を6時間攪拌しながら加えた。THFを蒸発により除去し、pHを10% KHSO4で5に調整した。生成物を濾取し、H2Oで洗浄し、乾燥させた。1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(m-トリル)ピペリジン-2-カルボン酸(1.81g、収率81%)を淡黄色固体として得た。
Figure 0007536655000424
工程6～11
化合物(1230)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(m-トリル)ピペリジン-2-カルボキサミドを合成した。工程6においてカラムから溶離した3番目のUV活性材料を先に持ち越した。
実施例35
(R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)アミノ)-4-フェニルブタンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1232)の調製
Figure 0007536655000425
工程1
化合物1130の手順の工程2に従ってベンジル(イミノ(4-(((S)-2-((R)-2-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)メチル)カルバメートを合成した。
工程2
化合物1130の手順の工程3に従ってベンジル(イミノ(4-(((S)-2-((R)-2-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)メチル)カルバメートを脱保護して(R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)アミノ)-4-フェニルブタンアミドを得た。
工程3
化合物(1368)の手順の工程2に従って(R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)アミノ)-4-フェニルブタンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩を形成した。
実施例36
(R)-2-((4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンジル)アミノ)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1233)の調製
Figure 0007536655000426
工程1
化合物1130の手順の工程2に従ってベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-((4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンジル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートを合成した。
工程2
化合物1130の手順の工程3に従ってベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-((4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンジル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートを脱保護した。逆相HPLC(5～75～90% MeCN-H2O)で精製して(R)-2-((4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンジル)アミノ)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例37
(S)-N-(1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(1234)の調製
Figure 0007536655000427
工程1
攪拌子およびセプタムを備えた50mL丸底フラスコ中にメチル 4-ヨード-1H-ピロール-2-カルボキシレート(300mg、1.19mmol)、1-ナフチルボロン酸(246mg、1.43)、Pd(OAc)2(13mg、0.06mmol)、炭酸カリウム(330mg、2.39mmol)、アセトン(2.7mL)、および水(1.3mL)を加えた。得られた混合物を、該溶液にN2を5分間吹き込むことで脱気した。次に反応液を75℃に5時間加熱した。室温に冷却した時点で、反応溶液を珪藻土を通じて濾過し、EtOAcで溶離し、濃縮し、EtOAc-ヘキサンを使用するクロマトグラフィーで精製してメチル 4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(260mg、収率86%)を無色固体として得た。
Figure 0007536655000428
工程2
化合物(1328)の手順の工程1に従ってメチル 4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(260mg、1.03mmol)から4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール-2-カルボン酸(180mg、82%)を合成した。
Figure 0007536655000429
工程3
(tert-ブトキシカルボニル)-L-アラニン(300mg、1.58mmol)のCH2Cl2(11mL)溶液にNHS(200mg、1.74mmol)を溶解するまで周囲温度で攪拌しながら加えた。DCC(359mg、1.74mmol)を加え、1.0時間攪拌した。この混合物を、飽和NaHCO3(10mL)およびベンジル((4-(アミノメチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート塩酸塩(540mg、1.90mmol)を収容する分液漏斗に注いだ後、5分間振盪した。有機層を無水Na2SO4床の上で濾過し、蒸発乾固させた。EtOAc-ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによりtert-ブチル(S)-(1-((4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートを固体(560mg、収率80%)として得た。
Figure 0007536655000430
工程4
化合物(1304)の手順の工程6に従ってtert-ブチル(S)-(1-((4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(560mg、1.23mmol)からベンジル(S)-((4-((2-アミノプロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート塩酸塩(380mg、90%)を合成した。
Figure 0007536655000431
工程5
化合物(1304)の手順の工程7に従ってベンジル(S)-((4-((2-アミノプロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート塩酸塩(60mg、0.17mmol)からベンジル(S)-(イミノ(4-((2-(4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)メチル)カルバメート(35mg、収率45%)を合成した。
Figure 0007536655000432
工程6
化合物(1304)の手順の工程4に従ってベンジル(S)-(イミノ(4-((2-(4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)メチル)カルバメート(35mg、0.06mmol)から(S)-N-(1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(ナフタレン-1-イル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(25.3mg、収率94%)を合成した。
実施例38
(S)-N-(1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(1235)の調製
Figure 0007536655000433
化合物(1234)の手順に従って(S)-N-(1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミドを合成した。
実施例39
(R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)アミノ)-4-フェニルブタンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1236)の調製
Figure 0007536655000434
工程1
化合物1130の手順の工程2に従ってベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-((4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートを合成した。
工程2
化合物1130の手順の工程3に従ってベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-((4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートを脱保護した。逆相HPLC(5～75～90% MeCN-H2O)で精製して(R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)アミノ)-4-フェニルブタンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例40
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-((5-クロロ-2-(2-((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド塩酸塩(1237)の調製
Figure 0007536655000435
Figure 0007536655000436
工程1
tert-ブチル((R)-1-(((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメート(436mg、0.89mmol、化合物1031に関して調製)をDMF(4mL)に懸濁させ、ブロモ酢酸エチル(148μL、1.34mmol)およびCs2CO3(725mg、2.23mmol)で処理した。反応混合物を18時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、H2O、5% LiCl水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した後、クロマトグラフィー(40～80% EtOAc-ヘキサン)で精製してエチル 2-(4-クロロ-2-((4S,7R)-4,11,11-トリメチル-3,6,9-トリオキソ-7-フェネチル-10-オキサ-2,5,8-トリアザドデシル)フェノキシ)アセテートを白色粉末(370mg、収率72%)として得た。
Figure 0007536655000437
工程2
反応容器にエチル 2-(4-クロロ-2-((4S,7R)-4,11,11-トリメチル-3,6,9-トリオキソ-7-フェネチル-10-オキサ-2,5,8-トリアザドデシル)フェノキシ)アセテート(370mg、0.64mmol)、LiOH(31mg、1.28mmol)、THF(3mL)、およびH2O(3mL)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した後、THFを減圧除去し、残渣を10% KHSO4水溶液(3mL)で処理した。得られた析出物を濾過し、水およびヘキサンで洗浄して2-(4-クロロ-2-((4S,7R)-4,11,11-トリメチル-3,6,9-トリオキソ-7-フェネチル-10-オキサ-2,5,8-トリアザドデシル)フェノキシ)酢酸を白色固体(281mg、収率80%)として得た。
Figure 0007536655000438
工程3
2-(4-クロロ-2-((4S,7R)-4,11,11-トリメチル-3,6,9-トリオキソ-7-フェネチル-10-オキサ-2,5,8-トリアザドデシル)フェノキシ)酢酸(51mg、0.09mmol)およびNHS(14mg)をACN(1mL)に溶解させた。次にDCC(14mg、0.1mmol)を1回で加えた後、3-アミノプロパン-1-オール(22μL、0.29mmol)およびDIEA(47μL、0.27mmol)を加えた。得られた溶液を室温で16時間攪拌した。次に反応混合物をEtOAcで希釈し、10% KHSO4水溶液、ブライン、および飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した後、クロマトグラフィー(7～9% MeOH-CH2Cl2)で精製してtert-ブチル((R)-1-(((S)-1-((5-クロロ-2-(2-((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメートを無色油状物(25mg、収率44%)として得た。
Figure 0007536655000439
工程4
化合物1119の手順の工程4に従って((R)-1-(((S)-1-((5-クロロ-2-(2-((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメートを脱保護して標記化合物を白色固体(21mg、収率95%)として得た。
実施例41
(S)-N-(1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(1238)の調製
Figure 0007536655000440
最終生成物を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1234)の手順に従って(S)-N-(1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例42
(S)-N-(1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-5-メチル-4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(1239)の調製
Figure 0007536655000441
工程1
2-アセトアミドアクリル酸メチル(2g、13.9mmol)の2% TFA CH2Cl2溶液(74mLおよびTFA 1.5mL)の攪拌溶液にNIS(3.77g、16.7mmol)を加えた。混合物を周囲温度で終夜攪拌した。混合物を氷浴上でゆっくりと冷却した後、トリエチルアミン(6mL)をゆっくりと加えた。混合物をさらに1時間攪拌した。混合物を濃縮し、CH2Cl2に取り込み、1M KHSO4、水、およびブラインで洗浄した後、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル1:1)で精製してメチル(Z)-2-アセトアミド-3-ヨードアクリレートを黄褐色固体(1.50g、収率40%)として得た。
Figure 0007536655000442
工程2
メチル(Z)-2-アセトアミド-3-ヨードアクリレート(500mg、1.86mmol)、LiCl(78.4mg、1.86mmol)、K2CO3(1.28g、9.29mmol)、およびPd(OAc)2(42mg、0.18mmol)をDMF(18mL)に溶解させ、プロパ-1-イン-1-イルベンゼン(648mg、5.57mmol)で処理した。溶液を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、12時間攪拌しながら65℃に加熱した。溶液を濾過して固体を除去し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。減圧濃縮後、クロマトグラフィー(EtOAc-ヘキサン)によりメチル 5-メチル-4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(85mg、収率30%)および副生成物(75mg、収率25%)を得た。
Figure 0007536655000443
工程3
化合物(1328)の手順の工程1に従ってメチル 5-メチル-4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(45mg、0.21mmol)から5-メチル-4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸(40mg、収率85%)を合成した。
Figure 0007536655000444
工程4
最終生成物を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1234)の手順の工程5～工程6に従って(S)-N-(1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-5-メチル-4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例43
(S)-N-(1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4,5-ジフェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(1240)の調製
Figure 0007536655000445
化合物(1239)の手順に従って(S)-N-(1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4,5-ジフェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミドを合成した。
実施例44
(2R,4R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(m-トリル)ピペリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1241)の調製
Figure 0007536655000446
化合物(1231)(9)の手順に従って(2R,4R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(m-トリル)ピペリジン-2-カルボキサミドを合成した。工程6においてカラムから溶離した最初のUV活性材料を先に持ち越した。
実施例45
(2R,4R)-N-((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド(1242)の調製
Figure 0007536655000447
工程1～2
((2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニン(22mg、0.06mmol)および2-(アミノメチル)-4-クロロフェノール臭化水素酸塩(15mg、0.06mmol)の無水DMF(1mL)溶液に0℃でHBTU(349mg、0.92mmol)およびDIEA(31μL、mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にゆっくりと昇温させ、2時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、10% KHSO4水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した後、クロマトグラフィー(70% EtOAc-ヘキサン)で精製してtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレートを無色油状物として得た。次に残渣をMeOH(1mL)に取り込み、3M HCl CPME溶液(2mL)で処理した。4時間後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(2.5% 7N NH3-MeOHを含む7% MeOH/CH2CL2)で精製して標記化合物を白色固体(12.2mg、2工程で収率51%)として得た。
実施例46
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-(((6-アミノ-4-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩(1243)の調製
Figure 0007536655000448
工程1
((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-アラニン(152mg、0.43mmol)の無水DMF(3.5mL)溶液にAr下でDIEA(0.10mL、0.57mmol)および5-(アミノメチル)-4-メチルピリジン-2-アミン(65mg、0.47mmol)を加えた。混合物を氷上で冷却した後、HBTU(172mg、0.45mmol)を加えた。反応液を30分間攪拌した後、2～8℃で終夜保管した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をEtOAcに溶解させ、H2O、希NaHCO3溶液、およびブラインで洗浄した。溶液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した。残渣を0～10% MeOH-CH2Cl2によるクロマトグラフィーで精製してtert-ブチル((R)-1-(((S)-1-(((6-アミノ-4-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメート(25mg、収率12%)を得た。
Figure 0007536655000449
工程2
tert-ブチル((R)-1-(((S)-1-(((6-アミノ-4-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメート(25mg、0.05mol)のMeOH(2mL)溶液にHCl-CPME溶液(3M、4mL)を加えた。混合物を2時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、減圧濃縮した後、H2OとCH2Cl2との間で分配した。H2O層をCH2Cl2で洗浄し、揮発物を減圧除去した。水溶液を凍結乾燥させて(R)-2-アミノ-N-((S)-1-(((6-アミノ-4-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩を白色粉末(22.8mg、収率97%; 85:15ジアステレオマー混合物)として得た。
実施例47
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-(((6-アミノ-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩(1244)の調製
Figure 0007536655000450
化合物(1243)の手順に従って(R)-2-アミノ-N-((S)-1-(((6-アミノ-5-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩を合成した。
実施例48
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩(1245)の調製
Figure 0007536655000451
氷浴上で3.5時間攪拌した後にさらなるHBTU(0.34当量)を加えた以外は化合物(1243)の手順の工程1に従ってtert-ブチル((R)-1-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメートを合成した。中間体の精製後、化合物(1243)の手順の工程2に従って脱保護を行った。
実施例49
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-((5-クロロ-2-ニトロベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド塩酸塩(1246)の調製
Figure 0007536655000452
工程1
化合物(1242)の手順の工程1に従って、適切な出発原料を使用してtert-ブチル((R)-1-(((S)-1-((5-クロロ-2-ニトロベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメートを合成した。
Figure 0007536655000453
工程2
tert-ブチル((R)-1-(((S)-1-((5-クロロ-2-ニトロベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメート(12mg、0.025mmol)に濃HCl MeOH溶液(1mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、蒸発乾固させた。残渣をH2O-ACN(約1:1)に取り込み、終夜凍結乾燥させて(R)-2-アミノ-N-((S)-1-((5-クロロ-2-ニトロベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド塩酸塩を黄色粉末(8.3mg、73%)として得た。
実施例50
(2R,4S)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1247)の調製
Figure 0007536655000454
工程1
1-(tert-ブチル)2-メチル(R)-4-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.50g、6.16mmol)のTHF(15mL)攪拌溶液にAr下、-78℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(7.40mL、7.40mmol、1M THF溶液)をゆっくりと加えた。-78℃で1時間攪拌後、Comins試薬(2.99g、7.40mmol)のTHF(5mL)溶液を加え、攪拌をさらに1時間続けた。反応混合物を-20℃でさらに18時間攪拌した。反応混合物を水20mLで反応停止させ、ジエチルエーテル(3x60mL)で抽出した。一緒にした抽出物を2N NaOH溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(EtOAc-ヘキサン)で精製して1-(tert-ブチル)2-メチル(R)-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート(1.85g、収率80%)を得た。
Figure 0007536655000455
工程2
攪拌子およびセプタムを備えた50mL丸底フラスコ中に1-(tert-ブチル) 2-メチル(R)-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート(400mg、1.06mmol)、m-トリルボロン酸(215mg、1.17)、Pd(PPh3)4(123mg、0.11mmol)、K2CO3(442mg、3.20mmol)、ジオキサン(7.1mL)、および水(1.5mL)を加えた。得られた混合物を、該溶液にN2を10分間吹き込むことで脱気した。次に反応液を80℃に2時間加熱した。周囲温度に冷却した時点で、反応溶液を珪藻土を通じて濾過し、EtOAcで溶離し、濃縮し、EtOAc-ヘキサンを使用するクロマトグラフィーで精製して1-(tert-ブチル)2-メチル(R)-4-(m-トリル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート(330mg、収率86%)を無色固体として得た。
Figure 0007536655000456
工程3
1-(tert-ブチル)2-メチル(R)-4-(m-トリル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート(317mg、1mmol)の、THF(24mL)およびMeOH(12mL)および水(12mL)の攪拌溶液に、LiOH(360mg、15mmol)を周囲温度で加えた。得られた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物に1M HCl 12mLを加え、有機揮発物を減圧除去した。水層をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4を使用して徹底的に乾燥させ、濾過し、濃縮して(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(m-トリル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(粗生成物288mg、収率95%)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
Figure 0007536655000457
工程4
(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(m-トリル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(288mg、0.95mmol)のMeOH(8mL)溶液にArガスを5分間吹き込んだ。反応混合物に10% Pd/C(28mg)を加え、それを1気圧のH2下で4時間攪拌した。反応混合物を濾過し(0.2μmシリンジフィルター)、濾液を減圧濃縮して(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボン酸(265mg、収率92%)を得た。
Figure 0007536655000458
工程5
化合物(1304)の手順の工程7に従って(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボン酸(360mg、1.18mmol)からtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-(m-トリル)ピロリジン-1-カルボキシレート(404mg、収率74%)を合成した。
Figure 0007536655000459
工程6
化合物(1304)の手順の工程4に従ってtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-(m-トリル)ピロリジン-1-カルボキシレート(404mg、0.87mmol)から(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニン(300mg、収率92%)を合成した。
Figure 0007536655000460
工程7
化合物(1234)の手順の工程3に従って(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニン(100mg、0.26mmol)からtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-((4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-(m-トリル)ピロリジン-1-カルボキシレート(154mg、収率75%)を合成した。
Figure 0007536655000461
工程8
化合物(1304)の手順の工程8に従ってtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-((4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-(m-トリル)ピロリジン-1-カルボキシレート(110mg、0.17mmol)からベンジル(イミノ(4-(((S)-2-((2R,4S)-4-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)メチル)カルバメート二塩酸塩(83mg、収率90%)を合成した。
Figure 0007536655000462
工程9
化合物(1304)の手順の工程4に従ってベンジル(イミノ(4-(((S)-2-((2R,4S)-4-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)メチル)カルバメート(55mg、0.15mmol)から(2R,4S)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(64mg、86%)を合成した。
実施例51
(2R,4R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(p-トリル)ピペリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1248)の調製
Figure 0007536655000463
化合物(1241)の手順に従って(2R,4R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(p-トリル)ピペリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。工程6においてカラムから溶離した最初のUV活性材料を先に持ち越した。
実施例52
(2R,4S)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(p-トリル)ピペリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1249)の調製
Figure 0007536655000464
化合物(1231)(9)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(p-トリル)ピペリジン-2-カルボキサミドを合成した。工程6においてカラムから溶離した3番目のUV活性材料を先に持ち越した。
実施例53
(R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((4-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ベンジル)アミノ)-4-フェニルブタンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1250)の調製
Figure 0007536655000465
工程1
4-(ピペラジン-1-イル)ベンズアルデヒド(450.0mg、2.37mmol)のTHF(6mL)およびCH2Cl2(6mL)溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(650mg、2.98mmol)を加えた。N2で掃流した後、反応液を室温で16時間攪拌した。反応液を飽和NH4Cl溶液50mLで反応停止させ、CH2Cl2 50mL(3回)で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をCH2Cl2に溶解させ、シリカゲルに吸着させた。クロマトグラフィー(0～100% EtOAc-ヘキサン)で精製してtert-ブチル 4-(4-ホルミルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(632.6mg、収率92%)を得た。
工程2
化合物1130の手順の工程2に従ってtert-ブチル 4-(4-((((R)-1-(((S)-1-((4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)アミノ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを合成した。
工程3
化合物1148の手順の工程1に従ってtert-ブチル 4-(4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)((R)-1-(((S)-1-((4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)アミノ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを合成した。
工程4
粗生成物をクロマトグラフィー(MeOH-CH2Cl2中5% 7N NH3)で精製した以外は化合物1015の手順の工程4に従ってtert-ブチル 4-(4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)((R)-1-(((S)-1-((4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)アミノ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの脱保護を行ってベンジル((R)-1-(((S)-1-((4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)(4-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)カルバメートを得た。
Figure 0007536655000466
工程5
ベンジル((R)-1-(((S)-1-((4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)(4-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)カルバメート(54.4mg、0.066mmol)のDCE(500μL)およびTEA(14μL)溶液にMsCl(6μL)を0℃で加えた。反応液を室温に昇温させ、16時間攪拌した。反応液を0.5M NaOH溶液1mLで反応停止させ、CH2Cl2 20mL(3回)で抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をCH2Cl2に溶解させ、シリカゲルに吸着させた。クロマトグラフィー(0～10% MeOH-CH2Cl2)で精製してベンジル((R)-1-(((S)-1-((4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)(4-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ベンジル)カルバメートを得た。
工程6
化合物1130の手順の工程3に従ってベンジル((R)-1-(((S)-1-((4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)(4-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ベンジル)カルバメートを脱保護した。逆相HPLC(5～75～90% MeCN-H2O)で精製して(R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((4-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ベンジル)アミノ)-4-フェニルブタンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例54
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-((4-カルバミミドイル-2-メトキシベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1251)の調製
Figure 0007536655000467
工程1
乾燥丸底フラスコに4-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシベンゾニトリル(950mg、5.8mmol)、CBr4(2.12g、6.4mmol)、およびCH2Cl2(20mL)を加えた後、0℃に冷却した。PPh3(1.68g、6.4mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。完了時に、反応混合物を濃縮し、次にクロマトグラフィー(40% EtOAc-ヘキサン)で精製して4-(ブロモメチル)-3-メトキシベンゾニトリルを白色粉末(1.1g、収率85%)として得た。
Figure 0007536655000468
工程2
乾燥丸底フラスコ中、Ar下でNaH(ミネラルオイル中60%; 508mg、12.7mmol)をヘキサンで3回洗浄した。無水THFを加え、懸濁液を0℃に冷却した。4-(ブロモメチル)-3-メトキシベンゾニトリル(1.1g、4.88mmol)の溶液を加えた後、ジ-tert-ブチル-イミノジカルボキシレート(1.38g、6.36mmol)のTHF溶液を滴下した。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した後、H2Oで反応停止させた。THFを減圧除去し、水層をフリット漏斗を通じて濾過した。粗生成物を熱EtOAcで再結晶してtert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(4-シアノ-2-メトキシベンジル)カルバメート白色結晶性固体(1.11g、収率63%)として得た。
Figure 0007536655000469
工程3
100mL丸底フラスコにtert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(4-シアノ-2-メトキシベンジル)カルバメート(1.11g、3.07mmol)および無水MeOH(10mL)、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩(1.07g、15.3mmol)およびDIEA(2.67mL、15.3mmol)を加えた。反応フラスコに冷却器を取り付け、還流温度で3時間加熱した。冷却時に、反応混合物を濃縮し、生成物をH2Oで析出させた。粗生成物を吸引濾過により収集し、CH2Cl2に溶解させ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を収集し、濃縮してtert-ブチル(E)-(tert-ブトキシカルボニル)(4-(N'-ヒドロキシカルバミミドイル)-2-メトキシベンジル)カルバメートを白色粉末(1.12g、収率93%)として得た。
Figure 0007536655000470
工程4
100mL丸底フラスコに(E)-(tert-ブトキシカルボニル)(4-(N'-ヒドロキシカルバミミドイル)-2-メトキシベンジル)カルバメート(1.12g、2.83mmol)、Ac2O(320μL、3.35mmol)、およびAcOH(5mL)を加えた。フラスコを真空にし、Arで再充填した後、10% Pd/C(触媒)を加えた。フラスコを再度真空にし、H2で再充填し、周囲温度で16時間攪拌した。反応混合物を0.2μmシリンジフィルターを通じて濾過し、減圧濃縮してtert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(4-カルバミミドイル-2-メトキシベンジル)カルバメートを白色固体(1.25g、定量)として得た。
Figure 0007536655000471
工程5
(tert-ブトキシカルボニル)(4-カルバミミドイル-2-メトキシベンジル)カルバメート(1.25g、2.83mmol)のTHF(7mL)溶液に飽和NaHCO3水溶液(7mL)およびN-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(741mg、3mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。次に残渣をジエチルエーテルでトリチュレートしてtert-ブチル(4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)-2-メトキシベンジル)(tert-ブトキシカルボニル)カルバメートを白色粉末(704mg、収率48%)として得た。
Figure 0007536655000472
工程6
化合物1015の手順の工程4に従ってtert-ブチル(4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)-2-メトキシベンジル)(tert-ブトキシカルボニル)カルバメート(103mg、0.2mmol)を脱保護してベンジル((4-(アミノメチル)-3-メトキシフェニル)(イミノ)メチル)カルバメート塩酸塩をミントグリーン色粉末(68mg、収率97%)として得た。
Figure 0007536655000473
工程7～8
粗材料を精製せずに次の工程に持ち越した以外は、化合物(1246)の手順の工程1～2に従って、適切な出発原料を使用してベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-アミノ-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)-3-メトキシフェニル)(イミノ)メチル)カルバメートを合成した。
Figure 0007536655000474
工程9
化合物1028の手順の工程6に従ってベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-アミノ-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)-3-メトキシフェニル)(イミノ)メチル)カルバメートのCbz基の除去を行った。粗生成物を逆相HPLC(35～65% MeCN-H2O + TFA)で精製し、画分を凍結乾燥させて標記化合物を白色粉末として得た。
実施例55
(2R,4S)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(p-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1252)の調製
Figure 0007536655000475
化合物(1247)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(p-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例56
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピペリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1253)の調製
Figure 0007536655000476
工程1
((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノイル)-L-アラニン(100mg、0.266mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液にNHS(1.1当量、1.05mmol)を溶解するまで室温で攪拌しながら加えた。DCC(1.1当量、1.05mmol)を加え、1.0時間攪拌した後、5-(アミノメチル)-6-メチルピリジン-2-アミン(0.319mmol、1.2当量)を超音波処理しながら加え、室温で終夜攪拌した。溶液を濾過し、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2中3% 7N NH3)によりtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート(91mg、69%)を白色固体として得た。
Figure 0007536655000477
工程2
tert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート(84mg、0.169mmol)にMeOH-HCl溶液(5.0mL、227mg HCl/mL)を室温で攪拌しながら加え、その間、出発原料の消費をモニタリングした。溶液を蒸発乾固させ、MeOH(15mL)を加え、蒸発乾固させて(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピペリジン-2-カルボキサミドを白色固体(80mg、収率100%)として得た。
実施例57
(2R,4S)-N-((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(1254)の調製
Figure 0007536655000478
工程1
化合物(1247)の手順の工程1～工程6に従って1-(tert-ブチル) 2-メチル(R)-4-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレートから(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニンを合成した。
Figure 0007536655000479
工程2
化合物(1234)の手順の工程3に従って(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニン(60mg、0.16mmol)からtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-(m-トリル)ピロリジン-1-カルボキシレート(57mg、収率70%)を合成した。
Figure 0007536655000480
工程3
化合物(1304)の手順の工程8に従ってtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-(m-トリル)ピロリジン-1-カルボキシレート(57mg、0.11mmol)から(2R,4S)-N-((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(50.7mg、収率90%)を合成した。
実施例58
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1255)の調製
Figure 0007536655000481
工程1
(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボン酸(1g、3.4mmol)のMeCN(25mL)溶液にEDC(0.786g、4.1mmol)、HOBt(0.553g、4.1mmol)、およびDIEA(3mL、17mmol)を加えた。混合物を周囲温度で15分間攪拌した後、ベンジルL-アラニン塩酸塩(0.884g、4.1mmol)を加えた。混合物を終夜攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、0.5M KHSO4、飽和NaHCO3 3回、ブライン、およびH2Oで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した。クロマトグラフィー(5～40% EtOAc-ヘキサン)で精製して((2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニン(1.05g、収率70%)を得た。
Figure 0007536655000482
工程2
((2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニン(1.05g、2.3mmol)の無水MeOH(20mL)脱気溶液に10% Pd/C(0.30g)を加えた。混合物を脱気した後、H2雰囲気下に置いた。周囲温度で終夜攪拌後、混合物を濾過し(0.20μmシリンジフィルター)、次に減圧濃縮して((2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニン0.825gを得て、これをさらに精製せずに使用した(0.825g、収率98%)。
Figure 0007536655000483
工程3
化合物(1243)の手順の工程1に従って((2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニンと5-(アミノメチル)ピリジン-2-アミンとをカップリングしてtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-アミノピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(150mg、収率73%)を得た。
Figure 0007536655000484
工程4
5～6N HCl-IPAを使用した以外は化合物(1243)の手順の工程2に従ってtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-アミノピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレートを脱保護して(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(127mg、収率90%)を得た。
実施例59
(R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-(((6-ヒドロキシナフタレン-2-イル)メチル)アミノ)-4-フェニルブタンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1256)の調製
Figure 0007536655000485
工程1
化合物1130の手順の工程2に従ってベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-(((6-ヒドロキシナフタレン-2-イル)メチル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートを合成した。
工程2
化合物1130の手順の工程3に従ってベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-(((6-ヒドロキシナフタレン-2-イル)メチル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートを脱保護した。逆相HPLC(5～75～90% MeCN-H2O)で精製して(R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-(((6-ヒドロキシナフタレン-2-イル)メチル)アミノ)-4-フェニルブタンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例60
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1257)の調製
Figure 0007536655000486
工程1
化合物(1247)の手順の工程1～工程4に従って1-(tert-ブチル) 2-メチル(R)-4-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレートから(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボン酸を合成した。
Figure 0007536655000487
工程2
化合物(1304)の手順の工程7～工程8に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例61
メチル(イミノ(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)メチル)カルバメート(1258)の調製
Figure 0007536655000488
工程1
tert-ブチル(4-カルバミミドイルベンジル)カルバメート酢酸塩(100mg、0.32mmol)の、CH2Cl2(8mL、0.04M)の0℃溶液にDIEA(0.23mL、1.3mmol)、DMAP(6.3mg、0.05mmol)、およびクロロギ酸メチル(0.03mL、0.36mmol)を加えた。室温で16時間攪拌後、反応液を飽和NaHCO3水溶液の添加により反応停止させた。得られた混合物をCH2Cl2で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(0～100% EtOAc-ヘキサン)で精製してメチル((4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート(57mg、収率57%)を白色固体として得た。
Figure 0007536655000489
工程2
化合物(1259)の手順の工程2に従って((4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート(121mg、0.39mmol)の脱保護を行ってメチル((4-(アミノメチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートトリフルオロ酢酸塩(125mg、収率100%)を得た。
Figure 0007536655000490
工程3
化合物(1259)の手順の工程3に従ってメチル((4-(アミノメチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートトリフルオロ酢酸塩(230mg、0.72mmol)と((2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニンとをカップリングしてtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-(N-(メトキシカルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(200mg、収率61%)を得た。
Figure 0007536655000491
工程4
化合物(1259)の手順の工程4に従ってtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-(N-(メトキシカルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(172mg、0.31mmol)の脱保護を行ってメチル(イミノ(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)メチル)カルバメート(98mg、収率70%)を得た。
実施例62
ベンジル(イミノ(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)メチル)カルバメート(1259)の調製
Figure 0007536655000492
工程1
tert-ブチル(4-カルバミミドイルベンジル)カルバメート酢酸塩(100mg、0.32mmol)のDMF(3mL、0.1M)溶液にDIEA(0.23mL、1.3mmol)およびクロロギ酸ベンジル(30%トルエン溶液、0.31mL、0.65mmol)を加えた。室温で16時間攪拌後、H2Oを加え、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcおよびH2Oで分配した。有機層を分離し、飽和NH4Cl水溶液、H2O、NaHCO3で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(50～100% EtOAc-ヘキサン)で精製してベンジル((4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート(77mg、収率62%)を白色固体として得た。
Figure 0007536655000493
工程2
ベンジル((4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート(66mg、0.17mmol)の、CH2Cl2(1.5mL、0.1M)の0℃溶液に20% TFA CH2Cl2溶液(1.5mL)を加えた。室温で2時間攪拌後、反応混合物を濃縮してベンジル((4-(アミノメチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートトリフルオロ酢酸塩(48mg、収率100%)を得た。
Figure 0007536655000494
工程3
((2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニン(93mg、0.26mmol)のCH2Cl2(5mL、0.05M)溶液にNHS(33mg、0.28mmol)を溶解するまで室温で攪拌しながら加えた。DCC(59mg、0.28mmol)を加え、1時間攪拌した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液(5mL)およびベンジル((4-(アミノメチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートトリフルオロ酢酸塩(123mg、0.31mmol)を収容する分液漏斗に注いだ後、15分間振盪した。有機層を無水Na2SO4床の上で濾過し、蒸発乾固させた。残渣をクロマトグラフィー(50～100% EtOAc-ヘキサン)で精製してtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(128mg、収率79%)を得た。
Figure 0007536655000495
工程4
tert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(128mg、0.2mmol)のメタノール(2mL、0.1M)懸濁液にHCl/MeOH溶液(2mL、227mg HCl/mL)を加えた。室温で4時間攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(0～100%[MeOH/CH2Cl2中5% 7N NH3]-CH2Cl2)で精製してベンジル(イミノ(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)メチル)カルバメート(60mg、収率56%)を得た。
実施例63
ヘキシル(イミノ(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)メチル)カルバメート(1260)の調製
Figure 0007536655000496
Figure 0007536655000497
工程1
tert-ブチル(4-カルバミミドイルベンジル)カルバメート酢酸塩(200mg、0.65mmol)の、CH2Cl2(8mL、0.08M)の0℃溶液にDIEA(0.23mL、1.3mmol)を加えた。同温で15分間攪拌後、クロロギ酸ヘキシル(0.13mL、0.78mmol)を滴下した。同温で1時間攪拌後、反応液をH2Oの添加により反応停止させた。得られた混合物をCH2Cl2で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(0～100% EtOAc-ヘキサン)で精製してtert-ブチル(4-(N-((ヘキシルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)カルバメート(151mg、収率62%)を得た。
Figure 0007536655000498
工程2
化合物(1259)の手順の工程2に従ってtert-ブチル(4-(N-((ヘキシルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)カルバメート(150mg、0.4mmol)の脱保護を行ってヘキシル((4-(アミノメチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートトリフルオロ酢酸塩(155mg、収率100%)を得た。
Figure 0007536655000499
工程3
化合物(1259)の手順の工程3に従ってヘキシル((4-(アミノメチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートトリフルオロ酢酸塩(140mg、0.39mmol)と((2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニンとをカップリングしてtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-(N-((ヘキシルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(230mg、収率96%)を得た。
Figure 0007536655000500
工程4
tert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-(N-((ヘキシルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(230mg、0.37mmol)の、CH2Cl2(3.5mL、0.11M)の0℃溶液に20% TFA CH2Cl2溶液(3.5mL)を加えた。室温で3時間攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(0～100%[MeOH/CH2Cl2中5% 7N NH3]-CH2Cl2)で精製してヘキシル(イミノ(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)メチル)カルバメート(131mg、収率68%)を得た。
実施例64
(R,E)-2-アミノ-N-((S)-1-(((6-アミノピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-5-フェニルペンタ-4-エナミド二塩酸塩(1261)の調製
Figure 0007536655000501
工程1
(R,E)-2-アミノ-5-フェニルペンタ-4-エン酸(0.97g、5.07mmol)のTHF(15mL)溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(1.1g、5.04mmol)を加えた後、NaHCO3(1.2g、14.3mmol)のH2O(15mL)溶液を加えた。反応混合物を氷浴上で短時間冷却し、1.5時間攪拌した。さらなるTHF(10mL)および飽和NaHCO3(1mL)を加えた。混合物を終夜攪拌した後、EtOAcを加え、混合物を0.5M KHSO4で酸性化した。層を分離し、水層をNaClで飽和させ、EtOAcで2回抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮して(R,E)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-フェニルペンタ-4-エン酸(1.53g、定量的収率)を得た。
Figure 0007536655000502
工程2
(R,E)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-フェニルペンタ-4-エン酸(1.53g、5.25mmol)の無水MeCN(27mL)溶液にAr下でDIEA(2.0mL、11.5mmol)を加えた。EDC(1.1g、5.7mmol)およびHOBt(0.79g、5.8mmol)を加え、混合物を35分間攪拌した。メチルL-アラニネート塩酸塩(0.89g、6.4mmol)を加え、反応液を終夜攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をEtOAcに溶解させ、0.5M KHSO4 2回、H2O、次に飽和NaHCO3で洗浄した。溶液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、クロマトグラフィー(0～35% EtOAc-ヘキサン)で精製して粘着性固体を得て、これをMeCN-H2Oに溶解させ、凍結乾燥させた。メチル((R,E)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-フェニルペンタ-4-エノイル)-L-アラニネート1.3gを単離した(収率66%)。
Figure 0007536655000503
工程3
化合物1058の手順に従ってメチル((R,E)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-フェニルペンタ-4-エノイル)-L-アラニネートを加水分解して((R,E)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-フェニルペンタ-4-エノイル)-L-アラニン(484mg、定量的収率)を得た。
Figure 0007536655000504
工程4
化合物(1243)の手順の工程1に従って((R,E)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-フェニルペンタ-4-エノイル)-L-アラニンと5-(アミノメチル)ピリジン-2-アミンとをカップリングしてtert-ブチル((R,E)-1-(((S)-1-(((6-アミノピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-5-フェニルペンタ-4-エン-2-イル)カルバメート(116mg、収率91%)を得た。
Figure 0007536655000505
工程5
化合物(1255)の手順に従ってtert-ブチル((R,E)-1-(((S)-1-(((6-アミノピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-5-フェニルペンタ-4-エン-2-イル)カルバメートを脱保護して(R,E)-2-アミノ-N-((S)-1-(((6-アミノピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-5-フェニルペンタ-4-エナミド二塩酸塩(101mg、収率93%)を得た。
実施例65
(2R,4S)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1262)の調製
Figure 0007536655000506
化合物(1247)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例66
プロピル(イミノ(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)メチル)カルバメート(1263)の調製
Figure 0007536655000507
工程1
化合物(1260)の手順の工程1に従ってtert-ブチル(4-カルバミミドイルベンジル)カルバメート酢酸塩(198mg、0.64mmol)およびクロロギ酸プロピルからtert-ブチル(4-(N-(プロポキシカルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)カルバメート(108mg、収率50%)を合成した。
Figure 0007536655000508
工程2
化合物(1259)の手順の工程2に従ってtert-ブチル(4-(N-(プロポキシカルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)-カルバメート(108mg、0.32mmol)の脱保護を行ってプロピル((4-(アミノメチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートトリフルオロ酢酸塩(112mg、収率100%)を得た。
