KR101291483B1 - 2-아릴프로피온산 유도체 및 이들을 함유하는 제약학적조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학적 공간 내에서 충분히 정의된 위치에 수소 결합 수용자 원자/기를 갖는 선별된 (R)-2-페닐-프로피온아마이드와 (R)-2-페닐-설폰아마이드에 관계한다. 이들 화합물은 C5a 유도된 인간 PMN 주화성에 대한 놀랄 만큼 강한 저해 효과를 나타낸다. 본 발명의 화합물은 CXCL8 저해 활성이 절대적으로 부재한다. 이들 화합물은 보체의 단편 C5a에 의해 유도된 호중구와 단핵구의 주화성 활성화에 의존하는 병리의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 패혈증, 건선, 류머티스 관절염, 궤양성 대장염, 급성 호흡 곤란 증후군, 특발성 섬유증, 사구체신염의 치료 및 허혈과 재관류에 의해 유발된 손상의 예방과 치료에 유용하다.
2-아릴프로피온산 유도체

Description

2-아릴프로피온산 유도체 및 이들을 함유하는 제약학적 조성물{2-ARYLPROPIONIC ACID DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 보체의 단편 C5a에 의해 유도된 주화성 활성화의 저해에 유용한 신규한 화합물에 관계한다. 이들 화합물은 보체의 단편 C5a에 의해 유도된 호중구와 단핵구의 주화성 활성화에 의존하는 병리의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 패혈증, 건선, 류머티스 관절염, 궤양성 대장염, 급성 호흡 곤란 증후군, 특발성 섬유증, 사구체신염의 치료 및 허혈과 재관류에 의해 유발된 손상의 예방과 치료에 유용하다.
면역학적 감염 현상에 반응하여, 보체 체계의 활성화는 직접적인 막 작용 및 C3, C4, C5 보체 단편의 효소 절단에 의해 발생된 일련의 펩티드 단편(일명, 아나필라톡신)의 방출을 통하여 염증 반응의 증폭을 매개한다. 이들 펩티드에는 77개의 아미노산으로 구성되는 C3a, C4a가 포함된다; C5 전환효소는 C5 보체 단편을 절단하여 74개 아미노산의 당단백질 C5a를 제공한다.
이러한 보체의 C5a 펩티드 단편은 주화성과 염증성 활성으로 인하여, "완전" 친-염증성 매개물질로 정의되었다. 실제로, 선별된 사이토킨(가령, IL-8, MCP-1, RANTES)과 같은 다른 염증성 매개물질은 자기-유인된 세포에 대하여 매우 선택적인 반면, 히스타민과 브래디키닌은 약한 주화성 작용제이다.
허혈/재관류, 자가면역 관절염, 막-증식성 특발성 사구체신염, 기도 무반응과 만성 염증성 질환, ARDS와 COPD, 알츠하이머병, 연소기 류머티스 관절염을 비롯한 여러 병리 질환에서 생체내 C5a의 관여를 뒷받침하는 유력한 증거가 있다(N.P. Gerard, Ann. Rev. Immunol., 12, 755, 1994).
C5a에 의해 직접 유도된 성상세포와 미세교세포 주화성과 활성화에 함께, 국소 보체 생산과 아밀로이드 활성화에 의해 발생된 C5a/C5a-desArg의 신경-염증성 잠재력에 비추어, 알츠하이머병과 같은 신경 질환의 치료에 보체 저해물질이 제안되었다(McGeer & McGeer P.L., Drugs, 55, 738, 1998).
더 나아가, 보체 단편의 합성 조절은 쇼크의 치료 및 장기 이식동안 거부반응(다발성 장기 부전과 아급성 이식편 거부반응)의 예방에서 높은 치료 잠재력을 갖는다(Issekutz A.C. et al., Int. J. Immunopharmacol, 12, 1, 1990; Inagi R. et al., Immunol. Lett., 27, 49, 1991). 더욱 최근에, 만성 간질 손상과 급성 사구체 신장 손상의 병인에서 보체 연관을 고려하여, 보체 단편의 저해가 천연과 이식된 신장 손상의 예방에 관여하는 것으로 보고되었다(sheerin N.S. & Sacks S.H. Curr. Opinion Nephrol. Hypert., 7, 395, 1998).
특성적인 호중구 축적은 급성과 만성 병리 상태, 예를 들면, 건선 병소의 염증이 심하고 치료가 까다로운 부위에서 관찰된다. 호중구는 주화성으로 유인되고, 자극된 각화세포에 의해 방출된 케모킨, IL-8, Gro-a 및 대체 보체 경로 활성화를 통해 생성된 C5a/C5a-desArg 단편의 상승적 작용으로 활성화된다(T. Terui et al., Exp. Dermatol., 9, 1, 2000). 최근에, 다핵 세포와 단핵 세포의 주화성의 저해물질로서 새로운 종류의 “R-2-아릴-프로피온산의 오메가-아미노알킬아마이드”가 보고되었다(WO 02/068377). 이러한 신규한 종류에는 선택적 C5a 저해물질 내지 이중 C5a/IL-8 저해물질의 화합물이 포함된다.
더 나아가, R-2-아릴-프로피온산의 오메가-아미노알킬아마이드의 4가 암모늄염은 C5a 유도된 호중구와 단핵구 주화성의 선택적 저해물질로서 보고되었다(WO 03/029187).
최근에, 본발명자들은 CXCL8 유도된 인간 PMN 주화성의 강력하고 선택적인 저해물질로서 새로운 종류의 “2-아릴프로피오닐설폰아마이드”(WO 00/24710)과 “2R-아릴프로피오닐아마이드”(WO 02/58858), “2-아릴프로피온산”(WO 03/043625), “2-아릴아세트산”(WO 04/069782)을 보고하였다. 이들 특허 출원에 기술된 화합물은 10-7M 내지 10-9M 범의의 농도에서, CXCL8 유도된 PMN 주화성을 저해하는 것으로 밝혀졌다; 대조적으로, 이들 특허 출원에 기술된 화합물은 동일한 농도 범위에서 C5a와 f-MLP 유도된 PMN 주화성을 저해하지 않는다.