Figure 0007536655000509
工程3
化合物(1259)の手順の工程3に従ってプロピル((4-(アミノメチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートトリフルオロ酢酸塩(125mg、0.32mmol)と((2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニンとをカップリングしてtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-オキソ-1-((4-(N-(プロポキシカルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)プロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(176mg、収率95%)を得た。
Figure 0007536655000510
工程4
化合物(1260)の手順の工程4に従ってtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-オキソ-1-((4-(N-(プロポキシカルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)プロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(176mg、0.3mmol)の脱保護を行ってプロピル(イミノ(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)メチル)カルバメート(89mg、収率62%)を得た。
実施例67
(2R,4R)-N-((S)-1-((4-((Z)-N'-アセトキシカルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド(1264)の調製
Figure 0007536655000511
工程1
(2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボン酸(1.0g、3.43mmol)のMeCN(70mL、0.05M)溶液にHOBt(577mg、3.77mmol)、DIEA(2.39mL、13.7mmol)、およびEDC(585mg、3.77mmol)を加えた。室温で30分間攪拌後、ベンジルL-アラニン塩酸塩(814mg、3.77mmol)を加え、16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcおよび10% KHSO4溶液で分配した。有機層を分離し、H2Oおよび飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物tert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(1.33g、収率86%)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
Figure 0007536655000512
工程2
粗生成物tert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(1.55g、3.42mmol)の溶液をAr流で2分間脱気した。10% Pd/C(70mg)を加え、真空を1分間引いた。H2バルーンを加え、反応を出発原料の消費について1.5時間モニタリングした。触媒を濾去し、溶液を蒸発させて((2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニン(1.24g、収率100%)を得た。
Figure 0007536655000513
工程3
((2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニン(1.16g、3.2mmol)のCH2Cl2(50mL、0.06M)溶液にNHS(405mg、3.52mmol)を溶解するまで室温で攪拌しながら加えた。DCC(726mg、3.52mmol)を加え、1時間攪拌した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液(50mL)および4-(アミノメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(647mg、3.84mmol)を収容する分液漏斗に注いだ後、15分間振盪した。有機層を無水Na2SO4床の上で濾過し、蒸発乾固させた。残渣をクロマトグラフィー(50～100% EtOAc-ヘキサン)で精製してtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-シアノベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(1.3g、収率85%)を白色固体として得た。
Figure 0007536655000514
工程4
tert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-シアノベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(870mg、1.83mmol)のMeOH(20mL、0.09mmol)溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(507mg、7.3mmol)およびDIEA(1.27mL、7.3mmol)を加えた。還流温度で4時間攪拌後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をクロマトグラフィー(0～100% EtOAc-ヘキサン)で精製してtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-((Z)-N'-ヒドロキシカルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(670mg、収率72%)を得た。
Figure 0007536655000515
工程5
tert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-((Z)-N'-ヒドロキシカルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(239mg、0.47mmol)の酢酸(5mL)懸濁液に無水酢酸(1mL)を加えた。室温で17時間攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(0～100% EtOAc-ヘキサン)で精製してtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-((Z)-N'-アセトキシカルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(180mg、収率70%)を得た。
Figure 0007536655000516
工程6
tert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-((Z)-N'-アセトキシカルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(180mg、0.33mmol)のEtOAc(1.5mL)およびCH2Cl2(1.5mL)溶液を氷浴中で冷却した。溶液に塩化水素を約1分間吹き込んだ。白色泡状物を濾過により単離し、クロマトグラフィー(0～100% MeOH/CH2Cl2中5% 7N NH3-CH2Cl2)で精製して(2R,4R)-N-((S)-1-((4-((Z)-N'-アセトキシカルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド(62mg、収率42%)を得た。
実施例68
(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1265)の調製
Figure 0007536655000517
工程1
((2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニン(93mg、0.26mmol、化合物(1255)の手順に従って調製)のCH2Cl2(5mL)溶液にNHS(33mg、0.28mmol)を加えた。混合物を70分間攪拌した後、DCCを加えた。70分間攪拌後、5-(アミノメチル)-6-メチルピリジン-2-アミン(47mg、0.34mmol)を加えた。混合物を3時間攪拌した後、より少ない量に減圧濃縮し、綿栓を通じて濾過し、5% EtOAC-CH2Cl2ですすいだ。濾液を減圧濃縮した後、クロマトグラフィー(0～10% MeOH-CH2Cl2)で精製してtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(93mg、収率75%)を得た。
工程2
化合物(1255)の手順に従ってtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレートを脱保護した。凍結乾燥固体をMeOHに溶解させ、Darco(登録商標)炭(10mg)で処理し、昇温させた後、周囲温度に冷却し、濾過した(0.20μmシリンジフィルター)。濾液を減圧濃縮して(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド(81.8mg、収率93%)を得た。
実施例69
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-(((6-アミノ-5-メトキシピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩(1266)の調製
Figure 0007536655000518
化合物(1243)の手順に従って(R)-2-アミノ-N-((S)-1-(((6-アミノ-5-メトキシピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩を合成した。
実施例70
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-(((6-アミノ-5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩(1267)の調製
Figure 0007536655000519
化合物(1243)の手順に従って(R)-2-アミノ-N-((S)-1-(((6-アミノ-5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩を合成した。
実施例71
4-((((R)-1-(((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)アミノ)メチル)ベンズアミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1268)の調製
Figure 0007536655000520
工程1
化合物1130の手順の工程2に従ってベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-((4-カルバモイルベンジル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートを合成した。
工程2
化合物1130の手順の工程3に従ってベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-((4-カルバモイルベンジル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートを脱保護した。逆相HPLC(5～75～90% MeCN-H2O)で精製して4-((((R)-1-(((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)アミノ)メチル)ベンズアミドジ-トリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例72
(2R,4R)-N-((S)-1-((2-アセトアミド-5-クロロベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(1269)の調製
Figure 0007536655000521
工程1
化合物1119の手順の工程3に従って、適切な出発原料を使用してtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-((2-アミノ-5-クロロベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレートを合成した。
Figure 0007536655000522
工程2～3
tert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-((2-アミノ-5-クロロベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(30mg、0.06mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶解させ、Ac2O(28μL、0.3mmol)およびEt3N(42μL、0.06mmol)で処理した後、周囲温度で6時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、10% KHSO4水溶液、ブライン、および飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した後、残渣をクロマトグラフィー(80～95% EtOAc-ヘキサン)で精製してtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-((2-アセトアミド-5-クロロベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレートを無色油状物として得た。3M HCl iPrOH溶液によって周囲温度で終夜処理してBoc保護基の除去を行った。iPrOHを除去し、1:1 ACN/H2O混合物中で凍結乾燥させて標記化合物白色粉末(15.9mg、2工程で収率52%)を得た。
実施例73
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-(((6-カルバミミドイルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1270)の調製
Figure 0007536655000523
工程3においてベンジル((5-(アミノメチル)ピリジン-2-イル)(イミノ)メチル)カルバメート(PCT国際出願第2001087854号、2001年11月22日)を使用した以外は化合物1119の手順に従って(R)-2-アミノ-N-((S)-1-(((6-カルバミミドイルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。化合物1032の手順を使用して精製を行った。
実施例74
(2R,4S)-N-((S)-1-(ベンジルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピペリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1271)の調製
Figure 0007536655000524
工程3においてベンジルアミンを使用した以外は化合物(1230)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(ベンジルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピペリジン-2-カルボキサミドを合成した。
実施例75
(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-カルバミミドイルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1272)の調製
Figure 0007536655000525
工程1において(2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボン酸を使用し、工程3においてベンジル((5-(アミノメチル)ピリジン-2-イル)(イミノ)メチル)カルバメートを使用した以外は化合物1119の手順に従って(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-カルバミミドイルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。化合物1032の手順を使用して精製を行った。
実施例76
5-(((S)-2-((2R,4R)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)プロパンアミド)メチル)ピコリンアミド二塩酸塩(1273)の調製
Figure 0007536655000526
(1272)の合成における副生成物として5-(((S)-2-((2R,4R)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)プロパンアミド)メチル)ピコリンアミドを単離した。
実施例77
(2R,4R)-N-((S)-1-((5-クロロ-2-(メチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(1274)の調製
Figure 0007536655000527
工程1
tert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-((2-アミノ-5-クロロベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(30mg、0.06mmol)(化合物(1269)の工程1において合成)をCH2Cl2(1mL)に溶解させ、MsCl(7μL、0.09mmol)およびEt3N(25μL、0.18mmol)で処理した後、周囲温度で16時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、10% KHSO4水溶液、ブライン、および飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した後、残渣をクロマトグラフィー(80～90% EtOAc/ヘキサン)で精製してtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-((5-クロロ-2-(メチルスルホンアミド)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレートを無色油状物として得た。3M HCl iPrOH溶液によって周囲温度で終夜処理してBoc保護基の除去を行った。iPrOHを除去し、1:1 ACN/H2O混合物中で凍結乾燥させて標記化合物を淡桃色綿毛状固体(1.9mg、2工程で収率6%)として得た。
実施例78
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-(((6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩(1275)の調製
Figure 0007536655000528
化合物(1243)の手順に従って(R)-2-アミノ-N-((S)-1-(((6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩を合成した。
実施例79
(2R,4S)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1276)の調製
Figure 0007536655000529
化合物(1247)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例80
(2R,4S)-4-(3-(アミノメチル)フェニル)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド三塩酸塩(1277)の調製
Figure 0007536655000530
化合物(1247)の手順に従って(2R,4S)-4-(3-(アミノメチル)フェニル)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド三塩酸塩を合成した。
実施例81
(2R,4S)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-シアノフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1278)の調製
Figure 0007536655000531
化合物(1247)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-シアノフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例82
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-((5-ブロモ-2-ヒドロキシベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド塩酸塩(1279)の調製
Figure 0007536655000532
工程1～2
化合物(1246)の手順の工程1～2に従って、適切な出発原料を使用して(R)-2-アミノ-N-((S)-1-((5-ブロモ-2-ヒドロキシベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド塩酸塩を白色綿毛状粉末として合成した(31.4mg、2工程で収率44%)。
実施例83
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-(((6-(アミノメチル)ピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩(1280)の調製
Figure 0007536655000533
工程1
6-(アミノメチル)ニコチノニトリル(2.05g、9.95mmol)のTHF(50mL)懸濁液に飽和NaHCO3(50mL)を加えた。混合物を30分間攪拌した後、クロロギ酸ベンジル(1.6mL、11.3mmol)を加えた。2時間激しく攪拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した。粗材料を温ヘキサン-Et2Oから結晶化した。固体を濾取し、Et2O-ヘキサンおよび約10% EtOAc-ヘキサンですすぎ、風乾させてベンジル((5-シアノピリジン-2-イル)メチル)カルバメート(805mg、収率30%)を得た。
Figure 0007536655000534
工程2
ベンジル((5-シアノピリジン-2-イル)メチル)カルバメート(0.80g、2.99mmol)のMeOH(50mL)溶液にNiCl2(0.43g、3.29mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(2.05g、9.4mmol)を加えた。混合物を氷浴上でゆっくりと冷却し、NaBH4(0.445g、11.8mmol)を2つのアリコートで10分かけて加えた。反応液を周囲温度に昇温させ、終夜攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をEtOAcおよび0.5M KHSO4に溶解させた。層を分離し、水層を飽和NaHCO3および2M NaOHでpH 10に調整した。EtOAcで抽出した後、一緒にした有機層をH2O、およびブラインを含む希NH4OH水溶液で洗浄した。溶液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した。クロマトグラフィー(10～80% EtOAc-ヘキサン)で精製してベンジル((5-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)メチル)カルバメート(527mg、収率47%)を得た。
工程3
ベンジル((5-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)メチル)カルバメート(527mg、1.42mmol)のMeOH(10mL)溶液に3M HCl-CPME(10mL)を加えた。3時間攪拌後、スラリーにEtOAcを加えた。固体を濾取し、EtOAcおよびヘキサンですすぎ、乾燥させてベンジル((5-(アミノメチル)ピリジン-2-イル)メチル)カルバメート二塩酸塩(412mg、収率94%)を得た。
Figure 0007536655000535
工程4
((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-アラニン(122mg、0.35mmol)およびNHS(44mg、0.38mmol)のCH2Cl2(8mL)溶液にDCC(77mg、0.37mmol)を加え、混合物を1時間攪拌した。別のバイアル中でベンジル((5-(アミノメチル)ピリジン-2-イル)メチル)カルバメート二塩酸塩(140mg、0.45mmol)をCH2Cl2(2mL)および飽和NaHCO3(2.5mL)で処理した。この二相性混合物を反応液に加え、70分間攪拌した。層を分離した後、有機層をH2Oおよびブラインで洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した。クロマトグラフィー(50～100%)EtOAcで精製してtert-ブチル((R)-1-(((S)-1-(((6-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメート(113mg、収率54%)を得た。
Figure 0007536655000536
工程5
反応混合物を減圧濃縮した以外は(1315)の手順に従ってtert-ブチル((R)-1-(((S)-1-(((6-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメートを3M HCl-CPMEで脱保護してベンジル((5-(((S)-2-((R)-2-アミノ-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)ピリジン-2-イル)メチル)カルバメート二塩酸塩を得た。
工程6
前工程からのベンジル((5-(((S)-2-((R)-2-アミノ-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)ピリジン-2-イル)メチル)カルバメートのMeOH(8mL)脱気溶液に10% Pd/C(18mg)を加えた。混合物をH2雰囲気下に置き、周囲温度で終夜攪拌した。混合物を脱気した後、1M HCl(0.5mL)を加え、次にスラリーを濾過し(0.2μmシリンジフィルター)、減圧濃縮した。残渣をH2Oに溶解させ、CH2Cl2で3回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をEtOAc-MeOHに溶解させた後、減圧濃縮して(R)-2-アミノ-N-((S)-1-(((6-(アミノメチル)ピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩を帯黄白色固体(88mg、定量的収率)として得た。
実施例84
(2R,4R)-N-((2S)-1-(((2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1281)の調製
Figure 0007536655000537
工程1
25mL丸底フラスコに市販のN-((4-オキソシクロヘキシル)メチル)アセトアミド(467.0mg、2.76mmol)を加えた後、CH2Cl2(5mL)を加えた。N2で掃流した後、Br2(140μL、2.73mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液を室温でシリンジポンプによって1分当たり0.317mLの速度で滴下した。添加後、反応液を還流温度に1時間加熱した。揮発物を減圧蒸発させて粗生成物N-((3-ブロモ-4-オキソシクロヘキシル)メチル)アセトアミドを得た。
Figure 0007536655000538
工程2
25mL丸底フラスコに室温で粗生成物N-((3-ブロモ-4-オキソシクロヘキシル)メチル)アセトアミドを加えた後、EtOH(8mL)およびチオ尿素を加えた。N2で掃流した後、反応液を還流温度に2時間加熱した。揮発物を減圧蒸発させた。粗生成物を水(10mL)で希釈した後、1M NaOH溶液をゆっくりと加えて塩基性(pH約13)にした。塩基性溶液をEtOAc 15mL(3回)で抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をCH2Cl2に溶解させ、シリカゲルに吸着させた。クロマトグラフィー(0～15% MeOH-CH2Cl2)で精製してN-((2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)アセトアミド(48.5mg、収率8%)を得た。
Figure 0007536655000539
工程3
25mL丸底フラスコにN-((2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)アセトアミド(48.5mg、0.213mmol)を加えた後、市販のHBr水溶液(2mL、48%水溶液)を加えた。N2で掃流した後、反応液を還流温度に18時間加熱した。揮発物を減圧蒸発させて粗生成物6-(アミノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン二臭化水素酸塩を得た。
Figure 0007536655000540
工程4
化合物1116の手順の工程1に従って((2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニン(69.0mg、0.190mmol)と粗生成物6-(アミノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン二臭化水素酸塩とをカップリングしてtert-ブチル(2R,4R)-2-(((2S)-1-(((2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(64.1mg、収率64%)を得た。
Figure 0007536655000541
工程5
化合物1119の手順の工程2に従ってtert-ブチル(2R,4R)-2-(((2S)-1-(((2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(64.1mg、0.121mmol)の脱保護を行った。逆相HPLC(5～45～75～90% MeCN-H2O)で精製して(2R,4R)-N-((2S)-1-(((2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(16.0mg、収率31%)を得た。
実施例85
(2S,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-ベンジルピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1282)の調製
Figure 0007536655000542
化合物(1304)の手順の工程7および8に従って、市販の(2S,4R)-4-ベンジル-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸から出発して(2S,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-ベンジルピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例86
(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-ベンジルピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1283)の調製
Figure 0007536655000543
化合物(1304)の手順の工程7および8に従って、市販の(2R,4R)-4-ベンジル-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸から出発して(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-ベンジルピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例87
(2R,4R)-4-ベンジル-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1284)の調製
Figure 0007536655000544
最終生成物を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1247)の手順に従って(2R,4R)-4-ベンジル-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例88
(2S,4R)-4-ベンジル-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1285)の調製
Figure 0007536655000545
化合物(1247)の手順に従って(2S,4R)-4-ベンジル-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例89
(S)-N-(1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルチアゾール-2-カルボキサミド塩酸塩(1286)の調製
Figure 0007536655000546
ベンジルカルバメート脱保護工程中に反応混合物に数滴の濃HClを加えた以外は化合物(1234)の手順に従って(S)-N-(1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルチアゾール-2-カルボキサミド塩酸塩を合成した。
実施例90
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-((5-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド塩酸塩(1287)の調製
Figure 0007536655000547
工程1～2
化合物(1246)の手順の工程1～2に従って、適切な出発原料を使用して標記化合物を白色粉末として合成した(27.5mg、2工程で収率31%)。
実施例91
2,2,2-トリクロロエチル(イミノ(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)メチル)カルバメート(1288)の調製
Figure 0007536655000548
工程1
tert-ブチル(4-カルバミミドイルベンジル)カルバメート酢酸塩(100mg、0.32mmol)の、DMF(2mL、0.16M)の0℃溶液にクロロギ酸トリクロロエチル(0.09mL、0.65mmol)およびEt3N(0.18mL、1.29mmol)を加えた。同温で1時間攪拌後、反応液をH2Oの添加により反応停止させた。得られた混合物をEtOAcで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(0～100% EtOAc-ヘキサン)で精製してtert-ブチル(4-(N-((2,2,2-トリクロロエトキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)カルバメート(82mg、収率60%)を得た。
Figure 0007536655000549
工程2
化合物(1259)の手順の工程2に従ってtert-ブチル(4-(N-((2,2,2-トリクロロエトキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)カルバメート(165mg、0.39mmol)の脱保護を行って2,2,2-トリクロロエチル((4-(アミノメチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートトリフルオロ酢酸塩(126mg、収率100%)を得た。
Figure 0007536655000550
工程3
化合物(1259)の手順の工程3に従って2,2,2-トリクロロエチル((4-(アミノメチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートトリフルオロ酢酸塩(170mg、0.39mmol)と((2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニンとをカップリングして2,2,2-トリクロロエチル(イミノ(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)メチル)カルバメート(180mg、収率83%)を得た。
Figure 0007536655000551
工程4
化合物(1260)の手順の工程4に従って(イミノ(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)メチル)カルバメート(180mg、0.27mmol)の脱保護を行って2,2,2-トリクロロエチル(イミノ(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)メチル)カルバメート(112mg、収率73%)を得た。
実施例92
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソブタン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩(1289)の調製
Figure 0007536655000552
化合物1050の手順に従って、工程1において(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸を使用して(R)-2-アミノ-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソブタン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩を合成した。
実施例93
(2R,4R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソブタン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1290)の調製
Figure 0007536655000553
化合物1050の手順に従って、工程1において(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸を使用し、工程3において(2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボン酸を使用して、(2R,4R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソブタン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミドを合成した。
実施例94
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-(アミノメチル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1291)の調製
Figure 0007536655000554
化合物(1257)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-(アミノメチル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例95
(R)-N-(4-((Z)-N'-ヒドロキシカルバミミドイル)ベンジル)-2-メチル-4-オキソ-4-((2R,4R)-4-フェニルピロリジン-2-イル)ブタンアミド(1292)の調製
Figure 0007536655000555
化合物(1260)の手順の工程4に従ってtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-((Z)-N'-ヒドロキシカルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(173mg、0.34mmol)の脱保護を行って(R)-N-(4-((Z)-N'-ヒドロキシカルバミミドイル)ベンジル)-2-メチル-4-オキソ-4-((2R,4R)-4-フェニルピロリジン-2-イル)ブタンアミド(103mg、収率71%)を得た。
実施例96
イソブチル(イミノ(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)メチル)カルバメート(1293)の調製
Figure 0007536655000556
工程1
化合物(1288)の手順の工程1に従ってtert-ブチル(4-カルバミミドイルベンジル)カルバメート酢酸塩(200mg、0.65mmol)およびクロロギ酸イソブチルからtert-ブチル(4-(N-(イソブトキシカルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)カルバメート(145mg、収率64%)を合成した。
Figure 0007536655000557
工程2
化合物(1259)の手順の工程2に従ってtert-ブチル(4-(N-(イソブトキシカルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)カルバメート(145mg、0.42mmol)の脱保護を行ってイソブチル((4-(アミノメチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートトリフルオロ酢酸塩(150mg、収率100%)を得た。
Figure 0007536655000558
工程3
化合物(1259)の手順の工程3に従ってイソブチル((4-(アミノメチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートトリフルオロ酢酸塩(150mg、0.42mmol)と((2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニンとをカップリングしてtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-(N-(イソブトキシカルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(173mg、収率84%)を得た。
Figure 0007536655000559
工程4
化合物(1260)の手順の工程4に従ってtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-(N-(イソブトキシカルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(173mg、0.29mmol)の脱保護を行ってイソブチル(イミノ(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)メチル)カルバメート(111mg、収率77%)を得た。
実施例97
エチル(イミノ(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)メチル)カルバメート(1294)の調製
Figure 0007536655000560
工程1
化合物(1288)の手順の工程1に従ってtert-ブチル(4-カルバミミドイルベンジル)カルバメート酢酸(200mg、0.65mmol)およびクロロギ酸エチルからtert-ブチル(4-(N-(エトキシカルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)カルバメート(142mg、収率68%)を合成した。
Figure 0007536655000561
工程2
化合物(1259)の手順の工程2に従ってtert-ブチル(4-(N-(エトキシカルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)カルバメート(142mg、0.44mmol)の脱保護を行ってエチル((4-(アミノメチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートトリフルオロ酢酸塩(148mg、収率100%)を得た。
Figure 0007536655000562
工程3
化合物(1259)の手順の工程3に従ってエチル((4-(アミノメチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートトリフルオロ酢酸塩(130mg、0.39mmol)と((2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニンとをカップリングしてtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-(N-(エトキシカルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(168mg、収率91%)を得た。
Figure 0007536655000563
工程4
化合物(1260)の手順の工程4に従ってtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-(N-(エトキシカルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(168mg、0.3mmol)の脱保護を行ってエチル(イミノ(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)メチル)カルバメート(102mg、収率74%)を得た。
実施例98
(S)-N-(1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(1295)の調製
Figure 0007536655000564
化合物(1234)の手順に従って(S)-N-(1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを合成した。
実施例99
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-(((2-アミノピリジン-4-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩(1296)の調製
Figure 0007536655000565
工程1
反応混合物に少量の飽和NaHCO3を加えた以外は化合物(1265)の手順の工程1に従って((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-アラニンと4-(アミノメチル)ピリジン-2-アミンとをカップリングした。抽出ワークアップ後、クロマトグラフィー(0～10% MeOH-CH2Cl2)で精製してtert-ブチル((R)-1-(((S)-1-(((2-アミノピリジン-4-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメート(90mg、収率57%)を得た。
Figure 0007536655000566
工程2
化合物(1243)の手順に従ってtert-ブチル((R)-1-(((S)-1-(((2-アミノピリジン-4-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメートを脱保護して(R)-2-アミノ-N-((S)-1-(((2-アミノピリジン-4-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩(85mg、定量的収率)を得た。
実施例100
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(ナフタレン-1-イル)ピペリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1297)の調製
Figure 0007536655000567
化合物(1231)(9)の手順(工程6においてカラムから溶離した3番目のUV活性材料を持ち越した)ならびに化合物(1253)の工程1および2に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(ナフタレン-1-イル)ピペリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例101
(2R,4R)-N-((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(1298)の調製
Figure 0007536655000568
工程1
100mL丸底フラスコにAcOH(18mL)およびH2SO4(2mL)を加えた後、0℃に冷却した。攪拌酸性溶液にCl-N-(ヒドロキシメチル)アセトアミド(4.32g、35mmol)および4-クロロ-2-メチルフェノール(5g、35mmol)を数回に分けて加えた後、反応混合物を周囲温度に終夜昇温させた。反応混合物を氷冷H2Oに注いだ後、CH2Cl2 x3で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して無色油状物を生成した。中間体をEtOH(10mL)に溶解させ、濃HCl(3mL)で処理し、2時間還流させた。次に、得られた黄色懸濁液を-10℃で終夜保管し、EtOHと共に濾過して2-(アミノメチル)-4-クロロ-6-メチルフェノール塩酸塩白色綿毛状固体(1.67g、収率23%)として得た。
Figure 0007536655000569
工程2～3
化合物(1246)の手順の工程1～2に従って、適切な出発原料を使用して標記化合物を白色粉末として合成した(36.7mg、2工程で収率25%)。
実施例102
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド塩酸塩(1299)の調製
Figure 0007536655000570
工程1～2
化合物(1246)の手順の工程1～2に従って、適切な出発原料を使用して標記化合物を白色顆粒状固体として合成した(65mg、2工程で収率59%)。
実施例103
(2R,4R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイル-3-フルオロベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1300)の調製
Figure 0007536655000571
工程1
4-(アミノメチル)-2-フルオロベンゾニトリル(986.0mg、6.57mmol)のMeCN(5.5mL)溶液に室温でDIEA(1.2mL、6.89mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(1.44g、6.60mmol)を加えた。N2で掃流した後、反応液を室温で16時間攪拌した。揮発物を減圧蒸発させた。粗生成物をEtOAc(200mL)で希釈し、10% KHSO4溶液(100mL、2回)で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をCH2Cl2に溶解させ、シリカゲルに吸着させた。クロマトグラフィー(0～15% MeOH-CH2Cl2)で精製してtert-ブチル(4-シアノ-3-フルオロベンジル)カルバメート(1.19g、収率73%)を得た。
工程2
化合物1251の手順の工程3～6に従ってベンジル((4-(アミノメチル)-2-フルオロフェニル)(イミノ)メチル)カルバメート塩酸塩を合成した。
工程3
化合物(1281)の手順の工程4～5に従ってベンジル((2-フルオロ-4-(((S)-2-((2R,4R)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートを合成した。
工程4
化合物1130の手順の工程3に従ってベンジル((2-フルオロ-4-(((S)-2-((2R,4R)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートを脱保護した。逆相HPLC(5～75～90% MeCN-H2O)で精製して(2R,4R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイル-3-フルオロベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例104
(2R,4R)-N-((S)-1-(((5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(1301)の調製
Figure 0007536655000572
化合物(1296)について示した手順に従って(2R,4R)-N-((S)-1-(((5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩を合成した。
実施例105
(2R,4S)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-エチルフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1302)の調製
Figure 0007536655000573
化合物(1247)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-エチルフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例106
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-エチルフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1303)の調製
Figure 0007536655000574
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-エチルフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成するための最初の4つの工程を化合物(1257)の手順に従って行った。
実施例107
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-ベンジルピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1304)の調製
Figure 0007536655000575
工程1
2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(R)-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.50g、4.70mmol)のTHF(31mL)攪拌溶液にAr雰囲気下、-78℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(5.17mL、5.17mmol、1M THF溶液)をゆっくりと加えた。-78℃で1時間攪拌後、臭化ベンジル(0.653mL、5.65mmol)を加え、攪拌をさらに2時間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止させ、ジエチルエーテル(3x60mL)で抽出した。一緒にした抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(EtOAc-ヘキサン)で精製して2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-ベンジル-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.60g、収率83%)を得た。
Figure 0007536655000576
工程2
2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-ベンジル-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.60g、3.91mmol)のTHF(26mL)溶液にAr雰囲気下、-78℃で水素化トリエチルホウ素リチウム溶液(4.30mL、4.30mmol、1M THF溶液)を加えた。30分後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(8.60mL)で反応停止させ、0℃に昇温させた。0℃で30% H2O2(約25滴)を加え、反応混合物を同温で30分間攪拌した。有機揮発物を減圧除去し、水層をCH2Cl2(3x40mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4を使用して徹底的に乾燥させ、濾過し、濃縮して2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-ベンジル-5-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(粗生成物1.70g)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
Figure 0007536655000577
工程3
2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-ベンジル-5-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(粗生成物1.70g)およびトリエチルシラン(0.685mL、4.30mmol)のCH2Cl2(20mL)攪拌溶液にAr雰囲気下、-78℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.531mL、4.30mmol)を滴下した。同温で30分後、さらなるトリエチルシラン(0.685mL、4.30mmol)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.531mL、4.30mmol)を加えた。-78℃で2時間攪拌後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で反応停止させ、CH2Cl2(3x40mL)で抽出した。一緒にした抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(EtOAc-ヘキサン)で精製して2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-ベンジルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.00g、2工程で収率65%)を得た。
Figure 0007536655000578
工程4
2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-ベンジルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.00g、2.53mmol)のMeOH(20mL)溶液にArガスを5分間吹き込んだ。反応混合物に10% Pd/C(100mg)を加え、それを1気圧のH2下で3時間攪拌した。反応混合物を濾過し(0.2μMシリンジフィルター)、濾液を減圧濃縮して(2R,4S)-4-ベンジル-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(700mg、収率91%)を得た。
Figure 0007536655000579
工程5
(tert-ブトキシカルボニル)-L-アラニン(1.96g、10.38mmol)のCH2Cl2(55mL)攪拌溶液に室温でNHS(1.25g、10.89mmol)を加えた。反応混合物にDCC(2.25g、10.9mmol)を加え、反応混合物を1.0時間攪拌した。反応混合物に5-(アミノメチル)-6-メチルピリジン-2-アミンを加え、5分間超音波処理した。5-(アミノメチル)-6-メチルピリジン-2-アミンを完全に溶解させ、反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。粗反応混合物を濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2)で精製してtert-ブチル(S)-(1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(2.35g、収率70%)を白色固体として得た。
Figure 0007536655000580
工程6
tert-ブチル(S)-(1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(2.35g、7.62mmol)にMeOH-HCl溶液(19mL、2M)を周囲温度で攪拌しながら加え、その間、出発原料の消費をモニタリングした(通常は1時間)。溶液を蒸発乾固させ、MeOH(50mL)を加え、蒸発乾固させて残留HClガスを除去することで、(S)-2-アミノ-N-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)プロパンアミド塩酸塩(1.60g、収率90%)を帯黄白色固体(吸湿性)として得た。
Figure 0007536655000581
工程7
(2R,4S)-4-ベンジル-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(100mg、0.33mmol)の無水DMF(3.3mL)攪拌溶液に周囲温度でHOBt(50mg、0.36mmol)、DIEA(0.23mL、1.32mmol)、およびEDC(69mg、0.36mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で30分間攪拌した。反応混合物に(S)-2-アミノ-N-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)プロパンアミド塩酸塩(97mg、0.396mmol)を加え、終夜攪拌した。溶液を蒸発乾固させ、残渣をEtOAc(20mL)および10% KHSO4(15mL)で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液(20ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗反応混合物をMeOH-CH2Cl2を使用するクロマトグラフィーで精製してtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-ベンジルピロリジン-1-カルボキシレート(124mg、収率76%)を白色固体として得た。
Figure 0007536655000582
工程8
tert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-ベンジルピロリジン-1-カルボキシレート(124mg、0.25mmol)にMeOH-HCl溶液(2.0mL、2M)を周囲温度で攪拌しながら加え、その間、出発原料の消費をモニタリングした(30分～1時間)。溶液を蒸発乾固させ、MeOH(10mL)を加え、蒸発乾固させて残留HClガスを除去することで、(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-ベンジルピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(94mg、収率95%)を白色固体として得た。
実施例108
2,2,2-トリフルオロエチル(イミノ(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)メチル)カルバメート(1305)の調製
Figure 0007536655000583
工程1
化合物(1288)の手順の工程1に従ってtert-ブチル(4-カルバミミドイルベンジル)カルバメート酢酸塩(200mg、0.65mmol)およびクロロギ酸トリフルオロエチルからtert-ブチル(4-(N-(エトキシカルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)カルバメート(139mg、収率57%)を合成した。
Figure 0007536655000584
工程2
化合物(1259)の手順の工程2に従ってtert-ブチル(4-(N-(エトキシカルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)カルバメート(139mg、0.37mmol)の脱保護を行って2,2,2-トリフルオロエチル((4-(アミノメチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートトリフルオロ酢酸塩(144mg、収率100%)を得た。
Figure 0007536655000585
工程3
化合物(1259)の手順の工程3に従って2,2,2-トリフルオロエチル((4-(アミノメチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートトリフルオロ酢酸塩(144mg、0.37mmol)と((2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニンとをカップリングしてtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-オキソ-1-((4-(N-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)プロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(168mg、収率88%)を得た。
Figure 0007536655000586
工程4
化合物(1260)の手順の工程4に従ってtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-オキソ-1-((4-(N-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)プロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(168mg、0.27mmol)の脱保護を行って2,2,2-トリフルオロエチル(イミノ(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)メチル)カルバメート(60mg、収率43%)を得た。
実施例109
(2R,4S)-4-ベンジル-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1306)の調製
Figure 0007536655000587
化合物(1304)の手順の工程1～工程4および化合物(1247)の手順の工程5～工程9に従って(2R,4S)-4-ベンジル-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例110
(2R,4S)-4-ベンジル-N-((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(1307)の調製
Figure 0007536655000588
工程1
化合物(1304)の手順の工程1～工程4に従って2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(R)-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレートから(2R,4S)-4-ベンジル-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸を合成した。
Figure 0007536655000589
工程2
化合物(1304)の手順の工程7に従って(2R,4S)-4-ベンジル-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(350mg、1.14mmol)からtert-ブチル(2R,4S)-4-ベンジル-2-(((S)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(350mg、収率66%)を合成した。
Figure 0007536655000590
工程3
化合物(1304)の手順の工程4に従ってtert-ブチル(2R,4S)-4-ベンジル-2-(((S)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(350mg、0.75mmol)から((2R,4S)-4-ベンジル-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニン(254mg、収率90%)を合成した。
Figure 0007536655000591
工程4
化合物(1234)の手順の工程3に従って((2R,4S)-4-ベンジル-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニン(67mg、0.18mmol)からtert-ブチル(2R,4S)-4-ベンジル-2-(((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(66mg、収率70%)を合成した。
Figure 0007536655000592
工程5
化合物(1234)の手順の工程3に従ってtert-ブチル(2R,4S)-4-ベンジル-2-(((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(66mg、0.12mmol)から(2R,4S)-4-ベンジル-N-((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(41mg、収率80%)を合成した。
実施例111
(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピペリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1308)の調製
Figure 0007536655000593
化合物(1253)の手順に従って(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピペリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例112
(R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(ナフタレン-1-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1309)の調製
Figure 0007536655000594
工程1
1-(tert-ブチル) 2-メチル(R)-ピペラジン-1,2-ジカルボキシレート(2.0g、8.2mmol)のCH2Cl2攪拌溶液にナフタレン-1-イルボロン酸(9.8mmol、1.2当量)およびCu(OAc)2(500mg)を加え、攪拌を空気バルーン下で48時間続けた。溶液をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(20% EtOAc-ヘキサン)により1-(tert-ブチル) 2-メチル(R)-4-(ナフタレン-1-イル)ピペラジン-1,2-ジカルボキシレート(402mg、収率13%)を油状物として得た。
Figure 0007536655000595
工程2
1-(tert-ブチル) 2-メチル(R)-4-(ナフタレン-1-イル)ピペラジン-1,2-ジカルボキシレート(390mg、1.05mmol)のMeOH-H2O攪拌溶液にLiOH(3.15mmol、3.0当量)を60℃で3時間加熱しながら加えた。溶液を蒸発乾固させ、H2Oを攪拌しながら加えた。pHを10% KHSO4で5に調整し、生成物を濾取し、H2Oで洗浄し、乾燥させた。(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(ナフタレン-1-イル)ピペラジン-2-カルボン酸(335mg、収率89%)を黄褐色固体として単離した。
Figure 0007536655000596
工程3
化合物(1230)の手順に従ってtert-ブチル(R)-2-(((S)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-(ナフタレン-1-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを合成した。
Figure 0007536655000597
工程4～6
化合物(1253)の手順に従って(R)-N-((S)-5-(6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)-3-オキソペンタン-2-イル)-4-(ナフタレン-1-イル)ピペラジン-2-カルボキサミドを合成した。
実施例113
(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェノキシピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1310)の調製
Figure 0007536655000598
化合物(1304)の手順に従って(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェノキシピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例114
(2R,4R)-N-((S)-1-(((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1311)の調製
Figure 0007536655000599
工程1
化合物(1265)について示した手順の工程1に従って((2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニンと(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタンアミンとをカップリングした。クロマトグラフィー(0～10% MeOH-CH2Cl2)で精製してtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(100mg、収率69%)を得た。
Figure 0007536655000600
工程2
化合物(1243)について示した手順に従ってtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレートを脱保護して(2R,4R)-N-((S)-1-(((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(89.9mg、収率95%)を得た。
実施例115
(R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((3-(3-ヒドロキシフェニル)プロピル)アミノ)-4-フェニルブタンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1312)の調製
Figure 0007536655000601
工程1
化合物1130の手順の工程2に従ってベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-((3-(3-ヒドロキシフェニル)プロピル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートを合成した。
工程2
化合物1130の手順の工程3に従ってベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-((3-(3-ヒドロキシフェニル)プロピル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートを脱保護した。逆相HPLC(5～45～90% MeCN-H2O)で精製して(R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((3-(3-ヒドロキシフェニル)プロピル)アミノ)-4-フェニルブタンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例116
(2R,5S)-5-アミノ-N-(5-クロロ-2-シアノベンジル)-2-メチル-4-オキソ-7-フェニルヘプタンアミドトリフルオロ酢酸塩(1313)の調製
Figure 0007536655000602
工程1
乾燥50mL丸底フラスコにNaH(ミネラルオイル中60%)(246mg、6.16mmol)を加え、Ar下、ヘキサンで3回洗浄した。次に乾燥THF(5mL)を加え、懸濁液を0℃に冷却した。2-(ブロモメチル)-4-クロロベンゾニトリル(650mg、2.8mmol)をTHF(5mL)に溶解させ、攪拌懸濁液に加えた後、ジ-tert-ブチル-イミノジカルボキシレート(679mg、3.1mmol)のTHF(5mL)溶液を滴下した。反応混合物を周囲温度に終夜昇温させた後、H2Oで反応停止させ、飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。次に粗生成物をシリカゲル上に添加し、クロマトグラフィー(0～30% EtOAc/ヘキサン)で精製してジ-tert-ブチル(5-クロロ-2-シアノベンジル)イミノジカーボネート(672mg、収率65%)およびtert-ブチル(5-クロロ-2-シアノベンジル)カルバメート(158mg、収率21%)の両方を得た。
Figure 0007536655000603
工程2
ジ-tert-ブチル(5-クロロ-2-シアノベンジル)イミノジカーボネート(110mg、0.3mmol)をCH2Cl2に溶解させ、周囲温度でTFA(300μL)により処理した。2時間後、反応混合物を減圧濃縮して2-(アミノメチル)-4-クロロベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩を白色粉末(79mg、定量的収率)として得た。
Figure 0007536655000604
工程3
化合物(1246)の手順の工程1に従って、適切な出発原料を使用してtert-ブチル((R)-1-(((S)-1-((5-クロロ-2-シアノベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメートを合成した。
Figure 0007536655000605
工程4
tert-ブチル((R)-1-(((S)-1-((5-クロロ-2-シアノベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメート(120mg、0.24mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解させ、TFA(約500μL)で処理した。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を濃縮し、ACN/H2Oに取り込み、凍結乾燥させて標記化合物を白色固体(17mg、2工程で収率14%)として得た。
実施例117
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-((5-シアノ-2-ヒドロキシベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミドトリフルオロ酢酸塩(1314)の調製
Figure 0007536655000606
工程1～2
化合物(1313)の手順の工程3～4に従って、適切な出発原料を使用して標記化合物を白色固体として合成した(17mg、2工程で収率17%)。
実施例118
(S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル(R)-2-アミノ-4-フェニルブタノエート塩酸塩(1315)の調製
Figure 0007536655000607
工程1
(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタン酸(838mg、3mmol))、(S)-乳酸ベンジル(507μL、3.15mmol)、およびDMAP(403mg、3.3mmol)のCH2Cl2(15mL)攪拌溶液にDCC(681mg、3.3mmol)を加えた。混合物を18時間攪拌した後、CH2Cl2で希釈し、10% KHSO4水溶液、ブライン、および飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。クロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン)により(S)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタノエート(1g、収率76%)を得た。
Figure 0007536655000608
工程2
化合物1028の手順の工程6に従って(S)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタノエートのベンジル基の除去を行った。
Figure 0007536655000609
工程3～5
化合物1119の手順の工程3～5に従って、適切な出発原料を使用して(S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル(R)-2-アミノ-4-フェニルブタノエート塩酸塩を白色顆粒状固体として合成した。
実施例119
(2R,4S)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-イソプロピルフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1316)の調製
Figure 0007536655000610
化合物(1247)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-イソプロピルフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例120
(R)-N-((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(ナフタレン-1-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド塩酸塩(1317)の調製
Figure 0007536655000611
工程1において(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(ナフタレン-1-イル)ピペラジン-2-カルボン酸を使用し、工程3において2-(アミノメチル)-4-クロロ-6-メチルフェノールを使用した以外は化合物(1230)の手順に従って(R)-N-((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(ナフタレン-1-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド塩酸塩を合成した。
実施例121
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1318)の調製
Figure 0007536655000612
化合物(1304)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例122
(R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((3-(3-ヒドロキシフェニル)プロピル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩(1319)の調製
Figure 0007536655000613
工程1
化合物1119の手順の工程1に従って(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタン酸(5.0g、17.9mmol)と市販のベンジルL-アラニネート塩酸塩(4.8g、22.3mmol)とをカップリングしてベンジル((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-アラニネート(6.9g、収率87%)を得た。
Figure 0007536655000614
工程2
化合物1119の手順の工程2に従ってベンジル((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-アラニネート(6.9g、15.7mmol)を脱保護して((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-アラニン(5.3g、収率96%)を得た。
Figure 0007536655000615
工程3
反応液にHBTUを0℃で加えた以外は化合物1088の手順の工程2に従って((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-アラニン(470.0mg、1.34mmol)と市販の5-(アミノメチル)-6-メチルピリジン-2-アミン(560.0mg、1.75mmol)とをカップリングしてtert-ブチル((R)-1-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメート(181.6mg、収率29%)を得た。
Figure 0007536655000616
工程4
化合物1119の手順の工程4に従ってtert-ブチル((R)-1-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメート(181.6mg、0.387mmol)を脱保護して(R)-2-アミノ-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド(115.7mg、収率81%)を得た。
Figure 0007536655000617
工程5
化合物1130の手順の工程2に従って(R)-2-アミノ-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド(115.7mg、0.313mmol)と3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパナール(68.0mg、0.453mmol)とを反応させた。粗生成物をCH2Cl2に溶解させ、シリカゲルに吸着させた。クロマトグラフィー(0～15% MeOH-CH2Cl2)で精製して(R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((3-(3-ヒドロキシフェニル)プロピル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド(42.3mg、収率27%)を得た。
工程6
(R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((3-(3-ヒドロキシフェニル)プロピル)アミノ)-4-フェニルブタンアミドのMeOH(1mL)溶液にHCl MeOH溶液(0.5mL、約4M)を加えた。揮発物を減圧蒸発させて(R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((3-(3-ヒドロキシフェニル)プロピル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩を得た。
実施例123
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-5-オキソ-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1320)の調製
Figure 0007536655000618
最終生成物を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1304)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-5-オキソ-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例124
(2R,4S)-N-((R)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-5-オキソ-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1321)の調製
Figure 0007536655000619
最終生成物を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1304)の手順に従って(2R,4S)-N-((R)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-5-オキソ-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例125
(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェネチルピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1322)の調製
Figure 0007536655000620
化合物(1247)の手順に従って(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェネチルピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例126
(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-エチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1323)の調製
Figure 0007536655000621
工程1
tert-ブチル(5-シアノ-6-エチルピリジン-2-イル)カルバメート(370mg、1.5mmol; 米国特許第5,668,289号に従って合成)のMeOH(5mL)溶液に7M NH3-MeOH(25mL)を加えた。溶液を短時間脱気した後、ラネーニッケル(約0.3g)を加えた。反応液をH2雰囲気下に置き、5.5時間攪拌した。還元が完了した後、混合物の一部を珪藻土を通じて濾過した。残りを濾紙を通じて濾過した。一緒にした濾液を減圧濃縮した。残渣を5% H2O-MeOHに溶解させ、濾過し(0.2μmシリンジフィルター)、次に減圧濃縮してtert-ブチル(5-(アミノメチル)-6-エチルピリジン-2-イル)カルバメートを白色固体(323mg、収率86%)として得た。
Figure 0007536655000622
工程2
化合物(1265)の手順の工程1に従って((2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニンとtert-ブチル(5-(アミノメチル)-6-エチルピリジン-2-イル)カルバメートとをカップリングしてtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-エチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(134mg、収率77%)を得た。
Figure 0007536655000623
工程3
生成物をCH2Cl2で抽出しなかった以外は化合物(1243)について示した手順に従ってtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-エチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレートを脱保護した。水溶液を濾過し(0.2μmシリンジフィルター)、次に凍結乾燥させて(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-エチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(114.9mg、定量的収率)を得た。
実施例127
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(ナフタレン-1-イルメチル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1324)の調製
Figure 0007536655000624
最終生成物を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1304)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(ナフタレン-1-イルメチル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例128
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-((5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド(1325)の調製
Figure 0007536655000625
工程1～2
化合物(1313)の手順の工程3～4に従って、適切な出発原料を使用して標記化合物を白色固体として合成した(42mg、2工程で収率38%)。
実施例129
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1326)の調製
Figure 0007536655000626
工程1
Boc-D-ホモフェニルアラニン(300mg、1.07mmol)の無水DMF(6mL、0.18M)溶液にHOBt(214mg、1.4mmol)、DIEA(0.75mL、4.3mmol)、およびEDC(208mg、1.34mmol)を加えた。室温で30分間攪拌後、L-チロシンメチルエステル塩酸塩(354mg、1.29mmol)を加え、16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcおよび10% KHSO4溶液で分配した。有機層を分離し、H2Oおよび飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(0～100% EtOAc-ヘキサン)で精製してメチル((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-チロシネート(365mg、収率74%)を得た。
Figure 0007536655000627
工程2
メチル((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-チロシネート(365mg、0.8mmol)のTHF(6mL)およびH2O(6mL)溶液にLiOH(38mg、1.6mmol)を加えた。室温で4時間攪拌後、反応混合物を濃縮してTHFを除去した。上記混合物に10% KHSO4溶液を加え、EtOAcで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(0～100%[MeOH/CH2Cl2中5% 7N NH3]-CH2Cl2)で精製して((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-チロシン(290mg、収率82%)を得た。
Figure 0007536655000628
工程3
((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-チロシン(290mg、0.65mmol)のCH2Cl2(18mL、0.04M)溶液にNHS(83mg、0.72mmol)を溶解するまで室温で攪拌しながら加えた。DCC(148mg、0.72mmol)を加え、1時間攪拌した。上記混合物にベンジル((4-(アミノメチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート(222mg、0.78mmol)を加え、1時間攪拌した。反応液をH2Oの添加により反応停止させ、得られた混合物をCH2Cl2で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(0～100% EtOAc-ヘキサン)で精製してtert-ブチル((R)-1-(((S)-1-((4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメート(244mg、収率52%)を得た。
Figure 0007536655000629
工程4
化合物(1260)の手順の工程4に従ってtert-ブチル((R)-1-(((S)-1-((4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメート(244mg、0.34mmol)の脱保護を行ってベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-アミノ-4-フェニルブタンアミド)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート(126mg、収率61%)を得た。
Figure 0007536655000630
工程5
粗材料を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1264)の手順の工程2に従ってベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-アミノ-4-フェニルブタンアミド)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート(126mg、0.21mmol)の脱保護を行った。
実施例130
(R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((4-ヒドロキシフェネチル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩(1327)の調製
Figure 0007536655000631
工程1
粗生成物をクロマトグラフィー(10% MeOH-CH2Cl2、次にMeOH-CH2Cl2中5% 7N NH3)で精製した以外は化合物1119で使用した方法と同様の方法によりベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-アミノ-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート(1.9g、4工程で収率41%)を合成した。
Figure 0007536655000632
工程2
25mL丸底フラスコに4-(2-ヒドロキシエチル)フェノール(1g、7.24mmol)を加えた後、DMSO(8mL)を加えた。N2で掃流した後、反応液をTEA(2.2mL)で処理し、続いて三酸化硫黄ピリジン錯体(2.50g、15.7mmol)のDMSO(9mL)溶液をカニューレ挿入により加えた。反応液を室温で1時間攪拌し、氷水で反応停止させた。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、氷水(3回)で洗浄した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をCH2Cl2に溶解させ、シリカゲルに吸着させた。クロマトグラフィー(0～100% EtOAc-ヘキサン)で精製して2-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアルデヒド(227.4mg、収率23%)を得た。
工程3
化合物1130の手順の工程2に従ってベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-((4-ヒドロキシフェネチル)アミノ)-4フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートを合成した。
工程4
化合物1130の手順の工程3に従ってベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-((4-ヒドロキシフェネチル)アミノ)-4フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)を脱保護して(R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((4-ヒドロキシフェネチル)アミノ)-4-フェニルブタンアミドを得た。
工程5
化合物(1319)の手順の工程6に従って(R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((4-ヒドロキシフェネチル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩を形成した。
実施例131
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-クロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1328)の調製
Figure 0007536655000633
以下に示すLiOH条件に従ってベンジル脱保護を行った以外は化合物(1304)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-クロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
Figure 0007536655000634
工程1
2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(3-クロロベンジル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(329mg、1mmol)の、THF(24mL)およびMeOH(12mL)および水(12mL)の攪拌溶液にLiOH(360mg、15mmol)を周囲温度で加えた。得られた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物にHCl水溶液(12mL、1M)を加え、有機揮発物を減圧除去した。水層をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4を使用して徹底的に乾燥させ、濾過し、濃縮して(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(3-クロロベンジル)ピロリジン-2-カルボン酸(粗生成物320mg、0.96mmol)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
実施例132
(2R,4R)-N-((S)-1-(((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1329)の調製
Figure 0007536655000635
工程1
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル(1.04g、7.24mmol)の無水DMF(14mL)溶液にAr下でNCS(1.06g、6.9mmol)を加えた。混合物を55℃で2.5時間加熱し、周囲温度に冷却した後、最終量が約90mLになるまでH2Oで希釈した。混合物を冷却し、固体を濾過により単離し、H2Oですすぎ、真空オーブン中にて(周囲温度で)乾燥させて3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル(1.2g、収率93%)を得た。
Figure 0007536655000636
工程2
3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル(0.50g、2.8mmol)のMeOH(75mL)懸濁液に二炭酸ジ-tert-ブチル(1.29g、5.9mmol)およびCoCl2・6H2O(0.36g、1.5mmol)を加えた。NaBH4(0.37g、9.8mmol)を4つのアリコートで20分かけて加えた。混合物を2時間攪拌した後、さらなるNaBH4(0.21g、5.6mmol)を加え、終夜攪拌した。pHが中性になるまで反応液を0.5M KHSO4で酸性化した。揮発物を減圧除去した後、水性混合物を10% MeOH-CH2Cl2で2回抽出した。水層を中性pHに再調整し、10% MeOH-CH2Cl2で抽出した。一緒にした有機層を減圧濃縮してすべての揮発物およびH2Oを除去した。クロマトグラフィー(2回運転: 0～5% MeOH-CH2Cl2、次に0～25%アセトン-CH2Cl2で)により精製してtert-ブチル((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)カルバメート(307mg、収率39%)を得た。
Figure 0007536655000637
工程3
tert-ブチル((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)カルバメート(305mg、1.08mmol)のMeOH(6mL)懸濁液に3M HCl-CPME(9mL)を加えた。得られた溶液を2.5時間攪拌した後、さらなる3M HCl-CPME(5mL)を加えた。45分間攪拌後、溶液を減圧濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、減圧濃縮した。固体をMeOH-Et2Oに懸濁させ、固体を濾取し、風乾させて(3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタンアミン塩酸塩(285mg、定量的収率)を得た。
Figure 0007536655000638
工程4
化合物(1265)の手順に従って((2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニンと(3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタンアミンとをカップリングしてtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(71.7mg、収率62%)を得た。
Figure 0007536655000639
工程5
反応混合物をEt2Oで希釈した以外は化合物(1243)の手順に従ってtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレートを脱保護した。固体を濾取し、2% MeOH-Et2Oですすぎ、真空オーブン中で終夜乾燥させて(2R,4R)-N-((S)-1-(((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(64mg、収率96%)を得た。
実施例133
(R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((3-ヒドロキシフェネチル)アミノ)-4-フェニルブタンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1330)の調製
Figure 0007536655000640
工程1
化合物(1327)の手順の工程2に従って2-(3-ヒドロキシフェニル)アセトアルデヒドを合成した。
工程2
化合物1130の手順の工程2に従ってベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-((3-ヒドロキシフェネチル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートを合成した。
工程3
化合物1130の手順の工程3に従ってベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-((3-ヒドロキシフェネチル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートの脱保護を行った。逆相HPLC(5～75% MeCN-H2O)で精製して(R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((3-ヒドロキシフェネチル)アミノ)-4-フェニルブタンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例134
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3,5-ジメチルベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1331)の調製
Figure 0007536655000641
化合物(1304)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3,5-ジメチルベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例135
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-3-(1H-イミダゾール-5-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1332)の調製
Figure 0007536655000642
工程1
化合物(1326)の手順の工程1に従ってBoc-D-ホモフェニルアラニン(500mg、1.79mmol)およびL-ヒスチジンメチルエステル二塩酸塩からメチル((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-ヒスチジネート(500mg、収率65%)を合成した。
Figure 0007536655000643
工程2
化合物(1326)の手順の工程2に従ってメチル((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-ヒスチジネート(500mg、1.16mmol)から((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-ヒスチジン(320mg、収率66%)を合成した。
Figure 0007536655000644
工程3
化合物(1326)の手順の工程3に従って((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-ヒスチジン(320mg、0.77mmol)からtert-ブチル((R)-1-(((S)-1-((4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-3-(1H-イミダゾール-5-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメート(160mg、収率30%)を合成した。
Figure 0007536655000645
工程4
化合物(1260)の手順の工程4に従ってtert-ブチル((R)-1-(((S)-1-((4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-3-(1H-イミダゾール-5-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメート(160mg、0.23mmol)の脱保護を行ってベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-アミノ-4-フェニルブタンアミド)-3-(1H-イミダゾール-5-イル)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート(49mg、収率36%)を得た。
Figure 0007536655000646
工程5
粗材料を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1264)の手順の工程2に従ってベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-アミノ-4-フェニルブタンアミド)-3-(1H-イミダゾール-5-イル)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート(49mg、0.08mmol)の脱保護を行った。
実施例136
(2R,4R)-N-((S)-1-((3-クロロ-5-メチルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(1333)の調製
Figure 0007536655000647
工程1～2
化合物(1246)の手順の工程1～2に従って、適切な出発原料を使用して標記化合物を白色粉末として合成した(46mg、2工程で収率53%)。
実施例137
(2R,4S)-4-ベンジル-N-((S)-1-(((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1334)の調製
Figure 0007536655000648
工程1
化合物(1234)の手順の工程3に従って((2R,4S)-4-ベンジル-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニン(40mg、0.11mmol)からtert-ブチル(2R,4S)-4-ベンジル-2-(((S)-1-(((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(46mg、収率80%)を合成した。
Figure 0007536655000649
工程2
化合物(1234)の手順の工程3に従ってtert-ブチル(2R,4S)-4-ベンジル-2-(((S)-1-(((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(46mg、0.85mmol)から(2R,4S)-4-ベンジル-N-((S)-1-(((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(38.2mg、収率80%)を合成した。
実施例138
(S)-2-((R)-2-アミノ-4-フェニルブタンアミド)-N1-(4-カルバミミドイルベンジル)ペンタンジアミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1335)の調製
Figure 0007536655000650
工程1
化合物(1326)の手順の工程1に従ってBoc-D-ホモフェニルアラニン(241mg、0.86mmol)およびL-グルタミンメチルエステル塩酸塩からメチル((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-グルタミネート(149mg、収率41%)を合成した。
Figure 0007536655000651
工程2
粗材料をさらに精製せずに次の工程に適用した以外は化合物(1326)の手順の工程2に従ってメチル((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-グルタミネート(149mg、0.35mmol)から((R)-2-アミノ-4-フェニルブタノイル)-L-グルタミン(112mg、収率78%)を合成した。
Figure 0007536655000652
工程3
化合物(1326)の手順の工程3に従って((R)-2-アミノ-4-フェニルブタノイル)-L-グルタミン(112mg、0.28mmol)からtert-ブチル((R)-1-(((S)-5-アミノ-1-((4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメート(156mg、収率84%)を合成した。
Figure 0007536655000653
工程4
化合物(1260)の手順の工程4に従ってtert-ブチル((R)-1-(((S)-5-アミノ-1-((4-(N-((ベンジルオキシ)カルボニル)カルバミミドイル)ベンジル)アミノ)-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメート(156mg、0.23mmol)の脱保護を行ってベンジル((4-(((S)-5-アミノ-2-((R)-2-アミノ-4-フェニルブタンアミド)-5-オキソペンタンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート(47mg、収率36%)を得た。
Figure 0007536655000654
工程5
粗材料を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1264)の手順の工程2に従ってベンジル((4-(((S)-5-アミノ-2-((R)-2-アミノ-4-フェニルブタンアミド)-5-オキソペンタンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート(47mg、0.08mmol)の脱保護を行った。
実施例139
(2R,4R)-N-((S)-1-(((3-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1336)の調製
Figure 0007536655000655
工程1
化合物(1311)の手順の工程1に従って3-アミノ-1H-ピラゾール-5-カルボニトリルを還元して5-(アミノメチル)-1H-ピラゾール-3-アミンを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
Figure 0007536655000656
工程2
反応混合物にアミンをDMF溶液として加えた以外は、化合物(1265)について示した手順の工程1に従って、((2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニンと5-(アミノメチル)-1H-ピラゾール-3-アミンとをカップリングした。反応が完了した後、混合物を5% MeOH-CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した。クロマトグラフィー(0～10% MeOH-CH2Cl2)で精製してtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((3-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(64mg、収率47%)を得た。
Figure 0007536655000657
工程3
化合物(1323)について示した手順の工程3に従ってtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((3-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレートを脱保護して(2R,4R)-N-((S)-1-(((3-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(60mg、定量的収率)を得た。
実施例140
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-メチルベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1337)の調製
Figure 0007536655000658
化合物(1304)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-メチルベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例141
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(ナフタレン-2-イルメチル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1338)の調製
Figure 0007536655000659
工程1
2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(R)-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(600g、1.88mmol)のTHF(12.5mL)攪拌溶液にAr雰囲気下、-78℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(2.06mL、2.06mmol、1M THF溶液)をゆっくりと加えた。-78℃で1時間攪拌後、2-(ブロモメチル)ナフタレン(500mg、2.26mmol)のTHF 1mL溶液を加え、攪拌をさらに2時間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止させ、ジエチルエーテル(3x20mL)で抽出した。一緒にした抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(EtOAc-ヘキサン)で精製して2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(ナフタレン-2-イルメチル)-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(600mg、収率70%)を得た。
Figure 0007536655000660
工程2
2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(ナフタレン-2-イルメチル)-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(600mg、3.91mmol)のTHF(8.6mL)溶液にAr雰囲気下、-78℃で水素化トリエチルホウ素リチウム溶液(1.56mL、1.56mmol、1M THF溶液)を加えた。30分後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(3mL)で反応停止させ、0℃に昇温させた。0℃で30% H2O2(約10滴)を加え、反応混合物を同温で30分間攪拌した。有機揮発物を減圧除去し、水層をCH2Cl2(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4を使用して徹底的に乾燥させ、濾過し、濃縮して2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-5-ヒドロキシ-4-(ナフタレン-2-イルメチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(粗生成物550mg)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
Figure 0007536655000661
工程3
2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-5-ヒドロキシ-4-(ナフタレン-2-イルメチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(粗生成物550mg)およびトリエチルシラン(0.25mL、1.56mmol)のCH2Cl2(5.5mL)攪拌溶液にAr下、-78℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.19mL、1.56mmol)を滴下した。同温で30分後、さらなるトリエチルシラン(0.25mL、1.56mmol)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.19mL、1.56mmol)を加えた。-78℃で2時間攪拌後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(5mL)で反応停止させ、CH2Cl2(3x15mL)で抽出した。一緒にした抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(EtOAc-ヘキサン)で精製して2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(ナフタレン-2-イルメチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(350mg、2工程で収率60%)を得た。
Figure 0007536655000662
工程4
2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(ナフタレン-2-イルメチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(350mg、0.78mmol)のMeOH(8mL)溶液にArガスを5分間吹き込んだ。反応混合物に10% Pd/C(35mg)を加え、1気圧のH2下で3時間攪拌した。反応混合物を濾過し(0.2μMシリンジフィルター)、濾液を減圧濃縮して(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(ナフタレン-2-イルメチル)ピロリジン-2-カルボン酸(250mg、収率90%)を得た。
Figure 0007536655000663
工程5
(tert-ブトキシカルボニル)-L-アラニン(1.96g、10.38mmol)のCH2Cl2(55mL)攪拌溶液に室温でNHS(1.25g、10.89mmol)を加えた。反応混合物にDCC(2.25g、10.9mmol)を加え、反応混合物を1.0時間攪拌した。反応混合物に5-(アミノメチル)-6-メチルピリジン-2-アミンを加え、5分間超音波処理した。5-(アミノメチル)-6-メチルピリジン-2-アミンを完全に溶解させ、反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。粗反応混合物を濾過し、減圧濃縮した。MeOH-CH2Cl2を使用するクロマトグラフィーで精製してtert-ブチル(S)-(1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(2.35g、収率70%)を白色固体として得た。
Figure 0007536655000664
工程6
tert-ブチル(S)-(1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(2.35g、7.62mmol)にMeOH-HCl溶液(19mL、2M)を周囲温度で攪拌しながら加え、その間、出発原料の消費をモニタリングした(通常は1時間)。溶液を蒸発乾固させ、MeOH(50mL)を加え、蒸発乾固させて残留HClガスを除去することで、(S)-2-アミノ-N-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)プロパンアミド塩酸塩(1.60g、収率90%)を帯黄白色固体(吸湿性)として得た。
Figure 0007536655000665
工程7
(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(ナフタレン-2-イルメチル)ピロリジン-2-カルボン酸(75mg、0.21mmol)の無水DMF(1.4mL)攪拌溶液に周囲温度でHOBt(32mg、0.23mmol)、DIEA(0.15mL、0.84mmol)、およびEDC(45mg、0.23mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で30分間攪拌した。反応混合物に(S)-2-アミノ-N-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)プロパンアミド塩酸塩(61mg、0.32mmol)を加え、終夜攪拌した。溶液を蒸発乾固させ、残渣をEtOAc(15mL)および10% KHSO4(10mL)で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗反応混合物をMeOH-CH2Cl2を使用するクロマトグラフィーで精製してtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-(ナフタレン-2-イルメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(52mg、収率45%)を白色固体として得た。
Figure 0007536655000666
工程8
tert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-(ナフタレン-2-イルメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(52mg、0.095mmol)にMeOH-HCl溶液(2.0mL、2M)を周囲温度で攪拌しながら加え、その間、出発原料の消費をモニタリングした(30分～1時間)。溶液を蒸発乾固させ、MeOH(10mL)を加え、蒸発乾固させて残留HClガスを除去することで、(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(ナフタレン-2-イルメチル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(29mg、収率74%)を白色固体として得た。
実施例142
(R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((4-クロロフェネチル)アミノ)-4-フェニルブタンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1339)の調製
Figure 0007536655000667
工程1
化合物1130の手順の工程2に従ってベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-((4-クロロフェネチル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートを合成した。
工程2
化合物1130の手順の工程3に従ってベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-((4-クロロフェネチル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートを脱保護した。逆相HPLC(5～75% MeCN-H2O)で精製して(R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((4-クロロフェネチル)アミノ)-4-フェニルブタンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例143
(R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-(フェネチルアミノ)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩(1340)の調製
Figure 0007536655000668
工程1
化合物1130の手順の工程2に従ってベンジル(イミノ(4-(((S)-2-((R)-2-(フェネチルアミノ)-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)メチル)カルバメートを合成した。
工程2
化合物1130の手順の工程3に従ってベンジル(イミノ(4-(((S)-2-((R)-2-(フェネチルアミノ)-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)メチル)カルバメートを脱保護して(R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-(フェネチルアミノ)-4-フェニルブタンアミドを得た。
工程3
化合物(1319)の手順の工程6に従って(R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-(フェネチルアミノ)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩を形成した。
実施例144
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-((5-クロロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド(1341)の調製
Figure 0007536655000669
工程1～2
化合物(1313)の手順の工程3～4に従って、適切な出発原料を使用して標記化合物を白色固体として合成した(36mg、2工程で収率32%)。
実施例145
(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(ナフタレン-1-イル)ピペリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1342)の調製
Figure 0007536655000670
化合物(1231)の手順(工程6においてカラムから溶離した最初のUV活性材料を先に持ち越した)ならびに化合物(1253)の手順の工程1および2に従って(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(ナフタレン-1-イル)ピペリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例146
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(イソキノリン-5-イルメチル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1343)の調製
Figure 0007536655000671
最終生成物を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1304)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(イソキノリン-5-イルメチル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例147
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((±)-1-フェニルエチル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1344)の調製
Figure 0007536655000672
化合物(1257)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((±)-1-フェニルエチル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例148
(R)-2-((4-アセトアミドフェネチル)アミノ)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩(1345)の調製
Figure 0007536655000673
工程1
化合物1130の手順の工程2に従ってベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-((4-アセトアミドフェネチル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートを合成した。
工程2
化合物1130の手順の工程3に従ってベンジル((4-(((S)-2-((R)-2-((4-アセトアミドフェネチル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)を脱保護して(R)-2-((4-アセトアミドフェネチル)アミノ)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミドを得た。
工程3
化合物(1319)の手順の工程6に従って(R)-2-((4-アセトアミドフェネチル)アミノ)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩を形成した。
実施例149
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-(((2-アミノピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩(1346)の調製
Figure 0007536655000674
化合物(1323)について示した手順の工程2および3に従って(R)-2-アミノ-N-((S)-1-(((2-アミノピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩を合成した。
実施例150
(R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-ベンジルピペラジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1347)の調製
Figure 0007536655000675
化合物(1253)の手順に従って(R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-ベンジルピペラジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例151
(R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-メチルベンジル)ピペラジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1348)の調製
Figure 0007536655000676
工程1において(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2-メチルベンジル)ピペラジン-2-カルボン酸を使用し、工程3において5-(アミノメチル)-6-メチルピリジン-2-アミンを使用した以外は化合物(1230)の手順に従って(R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-メチルベンジル)ピペラジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例152
(R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((3-ヒドロキシフェネチル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩(1349)の調製
Figure 0007536655000677
工程1
化合物1119の手順の工程2に従ってベンジル((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-アラニネート(789.3mg、1.79mmol)の脱保護を行った。粗生成物をCH2Cl2に溶解させ、シリカゲルに吸着させた。クロマトグラフィー(0～15% MeOH-CH2Cl2)で精製してメチル((R)-2-アミノ-4-フェニルブタノイル)-L-アラニネート(335.0mg、収率71%)を得た。
Figure 0007536655000678
工程2
3-(2-ヒドロキシエチル)フェノール(2.1g、15.2mmol)をN2下でDMSO(8mL)に溶解させた。この溶液を三酸化硫黄ピリジン錯体(2.5g、15.7mmol)のDMSO(9mL)溶液の滴下により処理した。反応液を室温で1時間攪拌し、氷水で反応停止させ、CH2Cl2で希釈した。有機層を氷水で洗浄し(3回)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をCH2Cl2に溶解させ、シリカゲルに吸着させた。クロマトグラフィー(0～100% EtOAc-ヘキサン)で精製して粗生成物2-(3-ヒドロキシフェニル)アセトアルデヒド(1.83g、収率88%)を得た。
工程3
化合物1130の手順の工程2に従ってメチル((R)-2-アミノ-4-フェニルブタノイル)-L-アラニネート(335.0mg、1.27mmol)と粗生成物2-(3-ヒドロキシフェニル)アセトアルデヒド(417mg、3.06mmol)とをカップリングした。粗生成物をCH2Cl2に溶解させ、シリカゲルに吸着させた。クロマトグラフィー(0～5% MeOH-CH2Cl2)で精製してメチル((R)-2-((3-ヒドロキシフェネチル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-アラニネート(270mg、収率61%)を得た。
Figure 0007536655000679
工程4
((R)-2-((3-ヒドロキシフェネチル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-アラニネート(270.3mg、0.703mmol)のTHF(3.4mL)および水(3.4mL)中混合物をLiOH(84mg、3.51mmol)で処理した。反応液を室温で16時間攪拌し、10% KHSO4溶液をゆっくりと加えてpH 3に調整し、EtOAc(3回)で抽出した。有機層を一緒にし、5% NaHCO3溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濾過し、減圧蒸発させて粗生成物((R)-2-((3-ヒドロキシフェネチル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-アラニン(213.6mg、収率82%)を得た。