이후, “아나필라톡신 C5a에 의해 유도된 다핵 세포와 단핵 세포의 주화성의 저해물질로서 새로운 종류의 R-2-아릴-프로피온산의 오메가-아미노알킬아마이드”가 보고되었다(WO 02/068377). 상기 특허 출원에서는 N-연결된 치환기 상에서 오메가 아미노 기가 C5a 저해 활성에 결정적인 필수요소(pharmacophoric point)라고 보 고하였다. 본 발명의 선별된 화합물은 아미도 기와 염기성 잔기 사이에 유연성(2 내지 4개의 원자) 스페이서에 의해, C5a와 CXCL8 유도된 PMN 주화성을 모두 저해할 수 있는 것으로 밝혀졌다. C5a 저해에서 염기성의 양으로 대전된 모이어티(moiety)의 결정적인 역할은 (WO 03/029187)에서 기술된 바와 같이, 상응하는 4가 암모늄염의 활성에 의해 확증된다.
본 발명의 요약
놀랍게도, 선별된 종류의 2-R-아릴프로피온아마이드와 2-R-아릴프로피오닐설폰아마이드는 오메가-아미노알킬 기가 부재하는 경우에도, C5a 유도된 인간 PMN 주화성에 대한 강력하고 선택적인 저해 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
또한, 화학적 공간 내에서 충분히 정의된 위치에 수소 결합 수용자 원자/기를 갖는 선별된 2-페닐-프로피온아마이드와 2-페닐-설폰아마이드는 C5a 유도된 인간 PMN 주화성에 대한 놀랄 만큼 강력한 저해 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 흥미롭게도, 이들 화합물은 CXCL8 저해 활성이 절대적으로 부재한다.
약리작용단(pharmacophore)은 한 종류의 생물학적 활성 화합물 내에서 생물학적 활성을 담보하는데 필요한 입체적, 전자적 요구조건의 총체로서 간주된다. 일반적으로, 약리작용단은 생물학적 활성 화합물과 이의 생물학적 표적 사이에 긍정적인 상호작용을 담보하는데 필요한 입체적, 전자적 요구조건(특징, feature)의 총체로서 간주된다.
C5a의 저해를 설명하는 약리작용단 모형은 도 1에 도시된다. 이러한 신규한 약리작용단 모형은 CXCL8 저해물질의 기존에 기술된 약리작용단(WO 04/069782)과 5 개의 특징 중에서 4개의 특징을 공유한다; 이들 4개의 공통 특징(특징 1-4)은 3D 화학적 공간 내에서 완전하게 중첩된다.
부가적인 수소 결합 수용자 포인트에 상응하는 특징 5는 C5a 저해물질의 약리작용단의 특성이다. 특징 5의 매핑(mapping)에서, 이들 화합물의 높은 잠재력뿐만 아니라 관찰된 C5a/CXCL8 선택성이 확인된다. 실제로, 도 1에 도시된 약리작용단 모형에서 완전하게 매핑된 모든 화합물은 CXCL8에 대해 느슨한 저해 효과를 나타낸다.
표 1에서는 강력한 선택적인 CXCL8 저해물질의 선별된 실례의 목록을 제시한다. 부가적인 수소 결합 수용자 기가 부재하는 화합물은 C5a에 대해 저해 활성을 전혀 나타내지 않는다(엔트리 1, 2, 3).
케토프렌 아마이드(ketoprofen amide)와 설폰아마이드(sulfonamide) 유도체(엔트리 4와 5)는 C5a 유도된 PMN 주화성에 미미한 활성을 나타내는 선택적인 CXCL8 저해물질로서 기존에 보고되었다.
주목할 점은 케토프렌의 아마이드 유도체(엔트리 4와 5)가 기하학적 관점으로부터 C5a 약리작용단 가설에 충분히 합치될 수 있다는 점이다; 높은(c=10-6M) 약제 농도애서 관찰된 중간 수준의 저해 활성은 이러한 관찰 결과를 뒷받침한다(표 1).
벤조페논의 카르보닐 기는 2개의 페닐 기의 강한 전자 끄는 효과(electron withdrawing effect)로 인하여, 극히 약한 수소 결합 수용자인 것으로 널리 알려져 있다: 이런 이유로, 케토프렌 유도체는 이러한 기의 전자적 성질로 인하여, 약리작용단 가설에 합치되지 않는다. 따라서, 수소 결합 수용자 특징 5의 영역 내에서 이들 기의 특성적인 수소 결합 수용자를 강화시키면 병렬적으로, C5a에 대한 저해 효능(표 2에 기재된 실시예 1-4를 참조)이 증가하고, 이와 동시에 CXCL8에 대한 활성이 상실된다.
이러한 신규한 종류의 C5a 저해물질로부터 선별된 화합물에 대한 중첩 모형은 도 2a와 도 2b에 도시된다.
약리작용단 생성
약리작용단 생성은 CatalystTM소프트웨어, 버전 4.7(Molecular Simulations, Inc., San Diego, CA)를 이용하여 수행되었는데, 이는 화학적 특징으로 활성 분자의 공통 배열을 확인하도록 설계된다. 배열은 3D 공간 내에서 상대적 위치의 한 세트이고, 각 위치는 특징 타입(feature type)과 연관된다. 이러한 작업 세트 내에서 모든 화합물은 3D 공간 내에서 연관된 그들의 화학적 기능과 관련하여 기술된다. 더 나아가, 각 화학적 모이어티는 상기 소프트웨어에 의해, 관찰된 유사성의 기초에서 한가지이상의 특징으로서 간주될 수 있다. 가령, 방향족 고리는 표적 부위 내에서 소수성 상호작용과 π-π 상호작용을 모두 “확립”할 수 있는데, 이러한 상이한 행동은 상이한 특징으로 간주된다(소수성, 소수성 방향족).
분자내에서 기능기(functional group)가 화학적, 물리적 특성에 따라 한가지이상의 특징과 연관될 수 있고, 상이한 기능기가 표적과의 상호작용에서 행동적 유 사성을 나타내어 동일한 특징을 매핑할 수 있다.