工程5
反応液にHBTUを0℃で加えた以外は化合物1088の手順の工程2に従って((R)-2-((3-ヒドロキシフェネチル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-アラニン(110.6mg、0.299mmol)と5-(アミノメチル)-6-メチルピリジン-2-アミン(66mg、0.481mmol)とをカップリングして(R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((3-ヒドロキシフェネチル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド(97.6mg、収率67%)を得た。
工程6
化合物(1319)の手順の工程6に従って(R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((3-ヒドロキシフェネチル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩を形成した。
実施例153
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1350)の調製
Figure 0007536655000680
化合物(1328)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例154
(2R,4S)-4-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1351)の調製
Figure 0007536655000681
工程1
化合物(1304)の手順の工程1～工程3に従って2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを合成した。
Figure 0007536655000682
工程2
攪拌子およびセプタムを備えた50mL丸底フラスコ中に2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(143mg、0.30mmol)、フェニルボロン酸(44mg、0.36)、Pd(dppf)Cl2(22mg、0.03mmol)、炭酸セシウム(293mg、0.90mmol)、THF(3mL)、および水(0.3mL)を加えた。得られた混合物を、該溶液にN2を10分間吹き込むことで脱気した。次に反応液を90℃に4時間加熱した。室温に冷却した時点で、反応溶液を珪藻土を通じて濾過し、EtOAcで溶離し、濃縮し、EtOAc-ヘキサンを使用するクロマトグラフィーで精製して2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(110mg、収率78%)を無色粘着性液体として得た。
Figure 0007536655000683
工程3
化合物(1304)の手順の工程4～工程8に従って(2R,4S)-4-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例155
(R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニル-2-((3-(トリフルオロメトキシ)フェネチル)アミノ)ブタンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1352)の調製
Figure 0007536655000684
工程1
化合物1130の手順の工程2に従ってベンジル(イミノ(4-(((S)-2-((R)-4-フェニル-2-((3-(トリフルオロメトキシ)フェネチル)アミノ)ブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)メチル)カルバメートを合成した。
工程2
化合物1130の手順の工程3に従ってベンジル(イミノ(4-(((S)-2-((R)-4-フェニル-2-((3-(トリフルオロメトキシ)フェネチル)アミノ)ブタンアミド)プロパンアミド)メチル)フェニル)メチル)カルバメートを脱保護した。逆相HPLC(5～75% MeCN-H2O)で精製して(R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニル-2-((3-(トリフルオロメトキシ)フェネチル)アミノ)ブタンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例156
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-ベンジルピペリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1353)の調製
Figure 0007536655000685
化合物(1253)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-ベンジルピペリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例157
(2S,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-ベンジルピペリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1354)の調製
Figure 0007536655000686
工程1において4-ベンジル-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸を使用し、工程3において5-(アミノメチル)-6-メチルピリジン-2-アミンを使用した以外は化合物(1230)の手順に従って(2S,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-ベンジルピペリジン-2-カルボキサミドを合成した。
実施例158
(R)-2-アミノ-N-((S)-1-((5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミドトリフルオロ酢酸塩(1355)の調製
Figure 0007536655000687
工程1～2
化合物(1313)の手順の工程3～4に従って、適切な出発原料を使用して標記化合物を白色吸湿性固体として合成した(8.3mg、2工程で収率17%)。
実施例159
(2R,4S)-4-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-N-((S)-1-(((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1356)の調製
Figure 0007536655000688
工程1
化合物(1351)の手順の工程1および工程2に従って2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを合成した。
Figure 0007536655000689
工程2
化合物(1307)の手順の工程1～工程5に従った後、逆相HPLCで精製して(2R,4S)-4-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-N-((S)-1-(((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例160
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1357)の調製
Figure 0007536655000690
最終生成物を逆相HPLCを使用してクロマトグラフィーにより精製した以外は化合物(1351)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例161
(2R,4R)-N-((S)-1-(((2-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1358)の調製
Figure 0007536655000691
工程1
2-アミノ-5-クロロピリジン-3-カルボニトリル(250mg、1.62mmol)のMeOH(5mL)溶液および7N NH3 のMeOH溶液(25mL)をAr流で2回脱気した。ラネーニッケル(300mg)を加え、真空を1分間引いた。H2バルーンを加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。完了時に、反応混合物をAr流で2回脱気した。触媒を珪藻土濾過により除去し、溶液を濃縮した。残渣を5% H2O MeOH溶液に取り込み、濾過し(0.2μmシリンジフィルター)、濾液を減圧濃縮して3-(アミノメチル)-5-クロロピリジン-2-アミン(189mg、収率74%)を得た。
Figure 0007536655000692
工程2
3-(アミノメチル)-5-クロロピリジン-2-アミン(47mg、0.3mmol)のDMF(5mL、0.06mmol)溶液に((2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニン(84mg、0.23mmol)を加えた。得られた混合物を0℃に冷却した。上記混合物にHBTU(114mg、0.3mmol)およびDIEA(0.16mL)を加えた。同温で30分間攪拌後、反応液を室温に昇温させた。反応液を90分間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をEtOAc-CH2Cl2に溶解させた後、10% KHSO4、H2O、飽和NaHCO3水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(0～100%[MeOH/CH2Cl2中5% 7N NH3]-CH2Cl2)で精製してtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((2-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(104mg、収率90%)を得た。
Figure 0007536655000693
工程3
最終生成物を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1260)の手順の工程4に従ってtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((2-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(104mg、0.21mmol)の脱保護を行った。
実施例162
(2R,4R)-4-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1359)の調製
Figure 0007536655000694
工程1
化合物(1247)の手順の工程1～工程3に従って1-(tert-ブチル) 2-メチル(R)-4-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレートから(R)-4-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボン酸を合成した。
Figure 0007536655000695
工程2
Ar下で(R)-4-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(347mg、0.95mmol)およびクロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(88mg、0.095mmol)を無水THF(15mL)、MeOH(15mL)、およびEt3N(0.13mL、0.95mmol)に溶解させた。次にフラスコ中の雰囲気をH2に交換し、溶液を36時間攪拌しながらわずかな陽圧を維持した。揮発物を蒸発させ、残渣をNaHCO3(60mL)に懸濁させ、pHを1M NaOH水溶液で約10に調整した。EtOAc(60mL)を加え、混合物を分配した。有機層を別のNaHCO3 30mLで洗浄し、一緒にした水層を1M HCl水溶液を使用してpH 3～4にし、続いて生成物をEtOAc(3x60mL)で逆抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて(2R,4R)-4-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(175mg、収率50%)を橙色粘着性液体として得た。
Figure 0007536655000696
工程3
化合物(1304)の手順の工程7に従って(2R,4R)-4-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸と(S)-2-アミノ-N-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)プロパンアミド塩酸塩とをカップリングしてtert-ブチル(2R,4S)-4-([1,1'-ビフェニル]-3-イルメチル)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレートを得た。
工程4
化合物(1304)の手順の工程8に従ってtert-ブチル(2R,4S)-4-([1,1'-ビフェニル]-3-イルメチル)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレートを脱保護して(2R,4R)-4-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドを得て、これを逆相HPLCを使用して精製し、ジ-トリフルオロ酢酸塩として単離した。
実施例163
(2R,4R)-4-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-((R)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1360)の調製
Figure 0007536655000697
tert-ブチル(2R,4S)-4-([1,1'-ビフェニル]-3-イルメチル)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(化合物(1359)、工程3)の調製により単離されたtert-ブチル(2R,4R)-4-([1,1'-ビフェニル]-3-イルメチル)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレートを、化合物(1304)の手順の工程8に従って脱保護して、逆相HPLCを使用する精製後に(2R,4R)-4-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-((R)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例164
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-(チアゾール-2-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1361)の調製
Figure 0007536655000698
最終生成物を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1304)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-(チアゾール-2-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例165
(2R,4R)-N-((S)-1-(((3-クロロ-1H-インドール-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド(1362)の調製
Figure 0007536655000699
工程1
化合物(1265)の手順の工程1に従って((2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニンと(3-クロロ-1H-インドール-5-イル)メタンアミン(WO200002611において報告された手順に従って合成)とをカップリングしてtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((3-クロロ-1H-インドール-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(71.7mg、収率62%)を得た。
Figure 0007536655000700
工程2
tert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((3-クロロ-1H-インドール-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(28.7mg、0.055mmol)の無水CH2Cl2(5mL)溶液に氷浴上でTFA(6μL)、トリエチルシラン(2滴)を加えた。さらなるTFA(6μL)を加えた。15分間攪拌後、氷浴を除去し、攪拌を1時間続けた。さらなるTFA(0.25mL)を加え、混合物を75分間攪拌した。1M NaOH(3mL)をゆっくりと加えて反応液を反応停止させた。5分間攪拌後、混合物を氷浴上でゆっくりと冷却した。pHが中性になるまで飽和NaHCO3を加えた。混合物をNaClで飽和させ、10% MeOH-CH2Cl2で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した。クロマトグラフィー(0～7.5% MeOH-CH2Cl2)で精製して(2R,4R)-N-((S)-1-(((3-クロロ-1H-インドール-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド(12.8mg、収率55%)を得た。
実施例166
(2R,4S)-4-ベンジル-N-((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピペリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(1363)の調製
Figure 0007536655000701
工程3において((2R,4S)-4-ベンジル-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-カルボニル)-L-アラニンを使用した以外は化合物(1230)の手順に従って(2R,4S)-4-ベンジル-N-((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピペリジン-2-カルボキサミド塩酸塩を合成した。
実施例167
(2R,4R)-N-((S)-1-((3-クロロ-5-ヒドロキシベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(1364)の調製
Figure 0007536655000702
工程1～2
化合物1119の手順の工程3～4に従って、適切な出発原料を使用して標記化合物を白色粉末として合成した(8.5mg、2工程で収率11%)。
実施例168
(2R,4S)-N-((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピペリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(1365)の調製
Figure 0007536655000703
工程1～2
化合物(1246)の手順の工程1～2に従って、適切な出発原料を使用して標記化合物を白色粉末として合成した(33mg、2工程で収率35%)。
実施例169
(2R,4R)-N-((S)-1-((イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルメチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1366)の調製
Figure 0007536655000704
化合物(1323)について示した手順の工程2および3に従って(2R,4R)-N-((S)-1-((イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルメチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例170
(S)-N-(1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-ベンジル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(1367)の調製
Figure 0007536655000705
工程1において3-ベンジル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を使用し、工程3において5-(アミノメチル)-6-メチルピリジン-2-アミンを使用した以外は化合物(1230)の手順に従って(S)-N-(1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-ベンジル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを合成した。
実施例171
(R)-2-((4-アセトアミドフェネチル)アミノ)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩(1368)の調製
Figure 0007536655000706
工程1
化合物1130の手順の工程2に従ってベンジル((R)-2-アミノ-4-フェニルブタノイル)-L-アラニネート(403.0mg、1.18mmol)とN-(4-(2-オキソエチル)フェニル)アセトアミド(251.0mg、1.42mmol)とをカップリングした。粗生成物をCH2Cl2に溶解させ、シリカゲルに吸着させた。クロマトグラフィー(0～10% MeOH-CH2Cl2)で精製してベンジル((R)-2-((4-アセトアミドフェネチル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-アラニネート(500.1mg、収率84%)を得た。
Figure 0007536655000707
工程2
化合物1119の手順の工程2に従ってベンジル((R)-2-((4-アセトアミドフェネチル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-アラニネート(500.1mg、0.997mmol)を脱保護してメチル((R)-2-((4-アセトアミドフェネチル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-アラニネート(122.0mg、収率29%)を得た。
工程3
化合物(1349)の手順の工程4に従ってメチル((R)-2-((4-アセトアミドフェネチル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-アラニネート(122.0mg、0.287mmol)を加水分解して粗生成物((R)-2-((4-アセトアミドフェネチル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-アラニン(37.5mg、収率32%)を得た。
工程4
反応液にHBTUを0℃で加えた以外は化合物1088の手順の工程2に従って((R)-2-((4-アセトアミドフェネチル)アミノ)-4-フェニルブタノイル)-L-アラニン(37.5mg、0.091mmol)と5-(アミノメチル)-6-メチルピリジン-2-アミン(21.0mg、0.15mmol)とをカップリングした。粗生成物をCH2Cl2に溶解させ、シリカゲルに吸着させた。クロマトグラフィー(0～15% MeOH-CH2Cl2)で精製して(R)-2-((4-アセトアミドフェネチル)アミノ)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド(31.1mg、収率64%)を得た。
工程5
化合物(1319)の手順の工程6に従って(R)-2-((4-アセトアミドフェネチル)アミノ)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド二塩酸塩を形成した。
実施例172
(2R,4S)-N-((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-メチルベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(1369)の調製
Figure 0007536655000708
工程1～2
250mL丸底フラスコにN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-アラニン(503mg、2.66mmol)およびACN(13mL)を加えた後、0℃に冷却した。Oxyma(435mg、3.06mmol)およびEDC(560mg、2.92mmol)を数回に分けて加え、10分間攪拌した。次に2-(アミノメチル)-4-クロロ-6-メチルフェノール(500mg、2.92mmol)およびDIEA(695μL、4mmol)をそれぞれ加え、反応液を周囲温度に終夜ゆっくりと昇温させた。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAcに再溶解させた後、10% KHSO4水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(60～70% EtOAc/ヘキサン)で精製した。tert-ブチル(S)-(1-((5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート濃HCl MeOH溶液(10mL)に溶解させ、周囲温度で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(2.5% 7N NH3-MeOHを含むMeOH/CH2Cl2)で精製して(S)-2-アミノ-N-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)プロペンアミドを黄色粉末(469mg、2工程で収率73%)として得た。
Figure 0007536655000709
工程3～4
化合物(1246)の手順の工程1～2に従って、適切な出発原料を使用して標記化合物を白色固体として合成した(11mg、2工程で収率15%)。
実施例173
(2R,4S)-N-((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(ナフタレン-2-イルメチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(1370)の調製
Figure 0007536655000710
工程1～2
化合物(1313)の手順の工程3～4に従って、適切な出発原料を使用して標記化合物を白色固体として合成した(17.4mg、2工程で収率36%)。
実施例174
(2R,4S)-4-ベンジル-N-((S)-1-((5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(1371)の調製
Figure 0007536655000711
化合物(1307)の手順に従って(2R,4S)-4-ベンジル-N-((S)-1-((5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩を合成した。
実施例175
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-ブロモベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1372)の調製
Figure 0007536655000712
最終生成物を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1328)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-ブロモベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例176
(2R,4S)-4-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1373)の調製
Figure 0007536655000713
工程1
2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(R)-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(2.0g、6.28mmol)のTHF(40mL)攪拌溶液にAr下、-78℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(6.90mL、6.90mmol、1M THF溶液)をゆっくりと加えた。-78℃で1時間攪拌後、2-ブロモベンジルブロミド(1.88g、7.53mmol)を加え、攪拌をさらに2時間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止させ、ジエチルエーテル(3x60mL)で抽出した。一緒にした抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(EtOAc-ヘキサン)で精製して2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(2-ブロモベンジル)-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(2.63g、収率86%)を得た。
Figure 0007536655000714
工程2
2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(2-ブロモベンジル)-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.60g、3.91mmol)のTHF(22mL)溶液にAr雰囲気下、-78℃で水素化トリエチルホウ素リチウム溶液(3.94mL、3.94mmol、1M THF溶液)を加えた。30分後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(8.60mL)で反応停止させ、0℃に昇温させた。0℃で30% H2O2(約25滴)を加え、反応混合物を同温で30分間攪拌した。有機揮発物を減圧除去し、水層をCH2Cl2(3x40mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4を使用して徹底的に乾燥させ、濾過し、濃縮して2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(2-ブロモベンジル)-5-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(粗生成物1.60g)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
Figure 0007536655000715
工程3
2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(2-ブロモベンジル)-5-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(粗生成物1.60g)およびトリエチルシラン(0.63mL、3.94mmol)のCH2Cl2攪拌溶液にAr雰囲気下、-78℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.49mL、3.94mmol)を滴下した。同温で30分後、さらなるトリエチルシラン(0.63mL、3.94mmol)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.49mL、3.94mmol)を加えた。-78℃で2時間攪拌後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で反応停止させ、CH2Cl2(3x40mL)で抽出した。一緒にした抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(EtOAc-ヘキサン)で精製して2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(2-ブロモベンジル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(931mg、2工程で収率60%)を得た。
Figure 0007536655000716
工程4
攪拌子およびセプタムを備えた50mL丸底フラスコ中に2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(2-ブロモベンジル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(200mg、0.42mmol)、フェニルボロン酸(62mg、0.51)、Pd(dppf)Cl2(31mg、0.042mmol)、炭酸セシウム(413mg、1.26mmol)、THF(4.2mL)、および水(0.42mL)を加えた。得られた混合物を、該溶液にN2を10分間吹き込むことで脱気した。次に反応液を90℃に4時間加熱した。室温に冷却した時点で、反応溶液を珪藻土を通じて濾過し、EtOAcで溶離し、濃縮し、EtOAc-ヘキサンを使用するクロマトグラフィーで精製して2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(200mg、収率99%)を無色粘着性液体として得た。
Figure 0007536655000717
工程4
2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(200mg、0.42mmol)のMeOH(4.2mL)溶液にArガスを5分間吹き込んだ。反応混合物に10% Pd/C(20mg)を加え、それを1気圧のH2下で3時間攪拌した。反応混合物を濾過し(0.2μmシリンジフィルター)、濾液を減圧濃縮して(2R,4S)-4-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(150mg、収率93%)を得た。
Figure 0007536655000718
工程5
(tert-ブトキシカルボニル)-L-アラニン(1.96g、10.38mmol)のCH2Cl2(55mL)攪拌溶液に室温でNHS(1.25g、10.89mmol)を加えた。反応混合物にDCC(2.25g、10.9mmol)を加え、反応混合物を1.0時間攪拌した。反応混合物に5-(アミノメチル)-6-メチルピリジン-2-アミンを加え、5分間超音波処理した。5-(アミノメチル)-6-メチルピリジン-2-アミンを完全に溶解させ、反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。粗反応混合物を濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をMeOH-CH2Cl2を使用するクロマトグラフィーで精製してtert-ブチル(S)-(1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(2.35g、収率70%)を白色固体として得た。
Figure 0007536655000719
工程6
tert-ブチル(S)-(1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(2.35g、7.62mmol)にMeOH-HCl溶液(19mL、2M)を周囲温度で攪拌しながら加え、その間、出発原料の消費をモニタリングした(通常は1時間)。溶液を蒸発乾固させ、MeOH(50mL)を加え、蒸発乾固させて残留HClガスを除去することで、(S)-2-アミノ-N-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)プロパンアミド塩酸塩(1.60g、収率90%)を帯黄白色固体(吸湿性)として得た。
Figure 0007536655000720
工程7
(2R,4S)-4-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(38mg、0.1mmol)の無水DMF(1mL)攪拌溶液に周囲温度でHOBt(24mg、0.11mmol)、DIEA(0.1mL、0.52mmol)、およびEDC(28mg、0.11mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で30分間攪拌した。反応混合物に(S)-2-アミノ-N-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)プロパンアミド塩酸塩(23mg、0.12mmol)を加え、終夜攪拌した。溶液を蒸発乾固させ、残渣をEtOAc(10mL)および10% KHSO4(5mL)で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液(10 ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗反応混合物をMeOH-CH2Cl2を使用するクロマトグラフィーで精製してtert-ブチル(2R,4S)-4-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(40mg、収率70%)を白色固体として得た。
Figure 0007536655000721
工程8
tert-ブチル(2R,4S)-4-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(40mg、0.07mmol)のCH2Cl2 1mL溶液にTFA(0.11mL、1.39mmol)を周囲温度で攪拌しながら加え、その間、出発原料の消費をモニタリングした(30分～1時間)。溶液を蒸発乾固させ、MeOH(10mL)を加え、蒸発乾固させて残留TFAを除去した。得られた粗反応混合物を逆相HPLCを使用して精製して(2R,4S)-4-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(22.2mg、収率67%)を白色固体として得た。
実施例177
(2R,4S)-4-(4-ブロモベンジル)-N-((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(1374)の調製
Figure 0007536655000722
工程1～2
化合物1119の手順の工程3に従って、適切な出発原料を使用してtert-ブチル(2R,4S)-4-(4-ブロモベンジル)-2-(((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレートを合成した。化合物(1313)の工程4の手順を使用してBoc基の除去を行った。粗生成物をクロマトグラフィー(2.5% 7N NH3-MeOHを含むMeOH/CH2Cl2)で精製した後、収集画分を濃縮し、1N HClで処理し、凍結乾燥させて標記化合物を白色粉末(28mg、2工程で収率47%)として得た。
実施例178
(R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド(1375)の調製
Figure 0007536655000723
化合物1130の手順の工程2に従って(R)-2-アミノ-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド(148.5mg、0.246mmol)と4-クロロベンズアルデヒド(45mg、0.320mmol)とをカップリングした。粗生成物をCH2Cl2に溶解させ、シリカゲルに吸着させた。クロマトグラフィー(0～5% MeOH-CH2Cl2)で精製して(R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド(57.3mg、収率44%)を得た。
実施例179
(S)-N1-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2-((R)-2-アミノ-4-フェニルブタンアミド)ペンタンジアミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1376)の調製
Figure 0007536655000724
工程1
化合物(1326)の手順の工程3に従って((R)-2-アミノ-4-フェニルブタノイル)-L-グルタミン(230mg、0.56mmol、化合物(1335)の手順の工程1～2に従って調製)および5-(アミノメチル)-6-メチルピリジン-2-アミンからtert-ブチル((R)-1-(((S)-5-アミノ-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメート(49mg、収率17%)を合成した。
Figure 0007536655000725
工程2
最終生成物を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1260)の手順の工程4に従ってtert-ブチル((R)-1-(((S)-5-アミノ-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメート(49mg、0.09mmol)の脱保護を行った。
実施例180
(R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-(ペンチルアミノ)-4-フェニルブタンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1377)の調製
Figure 0007536655000726
工程1
化合物1130の手順の工程2に従って(R)-2-アミノ-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド(99.0mg、0.224mmol)ペンタナール(30μL、0.282mmol)とをカップリングした。粗生成物をCH2Cl2に溶解させ、シリカゲルに吸着させた。クロマトグラフィー(0～5% MeOH-CH2Cl2)で精製して(R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-(ペンチルアミノ)-4-フェニルブタンアミド(12.5mg、収率13%)を得た。
工程2
(R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-(ペンチルアミノ)-4-フェニルブタンアミドのCH2Cl2(1mL)溶液にTFA(0.5mL)を加えた。揮発物を減圧蒸発させて(R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-(ペンチルアミノ)-4-フェニルブタンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例181
(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-シクロブチルベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1378)の調製
Figure 0007536655000727
化合物(1356)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-シクロブチルベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例182
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-シクロブチルベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1379)の調製
Figure 0007536655000728
工程1
化合物(1304)の手順の工程1～工程3に従って2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを合成した。
Figure 0007536655000729
工程2
攪拌子およびセプタムを備えた50mL丸底フラスコ中に2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(200mg、0.42mmol)、シクロブチルボロン酸(84mg、0.84)、Pd(dppf)Cl2(31mg、0.042mmol)、K3PO4(180mg、0.84mmol)、トルエン(3mL)、および水(0.3mL)を加えた。得られた混合物を、該溶液にN2を10分間吹き込むことで脱気した。次に反応液を90℃に16時間加熱した。室温に冷却した時点で、反応溶液を珪藻土を通じて濾過し、EtOAcで溶離し、濃縮し、EtOAc/ヘキサンを使用するクロマトグラフィーで精製して2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(4-シクロブチルベンジル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(30mg、収率16%)を無色粘着性液体として得た。
Figure 0007536655000730
工程3
最終生成物を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1304)の手順の工程4～工程8に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-シクロブチルベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例183
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-(tert-ブチル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1380)の調製
Figure 0007536655000731
化合物(1304)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-(tert-ブチル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例184
(R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)アミノ)-4-フェニルブタンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1381)の調製
Figure 0007536655000732
工程1
化合物1130の手順の工程2に従って(R)-2-アミノ-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルブタンアミド(42.5mg、0.115mmol)と4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンズアルデヒド(37.5mg、0.171mmol)とをカップリングした。粗生成物をCH2Cl2に溶解させ、シリカゲルに吸着させた。クロマトグラフィー(0～10% MeOH-CH2Cl2)で精製して(R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)アミノ)-4-フェニルブタンアミド(21.4mg、収率32%)を得た。
工程2
化合物(1368)の手順の工程2に従って(R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-((4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)アミノ)-4-フェニルブタンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩を形成した。
実施例185
(S)-N1-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2-((2R,4S)-4-ベンジルピロリジン-2-カルボキサミド)ペンタンジアミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1382)の調製
Figure 0007536655000733
工程1
化合物(1326)の手順の工程1に従って(2R,4S)-4-ベンジル-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(106mg、0.35mmol)およびL-グルタミンメチルエステル塩酸塩からメチル((2R,4S)-4-ベンジルピロリジン-2-カルボニル)-L-グルタミネート(130mg、収率84%)を合成した。
Figure 0007536655000734
工程2
粗材料をさらに精製せずに次の工程に適用した以外は化合物(1326)の手順の工程2に従ってメチル((2R,4S)-4-ベンジルピロリジン-2-カルボニル)-L-グルタミネート(130mg、0.29mmol)から((2R,4S)-4-ベンジルピロリジン-2-カルボニル)-L-グルタミン(123mg、収率96%)を合成した。
Figure 0007536655000735
工程3
化合物(1326)の手順の工程3に従って((2R,4S)-4-ベンジルピロリジン-2-カルボニル)-L-グルタミン(123mg、0.28mmol)および5-(アミノメチル)-6-メチルピリジン-2-アミンからtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-5-アミノ-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)カルバモイル)-4-ベンジルピロリジン-1-カルボキシレート(125mg、収率81%)を合成した。
Figure 0007536655000736
工程4
最終生成物を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1260)の手順の工程4に従ってtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-5-アミノ-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)カルバモイル)-4-ベンジルピロリジン-1-カルボキシレート(125mg、0.23mmol)の脱保護を行った。
実施例186
(2R,4R)-N-((S)-1-((2-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(1383)の調製
Figure 0007536655000737
工程1～2
化合物1119の手順の工程3に従って、適切な出発原料を使用してtert-ブチル(2R,4S)-4-(4-ブロモベンジル)-2-(((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレートを合成した。化合物(1313)の工程4の手順を使用してBoc基の除去を行って標記化合物をベージュ色固体(17.4mg、2工程で39%)として得た。
実施例187
(2R,4R)-N-((S)-1-(((3-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1384)の調製
Figure 0007536655000738
工程1
1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボニトリル(303mg、2.1mmol)の無水DMF(5mL)溶液にAr下でNCS(280mg、2.1mmol)を加えた。混合物を40℃で18時間加熱した後、熱を55℃に高めた。5時間加熱後、さらなるNCS(134mg、1.0mmol)を加え、加熱を30分間続けた。混合物を周囲温度にゆっくりと冷却した後、H2Oを加えた。混合物をEtOAcで抽出し、一緒にした有機層をH2O、飽和NaHCO3、およびブラインで洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した。固体をクロマトグラフィー(0～40% EtOAc-ヘキサン)処理して3-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボニトリル(216mg、収率58%)を得た。
Figure 0007536655000739
工程2
化合物(1323)について示した手順の工程1に従って3-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボニトリルを還元した。反応混合物を珪藻土を通じて濾過し、減圧濃縮した後、固体を1M HClに溶解させ、EtOAcで3回洗浄した。水層を減圧濃縮して(3-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メタンアミンを黄褐色固体(184mg、収率60%)として得た。
Figure 0007536655000740
工程3
(1280)について示した手順に従って((2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニンと(3-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メタンアミンとをカップリングした。クロマトグラフィー(0～5% MeOH-CH2Cl2)で精製して生成物を得たが、酸出発原料が混入していた。生成物をEtOAcに溶解させ、飽和NaHCO3で3回洗浄し、ブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮してtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((3-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(81mg、収率61%)を得た。
Figure 0007536655000741
工程4
化合物(1311)について示した手順の工程3に従ってtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((3-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレートを脱保護して(2R,4R)-N-((S)-1-(((3-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(67.6mg、収率88%)を得た。
実施例188
(2R,4S)-N-((S)-1-((5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(ナフタレン-2-イルメチル)ピロリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(1385)の調製
Figure 0007536655000742
工程1～2
化合物(1313)の手順の工程3～4に従って、適切な出発原料を使用してtert-ブチル(S)-(1-((5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートを合成した(3.54g、2工程で収率76%)。
Figure 0007536655000743
工程3～4
化合物(1313)の手順の工程3～4に従って、適切な出発原料を使用して標記化合物を白色粉末として合成した(15mg、2工程で収率40%)。
実施例189
(2R,4R)-N-((S)-1-((3-クロロ-5-シアノベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(1386)の調製
Figure 0007536655000744
工程1
化合物(1246)の手順の工程1に従って、適切な出発原料を使用してtert-ブチル((R)-1-(((S)-1-((3-クロロ-5-シアノベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバメートを無色油状物(95mg、収率62%)として合成した。
Figure 0007536655000745
工程2
化合物(1313)の工程4の手順を使用してBoc基の除去を行って標記化合物を白色粉末(21mg、収率67%)として得た。
実施例190
(2R,4R)-N-((S)-1-((3-カルバモイル-5-クロロベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(1387)の調製
Figure 0007536655000746
工程1
tert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-((3-クロロ-5-シアノベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(65mg、0.13mmol)をEtOH(0.5mL)に溶解させ、尿素・過酸化水素(72mg、0.76mmol)およびNaOH(18mg、0.46mmol)のH2O(1.2mL)中攪拌混合物に0℃で滴下した後、周囲温度に2時間かけて昇温させた。完了時に、反応混合物をEtOAc中で希釈し、10% KHSO4水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製した。次に中間体をCH2Cl2(2mL)に溶解させ、周囲温度でTFA(0.5mL)により2時間処理した後、濃縮して標記化合物を白色粉末(28mg、2工程で収率40%)として得た。
実施例191
N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-オキソ-4-フェニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-2-カルボキサミド(1388)の調製
Figure 0007536655000747
化合物(1304)の手順の工程7に従って、7,7-ジメチル-5-オキソ-4-フェニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-2-カルボン酸を使用してN-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-オキソ-4-フェニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-2-カルボキサミドを合成した。
実施例192
(R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキサミド塩酸塩(1389)の調製
Figure 0007536655000748
化合物(1304)の手順の工程7および8に従って、(3R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,4a,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボン酸を使用して(R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキサミド塩酸塩を合成した。
実施例193
(2R,4R)-N-((S)-1-(((3-アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1390)の調製
Figure 0007536655000749
工程1
4-アミノメチル-2-フルオロ-ベンゾニトリル塩酸塩(1.0g、5.35mmol)のMeOH(10mL)およびMeCN(10mL)の溶液にEt3N(2.2mL、16.05mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.4g、6.43mmol)、およびDMAP(653mg、5.35mmol)を加えた。16時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcおよびH2Oで分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(0～100% EtOAc-ヘキサン)で精製してtert-ブチル(4-シアノ-3-フルオロベンジル)カルバメート(1.13g、収率88%)を得た。
Figure 0007536655000750
工程2
アセトヒドロキサム酸の無水DMF溶液にKOtBu(1M THF溶液、7.1mL、7.1mmol)を加えた。周囲温度で30分間攪拌後、上記混合物にtert-ブチル(4-シアノ-3-フルオロベンジル)カルバメート(1.13g、4.73mmol)を加えた。同温で19時間攪拌後、反応液をH2Oの添加により反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(0～100% EtOAc-ヘキサン)で精製してtert-ブチル((3-アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)メチル)カルバメート(925mg、収率74%)を得た。
Figure 0007536655000751
工程3
化合物(1259)の手順の工程2に従ってtert-ブチル((3-アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)メチル)カルバメート(125mg、0.48mmol)の脱保護を行って6-(アミノメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミンジ-トリフルオロ酢酸塩(186mg、収率100%)を得た。
Figure 0007536655000752
工程4
化合物(1358)の手順の工程2に従って6-(アミノメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミンジ-トリフルオロ酢酸塩(130mg、0.47mmol)からtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((3-アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(153mg、収率84%)を合成した。
Figure 0007536655000753
工程5
最終生成物を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1260)の手順の工程4に従ってtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((3-アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(153mg、0.3mmol)の脱保護を行った。
実施例194
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1391)の調製
Figure 0007536655000754
工程1
化合物(1304)の手順の工程1～工程3に従って2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを合成した。
Figure 0007536655000755
工程2
攪拌子およびセプタムを備えた50mL丸底フラスコ中に2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(120mg、0.25mmol)、2-ピリドン(43mg、0.51)、BrettPhosパラダサイクル(4.2mg、0.005mmol)、K3PO4(108mg、0.51mmol)、tert-ブタノール(1.2mL)を加えた。得られた混合物を、該溶液にN2を5分間吹き込むことで脱気した。次に反応液を100℃に12時間加熱した。室温に冷却した時点で、反応溶液を珪藻土を通じて濾過し、EtOAcで溶離し、濃縮し、EtOAc-ヘキサンを使用するクロマトグラフィーで精製して2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンジル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(30mg、収率25%)を無色油状物として得た。
Figure 0007536655000756
工程3
最終生成物を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1304)の手順の工程4～工程8に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例195
(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(ナフタレン-2-イルメチル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1392)の調製
Figure 0007536655000757
化合物(1334)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(ナフタレン-2-イルメチル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例196
(2R,4S)-4-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)-N-((S)-1-(((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1393)の調製
Figure 0007536655000758
化合物(1356)の手順に従って(2R,4S)-4-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)-N-((S)-1-(((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例197
(2R,4R)-N-((S)-1-((5-クロロ-2-(2H-テトラゾール-2-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(1394)の調製
Figure 0007536655000759
工程1
2-アミノ-5-クロロベンゾニトリル(1g、6.55mmol)をEtOH(5mL)およびH2O(10mL)に溶解させた後、テトラフルオロホウ酸(48% H2O溶液; 1.7mL、13.1mmol)で処理し、0℃に冷却した。攪拌混合物に亜硝酸ナトリウム(497mg、7.2mmol)の水(10mL)溶液を滴下した。1時間後、懸濁液を冷Et2OおよびH2Oを使用して濾過し、次に減圧乾燥させてジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩を黄色固体(502mg、収率31%)として得た。
Figure 0007536655000760
工程2
ジアゾニウム塩(502mg、2mmol)およびCF3CO2Ag(530mg、2.4mmol)を乾燥THF(20mL)に懸濁させ、Ar下で-78℃に冷却した。Et3N(418μL、3mmol)を滴下し、10分後、TMSCHN2(2Mヘキサン溶液; 1.1mL、2.2mmol)を滴下した。反応混合物を1時間攪拌した後、周囲温度にゆっくりと昇温させ、CsF(304mg、2mmol)のMeOH溶液で反応停止させた。30分後、EtOAcおよびブラインを加え、次に有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー(30～40% EtOAc/ヘキサン)で精製して5-クロロ-2-(2H-テトラゾール-2-イル)ベンゾニトリル褐色固体(86mg、収率21%)として得た。
Figure 0007536655000761
工程3
7N NH3中5-クロロ-2-(2H-テトラゾール-2-イル)ベンゾニトリル(86mg、0.42mmol)のMeOH溶液(5mL)をArバルーンで脱気した。ラネーニッケル(約40mg)を加え、真空を0.5分間引いた後、H2バルーンで再充填した。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。完了時に、触媒を珪藻土を通じて濾去し、溶液を減圧濃縮して(5-クロロ-2-(2H-テトラゾール-2-イル)フェニル)メタンアミン(78mg、収率89%)を褐色油状物として得た。
Figure 0007536655000762
工程4～5
分取HPLCで精製した以外は化合物(1313)の手順の工程3～4に従って、適切な出発原料を使用して標記化合物を白色粉末として合成した(2.3mg、2工程で収率3%)。
実施例198
(2R,4R)-N-((S)-1-((3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(1395)の調製
Figure 0007536655000763
工程1～2
化合物(1242)の手順の工程1に従って、適切な出発原料を使用してtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-((3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレートを合成した。化合物(1313)の工程4に従ってBoc基の除去を行って標記化合物を白色結晶性固体(23mg、2工程で収率35%)として得た。
実施例199
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((2'-シアノ-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(1396)の調製
Figure 0007536655000764
カラムクロマトグラフィー(0～10% [7N NH3-MeOH]-CH2Cl2)での精製後に遊離塩基を単離した以外は化合物(1351)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((2'-シアノ-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミドを合成した。
実施例200
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((2'-カルバモイル-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1397)の調製
Figure 0007536655000765