이들 특징의 특징 정의와 선별의 분석은 약리작용단 가설 산출에서 결정적인 단계이다. 분자 인식(molecular recognition)에 관여하는 가장 중요한 힘은 정전 상호작용(electrostatic interaction), 수소 결합(hydrogen bonding), 소수성 상호작용(hydrophobic interaction)으로 대표되는 것으로 널리 알려져 있다. 본 발명에서는 이러한 기의 화학적 성질을 이러한 생물학적 활성을 설명하는 특정한 상호작용의 능력에 관계시키는 여러 가지의 특징 정의를 채택하였다.
특징 정의
수소 결합 수용자(HBA)(지질)
수소 결합 수용자 지질 특징은 표면 접근성(surface accessibility)을 갖는 아래 유형의 원자 또는 원자 그룹: 고립전자쌍(lone pair) 및 0 이하의 전하를 갖는 질소, 산소, 또는 황(초원자가(hypervalent) 제외)에 합치된다.
지질 환경을 고려하면, 모든 염기성 아민(일차, 이차, 3차)이 이런 정의에 포함된다. 수소 결합은 강한 방향적 상호작용(directional interaction)이다; 이 특징은 상응하는 수소 공여자의 이론적 위치에 간접적으로 연계된다. 3개의 수소 결합 위치는 예로써, 카르보닐 기(수용자) 상에 존재하는 것으로 간주되는데, 첫 2개는 고립전자쌍의 이상적인 위치를 따라 존재하고 세 번째는 C=O 결합 방향을 따라 존재한다.
수소 결합 공여자(HBD)
수소 결합 공여자는 표면 접근성을 갖는 아래 유형의 원자 또는 원자 그룹: 비-산성 하이드록실, 티올, 아세틸린 수소 및 질소에 부착된 수소(테트라졸과 트리플루오르메틸 설폰아마이드 수소 제외)에 합치된다.
수소 결합 공여자는 높은 염기성도(basicity)로 인하여 양성자화되는 질소에 합치되지 않는다.
소수성(지방족, 방향족)
소수성 특징은 이형태체(conformer) 내에서, 대전되거나 음전기 원자에 인접하지 않는 원자의 연속 세트로서 정의되는데, 이들 원자는 표면 접근성을 갖는다. 소수성 기에는 페닐, 사이클로알킬, 이소프로필, 메틸이 포함된다.
그럼에도 불구하고, 생물학적 데이터에 우수한 적합성(fitting)을 부여하기 위하여, 방향족 소수성 특징을 지방족 특성으로부터 구별하는 것이 필요하다.
전자는 방향족 원자만을 포함하고, 후자는 지방족 원자만을 포함한다.
분자는 일단의 상대적 특징과 특정한 형태를 보유하고, 이들 특징이 상응하는 “이상적인” 위치와 중첩될 수 있는 경우에만 합치하는 것으로 간주된다. 일단의 특징은 각 특징이 이상적인 포인트로부터 관용되는 특정한 거리 내에 존재하는 경우에 중첩되는 것으로 간주될 수 있다.
도 1에서는 C5a 저해물질의 5개 약리작용단 특징을 도시한다. 아래의 특징 유형이 약리작용단 부분에 참여한다: 3개의 수소 결합 수용자, 1개의 소수성 방향족, 1개의 소수성 지방족. (방향족과 지방족)소수성 특징은 1.7 옹스트롬(Angstrom) 반지름의 구로 대표된다. 수소 결합 수용자는 중심(centroid)이 3.0 옹스트롬 이격된 2개의 구로 구성되는 벡터 함수(vector function)로 대표된다. 더욱 작은(1.7 옹스트롬 반지름) 구는 리간드 상에서 수소 결합 수용자 원자의 위치를 한정하고, 더욱 큰(2.3 옹스트롬) 구는 수용자 부위로부터 수소 결합 수용자의 돌출된 포인트를 한정한다.
도 2a와 2b에서는 도 1의 약리작용단 모형 내에서, 선별된 아릴프로피온산 유도체의 중첩을 도시한다.
2a) 화학식 I의 대표적인 화합물은 (R)2-[(2-옥사졸-2-일) 페닐]프로피온아마이드(실시예14), (R)-2-(3-벤젠설포닐페닐)프로피온아마이드(실시예 19), N-{(R)-2-[3-푸란-2-카르보닐)]프로피오닐}메탄설폰아마이드 (실시예 23)이다.
2b) 화학식 I의 대표적인 화합물은 (R)-2-[3-(2-메톡시페녹시)페닐]프로피온아마이드(실시예 10); (R)2-[3-(2-메톡시페닐아미노)페닐]프로피온아마이드(실시예 12); (R)-2-[3-(피리딘-2-일아미노)페닐]프로피온아마이드(실시예 13)이다.
좌표(coordinate)
도 1에서 각 특징의 절대 구 중심 좌표(absolute sphere centroid coordinate)는 아래에 기재된다:
공통 특징
소수성 방향족은 XYZ 축을 따라, 각각 +2.588, +0.613, -1.940의 직교 좌표(Cartesian coordinate)를 보유한다.
특징 2
소수성 지방족은 XYZ 축을 따라, 각각 +1.788, +2.693, +1.260의 직교 좌표를 보유한다.
특징 3
수소 결합 수용자 돌출된 포인트 1은 XYZ 축을 따라, 각각 2.713, +2.333, +2.840의 직교 좌표를 보유한다.
수소 결합 수용자 발단 1은 XYZ 축을 따라, 각각 0.233, +0.936, +1.877의 직교 좌표를 보유한다.
특징 4
수소 결합 수용자 돌출된 포인트 2(선택적)는 XYZ 축을 따라, 각각 5.013, -1.188, -0.400의 직교 좌표를 보유한다.
수소 결합 수용자 발단 2(선택적)는 XYZ 축을 따라, 각각 2.688, -1.514, +1.472의 직교 좌표를 보유한다.
특징 5
수소 결합 수용자 돌출된 포인트 3은 XYZ 축을 따라, 각각 2.093, +3.893, +3.452의 직교 좌표를 보유한다.
수소 결합 수용자 발단 3은 XYZ 축을 따라, 각각 1.815, +1.640, +1.497의 직교 좌표를 보유한다.
특징 1, 2, 3, 5(소수성 지방족, 소수성 방향족, 수소 결합 수용자 1, 수소 결합 수용자 3)의 매핑은 이런 종류의 생물학적 C5a 저해 활성에 결정적이다.
특징 4(수소 결합 수용자 2)는 이런 종류의 분자에 의해 선택적으로 매핑될 수 있지만 이러한 이차 수소 결합 수용자 기의 존재가 필수적이지 않다.
이들 화학적 특징 사이에 모든 거리에서 관용(tolerance)은 +0.5 옹스트롬에서 확립되고, 기하학적 각도에서 관용은 ± 20도에서 확립된다.
본 발명은 화학식(I)의 (R)-2-아릴-프로피온아마이드에 관계한다:
Figure 112007049308207-pct00001
Ar은 선형이나 가지형 C1-C8-알카노일, C1-C6-사이클로알카노일, 헤테로아릴카르보닐, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노, C1-C6-아실아미노, 아릴아미노, 벤조일아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-아릴옥시카르보닐, C1-C8-알칸설포닐, 아릴설포닐에서 선택되는 R1 기에 의해 3(메타) 위치에서 치환된 페닐 기이고, 또는
R1이 앞서 정의된 바와 같은 아미노 기일 때, R1은 4 위치에서 추가의 치환기와 5-7원 고리를 형성하고;
R은 아래에서 선택된다:
- H, OH, C1-C5-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C2-C5-알케닐, C1-C5-알콕시;
- 피리딘, 피리미딘, 피롤, 티오펜, 푸란, 인돌, 티아졸, 옥사졸에서 선택되 는 헤테로아릴 기;
- 선형이나 가지형 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C2-C6-알케닐, C1-C6-페닐알킬로 구성되고, 추가의 카르복시(COOH) 기로 선택적으로 치환되는 α 또는 β 카르복시알킬 잔기;
- 화학식 SO2Rd의 잔기, 여기서 Rd는 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C2-C6-알케닐, 아릴, 헤테로아릴이다.
본 발명의 바람직한 화합물은
Ar이 선형이나 가지형 C1-C8-알카노일, C1-C6-사이클로알카노일; 2-푸릴, 2-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 2-벤족사졸릴, 3-벤조이속사졸릴, 2-티아졸릴, 2-피리딜; 푸란카르보닐; 벤조푸란카르보닐; 티오펜카르보닐; 피리딘카르보닐; 벤조일아미노 카르보닐; C1-C6-아실아미노; 벤조일아미노; 아릴옥시; 아릴아미노에서 선택되는 R1 기에 의해 3(메타) 위치에서 치환된 페닐 기이고, 또는
R1이 3-4-디하이드로-1H-퀴놀릴-2-원, 1,3-디하이드로-인돌-2-원, 1,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-2-원에서 선택되는 융합된 이중환 체계이고;
R이 아래에서 선택되는 화합물이다:
- H, OH, C1-C5-알킬;
- 2-피리딜, 2-티아졸릴;
- 선형이나 가지형 C1-C6-알킬, C1-C6-페닐알킬 기로 구성되는 카르복실알킬 기;
- 화학식 SO2Rd의 잔기, 여기서 Rd는 C1-C6-알킬이다.
특히 바람직한 화학식(I) 화합물의 실례는 아래와 같다:
(R)-2-(3-이소부티릴페닐)프로피온아마이드
(R)-2-(3-사이클로펜탄카르보닐페닐) 프로피온아마이드
(R)-2-[(3-(푸란-2-카르보닐)페닐] 프로피온아마이드,
(R)-2-[(3-(벤조푸란-2-카르보닐)페닐] 프로피온아마이드,
(R)-2-[(3-(티아졸-2-카르보닐)페닐] 프로피온아마이드,
(R)-2-[(3-(옥사졸-2-카르보닐)페닐] 프로피온아마이드,
3-((R)-1-카바모일에틸)-N-(2,6-디클로로페닐)벤자마이드,
3-((R)-1-카바모일에틸)-N-(2,6-디메틸페닐)벤자마이드,
3-((R)-1-카바모일에틸)-N-(3-클로로피리딘-2-일)벤자마이드,
(R)-2-[3-(2-메톡시페녹시)페닐) 프로피온아마이드,
(R)-2-[3-(2-클로로페닐아미노)페닐] 프로피온아마이드,
(R)-2-[3-(2-메톡시페닐아미노)페닐] 프로피온아마이드,
(R)-2-[3-(피리딘-2-일아미노)페닐] 프로피온아마이드,
(R)-2-(3-옥사졸-2-일)페닐] 프로피온아마이드,
(R)-2-(3-푸란-2-일)페닐] 프로피온아마이드,
(R)-2-(옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일) 프로피온아마이드,
(R)-2-(3-벤젠설포닐페닐)프로피온아마이드,
2-(3-아세틸아미노페닐) 프로피온아마이드,
2-(3-벤조일아미노페닐) 프로피온아마이드,
N-[(R)-2-(3-사이클로펜탄카르보닐페닐) 프로피오닐]메탄설폰아마이드,
N-{(R)-2-[3-(푸란-2-카르보닐)페닐] 프로피오닐}메탄설폰아마이드,
N-{(R)-2-[3-(5-메틸푸란-2-카르보닐)페닐] 프로피오닐}메탄설폰아마이드,
N-{(R)-2-[(3-(티오펜-2-카르보닐)페닐] 프로피오닐}메탄설폰아마이드,
N-{(R)-2-[(3-(벤조푸란-2-카르보닐)페닐] 프로피오닐}메탄설폰아마이드,
N-{(R)-2-[(3-(옥사졸-2-카르보닐)페닐] 프로피오닐}메탄설폰아마이드,
(R)-2-[3-(푸란-2-카르보닐)페닐]-N-피리드-2-일프로피온아마이드,
(R)-2-[3-(푸란-2-카르보닐)페닐]-N-(2H-티아졸-2-일)프로피온아마이드,
(R)-2-[3-(푸란-2-카르보닐)페닐]-N-(4-트리플루오르메틸-2H-티아졸-2-일) 프로피온아마이드,
(R)-2-[(3-(벤조푸란-2-카르보닐)페닐]-N-(4-트리플루오르메틸-2H-티아졸-2-일)프로피온아마이드,
(R)-2-(3-사이클로펜탄카르보닐페닐)-N-피리드-3-일프로피온아마이드,
(R)-2-[3-(푸란-2-카르보닐)페닐]-N-하이드록시프로피온아마이드,
(R)-2-[3-(티아졸-2-카르보닐)페닐]-N-하이드록시프로피온아마이드,
2-{(R)-2-[3-(푸란-2-카르보닐)페닐]-프로피오닐아미노}프로피온산,
2-{(R)-2-[3-(푸란-2-카르보닐)페닐]-프로피오닐아미노}아세트산.