最終生成物を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1351)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((2'-カルバモイル-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例201
2-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピペリジン-1-イル)酢酸トリフルオロ酢酸塩(1398)の調製
Figure 0007536655000766
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピペリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1253)(10mg、0.021mmol)のCH2Cl2(1mL)およびNEt3(0.3mL)の攪拌溶液にAr雰囲気下で2-ブロモ酢酸ベンジル(48mg、0.21mmol)を加えた。周囲温度で24時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、MeOHに溶解させた。溶液に10% Pd/C(50mg)を加え、H2雰囲気下、室温で18時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、MeOHで洗浄した。有機洗浄液を濃縮し、逆相HPLCで精製して2-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピペリジン-1-イル)酢酸トリフルオロ酢酸塩(6.2mg、2工程で収率52%)を得た。
実施例202
(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((4-フェニルチオフェン-2-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1399)の調製
Figure 0007536655000767
工程1
化合物(1304)の手順に従って2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4R)-4-((4-ブロモチオフェン-2-イル)メチル)-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを合成した。
Figure 0007536655000768
工程2
2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4R)-4-((4-ブロモチオフェン-2-イル)メチル)-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(270mg、0.55mmol)およびフェニルボロン酸(0.66mmol、1.2当量)のTHF/2M K2CO3(1:1)溶液をAr流で5分間脱気した。Pd(PPh3)4(0.05当量)を加え、溶液を60℃で終夜加熱した。THFを蒸発により除去し、溶液をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(10% EtOAc-ヘキサン)により2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4R)-5-オキソ-4-((4-フェニルチオフェン-2-イル)メチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(141mg、収率53%)を油状物として得た。
Figure 0007536655000769
工程3
化合物(1304)の手順に従って2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4R)-4-((4-フェニルチオフェン-2-イル)メチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを合成した。
Figure 0007536655000770
工程4
2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4R)-4-((4-フェニルチオフェン-2-イル)メチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(100mg、0.21mmol)のTHF(2.0ml)およびMeOH(1.0ml)の溶液にLiOH(3.14mmol、15.0当量)のH2O(1.0ml)溶液を室温で終夜攪拌しながら加えた。溶液を蒸発乾固させ、残渣にH2O(5.0ml)を攪拌しながら加えた。水層をエーテルで抽出し、分離し、pHを10% KHSO4で5に調整し、CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて(2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-((4-フェニルチオフェン-2-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボン酸(75mg、収率93%)を泡状白色固体として得た。
Figure 0007536655000771
工程5～6
化合物(1304)の手順に従って(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((4-フェニルチオフェン-2-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例203
(R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド塩酸塩(1400)の調製
Figure 0007536655000772
化合物(1304)の手順の工程7および8に従って、(R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸を使用して(R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド塩酸塩を合成した。
実施例204
(2R,4S)-4-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)-N-((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(1401)の調製
Figure 0007536655000773
工程1～2
粗生成物をクロマトグラフィー(2.5% 7N NH3-MeOHを含むMeOH/CH2Cl2)で精製した後、1N HClで処理し、終夜凍結乾燥させた以外は、化合物(1313)の手順の工程3～4に従って、適切な出発原料を使用して標記化合物を白色粉末(7.4mg、収率27%)として合成した。
実施例205
(2R,4S)-4-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)-N-((S)-1-((5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(1402)の調製
Figure 0007536655000774
工程1～2
化合物(1313)の手順の工程3～4に従って、適切な出発原料を使用して標記化合物を白色固体として合成した(11mg、2工程で収率33%)。
実施例206
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((2'-(アミノメチル)-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(1403)の調製
Figure 0007536655000775
化合物(1304)について示した手順の工程4に従って(1396)から(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((2'-(アミノメチル)-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミドを合成した。
実施例207
(2R,4S)-N-((S)-1-((5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(1404)の調製
Figure 0007536655000776
工程1
化合物(1304)の手順の工程7に従って(S)-2-アミノ-N-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩(28mg、0.10mmol)からtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-((5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-(4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレート(47mg、収率80%)を合成した。
Figure 0007536655000777
工程2
化合物(1304)の手順の工程8に従ってtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-((5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-(4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレート(47mg、0.07mmol)から(2R,4S)-N-((S)-1-((5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(43mg、収率90%)を合成した。
実施例208
(2R,4S)-4-((2'-カルバモイル-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-((S)-1-((5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(1405)の調製
Figure 0007536655000778
化合物(1404)の手順に従って(2R,4S)-4-((2'-カルバモイル-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-((S)-1-((5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩を合成した。
実施例209
(2R,4S)-4-([1,1'-ビフェニル]-3-イルメチル)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸(1406)の調製
Figure 0007536655000779
工程1
2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(R)-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3.25g、10.2mmol)のTHF(60mL)攪拌溶液にAr雰囲気下、-78℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(11.25mL、11.25mmol、1M THF溶液)をゆっくりと加えた。-78℃で1時間攪拌後、3-ブロモベンジルブロミド(2.80g、11.25mmol)を加え、攪拌をさらに2時間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止させ、ジエチルエーテル(3x100mL)で抽出した。一緒にした抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(EtOAc-ヘキサン)で精製して2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(3-ブロモベンジル)-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3.47g、収率70%)を得た。
Figure 0007536655000780
工程2
2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(3-ブロモベンジル)-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3.47g、7.12mmol)のTHF(47mL)溶液にAr雰囲気下、-78℃で水素化トリエチルホウ素リチウム溶液(7.83mL、7.83mmol、1M THF溶液)を加えた。30分後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(20mL)で反応停止させ、0℃に昇温させた。0℃で30% H2O2(約60滴)を加え、反応混合物を同温で30分間攪拌した。揮発物を減圧除去し、水層をCH2Cl2(3x60mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4を使用して徹底的に乾燥させ、濾過し、濃縮して2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(3-ブロモベンジル)-5-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(粗生成物3.30g)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
Figure 0007536655000781
工程3
2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(3-ブロモベンジル)-5-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(粗生成物3.30g)およびトリエチルシラン(1.25mL、7.80mmol)のCH2Cl2(36mL)攪拌溶液にAr雰囲気下、-78℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.95mL、7.80mmol)を滴下した。同温で30分後、さらなるトリエチルシラン(1.25mL、7.80mmol)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.95mL、7.80mmol)を加えた。-78℃で2時間攪拌後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で反応停止させ、CH2Cl2(3x60mL)で抽出した。一緒にした抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(EtOAc-ヘキサン)で精製して2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.60g、2工程で収率47%)を得た。
Figure 0007536655000782
工程4
攪拌子およびセプタムを備えた50mL丸底フラスコ中に2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(200mg、0.42mmol)、フェニルボロン酸(62mg、0.51)、Pd(dppf)Cl2(31mg、0.042mmol)、炭酸セシウム(413mg、1.26mmol)、THF(4.2mL)、および水(0.42mL)を加えた。得られた混合物を、該溶液にN2を10分間吹き込むことで脱気した。次に反応液を90℃に4時間加熱した。周囲温度に冷却した時点で、反応溶液を珪藻土を通じて濾過し、EtOAcで溶離し、濃縮し、EtOAc-ヘキサンを使用するクロマトグラフィーで精製して2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-([1,1'-ビフェニル]-3-イルメチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(167mg、収率83%)を無色粘着性液体として得た。
Figure 0007536655000783
工程4
2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-([1,1'-ビフェニル]-3-イルメチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(167mg、0.35mmol)のMeOH(3mL)溶液にArガスを5分間吹き込んだ。反応混合物に10% Pd/C(17mg)を加え、それを1気圧のH2下で3時間攪拌した。反応混合物を濾過し(0.2μmシリンジフィルター)、濾液を減圧濃縮して(2R,4S)-4-([1,1'-ビフェニル]-3-イルメチル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(130mg、収率96%)を得た。
Figure 0007536655000784
工程5
(tert-ブトキシカルボニル)-L-アラニン(1.96g、10.38mmol)のCH2Cl2(55mL)攪拌溶液に室温でNHS(1.25g、10.89mmol)を加えた。反応混合物にDCC(2.25g、10.9mmol)を加え、反応混合物を1.0時間攪拌した。反応混合物に5-(アミノメチル)-6-メチルピリジン-2-アミンを加え、5分間超音波処理した。5-(アミノメチル)-6-メチルピリジン-2-アミンを完全に溶解させ、反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。粗反応混合物を濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をMeOH-CH2Cl2を使用するクロマトグラフィーで精製してtert-ブチル(S)-(1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(2.35g、収率70%)を白色固体として得た。
Figure 0007536655000785
工程6
tert-ブチル(S)-(1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(2.35g、7.62mmol)にMeOH-HCl溶液(19mL、2M)を周囲温度で攪拌しながら加え、その間、出発原料の消費をモニタリングした(通常は1時間)。溶液を蒸発乾固させ、MeOH(50mL)を加え、蒸発乾固させて残留HClガスを除去することで、(S)-2-アミノ-N-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)プロパンアミド塩酸塩(1.60g、収率90%)を帯黄白色固体(吸湿性)として得た。
Figure 0007536655000786
工程7
(2R,4S)-4-([1,1'-ビフェニル]-3-イルメチル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(40mg、0.10mmol)の無水DMF(1mL)攪拌溶液に周囲温度でHOBt(16mg、0.11mmol)、DIEA(0.07mL、0.42mmol)、およびEDC(22mg、0.11mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で30分間攪拌した。反応混合物に(S)-2-アミノ-N-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)プロパンアミド塩酸塩(26mg、0.12mmol)を加え、終夜攪拌した。溶液を蒸発乾固させ、残渣をEtOAc(10mL)および10% KHSO4(5mL)で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液(10ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗反応混合物をMeOH-CH2Cl2を使用するクロマトグラフィーで精製してtert-ブチル(2R,4S)-4-([1,1'-ビフェニル]-3-イルメチル)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(48mg、収率80%)を白色固体として得た。
Figure 0007536655000787
工程8
tert-ブチル(2R,4S)-4-([1,1'-ビフェニル]-3-イルメチル)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(48mg、0.08mmol)にMeOH-HCl溶液(2.0mL、2M)を周囲温度で攪拌しながら加え、その間、出発原料の消費をモニタリングした(30分～1時間)。溶液を蒸発乾固させ、MeOH(10mL)を加え、蒸発乾固させて残留HClガスを除去することで、(2R,4S)-4-([1,1'-ビフェニル]-3-イルメチル)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(48mg、95%)を白色固体として得た。
実施例210
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3,5-ジメトキシベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1407)の調製
Figure 0007536655000788
工程1
化合物(1304)の手順の工程1に従って2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(R)-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(500mg、1.56mmol)および3,5-ジメトキシベンジルブロミドから2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(3,5-ジメトキシベンジル)-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(619mg、収率85%)を合成した。
Figure 0007536655000789
工程2
化合物(1304)の手順の工程2に従って2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(3,5-ジメトキシベンジル)-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(619mg、1.32mmol)から2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(3,5-ジメトキシベンジル)-5-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを合成した。
Figure 0007536655000790
工程3
化合物(1304)の手順の工程3に従って2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(3,5-ジメトキシベンジル)-5-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレートから2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(3,5-ジメトキシベンジル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(322mg、2工程で54%)を合成した。
Figure 0007536655000791
工程4
化合物(1304)の手順の工程4に従って2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(3,5-ジメトキシベンジル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(322mg、0.71mmol)から(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(3,5-ジメトキシベンジル)ピロリジン-2-カルボン酸(232mg、収率90%)を合成した。
Figure 0007536655000792
工程5
化合物(1304)の手順の工程5に従って(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(3,5-ジメトキシベンジル)ピロリジン-2-カルボン酸(53mg、0.15mmol)からtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-(3,5-ジメトキシベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレート(61mg、収率76%)を合成した。
Figure 0007536655000793
工程6
最終生成物を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1260)の手順の工程4に従ってtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-(3,5-ジメトキシベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレート(61mg、0.11mmol)の脱保護を行った。
実施例211
(2R,4S)-N-((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(1408)の調製
Figure 0007536655000794
工程1
20mL加圧バイアルに2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(2-ブロモベンジル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(121mg、0.26mmol)、(5-クロロチオフェン-2-イル)ボロン酸(83mg、0.51mmol)、Pd(dppf)Cl2(19mg、0.026mmol)、およびK2CO3(108mg、0.78mmol)を加えた後、Arでスパージした。ジオキサン(3mL)およびH2O(0.3mL)をシリンジで加え、反応混合物を密封し、90℃で18時間攪拌した。完了時に、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(0～30% EtOAc/ヘキサン)で精製して2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(82mg、収率62%)を黄色油状物として得た。
Figure 0007536655000795
工程2
50mL丸底フラスコに2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(82mg、0.16mmol)、LiOH(58mg、2.4mmol)、およびTHF/MeOH/H2Oの混合物(2:1:1)を加えた。完了時に、反応混合物を濃縮し、1M HClでpH約3に酸性化し、EtOAcで2回抽出した。減圧濃縮して(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボン酸を黄色油状物として得た。
Figure 0007536655000796
工程3
(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボン酸(17mg、0.04mmol)およびHOBt(5.9mg、0.044mmol)をDMF(1mL)に溶解させた。次にEDC(8.4mg、0.044mmol)を1回で加えた後、エチルアミン(2M THF溶液、150μL)およびDIEA(21μL、0.12mmol)を加えた。得られた溶液を室温で16時間攪拌した。次に反応混合物をEtOAcで希釈し、10% KHSO4水溶液およびブラインで洗浄した。クロマトグラフィー(70～80% EtOAc/ヘキサン)で精製してtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレートを無色油状物として得た。
Figure 0007536655000797
工程4
クロマトグラフィー(2.5% 7N NH3-MeOHを含む5% MeOH/CH2Cl2)で精製した後、1N HClで処理し、終夜凍結乾燥させた以外は、化合物(1313)の手順の工程4に従って、標記化合物を帯黄白色粉末として合成した(10mg、2工程で収率46%)。
実施例212
(2R,4S)-N-((S)-1-((5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(1409)の調製
Figure 0007536655000798
工程1～2
分取HPLC(ACN/H2O + TFA)で精製した以外は化合物(1408)の手順の工程3～4に従って標記化合物をベージュ色粉末として合成した(10mg、2工程で収率43%)。
実施例213
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(1410)の調製
Figure 0007536655000799
工程1～2
分取HPLC(ACN/H2O + TFA)で精製した以外は化合物(1408)の手順の工程3～4に従って標記化合物をベージュ色粉末として合成した(7.6mg、2工程で収率37%)。
実施例214
3-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピペリジン-1-イル)プロパン酸トリフルオロ酢酸塩(1411)の調製
Figure 0007536655000800
工程1および2
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピペリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(10mg、0.021mmol)の、CH2Cl2(2mL)およびNEt3(0.1mL)の攪拌溶液にAr雰囲気下で3-ブロモプロパン酸エチル(0.026ml、0.21mmol)を加えた。周囲温度で24時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、THF(2mL)に溶解させた。溶液に室温でLiOH(10mg、0.21mmol)の水2ml溶液を加え、周囲温度で18時間攪拌した。反応混合物をTFAで酸性化し、逆相HPLCで精製して3-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピペリジン-1-イル)プロパン酸トリフルオロ酢酸塩(8.0mg、2工程で収率81%)を得た。
実施例215
6-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピペリジン-1-イル)ヘキサン酸トリフルオロ酢酸塩(1412)の調製
Figure 0007536655000801
化合物(1411)の手順に従って、対応するブロモエステルを使用して6-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピペリジン-1-イル)ヘキサン酸トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例216
(2R,4S,5R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-ベンジル-5-エチルピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1413)の調製
Figure 0007536655000802
2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-ベンジル-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(0.2g、0.49mmol)のTHF(20mL)溶液にAr雰囲気下、-78℃で臭化エチルマグネシウム溶液(0.53mL、0.53mmol、1M THF溶液)を加えた。30分後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(5mL)で反応停止させ、0℃に昇温させた。有機揮発物を減圧除去し、水層をCH2Cl2(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4を使用して徹底的に乾燥させ、濾過し、濃縮して2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-ベンジル-5-エチル-5-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(220mg、粗生成物)を得た。この材料をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。化合物(1304)の手順に従って後続の工程を行った。
実施例217
(2R,4S)-N-((S)-1-((5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(ナフタレン-1-イルメチル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(1414)の調製
Figure 0007536655000803
化合物(1404)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-((5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(ナフタレン-1-イルメチル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩を合成した。
実施例218
(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(ナフタレン-1-イルメチル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(1415)の調製
Figure 0007536655000804
化合物(1334)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(ナフタレン-1-イルメチル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩を合成した。
実施例219
(2R,4S)-N-((S)-1-((5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3,5-ジメチルベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(1416)の調製
Figure 0007536655000805
化合物(1404)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-((5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3,5-ジメチルベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩を合成した。
実施例220
(2R,4R)-N-((S)-1-(((7-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(1417)の調製
Figure 0007536655000806
工程1
化合物(1358)の手順の工程2に従って1-(7-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)メタンアミン(50mg、0.28mmol)からtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((7-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(102mg、収率92%)を合成した。
Figure 0007536655000807
工程2
最終生成物を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1260)の手順の工程4に従ってtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((7-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(102mg、0.19mmol)の脱保護を行った。
実施例221
(2R,4R)-N-((S)-1-(((7-クロロ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(1418)の調製
Figure 0007536655000808
工程1
化合物(1358)の手順の工程1に従って7-クロロ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(100mg、0.52mmol)から(7-クロロ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メタンアミンを合成した。
Figure 0007536655000809
工程2
化合物(1358)の手順の工程2に従って(7-クロロ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メタンアミン(102mg、0.52mmol)からtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((7-クロロ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(98mg、2工程で35%)を合成した。
Figure 0007536655000810
工程3
最終生成物を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1260)の手順の工程4に従ってtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((7-クロロ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(98mg、0.18mmol)の脱保護を行った。
実施例222
(2R,4S)-N-((S)-1-((5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3,5-ジメトキシベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(1419)の調製
Figure 0007536655000811
工程1
化合物(1259)の手順の工程3に従って5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンゼンメタミン(3.0g、12.2mmol)からtert-ブチル(S)-(1-((5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(3.54g、収率76%)を合成した。
Figure 0007536655000812
工程2
化合物(1259)の手順の工程2に従ってtert-ブチル(S)-(1-((5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(3.54g、9.3mmol)の脱保護を行った。
Figure 0007536655000813
工程3
化合物(1358)の手順の工程2に従って(S)-2-アミノ-N-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)プロペンアミドトリフルオロ酢酸塩(99mg、0.23mmol)からtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-((5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-(3,5-ジメトキシベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレート(85mg、収率76%)を合成した。
Figure 0007536655000814
工程4
最終生成物を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1260)の手順の工程4に従ってtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-((5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-(3,5-ジメトキシベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレート(85mg、0.14mmol)の脱保護を行った。
実施例223
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-(アゼチジン-1-カルボニル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1420)の調製
Figure 0007536655000815
工程1
化合物(1304)の手順の工程1～工程3に従って2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを合成した。
Figure 0007536655000816
工程2
大気下で、攪拌子を備えた25mLバイアルに(CO2H・H2O)2(80mg、0.63mmol)、Pd(OAc)2(1mg、0.0042)、キサントホス(2.5mg、0.0042)、ベンジル(2R,4S)-4-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-2-カルボキシレート(200mg、0.42mmol)、Ac2O(60μL、0.633mmol)、DIEA(0.11mL、0.63mmol)、およびDMF(2.0mL)を加えた。管をTeflon(登録商標)高圧弁で速やかに密封し、液体窒素中で凍結させ、真空にし、N2で再充填した(5回)。予め加熱した油浴(100℃)中で反応混合物を6時間攪拌した後、周囲温度に冷却した。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、2M HCl(5mL、1回)で酸性化し、ブライン(5mL、2回)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して3-(((3S,5R)-5-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)安息香酸(45mg、収率25%)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
Figure 0007536655000817
工程3
3-(((3S,5R)-5-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)安息香酸(45mg、0.10mmol)およびトリエチルアミン(0.10mL、0.70mmol)のCH2Cl2(1mL)攪拌溶液にAr雰囲気下、0℃で塩化オキサリル(0.34μL、0.40mmol)、アゼチジン(30mg、0.50mmol)、続いてDMF(2滴)を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌し、溶媒を減圧除去した。残渣をクロマトグラフィー(EtOAc-ヘキサン)で精製してベンジル(2R,4S)-4-(3-(アゼチジン-1-カルボニル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキシレート(31mg、収率61%)を得た。
Figure 0007536655000818
工程4
最終生成物を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1304)の手順の工程4～工程8に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-(アゼチジン-1-カルボニル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例224
(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((3-ブロモイソオキサゾール-5-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1421)の調製
Figure 0007536655000819
最終生成物を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1328)の手順に従って(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((3-ブロモイソオキサゾール-5-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例225
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3,4-ジクロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1422)の調製
Figure 0007536655000820
化合物(1399)について記載のLiOH条件に従ってベンジル脱保護(工程4)を行った以外は化合物(1304)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3,4-ジクロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例226
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((4-フルオロナフタレン-1-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1423)の調製
Figure 0007536655000821
化合物(1304)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((4-フルオロナフタレン-1-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例227
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1424)の調製
Figure 0007536655000822
以下の最終Boc脱保護以外は化合物(1304)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
tert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレート(27.7mg、0.04mmol)のCH2Cl2(200μL、0.2M)溶液にTFA(67μL、0.88mmol)を周囲温度で攪拌しながら加え、その間、出発原料の消費をモニタリングした(1～2時間)。溶液を蒸発乾固させ、逆相HPLCにより精製して(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(12.8mg、収率39%)を白色固体として得た。
実施例228
(2R,4R)-N-((S)-1-(((3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(1425)の調製
Figure 0007536655000823
工程1
化合物(1358)の手順の工程2に従って6-(アミノメチル)-1H-インダゾール-3-アミン(70mg、0.43mmol)からtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(147mg、収率88%)を合成した。
Figure 0007536655000824
工程2
最終生成物を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1260)の手順の工程4に従ってtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(147mg、0.29mmol)の脱保護を行った。
実施例229
(2R,4S)-N-((S)-1-((5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピペリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(1426)の調製
Figure 0007536655000825
工程1～2
分取HPLC(ACN/H2O + TFA)で精製した以外は化合物(1246)の手順の工程1～2に従って、適切な出発原料を使用して標記化合物を白色粉末として合成した(11mg、2工程で収率16%)。
実施例230
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1427)の調製
Figure 0007536655000826
工程1
化合物(1304)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドを合成した(3工程で収率30%)。
Figure 0007536655000827
工程2
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(503.3mg、1.06mmol)のTHF(11mL)および水(1.1mL)の溶液をベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(287.0mg、1.45mmol)、CsCO3(1.05g、3.22mmol)、およびPdCl2(pddf)(78mg、0.11mmol)で処理した。N2で掃流した後、反応液を90℃で16時間加熱し、水で反応停止させた。反応混合物をEtOAc(3回)で抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をCH2Cl2に溶解させ、シリカゲルに吸着させた。クロマトグラフィー(0～100% EtOAc-ヘキサン)で精製して2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(4-ベンジルベンジル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(425.8mg、収率83%)を得た。
工程3
化合物(1304)の手順の工程4に従って2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(4-ベンジルベンジル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを脱保護して粗生成物(2R,4S)-4-(4-ベンジルベンジル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸を得た。
Figure 0007536655000828
工程4
化合物(1304)の手順の工程5に従ってtert-ブチル(S)-(1-(((6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートを得た(収率87%)。
工程5
粗生成物をクロマトグラフィー(MeOH-CH2Cl2中0～10% 7N NH3)で精製した以外は化合物(1304)の手順の工程6に従ってtert-ブチル(S)-(1-(((6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートの脱保護を行って(S)-2-アミノ-N-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)プロパンアミドを得た(収率92%)。
工程6
化合物1119の手順の工程1に従って(S)-2-アミノ-N-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)プロパンアミドと粗生成物(2R,4S)-4-(4-ベンジルベンジル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸とをカップリングしてtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-(4-ベンジルベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレートを得た。
工程7
tert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-(4-ベンジルベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレート(45.0mg、0.0768mmol)のCH2Cl2(1.0mL)およびTES(50μL)の溶液を0℃でTFA(500μL)により処理した。反応液を室温で2時間攪拌し、減圧濃縮した。粗生成物をCH2Cl2に溶解させ、シリカゲルに吸着させた。クロマトグラフィー(MeOH-CH2Cl2中0～5% 7N NH3)で精製して(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-ベンジルベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(33.0mg、収率88%)を得た。
工程8
化合物(1368)の手順の工程2に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-ベンジルベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を形成した。
実施例231
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-シアノベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1428)の調製
Figure 0007536655000829
化合物(1424)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-シアノベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例232
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-シアノベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1429)の調製
Figure 0007536655000830
化合物(1424)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-シアノベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例233
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-フェノキシベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1430)の調製
Figure 0007536655000831
化合物(1424)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-フェノキシベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例234
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((4-シアノナフタレン-1-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1431)の調製
Figure 0007536655000832
化合物(1304)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((4-シアノナフタレン-1-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例235
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((3-クロロナフタレン-1-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1432)の調製
Figure 0007536655000833
化合物(1399)に記載のLiOH条件に従ってベンジル脱保護(工程4)を行った以外は化合物(1304)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((3-クロロナフタレン-1-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例236
(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピペリジン-2-カルボキサミド(1433)の調製
Figure 0007536655000834
工程1
(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピペリジン-2-カルボン酸(5.0g、16.4mmol)のMeCN(300mL、0.05M)溶液にHOBt(2.g、3.77mmol)、DIEA(11.4mL、13.7mmol)、およびEDC(2.8g、3.77mmol)を加えた。周囲温度で30分間攪拌後、ベンジルL-アラニン塩酸塩(814mg、18mmol)を加え、16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcおよび10% KHSO4溶液で分配した。有機層を分離し、H2Oおよび飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(0～20% EtOAc-ヘキサン)で精製してtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート(2.59mg、収率34%)を得た。
Figure 0007536655000835
工程2
tert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート(2.59mg、5.54mmol)の溶液をアルゴン流で2分間脱気した。10% Pd/C(130mg)を加え、真空を1分間引いた。H2バルーンを加え、反応を出発原料の消費について1.5時間モニタリングした。触媒を濾去し、溶液を蒸発させて((2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピペリジン-2-カルボニル)-L-アラニン(1.8g、収率86%)を得た。
Figure 0007536655000836
工程3
化合物(1358)の手順の工程2に従って(3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタンアミン二塩酸塩(50mg、0.2mmol)および((2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピペリジン-2-カルボニル)-L-アラニン(57mg、0.15mmol)からtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-(((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート(75mg、収率93%)を合成した。
Figure 0007536655000837
工程4
最終生成物を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1260)の手順の工程4に従ってtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-(((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート(75mg、0.14mmol)の脱保護を行った。
実施例237
(2R,4R)-N-((S)-1-((イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1434)の調製
Figure 0007536655000838
工程1
(1280)の手順の工程4に従って((2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニンとイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメタンアミン二塩酸塩とをカップリングしてtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-((イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(80mg、収率74%)を得た。
Figure 0007536655000839
工程2
化合物(1323)の手順の工程3に従ってtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-((イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレートを脱保護して(2R,4R)-N-((S)-1-((イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(86mg、定量的収率)を得た。
実施例238
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3,5-ジクロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1435)の調製
Figure 0007536655000840
化合物(1328)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3,5-ジクロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例239
(2R,4S)-4-ベンジル-N-((S)-1-((5-ブロモ-3-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(1436)および(2R,4S)-4-ベンジル-N-((S)-1-((3-メチル-2-(2H-テトラゾール-2-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(1437)の調製
Figure 0007536655000841
工程1
100mL丸底フラスコに5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルベンゾニトリル(428mg、2mmol)、1H-テトラゾール(0.45M CAN溶液; 5mL)、K2CO3(318mg、2.3mmol)、およびDMF(15mL)を加えた後、Ar下で密封し、80℃で72時間攪拌した。次に反応混合物をEtOAcで希釈し、H2O、5% LiCl水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー(20～60% EtOAc/ヘキサン)で精製して5-ブロモ-3-メチル-2-(2H-テトラゾール-2-イル)ベンゾニトリル白色固体(78mg、回収出発原料に対して収率80%)として得た。
Figure 0007536655000842
工程2
7M NH3中5-ブロモ-3-メチル-2-(2H-テトラゾール-2-イル)ベンゾニトリル(49mg、0.19mmol)のMeOH(5mL)溶液をArバルーンで脱気した。ラネーニッケル(約40mg)を加え、真空を0.5分間引いた後、H2バルーンで再充填した。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。完了時に、触媒を珪藻土を通じて濾去し、溶液を減圧濃縮して(5-ブロモ-3-メチル-2-(2H-テトラゾール-2-イル)フェニル)メタンアミンおよび(3-メチル-2-(2H-テトラゾール-2-イル)フェニル)メタンアミンの分離不可能な混合物を得た。
Figure 0007536655000843
工程3
化合物(1313)の手順の工程3に従って、適切な出発原料を使用してDCC媒介カップリングを行った。クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製してtert-ブチル(2R,4S)-4-ベンジル-2-(((S)-1-((5-ブロモ-3-メチル-2-(2H-テトラゾール-2-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(44mg、収率35%)およびtert-ブチル(2R,4S)-4-ベンジル-2-(((S)-1-((3-メチル-2-(2H-テトラゾール-2-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(66mg、収率60%)の両方を得た。
Figure 0007536655000844
工程4
分取HPLC(ACN/H2O + TFA)で精製した以外は化合物(1313)の工程4の手順を使用してtert-ブチル(2R,4S)-4-ベンジル-2-(((S)-1-((5-ブロモ-3-メチル-2-(2H-テトラゾール-2-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレートからのBoc基の除去を行って標記化合物をベージュ色粉末(7mg、収率19%)として得た。
Figure 0007536655000845
工程4
分取HPLC(ACN/H2O + TFA)で精製した以外は化合物(1313)の工程4の手順を使用してtert-ブチル(2R,4S)-4-ベンジル-2-(((S)-1-((3-メチル-2-(2H-テトラゾール-2-イル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレートからのBoc基の除去を行って標記化合物を白色粉末(7mg、収率13%)として得た。
実施例240
(S)-N-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-((2R,4S)-4-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-2-カルボニル)アゼチジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1438)の調製
Figure 0007536655000846
工程5において6N HCl iPrOH溶液を使用してBoc基を脱保護し、HATUを使用してアミドカップリングを行った以外は、化合物(1451)の手順に従って(S)-N-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-((2R,4S)-4-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-2-カルボニル)アゼチジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
(S)-N-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アゼチジン-2-カルボキサミド塩酸塩(27mg、0.11mmol)、(2R,4S)-4-(4-ブロモベンジル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.11mmol)、DIEA(100μL、0.55mmol)のDMF(370μL、0.3M)溶液にHATU(63mg、0.17mmol)を周囲温度で攪拌しながら加え、その間、出発原料の消費をモニタリングした(16時間)。溶液をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液で抽出した。水層をさらに2回抽出した後、有機層をH2O、次にブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた残渣をアミンカラム上でEtOAc、次にMeOH/CH2Cl2を使用して精製してtert-ブチル(2R,4S)-2-((S)-2-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボニル)-4-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレート(33mg、収率54%)を帯黄白色フィルムとして得た。
実施例241
4-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピペリジン-1-イル)ブタン酸トリフルオロ酢酸塩(1439)の調製
Figure 0007536655000847
化合物(1411)の手順に従って、対応するブロモエステルを使用して4-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピペリジン-1-イル)ブタン酸トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例242
エチル 4-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピペリジン-1-イル)ブタノエート(1439)の調製
Figure 0007536655000848
最終生成物をアミンカラム(100% EtOAc)上で精製した以外は、化合物(1411)の手順の工程1に従って、対応するブロモエステルを使用してエチル 4-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピペリジン-1-イル)ブタノエートを合成した。
実施例243
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-1-メチル-4-フェニルピペリジン-2-カルボキサミド(1441)の調製
Figure 0007536655000849
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピペリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(100mg、0.16mmol)のCH2Cl2(2mL)およびNEt3(0.1mL)の攪拌溶液にAr雰囲気下でヨウ化メチル(0.048ml、0.8mmol)を加えた。周囲温度で18時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、アミンカラム(100% EtOAc)上で精製して(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-1-メチル-4-フェニルピペリジン-2-カルボキサミド(22mg、収率34%)を得た。
実施例244
(2R,4R)-N-((S)-1-(((3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1441)の調製
Figure 0007536655000850
工程1
NaH(油中60%; 538mg、13.4mmol)の無水DMF(2mL)中氷冷懸濁液にAr下で3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル(215mg、1.21mmol; 化合物(1329)について記載)の無水DMF(7mL)溶液を加えた。混合物を周囲温度に昇温した。30分間攪拌後、混合物を氷浴上でゆっくりと冷却し、ヨードメタン(0.22μl、3.5mmol)を5分かけて加えた。混合物を周囲温度にゆっくりと昇温させ、3時間攪拌した後、氷浴上で冷却した。反応液をH2Oで反応停止させた後、EtOAcを加えた。層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した。クロマトグラフィー(10～35% EtOAc-ヘキサン)で精製して3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル(226mg、収率97%)を得た。
Figure 0007536655000851
工程2～3
化合物(1329)について記載の2工程手順を使用して3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリルを還元して(3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタンアミン二塩酸塩(75mg、2工程で54%)を得た。
Figure 0007536655000852
工程4
(1280)について示した手順の工程4に従って((2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニンと(3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタンアミン二塩酸塩とをカップリングしてtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(35mg、収率64%)を得た。
Figure 0007536655000853
工程5
化合物(1323)について示した手順の工程3に従ってtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレートを脱保護して(2R,4R)-N-((S)-1-(((3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(30.9mg、収率93%)を得た。
実施例245
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2,4-ジクロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1443)の調製
Figure 0007536655000854
化合物(1328)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2,4-ジクロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例246
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2,5-ジクロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1444)の調製
Figure 0007536655000855
化合物(1328)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2,5-ジクロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例247
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-ブロモフェノキシ)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1445)の調製
Figure 0007536655000856
工程1
2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(410mg、1.27mmol)、4-ブロモフェノール(242mg、1.39mmol)、およびTPP(367mg、1.39mmol)のTHF(6.35mL)攪拌溶液にAr下、周囲温度でDIAD(0.27mL、1.39mmol)を加えた。混合物を周囲温度で終夜攪拌した。溶媒の除去後、得られた残渣をEtOAc-ヘキサンを使用するクロマトグラフィーで精製して2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(4-ブロモフェノキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(533mg、収率88%)を無色固体として得た。
Figure 0007536655000857
工程2
化合物(1328)の手順の工程1に従って2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(4-ブロモフェノキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートから(2R,4S)-4-(4-ブロモフェノキシ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸を合成した。
Figure 0007536655000858
工程3
化合物(1304)の手順の工程7および工程8に従って(2R,4S)-4-(4-ブロモフェノキシ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸から(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-ブロモフェノキシ)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例248
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェノキシピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1446)の調製
Figure 0007536655000859
化合物(1304)の手順の工程4に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-ブロモフェノキシ)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩から(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェノキシピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例249
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1447)の調製
Figure 0007536655000860
化合物(1304)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例250
(2R,4S)-4-ベンジル-N-((S)-1-((3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(1448)の調製
Figure 0007536655000861
工程1～2
カラム(2.5% 7N NH3-MeOHを含むMeOH/CH2Cl2)で精製した後、1M HClで処理し、凍結乾燥させた以外は化合物(1246)の手順の工程1～2に従って、適切な出発原料を使用して標記化合物を合成した(10mg、2工程で収率19%)。
実施例251
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イルメチル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1449)の調製
Figure 0007536655000862
工程1
化合物(1304)の手順に従って2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イルメチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを合成した。
Figure 0007536655000863
工程2
2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イルメチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(141.4mg、0.311mmol)のTHF(7.2mL)およびMeOH(3.6mL)の溶液に水(3.6mL)を加えた後、LiOH(117.0mg、4.89mmol)を加えた。N2で掃流した後、反応液を室温で16時間攪拌し、水で希釈し、EtOAcで洗浄した。有機層を廃棄した。水層を1M KHSO4溶液をゆっくりと加えてpH 3に調整し、EtOAc(3回)で抽出した。有機層を一緒にし、5% NaHCO3溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濾過し、減圧蒸発させて粗生成物(2R,4S)-4-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イルメチル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸を得た。
Figure 0007536655000864
工程3
粗生成物(2R,4S)-4-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イルメチル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸のDMF(5.2mL)溶液にNHS(45.0mg、0.391mmol)およびDCC(72.0mg、0.349mmol)を加えた。N2で掃流した後、反応液を室温で45分間攪拌し、(S)-2-アミノ-N-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)プロパンアミド(81.0mg、0.389mmol)を加えた。反応液を室温で16時間攪拌し、減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物をCH2Cl2に溶解させ、シリカゲルに吸着させた。クロマトグラフィー(0～10% MeOH-CH2Cl2)で精製してtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イルメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを得た。
工程4
逆相HPLC(5～75% MeCN-H2O)で精製した以外は化合物(1427)の手順の工程7に従ってtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イルメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを脱保護して(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イルメチル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例252
(2R,4S)-4-ベンジル-N-((S)-1-(((3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1450)の調製
Figure 0007536655000865
工程1
((2R,4S)-4-ベンジルピロリジン-2-カルボニル)-L-アラニン(70.2mg、0.187mmol)およびNHS(25mg、0.22mmol)のCH2Cl2(3.5mL)溶液にDCC(24mg、0.12mmol)を加えた。30分間攪拌後、反応混合物に(3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタンアミン二塩酸塩(55mg、0.24mmol)のCH2Cl2(2mL)および飽和NaHCO3(3mL)中混合物を加えた。30分間攪拌後、反応液を5% MeOH-CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で3回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した。(0～10% MeOH-CH2Cl2; 次に50～100% EtOAc-ヘキサン)で精製してtert-ブチル(2R,4S)-4-ベンジル-2-(((S)-1-(((3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(67.8mg、収率66%)を得た。
Figure 0007536655000866
工程2
tert-ブチル(2R,4S)-4-ベンジル-2-(((S)-1-(((3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(66mg、0.12mmol)のMeOH(2mL)溶液に3M HCl-MeOH(5mL)を加えた。混合物を2時間攪拌した後、6～7M HCl-iPrOH(3mL)を加えた。45分間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をMeCN-H2Oに溶解させ、濾過し(0.2μmシリンジフィルター)、凍結乾燥させて(2R,4S)-4-ベンジル-N-((S)-1-(((3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(55mg、収率85%)を得た。
実施例253
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-ブロモ-4-クロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1451)の調製
Figure 0007536655000867
工程4において、以下の手順に従ってエステルを脱保護した以外は、化合物(1424)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-ブロモ-4-クロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。さらに、標記化合物は分取HPLCで精製しなかった。
2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(3-ブロモ-4-クロロベンジル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(50mg、0.1mmol)のTHF(2mL、0.05M)、MeOH(1mL、0.1M)、H2O(1mL、0.1M)の溶液にLiOH・H2O(66mg、1.5mmol)を周囲温度で攪拌しながら加え、その間、出発原料の消費をモニタリングした(16時間)。溶液を1N HClでpH 3にし、EtOAcで3回抽出した後、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた残渣をさらに精製せずに持ち越した。
実施例254
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1452)の調製
Figure 0007536655000868
化合物(1328)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例255
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((6-メトキシナフタレン-2-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1453)の調製
Figure 0007536655000869
化合物(1304)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((6-メトキシナフタレン-2-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例256
(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((5-クロロチオフェン-2-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1454)の調製
Figure 0007536655000870
化合物(1399)について記載のLiOH条件に従ってベンジル脱保護(工程4)を行った以外は化合物(1304)の手順に従って(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((5-クロロチオフェン-2-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例257
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1455)の調製
Figure 0007536655000871
化合物(1328)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例258
(2R,4R)-N-((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((5-クロロチオフェン-2-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1456)の調製
Figure 0007536655000872
工程7において(S)-2-アミノ-N-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)プロペンアミドを使用し、化合物(1399)について記載のLiOH条件に従ってベンジル脱保護(工程4)を行った以外は、化合物(1304)の手順に従って(2R,4R)-N-((S)-1-((5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((5-クロロチオフェン-2-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例259
(2R,4R)-N-((S)-1-(((5-クロロキノリン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド(1457)の調製
Figure 0007536655000873
工程1～2
化合物1119の手順の工程3～4に従って、適切な出発原料を使用して標記化合物をベージュ色粉末として合成した(8.1mg、2工程で収率12%)。
実施例260
(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1458)の調製
Figure 0007536655000874
化合物(1451)の手順に従って(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例261
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1459)の調製
Figure 0007536655000875
化合物(1328)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例262
(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((5-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1460)の調製
Figure 0007536655000876
最終生成物を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1328)の手順に従って(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((5-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例263
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((5-クロロチオフェン-3-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1461)の調製
Figure 0007536655000877
化合物(1399)について記載のLiOH条件に従ってベンジル脱保護(工程4)を行った以外は化合物(1304)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((5-クロロチオフェン-3-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例264
(2R,4R)-N-((S)-1-(((5-ブロモ-1H-インダゾール-7-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド(1462)の調製
Figure 0007536655000878
工程1
(5-ブロモ-1H-インダゾール-7-イル)メタノール(62mg、0.2mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解させ、PBr3(20μL、0.21mmol)で処理した後、周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、H2Oおよびブラインで洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させ、濃縮して5-ブロモ-7-(ブロモメチル)-1H-インダゾールを白色固体(58mg、定量的収率)として得た。
Figure 0007536655000879
工程2
50mL丸底フラスコに5-ブロモ-7-(ブロモメチル)-1H-インダゾール(58mg、0.2mmol)、カリウムフタルイミド(37mg、0.2mmol)、およびDMF(2mL)を加えた後、周囲温度で終夜攪拌した。完了時に、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーで精製して2-((5-ブロモ-1H-インダゾール-7-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオンを白色固体(13mg、収率18%)として得た。
Figure 0007536655000880
工程3
2-((5-ブロモ-1H-インダゾール-7-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(13mg、0.04mmol)をEtOH(1mL)に溶解させ、ヒドラジン水和物で処理した。周囲温度で4時間後、反応混合物を濃縮し、3N HClに溶解させ、シリンジフィルター(0.2μm)を通じて濾過し、減圧濃縮して(5-ブロモ-1H-インダゾール-7-イル)メタンアミン塩酸塩を白色固体(10mg、定量的収率)として得た。
Figure 0007536655000881
工程4
分取HPLC(ACN/H2O + TFA)で精製した以外は化合物(1246)の手順の工程1～2に従って、適切な出発原料を使用して標記化合物を白色固体として合成した(6.2mg、2工程で収率35%)。
実施例265
(2R,4R)-N-((S)-1-(((1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1463)の調製
Figure 0007536655000882
工程1
化合物(1358)の手順の工程2に従って(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メタンアミンからtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(49mg、収率48%)を合成した。
Figure 0007536655000883
工程2
化合物(1260)の手順の工程4に従ってtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(49mg、0.1mmol)の脱保護を行った。
実施例266
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-ブロモ-4-クロロベンジル)-1-エチルピロリジン-2-カルボキサミド(1464)の調製
Figure 0007536655000884
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-ブロモ-4-クロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジトリフルオロ酢酸塩(20mg、0.027mmol)のNEt3(20μL、1.6M)およびCH2Cl2(340μL、0.08M)の溶液に臭化エチル(10μL、0.135mmol)を周囲温度で攪拌しながら加え、その間、出発原料の消費をモニタリングした(3日間)。溶液を濃縮し、蒸発乾固させた。得られた残渣をアミンカラム上でEtOAc、次にMeOH/CH2Cl2を使用して精製して(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-ブロモ-4-クロロベンジル)-1-エチルピロリジン-2-カルボキサミド(4.6mg、収率32%)を帯黄白色固体として得た。
実施例267
(S)-N-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-((2R,4S)-4-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-2-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1465)の調製
Figure 0007536655000885
工程5において、DCCカップリングのために溶媒としてDMFをCH2Cl2の代わりに使用し、Boc基を脱保護するためにTFA(20当量)のCH2Cl2(0.2M)溶液を使用した以外は、化合物(1438)の手順に従って(S)-N-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1-((2R,4S)-4-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-2-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミドジトリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例268
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-ブロモ-3-クロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1466)の調製
Figure 0007536655000886
化合物(1451)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-ブロモ-3-クロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例269
(S)-N-(1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-ベンジル-1H-ピロール-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸(1467)の調製
Figure 0007536655000887
無水DMF(1mL)中の4-ベンジル-1H-ピロール-2-カルボン酸(25mg、0.13mmol)およびHATU(53mg、0.14mmol)からなる溶液にDIEA(60μL、0.34mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で30分間攪拌した後、反応混合物に(S)-2-アミノ-N-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)プロパンアミド塩酸塩(28mg、0.11mmol)を加え、終夜攪拌した。反応混合物をTFA(100μL)の添加により酸性にし、粗反応混合物を逆相HPLCで精製して(S)-N-(1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-ベンジル-1H-ピロール-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸(17.2mg、30%)を明黄褐色固体として得た。
実施例270
(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((2-メチルピリジン-4-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(1468)の調製
Figure 0007536655000888
工程1
化合物(1304)の手順の工程1に従って適切な出発原料を使用して2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-((2-メチルピリジン-4-イル)メチル)-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを合成した(113mg、収率24%)。
Figure 0007536655000889
工程2
粗生成物を珪藻土を通じて濾過した以外は化合物(1304)の手順の工程2に従って2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-5-ヒドロキシ-4-((2-メチルピリジン-4-イル)メチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを無色油状物として合成した(101mg、収率87%)。
Figure 0007536655000890
工程3
化合物(1304)の手順の工程3に従って2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-((2-メチルピリジン-4-イル)メチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを無色油状物として合成した(52mg、収率62%)。
Figure 0007536655000891
工程4
化合物(1304)の手順の工程4に従って(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-((2-メチルピリジン-4-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボン酸を無色油状物として合成した(41mg、収率98%)。
Figure 0007536655000892
工程5～6
分取HPLC(ACN/H2O + TFA)で精製した以外は化合物(1304)の手順の工程5～6に従って標記化合物を明桃色固体として合成した(16.8mg、2工程で収率40%)。
実施例271
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((2-メチルピリジン-4-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1469)の調製
Figure 0007536655000893
工程1～2
化合物(1304)の手順の工程5～6に従って標記化合物をベージュ色粉末として合成した(15.4mg、2工程で収率75%)。
実施例272
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イルメチル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1470)の調製
Figure 0007536655000894
化合物(1449)の手順の工程1～4に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イルメチル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例273
(2R,4R)-N-((S)-1-オキソ-1-((チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルメチル)アミノ)プロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(1471)(69)の調製
Figure 0007536655000895
工程1
化合物(1358)の手順の工程1に従ってチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル(100mg、0.62mmol)からチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルメタンアミン(97mg、収率95%)を合成した。
Figure 0007536655000896
工程2
化合物(1358)の手順の工程2に従ってチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルメタンアミン(50mg、0.34mmol)からtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-オキソ-1-((チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルメチル)アミノ)プロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(120mg、収率91%)を合成した。
Figure 0007536655000897
工程3
最終生成物を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1260)の手順の工程4に従ってtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-オキソ-1-((チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルメチル)アミノ)プロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(120mg、0.29mmol)の脱保護を行った。
実施例274
(2R,4S)-N-((S)-1-(((1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-ベンジルピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1472)の調製
Figure 0007536655000898
工程1
化合物(1358)の手順の工程2に従って(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メタンアミンおよび(2R,4S)-4-ベンジル-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(80mg、0.21mmol、化合物(1304)の手順の工程1～4に従って調製)からtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-(((1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-ベンジルピロリジン-1-カルボキシレート(36mg、収率33%)を合成した。
Figure 0007536655000899
工程2
最終生成物を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物(1260)の手順の工程4に従ってtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-(((1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-ベンジルピロリジン-1-カルボキシレート(36mg、0.07mmol)の脱保護を行った。
実施例275
3-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)ピロリジン-1-イル)プロパン酸トリフルオロ酢酸塩(1473)の調製
Figure 0007536655000900
化合物(1411)の手順に従って、対応するブロモエステルを使用して3-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)ピロリジン-1-イル)プロパン酸を合成した。
実施例276
(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(1474)の調製
Figure 0007536655000901
化合物(1476)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例277
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1475)の調製
Figure 0007536655000902
化合物(1328)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例278
(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-メチルベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(1476)の調製
Figure 0007536655000903
化合物(1450)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-メチルベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩を合成した。
実施例279
(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-クロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(1477)の調製
Figure 0007536655000904
化合物(1450)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-クロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例280
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((3-メトキシナフタレン-2-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1478)の調製
Figure 0007536655000905
化合物(1304)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((3-メトキシナフタレン-2-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例281
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((4-メチルナフタレン-1-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1479)の調製
Figure 0007536655000906
化合物(1304)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((4-メチルナフタレン-1-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩を合成した。
実施例282
(R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4,4-ビス(4-フルオロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1480)の調製
Figure 0007536655000907
化合物(1304)の手順に従って(R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4,4-ビス(4-フルオロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例283
(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(1-フェニルシクロプロピル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1481)の調製
Figure 0007536655000908
工程1
化合物(1247)の手順の工程1～3に従って、第1の工程におけるカップリングパートナーとしてカリウム トリフルオロ(1-フェニルシクロプロピル)ボレートを利用して、1-(tert-ブチル) 2-メチル(R)-4-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレートから(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(1-フェニルシクロプロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボン酸を合成した。
工程2～4
化合物(1359)の手順の工程2～4に従って(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(1-フェニルシクロプロピル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例284
(2R,4S)-4-(2-ブロモベンジル)-N-((S)-1-(((3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(1482)の調製
Figure 0007536655000909
化合物(1450)の手順に従って(2R,4S)-4-(2-ブロモベンジル)-N-((S)-1-(((3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩を合成した。
実施例285
(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((4-ブロモ-5-クロロチオフェン-2-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1483)の調製
Figure 0007536655000910
化合物(1449)の手順に従って(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-((4-ブロモ-5-クロロチオフェン-2-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例286
2-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)ピロリジン-1-イル)酢酸トリフルオロ酢酸塩(1484)の調製
Figure 0007536655000911
化合物(1411)の手順に従って2-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)ピロリジン-1-イル)酢酸トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例287
(2R,4R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピペリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1485)の調製
Figure 0007536655000912
化合物6の手順に従って(2R,4R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(m-トリル)ピペリジン-2-カルボキサミドを合成した。工程1においてカラムから溶離した最初のUV活性材料。
実施例288
(2S,4S)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピペリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1486)の調製
Figure 0007536655000913
化合物6の手順に従って(2R,4R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(m-トリル)ピペリジン-2-カルボキサミドを合成した。工程1においてカラムから溶離した2番目のUV活性材料。
実施例289
(2S,4R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピペリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩(1487)の調製
Figure 0007536655000914
化合物6の手順に従って(2R,4R)-N-((S)-1-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(m-トリル)ピペリジン-2-カルボキサミドを合成した。工程1においてカラムから溶離した4番目のUV活性材料。
実施例290
N-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)-2-(6-メチル-2-オキソ-3-(フェネチルアミノ)ピラジン-1(2H)-イル)アセトアミド(1489)の調製
Figure 0007536655000915
工程1
クロマトグラフィー(95% EtOAc/ヘキサン)で精製した以外は化合物(1365)の手順の工程3に従って、適切な出発原料を使用して標記化合物を調製した(42mg、収率88%)。
実施例291
N-((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチル)-2-(6-メチル-2-オキソ-3-(フェネチルアミノ)ピラジン-1(2H)-イル)アセトアミド酢酸塩(1490)の調製
Figure 0007536655000916
工程1
クロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2 + AcOH)で精製した以外は化合物(1365)の手順の工程3に従って、適切な出発原料を使用して標記化合物を調製した(10mg、収率22%)。
実施例292
N-((1-アミノイソキノリン-6-イル)メチル)-2-(6-メチル-2-オキソ-3-(フェネチルアミノ)ピラジン-1(2H)-イル)アセトアミドトリフルオロアセトアミド塩(1491)の調製
Figure 0007536655000917
工程1
化合物(1365)の手順の工程3に従って、適切な出発原料を使用して標記化合物を調製した(9mg、収率20%)。
実施例293
N-((2-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチル)-2-(6-メチル-2-オキソ-3-(フェネチルアミノ)ピラジン-1(2H)-イル)アセトアミドトリフルオロアセトアミド塩(1492)の調製
Figure 0007536655000918
工程1
密封フラスコ中で、エチル 2-(3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)アセテート(411mg、1.5mmol)およびフェネチルアミン(189μL、1.5mmol)の1:1トルエン/EtOH(10mL)溶液を125℃で18時間加熱した。冷却時に、反応混合物を濃縮し、次にEtOAcに取り込み、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(60% EtOAc/ヘキサン)で精製してエチル 2-(6-メチル-2-オキソ-3-(フェネチルアミノ)ピラジン-1(2H)-イル)アセテートをベージュ色固体(390mg、収率82%)として得た。
Figure 0007536655000919
工程2
エチル 2-(6-メチル-2-オキソ-3-(フェネチルアミノ)ピラジン-1(2H)-イル)アセテート(390mg、1.24mmol)を1:1 THF/MeOH(6mL)に溶解させ、1N NaOH水溶液(3mL)で処理した。2時間後、有機溶媒を減圧除去し、0℃に冷却した後、1N HClで酸性化した。析出生成物を濾取して2-(6-メチル-2-オキソ-3-(フェネチルアミノ)ピラジン-1(2H)-イル)酢酸を淡黄色粉末(285mg、収率81%)として得た。
Figure 0007536655000920
工程3
50mL丸底フラスコに2-(6-メチル-2-オキソ-3-(フェネチルアミノ)ピラジン-1(2H)-イル)酢酸(29mg、0.1mmol)、EDC(21mg、0.11mmol)、HOBt(16mg、0.12mmol)、およびDMF(1mL)を加えた。5分後、6-(アミノメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン二塩酸塩(26mg、0.11mmol)およびDIEA(52μL、0.3mmol)を加え、反応液を周囲温度で16時間攪拌した。完了時に、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。分取HPLC(ACN/H2O + TFA)で精製して標記化合物を白色粉末(19mg、収率35%)として得た。
実施例294
(2R,4R)-N-((S)-1-(((4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1493)の調製
Figure 0007536655000921
工程1
メチル 4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート(1.0g、3.92mmol)の、THF(20mL、5.1M)の0℃溶液に水素化アルミニウムリチウム(1M THF溶液、6.3mL、6.3mmol)を加えた。同温で1時間攪拌後、反応液をH2Oの添加により反応停止させた。得られた混合物をEtOAcで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(0～100% EtOAc-ヘキサン)で精製して(4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)メタノール(206mg、収率23%)を得た。
Figure 0007536655000922
工程2
(4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)メタノール(206mg、0.91mmol)のCH2Cl2(1.5mL、0.6M)溶液に4.0M HClジオキサン溶液(2.2mL)を加えた。15分間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮した。この残渣に0℃で塩化チオニル(1mL)を加えた。還流温度で2分間攪拌後、反応混合物を濃縮して粗生成物4-ブロモ-2-(クロロメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン塩酸塩(256mg、収率99%)を得た。
Figure 0007536655000923
工程3
イミノジカルボン酸ジ-tert-ブチル(295mg、1.36mmol)のDMF(5mL、0.27M)溶液に水素化ナトリウム(60%ミネラルオイル分散液)を加えた。30分間攪拌後、粗生成物4-ブロモ-2-(クロロメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン塩酸塩(256mg、0.9mmol)のDMF(1.0mL、0.9M)溶液を滴下した。室温で2時間攪拌後、別の0.5当量の水素化ナトリウムを加えた。同温で16時間攪拌後、反応液をH2Oの添加により反応停止させた。得られた混合物をEtOAcで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2(5mL)に溶解させ、4.0M HClジオキサン溶液を加えた。22時間攪拌後、反応混合物を濃縮して粗生成物(4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(233mg、収率86%)を得た。
Figure 0007536655000924
工程4
化合物の手順の工程2に従って粗生成物(4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(217mg、0.6mmol)からtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(13mg、収率4%)を合成した。
Figure 0007536655000925
工程5
最終生成物を逆相HPLCを使用して精製した以外は化合物の手順の工程4に従ってtert-ブチル(2R,4R)-2-(((S)-1-(((4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(13mg、0.02mmol)の脱保護を行った。
実施例295
(2R,4S)-N-((S)-1-(((1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1494)の調製
Figure 0007536655000926
工程1
2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(R)-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(500mg、1.57mmol)の、THF(10mL、0.16M)の-78℃溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M THF溶液、1.72mL、1.72mmol)をゆっくりと加えた。同温で1時間攪拌後、4-(ブロモメチル)-2-クロロ-1-フルオロベンゼン(420mg、1.88mmol)のTHF(2mL)溶液を加えた。同温で2時間攪拌後、反応液を飽和NH4Cl水溶液の添加により反応停止させた。得られた混合物をEtOAcで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(0～100% EtOAc-ヘキサン)で精製して2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(450mg、収率62%)を得た。
Figure 0007536655000927
工程2
2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(450mg、0.97mmol)の、THF(7mL、0.14M)の-78℃溶液に水素化トリエチルホウ素リチウム(1M THF溶液、1.07mL、1.07mmol)を加えた。30分間攪拌後、反応液を飽和NaHCO3水溶液の添加により反応停止させ、0℃に昇温させた。30% H2O2(約8滴)を加え、反応混合物を同温で30分間攪拌した。有機揮発物を減圧除去し、水層をCH2Cl2で抽出した。一緒にした抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-5-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(450mg、100%)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
Figure 0007536655000928
工程3
2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-5-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(450mg、0.97mmol)の、CH2Cl2(6mL、0.16 M)の-78℃溶液にトリエチルシラン(0.38mL、2.13mmol)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.65mL、2.13mmol)を加えた。同温で2時間攪拌後、反応液を飽和NaHCO3水溶液の添加により反応停止させた。得られた混合物をCH2Cl2で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(0～100% EtOAc-ヘキサン)で精製して2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(220mg、2工程で収率51%)を得た。
Figure 0007536655000929
工程4
2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(220mg、0.49mmol)の溶液をAr流で2分間脱気した。10% Pd/C(10mg)を加え、真空を1分間引いた。H2バルーンを加え、反応を出発原料の消費について1.5時間モニタリングした。触媒を濾去し、溶液を蒸発させて(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)ピロリジン-2-カルボン酸(175mg、収率100%)を得た。
Figure 0007536655000930
工程5
(tert-ブトキシカルボニル)-L-アラニン(467mg、2.47mmol)のCH2Cl2(15mL)およびMeOH(5mL)の溶液にNHS(313mg、2.72mmol)を溶解するまで室温で攪拌しながら加えた。DCC(561mg、2.72mmol)を加え、1時間攪拌した。上記混合物に(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メタンアミン(400mg、2.72mmol)を加え、1時間攪拌した。反応液をH2Oの添加により反応停止させ、得られた混合物をCH2Cl2で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(0～100% EtOAc-ヘキサン)で精製してtert-ブチル(S)-(1-(((1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(129mg、収率15%)を得た。
Figure 0007536655000931
工程6
tert-ブチル(S)-(1-(((1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(129mg、0.4mmol)の、CH2Cl2(10mL、0.04M)の0℃溶液に20% TFA CH2Cl2溶液(10mL)を加えた。室温で3時間攪拌後、反応混合物を濃縮して(S)-N-((1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)-2-アミノプロパンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩(180mg、収率100%)を得た。
Figure 0007536655000932
工程7
2-ベンジル 1-(tert-ブチル)(2R,4S)-4-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(25mg、0.07mmol)の無水DMF(2mL、0.04M)溶液にHOBt(14mg、0.09mmol)、DIEA(0.05mL、0.28mmol)、およびEDC(14mg、0.09mmol)を加えた。周囲温度で30分間攪拌後、(S)-N-((1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)-2-アミノプロパンアミドジ-トリフルオロ酢酸塩(38mg、0.08mmol)を加え、16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcおよび10% KHSO4溶液で分配した。有機層を分離し、H2Oおよび飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(0～100%[MeOH/CH2Cl2中5% 7N NH3]-CH2Cl2)で精製してtert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-(((1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレート(27mg、収率68%)を得た。
Figure 0007536655000933
工程8
tert-ブチル(2R,4S)-2-(((S)-1-(((1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-4-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレート(27mg、0.05mmol)の、CH2Cl2(1mL、0.05M)の0℃溶液に20% TFA CH2Cl2溶液(1mL)を加えた。室温で3時間攪拌後、反応混合物を濃縮して(2R,4S)-N-((S)-1-(((1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(33mg、収率100%)を得た。
実施例296
(2R,4R)-N-((S)-1-(((1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1495)の調製
Figure 0007536655000934
工程1
化合物(1264)の手順の工程2に従って(2R,4R)-N-((S)-1-(((4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(化合物(1493)の手順の工程1～5に従って調製)から(2R,4R)-N-((S)-1-(((1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(2.0mg、収率80%)を合成した。
実施例297
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-1-エチル-4-フェニルピペリジン-2-カルボキサミド(1496)の調製
Figure 0007536655000935
化合物(1464)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-1-エチル-4-フェニルピペリジン-2-カルボキサミドを合成した。
実施例298
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-ブロモベンジル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩(1497)の調製
Figure 0007536655000936
標記化合物を分取HPLCで精製しなかった以外は化合物(1438)の手順に従って(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(4-ブロモベンジル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミドジ-トリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例299
2-(ピリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシイミドアミド二塩酸塩(2001)の調製
Figure 0007536655000937
この方法はW. B. Young et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16(2006) 710-713の一般的手順の修正版である。3,4-ジアミノベンズイミドアミドHCl(0.5g、2.6mmol)、ピコリンアルデヒド(0.22mL、2.3mmol)、ベンゾキノン(0.28g、2.6mmol)、およびエタノール(15mL)の混合物を還流温度で加熱した。3時間攪拌後、混合物を室温に昇温させ、揮発物を減圧除去した。残渣をメタノール(5mL)に溶解させた後、攪拌しながら冷MeCN(100mL)に加えて析出物を得て、これを濾過により単離した。析出物を6N HCl(20mL)に溶解させ、攪拌アセトン(150mL)に注いで析出物を得た。析出物を濾過により単離し、アセトンで洗浄し、減圧乾燥させて2-(ピリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシイミドアミド二塩酸塩(0.53g、65%)を得た。
化合物2001の手順と同様に、但し適切な出発原料で進行することで、以下の化合物を作製した: 2-(1H-イミダゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシイミドアミド二塩酸塩(2000); 2-(6-メチルピリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシイミドアミド; 2-(6-メチルピリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシイミドアミド(2003); 2-(3-メチルピリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシイミドアミド二塩酸塩(2004); 2-(4-メチルピリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシイミドアミド二塩酸塩(2005); 2-(5-エチルピリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシイミドアミド二塩酸塩(2007); 2-(6-エチルピリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシイミドアミド二塩酸塩(2008); 1H,1'H-[2,2'-ビベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシイミドアミド二塩酸塩(2009); 2-(5-メチルピリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシイミドアミド二塩酸塩(2010); 2-(6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシイミドアミド二塩酸塩(2011); 2-(4-エトキシピリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシイミドアミド二塩酸塩(2012); 2-(キノリン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシイミドアミド二塩酸塩(2013); 2-(イソキノリン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシイミドアミド二塩酸塩(2014); および2-(6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシイミドアミド二塩酸塩(2016)。
実施例300
2-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシイミドアミド二塩酸塩(2002)の調製
Figure 0007536655000938
この方法はW. B. Young et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16(2006) 710-713の一般的手順の修正版である。オーブン乾燥フラスコに3,4-ジアミノベンズイミドアミドHCl(0.99g、5.3mmol)、エチル 2-(ピリジン-2-イル)アセテート(0.9mL、5.9mmol)、およびポリリン酸(8mL)を加えた。混合物を180℃に加熱した。2時間攪拌後、混合物を室温に昇温させた。混合物をH2O(50mL)で希釈した後、氷浴上で冷却した。混合物を冷却した後、50% NaOH水溶液を加えてpHを8に調整し、混合物を室温に昇温させた。ゴム状混合物にMeOH(10mL)を加え、揮発物を減圧除去した。析出物が得られるまで飽和NaHCO3水溶液を激しく攪拌しながら加えた。次に析出物を濾過により単離し、H2Oですすいだ。析出物を6N HCl(15mL)に溶解させた。溶液を攪拌アセトン(150mL)に注いで析出物を得て、これを濾過により単離し、アセトンで洗浄し、乾燥させて2-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシイミドアミド二塩酸塩(0.24g、14%)を得た。
実施例301
2-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシイミドアミド二塩酸塩(2015)の調製
Figure 0007536655000939
この方法はW. B. Young et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16(2006) 710-713の一般的手順の修正版である。オーブン乾燥フラスコに3,4-ジアミノベンズイミドアミドHCl(0.98g、5.2mmol)、エチル 2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセテート(1.2g、5.8mmol)、およびポリリン酸(8mL)を加えた。混合物を185℃に加熱した。2時間攪拌後、混合物を室温に冷却した。8時間後、混合物をH2O(50mL)で希釈した後、氷浴上で冷却した。混合物を冷却した後、50% NaOH溶液を加えてpHを9に調整した。混合物を激しく攪拌し、室温に徐々に昇温させ、固体を減圧濾過により単離し、H2Oですすいだ。次に固体を飽和NaHCO3水溶液と共に30分間攪拌し、濾過し、H2Oですすいだ。析出物を収集し、6N HCl(15mL)に溶解させた。溶液を攪拌アセトン(150mL)に注いで析出物を得た。析出物を濾過により単離し、アセトンで洗浄し、乾燥させて2-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシイミドアミド二塩酸塩(1.6g、85%)を得た。