본 발명의 화합물은 C5a에 의해 유도된 인간 PMN 주화성의 강력한 저해물질이다.
이런 이유로, 본 발명의 다른 목적은 C5a 유도된 인간 PMN 주화성과 관련된 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식(I) 화합물의 용도이다. 화학식(I) 화합물의 제조에는 아마이드와 아실설폰아마이드의 제조를 위한 공지된 방법(Menschutkin 반응)이 이용된다: 상응하는 카르복실산(여기서, Ar은 앞서 정의된 바와 동일하다)은 WO 01/58852; WO 00/24710; WO02/068377에 기술된 방법에 따라, 카르복실 기능기의 존재에서, 화학식 RNH2(여기서, R은 앞서 정의된 바와 동일하다)의 아민 또는 설폰아마이드와 반응시킨다.
본 발명의 화학식(I) 화합물은 보체 C5a와 C5a-desArg의 단편에 의해 유도된 다핵형백혈구(이후, PMN)와 단핵구의 주화성을 저해하는 능력을 시험관 내에서 평가하였다. 이런 목적으로, 건강한 성인 지원자로부터 채취된 헤파린처리된 인간 혈액으로부터 PMN을 분리하기 위하여, 덱스트란에서 침전으로 단핵구를 이동시키고(W.J. Ming et al., J. Immunol., 138, 1469, 1987에 의해 기술된 절차에 따라), 저장 용액(hypotonic solution)으로 적혈구 세포를 이동시켰다. 세포 생존능(cell vitality)은 Trypan blue에 의한 배제로 산정하고, 순환 다핵형백혈구의 비율은 Diff Quick으로 염색이후 세포원심분리물(cytocentrifugate) 상에서 평가하였다.
인간 재조합 단편 C5a와 C5a-desArg(Sigma)는 실질적으로 동일한 결과를 제공하는, 주화성 실험에서 촉진제(stimulating agent)로서 이용하였다.
냉동 건조된 C5a는 0.2% 소 혈청 알부민 BSA를 함유하는 1 볼륨(volume)의 HBSS에 용해시켜 HBSS에서 10-9M의 농도로 희석된 0-5M의 농도를 보유하는 주화성 분석용 모액(stock solution)을 획득하였다.
주화성 실험에서, PMN은 5% CO2를 포함하는 대기에서 37℃에서 15' 동안 본 발명의 화학식(I) 화합물과 함께 항온처리하였다. C5a의 주화성 활성은 ㎖당 1.5x106PMN의 농도로 HBSS에 재현탁된 인간 순환 다핵형백혈구(PMN) 상에서 평가하였다.
주화성 검사(W. Falket et al., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) 동안, 5 ㎛의 다공도(porosity)를 갖는 PVP-없는 필터 및 복제에 적합한 마이크로챔버를 이용하였다.
본 발명의 화학식(I) 화합물은 10-7 내지 10-10M 범위의 농도에서 평가하였다. 이런 목적으로, 이들은 마이크로챔버의 하위 구멍과 상위 구멍 모두에 동일한 농도로 추가하였다. 하위 부분에서 웰은 C5a의 용액 또는 단순 담체를 포함한다; 상위 부분에서 웰은 PMN의 현탁액을 포함한다.
본 발명의 화학식(I)의 개별 화합물에 의한 C5a-유도된 주화성 활성의 저해는 5% CO2를 포함하는 대기에서 37℃에서 60분간 주화성 분석용 마이크로챔버를 항온처리함으로써 평가하였다.
인간 단핵구의 C5a-유도된 주화성을 저해하는 본 발명의 화학식(I) 화합물의 능력은 Van Damme J. et al. (Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989)에 기술된 방법에 따라 수행하였다. 인간 단핵구를 지향하는, 본 발명의 화학식(I)의 개별 화합물에 의한 C5a-유도된 주화성 활성의 저해는 5% CO2를 포함하는 대기에서 37℃에서 120분간 주화성 분석용 마이크로챔버를 항온처리함으로써, 10-7 내지 10-10M 범위의 농도에서 평가하였다.
실례로써, 본 발명의 일부 대표적인 화합물의 PMN의 주화성의 저해 데이터(10-7 내지 10-8M의 농도 범위)는 표 2에 제시된다.
화학식(I) 화합물은 J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994에서 Patrignani 등에 의해 기술된 절차에 따라 전체적으로 혈액내에서 ex vivo 평가하였다. 거의 모든 사례에서, 화학식(I) 화합물은 10-5 내지 10-7M 범위의 농도에서 리포폴리사카라이드 자극(LPS, 1 ㎍/㎖)에 의해 뮤린 대식세포 내에서 유도된 PGE2의 생산을 간섭하지 않는다. PGE2 생산의 저해는 기껏해야, 통계학적 유의성의 범위에 한정되고, 일반적으로, 기저값(basal value)의 15-20% 미만이다.
이런 이유로, 본 발명의 또 다른 목적은 약제로서 본 발명의 화합물의 용도이다.
앞서 기술된 실험 증거 및 호중구의 활성화와 침윤에 관여하는 과정에서 보체 캐스케이드(complement cascade)와 이의 단편 C5a에 의해 수행되는 역할에 비추어, 본 발명의 화합물은 특히, 건선(R. J. Nicholoff et al., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), 유천포창, 류머티스 관절염(M. Selz et al., J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), 장내 만성 염증성 병리(가령, 궤양성 대장염)(Y. R. Mahida et al., Clin. Sci., 82, 273, 1992), 급성 호흡 곤란 증후군과 특발성 섬유증(E. J. Miller, supra; P. C. Carret al., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사구체신염(T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994)과 같은 질환의 치료 및 허혈과 재관류에 의해 유발된 손상의 예방과 치료에 유용하다.
더 나아가, 본 발명의 화합물은 특히, 패혈증의 치료에 유용하다.