実施例302
((4-((2-(3-ベンジル-7-カルバモイル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)アセトアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)-λ5-アザニル アセテート(2017)の調製
Figure 0007536655000940
工程1
反応容器に2-アミノテレフタル酸(600mg、3.31mmol)およびTHF(10mL)を加えた。これにベンジルイソシアネート(485mg、3.64mmol)を加え、混合物を70℃で4時間還流させた。次に反応混合物を冷却し、溶媒を減圧蒸発させ、EtOH(10mL)で置き換えた。反応液をH2SO4(2mL)で処理し、70℃で2時間攪拌した。完了時に、反応液を5℃に冷却し、水で処理し、そのときスラリーが形成された。析出物を濾過し、H2Oおよびヘキサンで洗浄した後、帯黄白色固体として収集し、次にこれをTHF(10mL)およびH2O(10mL)に再懸濁させた。LiOH(2当量、159mg)を1回で加え、反応液を周囲温度で2時間攪拌した。完了後、THFを減圧除去し、次に反応液を1N HClで酸性化した。得られたスラリーを濾過して3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-7-カルボン酸を白色粉末(650mg、3工程で収率66%)として得た。
Figure 0007536655000941
工程2
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-7-カルボン酸(297mg、1mmol)、トリチルアミン(285mg、1.1mmol)、Et3N(418μL、3mmol)DMF(10mL)中混合物をPyBOP(513mg、1.1mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、EtOAcで希釈し、10% KHSO4水溶液、ブライン、および飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した後、クロマトグラフィー(10～30% EtOAc-ヘキサン)で精製して3-ベンジル-2,4-ジオキソ-N-トリチル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-7-カルボキサミド白色結晶性固体(126mg、収率23%)として得た。
Figure 0007536655000942
工程3
反応容器に3-ベンジル-2,4-ジオキソ-N-トリチル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-7-カルボキサミド(120mg、0.22mmol)、K2CO3(76mg、0.55mmol)、およびDMF(2mL)を加えた。この攪拌溶液にブロモ酢酸エチル(28μL、0.25mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。完了時に、反応混合物をH2Oで処理し、そのときエチル 2-(3-ベンジル-2,4-ジオキソ-7-(トリチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)アセテートが白色固体(62mg、定量的収率)として析出し、これを濾取した。
Figure 0007536655000943
工程4
エチル 2-(3-ベンジル-2,4-ジオキソ-7-(トリチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)アセテート(137mg、0.22mmol)のTHF(2.5mL)およびH2O(2.5mL)中攪拌懸濁液にLiOH(11mg、0.44mmol)を1回で加えた。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した。完了後、反応混合物を10% KHSO4水溶液で中和し、EtOAc(10mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して2-(3-ベンジル-2,4-ジオキソ-7-(トリチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)酢酸を白色粉末(59mg、収率45%)として得た。
Figure 0007536655000944
工程5
反応容器に2-(3-ベンジル-2,4-ジオキソ-7-(トリチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)酢酸(59mg、0.1mmol)、DMAP(24.4mg、0.2mmol)、およびCH2Cl2(1mL)を加えた。この攪拌混合物にEDC(23mg、0.12mmol)を加えた後、ベンジル((4-(アミノメチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート(35.2mg、0.11mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、10% KHSO4水溶液、H2O、飽和NaHCO3水溶液、およびブラインで順次洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮してベンジル((4-((2-(3-ベンジル-2,4-ジオキソ-7-(トリチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)アセトアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートを白色固体(86mg、定量的収率)として得た。
Figure 0007536655000945
工程6
ベンジル((4-((2-(3-ベンジル-2,4-ジオキソ-7-(トリチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)アセトアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート(86mg、0.1mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶解させ、TFA(600μL)で処理した。得られた黄色溶液を3時間攪拌した後、MeOH(150μL)で処理し、そのとき溶液は直ちに無色になった。反応混合物を蒸発乾固させ、クロマトグラフィー(10% MeOH-CH2Cl2 + 1% 7M NH3-MeOH)で精製してベンジル((4-((2-(3-ベンジル-7-カルバモイル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)アセトアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメートを白色固体(42mg、収率68%)として得た。
Figure 0007536655000946
工程7
ベンジル((4-((2-(3-ベンジル-7-カルバモイル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)アセトアミド)メチル)フェニル)(イミノ)メチル)カルバメート(14mg、0.023mmol)をMeOH(6ml)およびHOAc(3mL)の混合物に溶解させた。得られた溶液を窒素流で2～3分間脱気した。10% Pd/C(5mg)を加え、混合物を減圧下に約1分間置いた。水素バルーンを適用し、反応を出発原料の消費についてモニタリングした。反応混合物を0.2μmシリンジフィルターを通じて濾過し、蒸発乾固させて化合物2017を白色固体(11mg、収率99%)として得た。
実施例303
3-ベンジル-1-(2-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-7-カルボキサミド(2018)の調製
Figure 0007536655000947
工程1
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-7-カルボン酸(330mg、1.1mmol)をCH2Cl2(15mL)に懸濁させた。攪拌混合物にメチルアミン(2M THF溶液、660μL、1.32mmol)およびDIEA(570μL、3.3mmol)を加えた。周囲温度で5分後、反応混合物は透明溶液になった。この溶液にHATU(550mg、1.32mmol)を加えた。4時間後の反応完了時に、反応混合物を1M HCl、H2O、および飽和NaHCO3水溶液で洗浄した後、ガラスフリット付き漏斗を通じて濾過して3-ベンジル-N-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-7-カルボキサミドを白色固体(340mg、定量)として得た。
工程2～5
実施例4の工程3～5および工程7に記載の(すなわち化合物2017に関する)プロトコルと同様のプロトコルに従って、3-ベンジル-N-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-7-カルボキサミドから3-ベンジル-1-(2-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-7-カルボキサミドを調製した。
実施例304
3-ベンジル-1-(2-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-シクロヘキシル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-7-カルボキサミド(2021)の調製
Figure 0007536655000948
工程1
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-7-カルボン酸(300mg、1.0mmol)をCH2Cl2(10mL)に懸濁させた。この攪拌混合物にシクロヘキシルアミン(140μL、1.2mmol)、DIEA(529μL、3mmol)、HOBt(165mg、1.2mmol)、およびEDC(234mg、1.2mmol)を順次加えた。混合物を24時間攪拌した。完了時に、反応混合物を1N HClおよび飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して3-ベンジル-N-シクロヘキシル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-7-カルボキサミドを白色固体(200mg、収率52%)として得た。
工程2～5
実施例4の工程3～5および工程7に記載の(すなわち化合物2017に関する)プロトコルと同様のプロトコルに従って、3-ベンジル-N-シクロヘキシル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-7-カルボキサミドから3-ベンジル-1-(2-((4-カルバミミドイルベンジル)アミノ)-2-オキソエチル)-n-シクロヘキシル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-7-カルボキサミドを調製した。
表31は、上記実施例の化合物、ならびに上記化合物について記載の方法と類似の方法および当業者に公知の他の方法に従って調製可能なさらなる化合物を列挙する。
（表３１）化合物一覧表
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実施例305
MASP-2に関する酵素アッセイ
MASP-2アッセイは、その天然基質C2の切断部位に基づく蛍光発生基質を利用する。20mM Hepes(pH 7.4)、140mM NaCl、および0.1% Tween 20を含むアッセイバッファー中、室温でアッセイを実行した。アッセイが時間、酵素濃度、および基質濃度に比例するようにアッセイパラメータを調整した。これらの最適化アッセイ条件下では、いくつかの「固く結合する」阻害剤の場合を除き、IC50値はKi値と等価であった。「固く結合する」阻害剤、またはありうる「ゆっくりと結合する」阻害剤の場合は、Copeland R.A.(2013) Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery. 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., Chapters 5-7に記載の方法で取り扱った。
MASP-2アッセイプロトコルを以下のように行った。試験化合物をDMSO中で段階希釈した後、各希釈液100nLをアッセイプレートに移した。アッセイバッファー10μLを加えた後、酵素(MASP-2(CCP1-CCP2-SP))を含むアッセイバッファー15μLを加えた。次に、基質を含むアッセイバッファー15μLを加え、混合して反応を開始させた。室温で20分後、停止溶液(0.1M酢酸)15μLを加え、混合し、プレートをSpectraMax i3xマイクロプレートリーダー上で読み取り、Excelファイルとしてエクスポートした。各アッセイプレートは「阻害剤なし」(DMSOのみ)対照、「酵素なし」対照、および基準阻害剤対照を含んだ。活性値% = 100*(平均試験化合物蛍光 - 平均「酵素なし」蛍光)/(平均「DMSOのみ」蛍光 - 平均「酵素なし」蛍光)。IC50値およびKi値は非常に再現性が高く、十分に±2倍の範囲内である。
実施例306
小分子化合物で処理されたヒト血清中でのレクチン経路活性化アッセイ
マイクロタイターELISAプレートを、コーティングバッファー[15mM Na2CO3、35mM NaHCO3]中、4℃で終夜、出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来のマンナン(Sigma-Aldrich、M7504)でコーティングした。プレートを、1%ウシ血清アルブミン(BSA)(Sigma-Aldrich、A3294)を含むトリス緩衝生理食塩水(TBS)[10mM Tris-HCl、140mM NaCl]によって室温で2時間ブロッキングした。1%ヒト血清を小分子化合物のGVB++[4mMバルビタール、145mM NaCl、0.2mM MgCl2、0.2mM CaCl2、1%ゼラチン]の段階希釈液と共にインキュベートし、室温で15分間インキュベートした。次に、この混合物100μLをプレートに加え、プレートを200rpmで穏やかに攪拌しながら37℃で最大1時間インキュベートした。その後、プレートを洗浄バッファー[5mM CaCl2および0.05% Tween-20を含むTBS]中で3回洗浄し、ウサギ抗ヒトC3c(Dako、A0062)の洗浄バッファー中1:5000希釈液100μLを加え、37℃で30分間インキュベートした。プレートを洗浄し、HRPヤギ抗ウサギIgG(Southern Biotech、4050-05)の洗浄バッファー中1:8000希釈液100μLを加え、室温で30分間インキュベートした。その後、プレートを3回洗浄し、TMB 比色基質(Thermo Scientific、34029)100μL/ウェルを加え、室温で5分間インキュベートし、0.1N硫酸(BDH7230)100μL/ウェルを加えて反応を停止させ、吸光度を450nmで測定した。
実施例307
トロンビンに関する酵素アッセイ
トロンビンアッセイは蛍光発生ペプチド基質(Boc-VPR-AMC(R&D Systems))を利用するものであり、20mM Hepes(pH 7.4)、140mM NaCl、および0.1% Tween 20を含むアッセイバッファー中、室温で実行した。アッセイが時間、酵素濃度、および基質濃度に比例するようにアッセイパラメータを調整した。これらの最適化アッセイ条件下では、いくつかの「固く結合する」阻害剤の場合を除き、IC50値はKi値と等価であった。「固く結合する」阻害剤、またはありうる「ゆっくりと結合する」阻害剤の場合は、Copeland R.A.(2013) Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery. 2nd Ed. John Wiley and Sons, Inc., Chapters 5-7に記載の方法で取り扱った。
トロンビンアッセイプロトコルを以下のように行った。試験化合物をDMSO中で段階希釈した後、各希釈液100nlをアッセイプレートに移した。アッセイバッファー10μLを加えた後、酵素(ヒトα-トロンビン(BioPharm Lab.))を含むアッセイバッファー15μLを加えた。次に、基質を含むアッセイバッファー15μLを加え、混合して反応を開始させた。室温で20分後、停止溶液(0.1M酢酸)15μLを加え、混合し、プレートをSpectraMax i3xマイクロプレートリーダー上で読み取り、Excelファイルとしてエクスポートした。各アッセイプレートは「阻害剤なし」(DMSOのみ)対照、「酵素なし」対照、および基準阻害剤対照を含んだ。活性値% = 100*(平均試験化合物蛍光 - 平均「酵素なし」蛍光)/(平均「DMSOのみ」蛍光 - 平均「酵素なし」蛍光)。IC50値およびKi値は非常に再現性が高く、十分に±2倍の範囲内である。
表31に列挙した化合物に関する生物学的アッセイの結果を以下の表32、表33、および表34に列挙する。
（表３２）化合物1000～1229のMASP-2/トロンビン/レクチン経路阻害
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Figure 0007536655001039
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Figure 0007536655001042
Figure 0007536655001043
MASP-2阻害およびトロンビン阻害のKi値:
* Ki 25μM未満
** Ki 10μM未満
*** Ki 2.5μM未満
**** Ki 0.5μM未満
-- Ki＞25μM
レクチン経路阻害
-- IC50値＞50μM
+ IC50値 5μM～50μMの範囲
++ IC50値 0.5μM～5μMの範囲
+++ IC50値 0.05μM～0.5μMの範囲
++++ IC50値＜0.05μM
トロンビンとの比較でのMASP-2阻害に関する化合物の選択性:
-- 1.0倍未満
* 1.0～5.0倍
** 5.0～25倍
*** 25～100倍
**** 100倍超
ND 未確定
（表３３）化合物1230～1497のMASP-2/トロンビン/レクチン経路阻害
Figure 0007536655001044
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Figure 0007536655001050
Figure 0007536655001051
Figure 0007536655001052
MASP-2阻害およびトロンビン阻害のKi値:
* 10μM＜Ki≦25μM
** 2.5μM≦Ki＜10μM
*** 0.5μM≦Ki＜2.5μM
**** Ki＜0.5μM
-- Ki＞25μM
ND 未確定
レクチン経路阻害
+ 5μM＜IC50≦50μM
++ 0.5μM≦IC50＜5μM
+++ 0.05μM≦Ki＜0.5μM
++++ Ki＜0.05μM
-- IC50＞50μM
トロンビンとの比較でのMASP-2阻害に関する化合物の選択性:
-- 1.0倍未満
* 1.0倍以上～5.0倍未満
** 5.0倍以上～25倍未満
*** 25倍以上～100倍未満
**** 100倍以上
ND 未確定
（表３４）MASP-2/トロンビン/レクチン経路阻害
Figure 0007536655001053
Figure 0007536655001054
MASP-2阻害およびトロンビン阻害のKi値:
* Ki 25μM未満
** Ki 10μM未満
*** Ki 2.5μM未満
**** Ki 0.5μM未満
***** Ki 0.05μM未満
-- Ki＞25μM
レクチン経路阻害:
-- IC50値 50μM超
+ IC50値 5μM～50μMの範囲
トロンビンとの比較でのMASP-2に関する化合物の選択性:
-- 1.0倍未満
+ 1.0～5.0倍
++ 5.0～25倍
+++ 25～100倍
++++ 100倍超
ND 未確定
実施例308
MASP-2タンパク質調製
本実施例は、ヒトマンナン結合レクチンセリンプロテアーゼ2であるUniProt O00187に基づく組換えMASP-2タンパク質の調製を示す。ヒトMASP-2 CCP2-SPおよびCCP2-SP-6HISの発現構築物を大腸菌細胞中での組換え発現のために生成した。
封入体としての大腸菌中でのMASP-2の組換え発現、およびタンパク質精製を、微小な修正を加えた上でAmbrus G. et al., 2003に記載の方法に従って行った。HISタグ付きバージョンでは、MASP-2タンパク質(CCP2-SP-6HIS)を変性条件下でNi-NTA Superflow Cartridge Handbook, Qiagen, March 2007に記載の方法に従って精製した。
MASP-2の精製は、Harmat et al., J. Mol. Biol. 2004;342:1533-1546; およびGal et al., J. Biol. Chem. 2005;280:33435-33444; およびAmbrus et al. J Immunol. 2003 Feb 1;170(3):1374-82に記載の標準的方法を使用する抽出、アンフォールディング、リフォールディング、およびクロマトグラフィーを含んだ。サイズ排除クロマトグラフィー後、組換えMASP-2タンパク質を回転濃縮機(Amicon NMWL 10kDa)によって5mg/mLから20mg/mLに濃縮した。濃縮MASP-2タンパク質試料を急速冷凍し、複合体形成のために解凍するまで保管した。精製および切断を、Commassie Blue Simply Blue(商標)Safe Stain(Invitrogen)で染色されたSDS-PAGEによりモニタリングした。
実施例309
MASP-2共結晶化
MASP-2と阻害化合物との共結晶化溶液を調製するために、該化合物を溶解させて濃度100mM～10mMの水溶液とした。これらのストック溶液を1:10希釈してタンパク質濃度5～20mg/mLのMASP-2タンパク質試料とした。
等量のMASP-2化合物複合体溶液と市販の結晶化調合物とを組み合わせることで、結晶化試験をシッティングドロップ蒸気拡散実験として設定した。通常は、結晶化ヒットを2つの96ウェル結晶化試薬キット(GRAS6、GRAS2、Hampton Research; MORPHEUS、Molecular Dimensions; Wizard 1&2 Cryo、Rigaku Reagents)に対するスクリーニングにより得て、結晶成長を光学顕微鏡法により検査した。X線回折のために結晶を直接使用またはさらに最適化した。結晶を低温ループで捕捉し、液体窒素に直接浸したか、または結晶化調合物中で20%グリセリンにより凍結保護した後に液体窒素中で急冷した。
化合物-MASP-2結晶構造および使用されたそれらの各構築物、ならびに得られた空間群および寸法のリストを、各結晶構造について表A3(補遺)に示す。
1個または複数の結晶単位内に複数のリガンドポーズが観察された場合、また、複数の空間群の結晶構造が得られた場合、最も代表的なポーズを水素結合解析およびファンデルワールス接触解析のために選択した。
実施例310
MASP-2結晶浸漬
結合MASP-2と阻害化合物との複合体を含む結晶を調製するために、弱く結合した化合物を伴って成長した結晶を洗浄および浸漬することができる。最初に例えば化合物43とのMASP-2化合物複合体結晶を成長させ、個々の結晶を、阻害剤化合物を欠く結晶化溶液で2回、最低4時間洗浄する。その後、MASP-2阻害剤を含む結晶化溶液中に結晶を1回または2回移して浸漬する。さらなる結晶の取り扱いおよびデータ処理は、直前の実施例307に記載のように行う。
実施例311
X線結晶解析
X線回折および構造の確定
結晶を波長1.0ÅのシンクロトロンX線で回折させ、X線回折データセットをDectris PilatusおよびEiger検出器を使用してビームラインSSRL BL9-2、BL14-1、BL12-2、およびALS sector 5で収集した。構造を、構造1Q3Xの一部を検索モデルとして使用する分子置換により確定し、Buster 2.10.2またはRefmac 5.8で部分精密化した。電子密度をCoot(Emsley et al., 2010)で検査し、結合ポケット中のリガンドの密度がはっきりと見えてR因子が十分になるまで反復精密化サイクルに供した。この時点で部分精密化は完了したと見なされ、リガンド、溶媒、およびタンパク質のモデルを検査した。非対称ユニット中の複数の分子から例えば生じる複数のリガンドポーズ、または同じ分子内の精密化デュアルポーズが観察された場合、1つのポーズのみを選択および解析した。
実施例312
構造解析
部分精密化構造を、リガンド-タンパク質相互作用およびリガンド-溶媒相互作用の種類および距離に関して、LigPlot+(Laskowski and Swindells, 2011)およびICM-Pro(Molsoft, LLC)ソフトウェアを使用して解析し、水素結合供与体と水素結合受容体との間の最大距離に関してパラメータを3.35Åに設定し、疎水性接触～ファンデルワールス相互作用などの任意の接触の間の非結合接触パラメータを最大接触距離3.90Åに設定した。表A2(補遺)は、結晶構造のLigPlotベース解析により得られるMASP-2原子と化合物原子とのファンデルワールス相互作用を示す。LigPlot+はこれらを「非結合接触」または「疎水性接触」と呼ぶ。この名称にもかかわらず、ありうるH結合を含む原子対が存在する。したがって、いくつかの場合では、表A2はH結合相互作用も含む。
特定の局面では、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸はファンデルワールス相互作用を通じて(1129)と相互作用する。ファンデルワールス相互作用は、永久または一時電気双極子モーメントの相互作用により生じる、無電荷分子間の弱く短期間の静電引力を含む。
Figure 0007536655001055
表A2に示すように、1129化合物原子CO2はHIS 483中の原子CD2と相互作用する。C30はPHE 529のCE1と相互作用し、原子NO4、CO3、およびCO1はPHE 529のCZと相互作用する。MASP-2 CCP2-SPアミノ酸のPRO 606炭素原子CはC28を通じて(1129)と相互作用する。さらに、アミジン窒素N19はASP 627の炭素CGと相互作用する。(1129)の炭素C14はSER 628のCと相互作用する。(1129)の炭素C18、C15、およびC14はSER 628上の酸素と相互作用する。(1129)のC14はSER 628上の酸素OGとも相互作用する。(1129)のC17およびC12はCYS 629の炭素CAと相互作用する。(1129)の炭素C13、C12、およびC11はCYS 629の酸素Oと相互作用する。(1129)の酸素O25はARG 630の炭素CDおよびCGと相互作用する。酸素08はARG 630の炭素CGと相互作用する。炭素C17はARG 630の窒素と相互作用する。炭素C11および炭素06はSER 633の酸素OGと相互作用する。炭素C13はVAL 653の炭素CG1と相互作用する。窒素N10はSER 654の炭素Cと相互作用する。炭素C11、C06、およびC01はSER 654の炭素Cと相互作用する。炭素C14およびC13ならびに酸素O07はTRP 655の炭素Cと相互作用する。窒素N10および酸素O07はTRP 655の炭素CAと相互作用する。酸素07はTRP 655の炭素CBと相互作用する。炭素C14およびC13はTRP 655の酸素Oと相互作用する。(1129)の窒素N20はGLY 656の炭素Cと相互作用する。窒素N20ならびに炭素C18およびC15はいずれもGLY 656の炭素CAと相互作用する。炭素C16および15はGLY 656の窒素Nと相互作用する。炭素C23、C09、およびC05はGLY 656の酸素Oと相互作用する。炭素C23および窒素N20はSER 657の炭素Cと相互作用する。炭素C24、C23、およびC16はSER 657の酸素Oと相互作用する。酸素O25および炭素C24はMET 658の炭素CAと相互作用する。酸素O26はMET 658の炭素CGと相互作用する。窒素N19はCYS 660の炭素CAおよびCBと相互作用する。炭素C18はCYS 660の炭素CBと相互作用する。窒素N20ならびに炭素C18、C16、およびC15はCYS 660の硫黄SGと相互作用する。炭素C18はGLN 665の酸素OE1と相互作用する。窒素N19はGLY 667の炭素CAと相互作用する。
Figure 0007536655001056
特定の局面では、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸はファンデルワールス相互作用を通じて(1034)と相互作用する。表A2に示すように、(1034)の炭素C28はPRO 606の炭素CGと相互作用する。(1034)の窒素原子04、CO3、C02、およびCO1はPHE 529のCZと相互作用する。炭素C28およびC27はPRO 606の酸素Oと相互作用する。窒素N20はASP 627の炭素CGと相互作用する。炭素C16はSER 628の炭素Cと相互作用する。炭素C18、C16、およびC15はSER 628の酸素Oと相互作用する。(1034)の炭素C16はSER 628の酸素OGと相互作用する。炭素C17、C13、C12、C11、C17、C14、C13、およびC12はCYS 629の炭素CAと相互作用する。炭素C12およびC11はCYS 629の酸素Oと相互作用する。(1034)の炭素C11はARG 630の炭素CAと相互作用する。炭素C13、C12、C11はARG 630の窒素Nと相互作用する。炭素C11はSER 633の酸素OGと相互作用する。(1034)の炭素C11はSER 654の炭素Cと相互作用する。炭素C17およびC16ならびに酸素O07はTRP 655の炭素Cと相互作用する。酸素O07はTRP 655の炭素CAと相互作用する。酸素07および炭素05はTRP 655の炭素CBと相互作用する。炭素C16はTRP 655の酸素Oと相互作用する。(1129)の窒素N19および酸素07はGLY 656の炭素Cと相互作用する。窒素N19および炭素C18および酸素O07はいずれもGLY 656の炭素CAと相互作用する。炭素C24、C09、およびC05はGLY 656の酸素Oと相互作用する。窒素N19はSER 657の炭素Cと相互作用する。窒素N19はSER 657の炭素CAと相互作用する。炭素C18、C14はSER 657の酸素Oと相互作用する。窒素N19はGLN 665の炭素CDと相互作用する。炭素C18はGLN 665の酸素OE1と相互作用する。窒素N20はGLY 667の炭素CAと相互作用する。
Figure 0007536655001057
特定の局面では、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸はファンデルワールス相互作用を通じて(1024)と相互作用する。表A2に示すように、(1024)の特定の原子は、表9およびそれ以前の項目1および2と同様に、TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、およびGLY 667の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001058
特定の局面では、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸はファンデルワールス相互作用を通じて(1059)と相互作用する。表A2に示すように、(1059)の特定の原子はTYR 607、PRO 608、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、CYS 660、およびGLY 667の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001059
特定の局面では、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸はファンデルワールス相互作用を通じて(1088)と相互作用する。表A2に示すように、(1088)の特定の原子はPRO 606、TYR 607、PRO 608、ASP 627、SER 628、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、CYS 660、およびGLY 667の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001060
特定の局面では、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸はファンデルワールス相互作用を通じて(1036)と相互作用する。表A2に示すように、(1088)の特定の原子はASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、ASN 659、CYS 660、およびGLY 667の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001061
特定の局面では、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸はファンデルワールス相互作用を通じて(1081)と相互作用する。表A2に示すように、(1081)の特定の原子はSER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、およびGLY 667の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001062
特定の局面では、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸はファンデルワールス相互作用を通じて(1063)と相互作用する。表A2に示すように、(1063)の特定の原子はSER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、およびGLY 667の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001063
特定の局面では、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸はファンデルワールス相互作用を通じて(1065)と相互作用する。表A2に示すように、(1065)の特定の原子はTYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、CYS 660、およびGLY 667の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001064
特定の局面では、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸はファンデルワールス相互作用を通じて(1030)と相互作用する。表A2に示すように、(1030)の特定の原子はASP 627、SER 628、ARG 630、SER 633、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、CYS 660、およびGLY 667の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001065
特定の局面では、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸はファンデルワールス相互作用を通じて(1037)と相互作用する。表A2に示すように、(1037)の特定の原子はPRO 606、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、CYS 660、およびGLY 667の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001066
特定の局面では、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸はファンデルワールス相互作用を通じて(1118)と相互作用する。表A2に示すように、(1118)の特定の原子はTYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、CYS 660、およびGLY 667の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001067
特定の局面では、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸はファンデルワールス相互作用を通じて(1007)と相互作用する。表A2に示すように、(1007)の特定の原子はTYR 607、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 656、およびMET 658の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001068
特定の局面では、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸はファンデルワールス相互作用を通じて(メラガトラン)と相互作用する。表A2に示すように、(メラガトラン)の特定の原子はTYR 607、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、およびGLY 667の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001069
特定の局面では、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸はファンデルワールス相互作用を通じて(1090)と相互作用する。表A2に示すように、(1090)の特定の原子はPRO 606、TYR 607、PRO 608、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、TRP 655、GLY 656、およびSER 657の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001070
特定の局面では、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸はファンデルワールス相互作用を通じて(1089)と相互作用する。表A2に示すように、(1089)の特定の原子はPRO 606、ASP 627、SER 628、ARG 630、SER 633、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、CYS 660、およびGLY 667の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001071
特定の局面では、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸はファンデルワールス相互作用を通じて(1021)と相互作用する。表A2に示すように、(1021)の特定の原子はASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、GLY 667、およびTYR 669の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001072
特定の局面では、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸はファンデルワールス相互作用を通じて(1097)と相互作用する。表A2に示すように、(1118)の特定の原子はPRO 606、TYR 607、PRO 608、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、CYS 660、およびGLY 667の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001073
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(54)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(54)の特定の原子はALA 468、ALA 469、PHE 529、SER 628、CYS 629、ARG 630、GLY 631、ASP 632、GLY 634、GLY 635、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、およびMET 658の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001074
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(54)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(54)の特定の原子はGLY 528、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、CYS 660、およびGLY 667の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001075
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(54)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(54)の特定の原子はHIS 483、PHE 529、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、SER 633、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、およびGLY 667の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001076
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(2018)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(2018)の特定の原子はHIS 483、PHE 529、TYR 607、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、CYS 660、GLN 665、およびGLY 667の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001077
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1149)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1149)の特定の原子はHIS 483、ASP 526、GLY 528、PHE 529、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、SER 633、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、CYS 660、およびGLY 667の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001078
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1031)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1031)の特定の原子はHIS 483、PHE 529、TYR 607、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、およびCYS 660の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001079
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1153)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1153)の特定の原子はHIS 483、PHE 529、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、CYS 660、およびGLY 667の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001080
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1025)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1025)の特定の原子はHIS 483、PHE 529、TYR 607、ASP 627、SER 628、CYS 629、SER 633、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、およびCYS 660の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001081
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1012)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1012)の特定の原子はHIS 483、PHE 529、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、およびCYS 660の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001082
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1078)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1078)の特定の原子はHIS 483、PHE 529、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、MET 658、GLY 667、およびTYR 669の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001083
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1145)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1145)の特定の原子はHIS 483、PHE 529、TYR 607、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、CYS 660、およびGLY 667の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001084
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1050)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1050)の特定の原子はPHE 529、TYR 607、PRO 608、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、CYS 660、およびGLY 667の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001085
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1253)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1253)の特定の原子はHIS 483、PHE 529、TYR 607、SER 611、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、およびCYS 660の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001086
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1257)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1257)の特定の原子はHIS 483、PHE 529、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、およびCYS 660の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001087
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1297)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1297)の特定の原子はHIS 483、GLY 528、PHE 529、TYR 607、PRO 608、SER 611、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、およびSER 657の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001088
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1304)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1304)の特定の原子はHIS 483、GLY 528、PHE 529、TYR 607、PRO 608、SER 611、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、およびCYS 660の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001089
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1306)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1306)の特定の原子はHIS 483、PHE 529、TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、ARG 630、SER 633、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、CYS 660の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001090
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1307)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1307)の特定の原子はHIS 483、GLY 528、PHE 529、TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、CYS 660、GLY 667、およびTYR 669の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001091
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1328)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1328)の特定の原子はHIS 483、PHE 529、TYR 607、PRO 608、SER 611、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、およびCYS 660の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001092
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1334)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1334)の特定の原子はHIS 483、PHE 529、TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、CYS 660、GLY 667、およびTYR 669の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001093
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1335)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1335)の特定の原子はHIS 483、PHE 529、TYR 607、PRO 608、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、CYS 660、GLN 665、およびGLY 667の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001094
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1338)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1338)の特定の原子はHIS 483、ALA 527、GLY 528、PHE 529、PRO 608、SER 611、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、およびCYS 660の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001095
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1345)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1345)の特定の原子はHIS 483、PHE 529、LEU 575、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、CYS 660、GLN 665、およびGLY 667の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001096
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1351)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1351)の特定の原子はHIS 483、ALA 527、GLY 528、PHE 529、TYR 607、PRO 608、SER 611、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、およびCYS 660の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001097
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1353)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1353)の特定の原子はHIS 483、GLY 528、PHE 529、TYR 607、PRO 608、SER 611、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、およびMET 658の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001098
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1360)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1360)の特定の原子はHIS 483、GLY 528、GLY 528、PHE 529、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 654、TRP 655、GLY 656、およびSER 657の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001099
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1367)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1367)の特定の原子はHIS 483、GLY 528、PHE 529、TYR 607、PRO 608、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、およびSER 657の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001100
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1368)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1368)の特定の原子はHIS 483、PHE 529、PRO 606、TYR 607、SER 611、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、およびCYS 660の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001101
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1371)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1371)の特定の原子はHIS 483、GLY 528、PHE 529、TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、CYS 660、GLY 667、およびTYR 669の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001102
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1372)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1372)の特定の原子はHIS 483、GLY 528、PHE 529、TYR 607、PRO 608、SER 611、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、およびCYS 660の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001103
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1373)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1373)の特定の原子はHIS 483、GLY 528、PHE 529、TYR 607、PRO 608、SER 611、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、およびCYS 660の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001104
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1492)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1492)の特定の原子はHIS 483、PHE 529、PRO 606、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、CYS 660、およびGLY 667の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001105
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1399)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1399)の特定の原子はHIS 483、ALA 527、GLY 528、PHE 529、TYR 607、PRO 608、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、およびSER 657の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001106
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1406)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1406)の特定の原子はHIS 483、ASP 526、ALA 527、GLY 528、PHE 529、TYR 607、PRO 608、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、およびCYS 660の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001107
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1411)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1411)の特定の原子はHIS 483、GLY 528、PHE 529、TYR 607、PRO 608、SER 611、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、およびCYS 660の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001108
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1433)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1433)の特定の原子はHIS 483、PHE 529、TYR 607、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、MET 658、GLY 667、およびTYR 669の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001109
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1435)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1435)の特定の原子はHIS 483、PHE 529、TYR 607、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、GLY 667、およびTYR 669の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001110
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1441)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1441)の特定の原子はHIS 483、GLY 528、PHE 529、TYR 607、PRO 608、SER 611、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、およびCYS 660の特定の原子と相互作用する。
Figure 0007536655001111
結晶構造は、MASP-2 CCP2-SPアミノ酸がファンデルワールス相互作用を通じて化合物(1450)と相互作用することを示した。表A2に示すように、化合物(1450)の特定の原子はHIS 483、GLY 528、PHE 529、TYR 607、ASP 627、SER 628、CYS 629、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、CYS 660、GLY 667、およびTYR 669の特定の原子と相互作用する。
実施例313
トロンビンを超えるMASP-2特異性
トロンビンとメラガトランとの複合体の結晶構造(Protein Data Bankアクセッションコード4BAH)を、MASP-2とメラガトランとの複合体の結晶構造およびMASP-2と他の化合物との複合体の結晶構造と比較した。
また、ヒトα-トロンビンと化合物(1334)との複合体のX線結晶構造を、Biela et al., J. Med. Chem 2012, 55, 6094-6110に記載のように空間群C 1 2 1内にて分解能1.8Åで確定し、MASP-2と化合物(1334)との共結晶の結晶構造と比較した。
反復マッチングのために、各セリンプロテアーゼドメインを使用して、重ね合わせをChimeraソフトウェア内のMatchMaker機能によって作り出した(Pettersen et al., 2004)。
トロンビンメラガトラン共構造(4BAH)を化合物1065とMASP-2との共構造と重ね合わせた。
トロンビンと化合物(1334)との共構造(PDB Protein Data Bankアクセッションコード1K22による番号付けを使用)を本開示の化合物とMASP-2との共構造と重ね合わせた(図61～図63参照)。図63は、MASP-2阻害剤の細長く嵩高いM4が、収容されておらず、化合物(1334)のピロリジン部分およびベンジル部分の配向とは逆であることを明らかに示す。
トロンビンが残基GLU 130およびILE 209(ASN 98、LEU 99、およびILE 174)で構成される隆起部を有し、これにより、大きな嵩高い残基がこの部位を占有することに対する障壁が作り出されることがわかった(図61～図63参照)。しかし、MASP-2中の対応する領域内には、アミノ酸PHE 529、GLY 528、TRP 655、SER 611、PRO 608、TYR 607、およびPRO 606で覆われる間隙が存在する。図61、図65。重要なことに、MASP-2中には大きな嵩高い残基に対応する障壁がないことから、大きな嵩高い残基が結合することが可能になり、MASP-2に対してトロンビンおよび他の同様のプロテアーゼを超える特異性を設計するための手段が実現される。
説明したように、本開示の化合物は、MASP-2に対してトロンビンを超える特異性を示しうる。MASP-2は、S3およびS4結合ポケットから外に延びるV字形間隙を有する。化合物は、この間隙内に到達して、M4領域内の嵩高い芳香族残基と実効的なファンデルワールス相互作用を形成することができる。しかし、トロンビン中の対応する区域は隆起部形成残基GLU 130およびILE 209(GLU 259、ASN 98、LEU 99、およびILE 209)により遮断される。図61、図65。
説明したように、本開示の化合物は、MASP-2に対してトロンビンを超える特異性を示しうる。MASP-2は、S1結合ポケットの内側に延びるS1陥凹部を有する。化合物は、この間隙内に到達して、M1領域と相互作用するCYS 629、CYS 660残基と実効的なファンデルワールス相互作用を形成することができる。しかし、トロンビン中の対応する区域は隆起部形成残基CYS 220およびGLY 219(1k22)により遮断される。
説明したように、本開示の化合物は、MASP-2に対してトロンビンを超える特異性を示しうる。MASP-2は、S1結合ポケットに延びるS2棚状部を有する。化合物は、この間隙内に到達して、M3領域内のLEU 99、SER 654、HIS 483残基と実効的なファンデルワールス相互作用を形成することができる。しかし、トロンビン中の対応する区域は隆起部形成残基TYR 60AおよびLYS 60F(1k22)により遮断される。
説明したように、本開示の化合物は、MASP-2に対してトロンビンを超える特異性を示しうる。MASP-2は、S3結合区域に延びるS3入口陥凹部を有する。化合物は、この間隙内に到達して、M3領域内の残基GLY 656と実効的な水素結合相互作用を形成することができる。トロンビン中の残基GLY 216(1k22)に対応する区域は、MASP-2中の対応する残基GLY 656で置き換えられている。
化合物とMASP-2との実験的に確定された相互作用に基づけば、H結合が残基ASP 627、SER 628、SER 654、GLY 656、GLN 665、ARG 630、PRO 606、SER 633、CYS 660、およびSER 657と優先的に形成され、イオン相互作用/静電相互作用が水分子を通じてASP 627またはARG 630と優先的に形成され、さらに、ファンデルワールス接触がALA 468、ALA 469、HIS 483、ASP 526、ALA 527、GLY 528、PHE 529、LEU 575、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、GLY 631、ASP 632、SER 633、GLY 634、GLY 635、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、ASN 659、CYS 660、GLN 665、GLY 667、TYR 669と優先的に形成されることは明らかである。
参考文献
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Harmat V, Gal P, Kardos J, Szilagyi K, Ambrus G, Vegh B, Naray-Szabo G, Zavodszky P. The structure of MBL-associated serine protease-2 reveals that identical substrate specificities of C1s and MASP-2 are realized through different sets of enzyme-substrate interactions. J Mol Biol. 2004 Oct 1;342(5):1533-46.