패혈증의 치료에서 생체내 활성은 아래와 같이 측정하였다:
맹장 결찰과 천자(Cecal ligation and puncture, CLP)
전식 복막염(generalized peritonitis)을 유발하기 위하여 천자되는 맹장 측실(cecal diverticulum)의 외과적 발생에 기초하여, 다균(polymicrobial) 패혈증과 조직 손상의 생쥐 모형을 이용하였다(P. Villa et al., Journal of Endotoxin Research, 1997, 43 (3), 197-204).
생쥐에서 맹장 결찰과 천자(CLP)에 의해 유발된 다균 패혈증은 폐 호중구 침윤, 성인 호흡 곤란 증후군(adult respiratory distress syndrome, ARDS), 사망의 병리학적 염증성 연속(sequelae)을 유발한다.
실험 방법
마취된 생쥐는 1 ㎝ 개복술(celiotomy)을 수행하고, 맹장을 분리하였다. 분리된 맹장은 회맹장판(ileocecal valve) 아래 결찰시키고(장 폐쇄(bowel obstruction)를 유발하지 않으면서), 장간막대측(anti-mesenteric) 부분에서 18 게이지 바늘로 천자하고, 부드럽게 압착시켜 이들 구멍이 접근에 용이하도록 하고, 이후 복부 내에 다시 위치시켰다. 절개는 봉합하고, 생쥐는 피하에 1 ㎖ 염수를 제공하여 소생시켰다.
정상 대조(sham operated control)는 장을 천자하지 않은 점을 제외하고 유사하게 처리하였다. 수술 직후부터 시작하여 3일동안 일일 1회, 항생제(젠타마이신 황산염(gentamicin sulphate) 3.2 ㎎/㎏과 클린다마이신 인산염(clindamycin phosphate) 40 ㎎/㎏)를 피하 주입하였다. 생존은 10일동안 일일 2회 모니터하였다. 동물은 군당 8-15마리씩 운반제 군 또는 처리된 군으로 무작위 지정하였다.
이런 목적으로, 본 발명의 화학식(I) 화합물은 "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook" MACK Publishing, New York, 18th ed., 1990에 기술된 것과 같은 통상적인 기술과 부형제를 이용하여 제약학적 조성물로 편의하게 제조한다.
본 발명의 화합물은 정맥내 주사로; 피부학적 제조물 형태(크림, 로션, 스프레이, 연고)로; 흡입으로; 캡슐, 정제, 시럽, 서방 제제 등의 형태로 경구 투여될 수 있다.
평균 일일 용량은 다양한 인자, 예를 들면, 질환의 심각도 및 환자의 상태, 연령, 성별, 중량에 좌우된다. 화학식(I) 화합물의 용량은 선택적으로, 다중 투여로 분할되는 일일 1 ㎎ 내지 1500 ㎎이다.
아래의 실시예에서는 본 발명을 예시한다.
재료와 방법
화학식(I) 화합물의 합성에서 반응물로서 사용되는 화학식 RNH2의 아민은 공지된 산물이거나, 전체적으로 상업적으로 구입가능하거나, 또는 기존 문헌에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 Φ-Ar3-C(CH3)H-CO2H의 2-아릴-프로피온산과 이의 R-거울상이성질체의 합성은 국제 특허 출원 WO01/58852에서 보고되었다.
약어 목록: THF: 테트라하이드로푸란; EtOAc: 에틸 아세테이트; MeOH: 메탄올; EtOH: 에탄올; DCC: 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드; DCU: 1,3-디사이클로헥실우레아; DBU: 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔.
2-아릴프로피온산의 중간물질의 제조
A. 2-[(3-클로로카르보닐)페닐]프로피아노나이트릴
상업적 2-[(3-카르복시)페닐]프로피아노나이트릴(1.0 g, 5.70 mmol)은 SOCl2(5㎖)에 용해시키고, 생성 용액은 환류에서 3시간동안 교반하였다. 실온에서 냉각한 이후, 혼합물은 감압하에 증발시켜 2-[(3-클로로카르보닐)페닐]프로피아노나이트릴을 황색 오일로서 거의 정량적 수율로 수득하였다.
B. 2-(3-아미노페닐)프로피아노나이트릴
CH2Cl2(15㎖)에 녹인 2-[(3-클로로카르보닐)페닐]프로피아노나이트릴(2.5 g, 14.25 mmol) 용액에 테트라부틸암모늄 브롬화물(0.07mmol)을 추가하고, 혼합물은 0 ℃로 냉각하였다. 활발한 교반 하에, H2O(5㎖)에 녹인 나트륨 아지드(1.275g,19.5mmol) 용액을 추가하고, 생성된 혼합물은 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 형성된 침전물은 여과하여 제거하고, 상응하는 아실 아지드를 포함하는 유기상은 H2O(3x25㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 다음 단계에 사용하였다. 유기 용액은 트리플루오르아세트산(21.38 mmol)로 처리하고 48시간동안 환류시켰다. 반응의 종결 시점에서, 트리플루오르아세트산은 감압하에 증발시키고, 잔류물은 CH2Cl2(50㎖)로 희석하고, NaHCO3(2x25㎖)의 포화 용액과 H2O(50㎖)로 순차적으로 세척하였다. Na2SO4에서 건조 및 감압하에 용매 증발이후, 2-[(3-트리플루오르아세틸아미노)페닐]프로피아노나이트릴을 획득하였다.
H2O/CH3OH(3:1)(50㎖)에 녹인 2-[(3-트리플루오르아세틸아미노)페닐]프로피아노나이트릴(2.5 g, 9.25 mmol)과 K2CO3(2.55 g, 17.6 mmol)의 혼합물은 16시간동안 60℃에서 가열하였다. 실온에서 냉각 및 메탄올 증발이후, 잔류한 수상aqueous phase)은 CH2Cl2(3x25㎖)로 추출하였다. 회수된 유기 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 2-(3-아미노페닐)프로피아노나이트릴을 연한 황색 오일(1.2 g, 8.32 mmol)로서 수득하였다. 수율 58%.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.08 (m, 1H); 6.64 (m, 2H); 6.57 (m, 1H); 3.72 (q, 1H, J=7Hz); 3.65 (bs, 2H, NH 2); 1.54(d, 3H, J=7Hz).
C. 2-(3-하이드록시페닐)프로피아노나이트릴
2-(3-아미노페닐)프로피아노나이트릴(1.0 g, 6.75 mmol)은 물(12 ㎖)에 현탁시키고, 이후 활발하게 교반하면서 H2SO4(1.5 ㎖, 27 mmol)를 방울방울 추가하였다. 20분간 교반한 이후, 혼합물은 4℃로 냉각하고, 물(5 ㎖)에 녹인 NaNO2(0.466 g, 6.75 mmol) 용액을 방울방울 추가하고, 생성된 용액은 환류에서 1시간동안 교반하였다. 실온에서 냉각한 이후, 에틸 아세테이트(10 ㎖)를 혼합물에 추가하고, 정제되지 않은 산물은 추출하고, 유기상(organic phase)은 물(3 x 10 ㎖)과 염수 (3 x 10 ㎖)로 세척하였다. Na2SO4에서 건조 및 감압하에 용매 증발이후, 2-(3-하이드록시페닐)프로피아노나이트릴을 황색 오일로서 거의 정량적 수율로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.20 (d, 1H); 6.88 (d, 1H, J=7Hz); 6.80-6.72 (m, 2H); 4.90-4.60 (bs, 1H, OH); 3.75 (q, 1H, J=7Hz); 1.55 (d, 3H, J=7Hz).
D. 2-(3-요오드페닐)프로피아노나이트릴.
앞서 기술된 바와 같이 제조된 2-(3-아미노페닐)프로피아노나이트릴(1.0 g, 6.75 mmol)은 물(12 ㎖)에 현탁시키고, 이후 교반하면서 37% HCl(1.6 ㎖, 20.2 mmol)을 방울방울 추가하였다. 5분후, 혼합물은 4℃로 냉각하고, 물(5 ㎖)에 용해된 NaNO2(0.466 g, 6.75 mmol)를 방울방울 추가하고, 생성된 용액은 20분간 교반하였다. 벤젠디아조늄 클로라이드 유도체의 용액에, KI(1.13 g, 6.76 mmol)의 수용액(5 ㎖)을 4℃에서 방울방울 추가하고, 생성된 혼합물은 3시간동안 교반하였다. EtOAc(15 ㎖)를 상기 혼합물에 추가하고, 정제되지 않은 산물은 추출하고 물(3 x 10 ㎖)과 염수(3 x 10 ㎖)로 세척하였다. Na2SO4에서 건조 및 감압하에 용매 증발이후, 2-(3-요오드페닐) 프로피아노나이트릴을 황색 오일(1.4 g, 5.4 mmol)로서 수득하였다. 수율 80%.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.65 (d, 1H, J=7Hz); 7.30-7.02 (m, 3H); 3.80 (q, 1H, J=7Hz); 1.55 (d, 3H, J=7Hz).
(R) 거울상이성질체로의 광학적 분할을 위한 일반적인 절차
아래에 기술된 방법에 의해 획득되는 모든 라세미 산(racemic acid)의 광학적 분할은 Akg, H.; et al., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1996, 46(II), 891-894에 기술된 절차에 따라, 가장 적합한 키랄 아민을 이용하여 수행되었다.
(R)-2-[3-(이소부티릴)페닐]프로피온산(I)
반응은 Grey R. A., J. Org. Chem. 1984, 49, 2288-2289에 기술된 절차에 따라 수행되었다.
5㎖의 건성 THF에 녹인 ZnCl2(0.390 g, 2.85 mmol)의 현탁액에, 질소 대기 하에 T=0℃에서 상업적 이소프로필마그네슘 클로라이드(Et2O에서 2M, 2.85 ㎖, 5.70 mmol)를 추가하였다. 20분간 교반한 이후, 촉매(dppf)PdCl2(1%, 0.057 mmol)를 추가하고, 이후 건성 THF(5 ㎖)에 녹인 앞서 기술된 바와 같이 제조된 2-(클로로카르보닐)페닐프로피아노나이트릴(5.72 mmol) 용액을 방울방울 추가하였다. 혼합물은 0℃ 에서 1시간동안, 이후 실온에서 3시간동안 교반하였다. 0℃로 냉각한 이후, 3N HCl(10 ㎖)과 Et2O(30 ㎖)를 추가하였다. 수층(aqueous layer)은 분리하고, 유기층(organic layer)은 NaHCO3(2x30㎖)의 포화 용액과 염수(30 ㎖)로 순차적으로 세척하였다. Na2SO4에서 건조 및 감압하에 용매 증발이후, 잔류물은 플래시 크로마토그래피(용리액 혼합물 n-헥산/EtOAc 95:5)이후, 2-[3-(이소부티릴)페닐]프로피아노나이트릴을 연한 황색 오일(0.804 g, 4.64 mmol)로서 제공하였다. 수율 81%.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.86 (s, 1H); 7.76 (d, 1H, J=7Hz); 7.45-7.35 (m, 2H); 3.84 (q, 1H, J=7Hz); 3.45 (m, 1H); 1.68 (d, 3H, J=7Hz); 1.1 (d, 6H, J=7Hz).
10 ㎖의 디옥산에 녹인 2-[3-(이소부티릴)페닐]프로피아노나이트릴(0.93 g, 4.62 mmol) 용액에, 37% HCl(10 ㎖)을 추가하였다. 혼합물은 70℃에서 4시간동안 교반하였다. 실온에서 냉각한 이후, 디옥산을 증발시키고 냉수(10 ㎖)와 EtOAc(15 ㎖)를 잔류물에 추가하였다. 2가지 상은 분리하고, 유기상은 1N NaOH(2 x 5 ㎖)로 추출하였다. 회수된 염기성 수성 추출물에, 37% HCl을 추가하여 산을 침전시켰다. 침전의 종결 시점에서, 여과로 2-[3-(이소부티릴)페닐] 프로피온산을 순수한 백색 고체(0.86 g, 3.95 mmol)로서 수득하였다. 수율 85%.