Gal P, Harmat V, Kocsis A, Bian T, Barna L, Ambrus G, Vegh B, Balczer J, Sim RB, Naray-Szabo G, Zavodszky P. J Biol Chem. 2005 Sep 30;280(39):33435-44. Epub 2005 Jul 21. A true autoactivating enzyme. Structural insight into mannose-binding lectin-associated serine protease-2 activations.
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実施例314
仮想結合部位同定方法を試験する
HTSヒット化合物の仮想結合部位の同定に関する結晶学的に確定されたMASP-2-CCP2-SP小分子阻害剤化合物共構造の有用性を評価するために、本発明の仮想結合部位同定プロセスに従って予備対照実験を行った。
結合した1030を伴う結晶学的に確定されたMASP-2構造(図10)を、段階1(図76)に従って初期MASP-2モデルを生成することでドッキング用に作成した。したがって、CCP2鎖、硫酸イオン、ポリエチレングリコール分子、307個の水分子、および結合1030分子をPDBファイル中の実験的結晶構造パラメータから除外した後、ICM Proソフトウェアを使用して修正結晶構造を初期MASP-2モデルとして再現した(Abagyan & Totrov, 1994およびAbagyan et al., 1994)。
本発明の方法の段階2に従って、PDBファイル形式からICMオブジェクトへの変換中に、水素を追加し、アミノ酸His、Pro、Asn、Gln、Cysを最適化することで、MASP-2モデルを最適化する。次の段階として、S1結合部位周囲の表面積の一部(MASP-2 SPドメインの分子表面の約3分の1)を画定し、ICMポケットファインダーツールを使用して許容差設定1で内部表面を除外する。この手順により約2,300平方オングストロームの表面積が得られる。次に、ドッキング計算をタンパク質表面の3分の1のみに限定するボックスについてMASP-2受容体マップを計算する。
段階3は、小分子1030のデジタル表現(図10)および小分子(1024)のデジタル表現(図3)をエネルギー最小化三次元デジタル表現として変換することを包含する。1030および1024のデジタル表現を以下に再現する。
Figure 0007536655001112
各化合物の構造データファイル(SDF)形式表現を読み込んだ後、各化合物に対して水素を計算的に構築し、電荷を割り当て、最後に該化合物を三次元分子に変換することで、1030および1024の三次元表現を作成し、続いてこれを仮想ドッキング計算(段階4)に使用した。ICM Proソフトウェアを使用する仮想ドッキング計算をエフォート設定1または2で行い、得られた位置、配向、およびポーズを同じ分子の結晶学的に確定されたそれらと比較した。
1030に結合したMASP-2の結晶構造への1030の再ドッキングにより、ポーズがスコア-38.46およびRMSD 1.75Åで再現される。1030に結合したMASP-2の結晶構造への1024のクロスドッキングを行い、MASP-2中の重ね合わせられた結晶学的に確定された1024分子と比較したところ、ポーズがスコア-35.41およびRMSD 0.577Åで再現される。
MASP-2と水素結合残基および原子ASP 627(OD2)、Ser 628(O)、SER 654(O)、GLY 656(N)、およびSER 657(O)との接触をクロスドッキング化合物1024について再現したところ、親和性および阻害能力を伴う表A1の小分子の相互作用も高精度で計算的に予測することができることが確認された。
実施例315
MASP-2とペプチドSGMI-2との相互作用
Hejaら(2012)では、38-merペプチド(SGMI-2)とMASP-2のセリンプロテアーゼドメインとの相互作用が記載されている。MASP-2に結合したSGMI-2の高分解能結晶構造(Protein Data Bankアクセッションコード3TJV)に関する著者らの報告において、H結合解析(上記定義の距離カットオフ値を使用)は、MASP-2アミノ酸の水素結合残基および各原子GLY 464(O原子)、GLY 465(O原子)、Thr(N、O、およびOG1原子)、PRO606(O原子)、ARG 609(OG原子)、ASP 627(O原子)、SER 628(OおよびOG原子)、GLY 631(N原子)、SER 633(NおよびOG原子)、GLY 656(NおよびO原子)、ならびにMET 657のN原子がH結合を通じてSGMI-2に結合することを示している。注目すべきことに、SGMI-2ペプチドとMASP-2のSER 654の酸素原子O、SER 657の酸素原子OおよびOG、CYS 660の硫黄原子、またはGLN 665の酸素原子OおよびOE1との間で水素結合は確立されない。
さらに、高分解能結晶構造(Protein Data Bankアクセッションコード3TJV)に関する著者らの報告において、ファンデルワールス結合解析(上記定義の距離カットオフ値を使用)は、MASP-2のGly 464の炭素原子Cおよび酸素原子O、Thr 467の炭素原子C、CA、CB、CG2ならびに窒素原子Nならびに酸素原子OおよびOG1、アラニン468の炭素原子CB、His 483の炭素原子CE1およびCGならびに窒素原子ND1、Ala 484の炭素原子CAおよびCB、His 525の酸素原子O、Asp 526の炭素原子Oおよび酸素原子O、Ala 527の炭素原子CA、Gly 528の窒素原子N、Leu 575の炭素原子CD1、Leu 581の炭素原子CD1、CD2、CGおよび窒素原子、Tyr 601の炭素原子CE2、PRO 606の炭素原子CA、Arg 609の炭素原子Cおよび酸素原子O、Gly 610の炭素原子C、Ser 611の炭素原子CAおよび窒素原子N、ARG 630の炭素原子CおよびCBならびに酸素原子O、Gly 631の炭素原子CおよびCAならびに窒素原子N、Asp 632の窒素原子Nならびに炭素原子CAおよびCB、Met 658の炭素原子CBおよびCE、ならびに、ヒスチジン483の炭素原子CD2および窒素原子NE2、Phe 529の炭素原子CE1、CD2、およびCZ、PRO 606の炭素原子C、CB、CGおよび酸素原子、Tyr 607の炭素原子CD2、PRO 608の炭素原子CBおよびCG、Ser 611の酸素原子OG、ASP 627の酸素原子OD1、Ser 628の炭素原子C、酸素原子OおよびOG、ARG 630の炭素原子CA、CD、CG、Ser 633の酸素原子OGおよび炭素原子CG1、Val 653の炭素原子CG1、Ser 654の酸素原子O、Trp 655の炭素原子C、CA、CB、CE3、CZ3および酸素原子O、Gly 656の窒素原子Nおよび酸素原子O、Met 658の窒素原子、ならびにGly 667の炭素原子CAを利用する、SGMI-2の特定の原子に対するMASP-2アミノ酸原子の結合を明らかにする。注目すべきことに、SGMI-2ペプチドとMASP-2のALA 468の炭素原子CおよびCA、ALA 469の炭素原子CA、ASP 526の炭素原子CA、ALA 527の炭素原子Cおよび酸素原子O、GLY 528の窒素原子Nおよび炭素原子CA、PHE 529の炭素原子CD2およびCE1、TYR 607のOH原子、SER 611の炭素原子CB、SER 628の炭素原子CGおよび酸素原子OD2、CYS 629の炭素原子C、CA、CBおよび窒素原子N、ARG 630の炭素原子CZおよび窒素原子NE2、GLY 631のC原子、ASP 632の炭素原子C、CA、およびCBならびに酸素原子O、GLY 634の炭素原子CおよびCAならびに窒素原子N、GLY 635の窒素原子N、VAL 653の炭素原子CBおよび酸素原子O、TRP 655の炭素原子CH2、SER 657の炭素原子CBおよび酸素原子OG、MET 658の炭素原子CA、C、およびCEならびに酸素原子O、GLY 667の炭素原子Cおよび窒素原子N、TYR 669の炭素原子CE2、SER 657のCおよびCA、窒素原子および酸素原子、アスパラギン659の炭素原子C、システイン660の炭素原子CA、CBおよび硫黄原子SG、グルタミン665の炭素原子CDおよび酸素原子OE1、チロシン669の炭素原子CZ2およびCE1との間でファンデルワールス相互作用は確立されない。
本明細書に記載の例および態様が例示のみを目的とすること、ならびに、本明細書を踏まえた様々な修正または変更が、当業者に示唆されており、かつ本出願の真意および範囲内ならびに添付の特許請求の範囲内に包含されるべきであることが理解されよう。本出願において引用される、すべての特許、特許出願、および刊行物を含むがそれに限定されない各参考文献は、あらゆる目的で参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
補遺
（表Ａ１）H結合
Figure 0007536655001113
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表Ａ２
（表Ａ２－１）ファンデルワールス
Figure 0007536655001120
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（表Ａ２－２）ファンデルワールス
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（表Ａ２－３）ファンデルワールス
Figure 0007536655001130
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Figure 0007536655001134
（表Ａ２－４）ファンデルワールス
Figure 0007536655001135
Figure 0007536655001136
Figure 0007536655001137
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（表Ａ２－５）ファンデルワールス
Figure 0007536655001140
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Figure 0007536655001144
（表Ａ２－６）ファンデルワールス
Figure 0007536655001145
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（表Ａ２－７）ファンデルワールス
Figure 0007536655001150
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（表Ａ２－８）ファンデルワールス
Figure 0007536655001155
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（表Ａ２－９）ファンデルワールス
Figure 0007536655001160
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（表Ａ２－１０）ファンデルワールス
Figure 0007536655001165
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（表Ａ２－１１）ファンデルワールス
Figure 0007536655001170
Figure 0007536655001171
Figure 0007536655001172
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（表Ａ２－１２）ファンデルワールス
Figure 0007536655001175
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Figure 0007536655001177
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（表Ａ２－１３）ファンデルワールス
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Figure 0007536655001182
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（表Ａ２－１４）ファンデルワールス
Figure 0007536655001185
Figure 0007536655001186
Figure 0007536655001187
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（表Ａ２－１５）ファンデルワールス
Figure 0007536655001190
Figure 0007536655001191
Figure 0007536655001192
Figure 0007536655001193
Figure 0007536655001194
（表Ａ２－１６）ファンデルワールス
Figure 0007536655001195
Figure 0007536655001196
Figure 0007536655001197
Figure 0007536655001198
Figure 0007536655001199
（表Ａ３）
Figure 0007536655001200
Figure 0007536655001201
Figure 0007536655001202
表Ａ４
（表Ａ４－１）リガンド-ファルマコフォア要素の距離
Figure 0007536655001203
Figure 0007536655001204
Figure 0007536655001205
Figure 0007536655001206
（表Ａ４－２）リガンド-ファルマコフォア要素の距離
Figure 0007536655001207
Figure 0007536655001208
Figure 0007536655001209
Figure 0007536655001210
表Ａ５
（表Ａ５－１）ファルマコフォア: 要素間の距離
Figure 0007536655001211
Figure 0007536655001212
Figure 0007536655001213
Figure 0007536655001214
Figure 0007536655001215
（表Ａ５－２）ファルマコフォア距離
Figure 0007536655001216
Figure 0007536655001217
Figure 0007536655001218
Figure 0007536655001219
Figure 0007536655001220
表Ａ６
（表Ａ６－１）ファルマコフォア角度
Figure 0007536655001221
Figure 0007536655001222
Figure 0007536655001223
Figure 0007536655001224
Figure 0007536655001225
脚注:
a) メチル-アミノ-ピリジンを除くプロトン性中心N1を有するすべての化合物
b) メチル-アミノ-ピリジン化合物
（表Ａ６－２）ファルマコフォア角度
Figure 0007536655001226
Figure 0007536655001227
Figure 0007536655001228
Figure 0007536655001229
Figure 0007536655001230
表Ａ７
（表Ａ７－１）ファルマコフォアねじれ角
Figure 0007536655001231
Figure 0007536655001232
Figure 0007536655001233
Figure 0007536655001234
Figure 0007536655001235
（表Ａ７－２）ファルマコフォアねじれ角
Figure 0007536655001236
Figure 0007536655001237
Figure 0007536655001238
Figure 0007536655001239
Figure 0007536655001240
表Ａ８
（表Ａ８－１）ファルマコフォア-タンパク質の距離
Figure 0007536655001241
Figure 0007536655001242
Figure 0007536655001243
Figure 0007536655001244
Figure 0007536655001245
（表Ａ８－２）ファルマコフォア-タンパク質の距離
Figure 0007536655001246
Figure 0007536655001247
Figure 0007536655001248
Figure 0007536655001249
Figure 0007536655001250
（表Ａ８－３）ファルマコフォア-タンパク質の距離
Figure 0007536655001251
Figure 0007536655001252
Figure 0007536655001253
Figure 0007536655001254
Figure 0007536655001255
Figure 0007536655001256
（表Ａ８－４）ファルマコフォア-タンパク質の距離
Figure 0007536655001257
Figure 0007536655001258
Figure 0007536655001259
Figure 0007536655001260
Figure 0007536655001261
（表Ａ８－５）ファルマコフォア-タンパク質の距離
Figure 0007536655001262
Figure 0007536655001263
Figure 0007536655001264
Figure 0007536655001265
Figure 0007536655001266
（表Ａ８－６）ファルマコフォア-タンパク質の距離
Figure 0007536655001267
Figure 0007536655001268
Figure 0007536655001269
Figure 0007536655001270
Figure 0007536655001271

Claims (21)

  1. MASP-2阻害活性を示す化合物を含む、MASP-2関連疾患または障害の処置における治療的使用のための薬学的組成物であって、該化合物はH結合によってMASP-2中のPRO 606、ASP 627、SER 628、ARG 630、SER 633、SER 654、GLY 656、SER 657、CYS 660、およびGLN 665のうち1つまたは複数に結合し、
    該化合物は内因性MASP-2リガンドではなく、該化合物は、以下の式(I-1)の構造:
    Figure 0007536655001272
    を有するか、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、
    式中、
    Cy1Aは置換C6～10アリールまたは非置換もしくは置換5～10員ヘテロアリールであり; Cy1Aを形成する5～10員ヘテロアリールの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり; Cy1Aを形成する置換C6～10アリールまたは置換5～10員ヘテロアリールは、RCy1A、ハロゲン、CN、ORa11、C(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、C(=NRe11)NRc11Rd11、C(=NORa11)NRc11Rd11、C(=NOC(O)Rb11)NRc11Rd11、C(=NRe11)NRc11C(O)ORa11、NRc11S(O)2Rb11、およびオキソよりそれぞれ独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されており; ここで、
    各RCy1Aは独立してC1～6アルキル、および5～10員ヘテロアリールより選択され、RCy1Aを形成する5～10員ヘテロアリールの環原子は炭素原子ならびに1個、2個、3個、または4個のNヘテロ原子からなり;
    R11はH、またはC1～6アルキルであり、R11を形成するC1～6アルキルは、置換されていないか、またはC(O)NRc11Rd11で置換されており;
    R12はHまたはC1～6アルキルであり;
    A11はCR13R15、N-H、N-ナフチル、N-ベンジル、またはN-2-メチルベンジルであり;
    各R13は独立してCy1B、(CR13AR13B)n3Cy1B、(C1～6アルキレン)Cy1B、またはOCy1Bであり;
    各R14はHであり、かつR15はH、R13、およびOHより選択されるか、
    隣接した炭素原子に結合しているR14基同士の対、または隣接した炭素原子に結合しているR14基とR15基との対は、他のR14の存在から独立して、一緒になって、R14基同士の対またはR14基とR15基との対が結合している隣接した炭素原子を接続する結合で置き換えられており、これにより隣接した炭素原子は二重結合により接続され、ここで、対を成さない各R 14 はHであり、対を成さないR 15 はH、R 13 、およびOHから選択されるか、あるいは、
    2個の隣接した炭素原子に結合している4個のR14基の群、または2個の隣接した炭素原子に結合している2個のR14基と1個のR13基と1個のR15基の群は、他のR14の存在から独立して、4個のR14基の群または2個のR14基と1個のR13基と1個のR15基の群が結合している2個の隣接した炭素原子と一緒になって、縮合C6～10アリール環もしくは5～10員ヘテロアリール環、またはC3～10シクロアルキル環を形成し、形成される5～10員ヘテロアリール環の環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個のヘテロ原子からなり、ここで、群を成さない各R 14 はHであり、群を成さないR 15 はH、R 13 、およびOHから選択され;
    n1は1または2であり;
    n2は0、1、または2であるが;
    但し、n1およびn2の合計は1、2、または3であり;
    但し、n1が1であるかまたはn2が0である場合、A11はCR13R15であり;
    n3は0、1、または2であり;
    各R13Aは独立してHまたはC1～6アルキルであり、かつ各R13Bは独立してHまたはC1～6アルキルであるか; あるいは、
    同じ炭素原子に結合したR13AおよびR13Bは、任意の他のR13A基およびR13B基より独立して、一緒になって-(CH2)2～5-を形成し、それにより3～6員シクロアルキル環を形成し、ここで3～6員シクロアルキル環を形成しない他のR 13A 基およびR 13B 基はそれぞれ独立してHまたはC 1～6 アルキルであり;
    Cy1Bは非置換もしくは置換C6～10アリール、または非置換もしくは置換5～10員ヘテロアリールであり; Cy1Bを形成する5～10員ヘテロアリールの環原子は炭素原子ならびにO、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり;
    Cy1Bを形成する置換C6～10アリール、置換5～10員ヘテロアリールは、RCy1B、ハロゲン、C1～6ハロアルキル、CN、ORa11、およびNRc11C(O)Rb11よりそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されており;
    各RCy1Bは独立してC1～6アルキル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、およびC3～10シクロアルキルより選択され、RCy1Bを形成する5～10員ヘテロアリールの環原子は炭素原子ならびにNおよびSより選択される1個、または2個のヘテロ原子からなり; RCy1Bを形成する各C1～6アルキルは独立して、置換されていないか、またはNRc11Rd11 もしくはフェニルで置換されており; RCy1Bを形成する各C6～10アリールまたは5～10員ヘテロアリールは独立して、置換されていないか、またはハロゲン、CN、およびC(O)NRc11Rd11より独立して選択される1個、もしくは2個の置換基で置換されており;
    R16はH、またはC1～6アルキルであり、R16を形成するC1～6アルキルは、置換されていないか、またはC(O)ORa11で置換されており;
    Ra11 およびRb11はそれぞれ独立してH、C1～6アルキル、C6～10アリール、およびC6～10アリール-C1～3アルキルより選択され、該C1～6アルキルはそれぞれ置換されていないかまたは3個のハロで置換されており;
    R c11 およびR d11 が同じN原子に結合していない場合、R c11 およびR d11 はそれぞれ独立してH、C 1～6 アルキル、C 6～10 アリール、およびC 6～10 アリール-C 1～3 アルキルより選択され、該C 1～6 アルキルはそれぞれ置換されていないかまたは3個のハロで置換されており;
    R c11 およびR d11 が同じN原子に結合している場合、Rc11およびRd11は、それぞれ独立してH、C 1～6 アルキル、C 6～10 アリール、およびC 6～10 アリール-C 1～3 アルキルより選択され、該C 1～6 アルキルはそれぞれ置換されていないかまたは3個のハロで置換されているか、あるいはR c11 およびR d11 は、それらがどちらも結合しているN原子と一緒になって5員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
    Re11およびRe12はそれぞれ独立してHであり、
    MASP-2関連疾患または障害が、血栓性微小血管症(TMA)、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、膜性糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎(メサンギウム毛細管性糸球体腎炎)、急性感染後糸球体腎炎(連鎖球菌感染後糸球体腎炎)、C3糸球体症、クリオグロブリン血症性糸球体腎炎、微量免疫型壊死性半月体形成性糸球体腎炎、ループス腎炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病性腎炎、IgA腎症、腎線維症、蛋白尿、組織移植もしくは臓器移植に起因する炎症反応、虚血再灌流障害、糖尿病に関連する合併症、心血管疾患もしくは心血管障害、炎症性胃腸障害、肺障害、眼疾患もしくは眼障害、播種性血管内凝固、移植片対宿主病、静脈閉塞症、およびびまん性肺胞出血からなる群より選択される、
    薬学的組成物。
  2. 前記化合物が、H結合によってMASP-2中のPRO 606、ASP 627、SER 628、SER 633、SER 654、GLY 656、SER 657、CYS 660、およびGLN 665のうち1つまたは複数に結合する、請求項1記載の薬学的組成物。
  3. 前記化合物が、式(I-2):
    Figure 0007536655001273
    の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項1記載の薬学的組成物。
  4. Cy1Aが少なくとも1個のORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、C(=NORa11)NRc11Rd11、C(=NOC(O)Rb11)NRc11Rd11、もしくはC(=NRe11)NRc11C(O)ORa11で置換されている、請求項1記載の薬学的組成物。
  5. Cy1Aが下記式:
    Figure 0007536655001274
    のうちいずれか1つであり、
    式中、RCy1AがC1～6アルキルであり、各Ra11およびRb11が独立してHまたはC1～6アルキルである、請求項1記載の薬学的組成物。
  6. Cy1Aが下記式:
    Figure 0007536655001275
    Figure 0007536655001276
    Figure 0007536655001277
    Figure 0007536655001278
    Figure 0007536655001279
    Figure 0007536655001280
    のうちいずれか1つであり、
    式中、炭素原子に結合した各RCy1Aは独立して、C1～6アルキル、ハロゲン、またはアミノであり、窒素原子に結合した各RCy1AはHまたはC1～6アルキルである、請求項1記載の薬学的組成物。
  7. R11がメチルである、請求項1記載の薬学的組成物。
  8. 前記化合物が、下記式(I-3)～(I-9):
    Figure 0007536655001281
    のうちいずれかに一致する、請求項1記載の薬学的組成物。
  9. 前記化合物が、下記式(I-9a)～(I-9z):
    Figure 0007536655001282
    Figure 0007536655001283
    Figure 0007536655001284
    のうちいずれかに一致する、請求項1記載の薬学的組成物。
  10. R13がCy1B、CH2Cy1B、CH2CH2Cy1B、またはOCy1Bであり、Cy1Bが置換または非置換C6～10アリールまたは置換または非置換5～10員ヘテロアリールである、請求項9記載の薬学的組成物。
  11. Cy1Bが、RCy1B、ハロゲン、およびC1～6ハロアルキルよりそれぞれ独立して選択される1個、または2個の置換基で置換されており、
    各RCy1Bは独立してC1～6アルキル、C6～10アリール、および5～10員ヘテロアリールより選択され、RCy1Bを形成する各C6～10アリールまたは5～10員ヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲンより独立して選択される1個、もしくは2個の置換基で置換されている、
    請求項10記載の薬学的組成物。
  12. R13が下記式:
    Figure 0007536655001285
    Figure 0007536655001286
    Figure 0007536655001287
    Figure 0007536655001288
    Figure 0007536655001289
    の基より選択される基である、請求項1記載の薬学的組成物。
  13. 各R14が水素である、請求項1記載の薬学的組成物。
  14. 各R15が水素である、請求項1記載の薬学的組成物。
  15. R16が水素、非置換もしくは置換C1～6アルキルである、請求項1記載の薬学的組成物。
  16. 薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、請求項1記載の薬学的組成物。
  17. 対象におけるMASP-2を阻害するための医薬の製造に用いるための、請求項1記載の薬学的組成物。
  18. 前記化合物が下記式(I-8a)～(I-8z)：
    Figure 0007536655001290
    Figure 0007536655001291
    のうちいずれかに一致する、請求項1記載の薬学的組成物。
  19. R 13 がCy 1B 、CH 2 Cy 1B 、CH 2 CH 2 Cy 1B 、またはOCy 1B であり、ここで、Cy 1B が置換もしくは非置換C 6～10 アリールであるか、またはCy 1B が置換もしくは非置換5～10員ヘテロアリールである、請求項18記載の薬学的組成物。
  20. Cy 1B が、R Cy1B 、ハロゲン、C 1～6 ハロアルキル、CN、OR a11 、およびNR c11 C(O)R b11 ;
    よりそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されており;
    各R Cy1B が独立してC 1～6 アルキル、C 3～10 シクロアルキル、C 6～10 アリール、および5～10員ヘテロアリールより選択され、R Cy1B を形成する各C 6～10 アリールまたは5～10員ヘテロアリールが、置換されていないか、またはハロゲン、CN、およびC(O)NR c11 R d11 より独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている、請求項19記載の薬学的組成物。
  21. 前記化合物が以下：
    Figure 0007536655001292
    Figure 0007536655001293
    Figure 0007536655001294
    Figure 0007536655001295
    Figure 0007536655001296
    Figure 0007536655001297
    Figure 0007536655001298
    Figure 0007536655001299
    Figure 0007536655001300
    Figure 0007536655001301
    Figure 0007536655001302
    Figure 0007536655001303
    Figure 0007536655001304
    Figure 0007536655001305
    Figure 0007536655001306
    Figure 0007536655001307
    Figure 0007536655001308
    Figure 0007536655001309
    Figure 0007536655001310
    Figure 0007536655001311
    Figure 0007536655001312
    Figure 0007536655001313
    からなる群より選択される構造を有する、請求項1記載の薬学的組成物。
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