[a]D 25(c=1, EtOH):-38°; 1H-NMR(CDCl3): δ 10.6 (bs, 1H, COOH); 7.86 (s, 1H); 7.76 (d, 1H, J=7Hz); 7.45-7.35 (m, 2H); 3.79 (q, 1H, J=7Hz); 3.45 (m, 1H); 1.45 (d, 3H, J=7Hz); 1.1 (d, 6H, J=7Hz).
동일한 실험 절차에 따라, 관련된 상업적 Grignard 반응물을 출발 물질로서 이용하여, 아래의 화합물을 합성하였다:
(R)-2-[3-(사이클로펜탄카르보닐)페닐]프로피온산(II)
[a]D 25(c=1,EtOH):-43°;1H-NMR (CDCl3): δ 7.86 (m, 1H); 7.79 (d, 1H, J=7Hz); 7.52 (d, 1H, J=7Hz); 7.37 (m, 1H); 3.82 (q, 1H, J=7Hz); 3.71 (m, 1H); 2.22 (m, 2H); 2.01 (m, 3H); 1.82 (m, 3H); 1.58 (d, 3H, J=7Hz).
(R)-2-[3-(옥사졸-2-카르보닐)페닐] 프로피온산(III)
Harn N. K. et al., Tetrahedron Letters, 1995, 36(52), 9453-9456에 기술된 절차에 따라, 상업적 반응물 2-(3-카르복시)페닐프로피아노나이트릴을 출발 물질로 하여 2-[3-(1,3-옥사졸-2-일카르보닐)페닐] 프로피온산을 합성하였다.
50 ㎖의 THF에 녹인 옥사졸 (0.5 ㎖, 7.6 mmol) 용액에, 78℃에서 질소 대기 하에 n-BuLi(헥산에서 1.6 M, 4.7 ㎖, 7.60 mmol)를 추가하였다. 20분간 교반한 이후, ZnCl2(2.071g, 15.2mmol)를 추가하고, 혼합물은 0℃로 데우고 45분간 교반하였다. 이후, CuI(1.45g, 7.6mmol)를 추가하고, 20분후, 10 ㎖의 THF에 녹인 앞서 기술된 바와 같이 제조된 2-(클로로카르보닐)페닐프로피아노나이트릴(15.2 mmol) 용액을 방울방울 추가하였다. 혼합물은 2시간동안 교반하였다. 유기상은 EtOAc로 희석하고 NaHCO3(2x50㎖)의 포화 용액과 염수(50 ㎖)로 순차적으로 세척하였다. Na2SO4에서 건조 및 감압하에 용매 증발이후, 잔류물은 플래시 크로마토그래피이후, 2-[3-(옥사졸-2-카르보닐)페닐] 프로피아노나이트릴을 연한 황색 오일(1.27 g, 5.63 mmol)로서 제공하였다. 수율 74%.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.48 (m, 2H); 7.70 (s, 1H); 7.61 (d, 1H, J=7Hz); 7.46 (t, 1H, J=7Hz); 7.28 (s, 1H); 4.03 (q, 1H, J=7Hz); 1.73 (d, 3H, J=7Hz).
10 ㎖의 디옥산에 녹인 2-[3-(옥사졸-2-카르보닐)페닐] 프로피아노나이트릴(1g, 4.43 mmol) 용액에, 37% HCl(10 ㎖)을 추가하였다. 혼합물은 70℃에서 4시간동안 교반하였다. 실온에서 냉각한 이후, 디옥산을 증발시키고 냉수(10 ㎖)와 EtOAc(15 ㎖)를 잔류물에 추가하였다. 2가지 상은 분리하고, 유기상은 1N NaOH(2 x 5 ㎖)로 추출하였다. 회수된 염기성 수성 추출물에, 37% HCl을 추가하여 원하는 산을 침전시켰다. 침전의 종결 시점에서, 여과로 2-[3-(옥사졸-2-카르보닐)페닐] 프로피온산을 순수한 백색 고체(0.87 g, 3.54 mmol)로서 수득하였다. 수율 80%.
[a]D 25(c=1,EtOH):-43°(38%). 1H-NMR(CDCl3): δ 8.45 (m, 2H); 7.90 (s, 1H); 7.68 (d, 1H, J=7Hz); 7.50 (t, 1H, J=7Hz); 7.38 (s, 1H); 3.90 (q, 1H, J=7Hz); 1.56 (d, 3H, J=7Hz).
동일한 실험 절차에 따라, 티아졸을 출발 반응물로서 이용하여, 아래의 화합물을 합성하였다:
(R)-2-[3-(티아졸-2-카르보닐)페닐] 프로피온산(IV)
[a]D 25(c=1,MeOH):-36°.1H-NMR(CDCl3): δ 8.44 (m, 2H); 8.10 (d, 1H, J=3Hz); 7.73 (d, 1H, J=3Hz); 7.63 (d, 1H, J=7Hz); 7.51 (t, 1H, J=7Hz); 3.90 (q, 1H, J=7Hz); 1.60 (d, 3H, J=7Hz).
동일한 실험 절차에 따라, 푸란을 출발 반응물로서 이용하여, 아래의 화합물을 합성하였다:
(R)-2-[3-(푸란-2-카르보닐)페닐] 프로피온산(V)
[a]D 25(c=1,MeOH):-41°.1H-NMR(CDCl3): δ 7.86 (m, 1H); 7.82 (d, 1H, J=7Hz); 7.64 (s, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.41 (m, 1H); 7.16 (d, 1H, J=7Hz); 6.53 (m, 1H); 3.79 (q, 1H, J=7Hz); 1.51 (d, 3H, J=7Hz).
(R)-2-[3-(벤조푸란-2-카르보닐)페닐] 프로피온산(VI)
Galli C., Synthesis, 1979, 303-304에 기술된 절차에 따라, 상업적 반응물 2-(3-카르복시)페닐프로피아노나이트릴을 출발 물질로 하여 2-[3-(벤조푸란-2-카르보닐)페닐] 프로피온산을 합성하였다.
50 ㎖의 건성 아세토니트릴에 녹인 2-(3-카르복시)페닐프로피아노나이트릴 (1.03 g, 5.88 mmol) 용액에, 질소 대기 하에 2,3-벤조푸란(1.65 ㎖, 14.7 mmol)과 트리플루오르아세트산 무수물(3.3 ㎖, 23.52 mmol)을 추가하였다. 혼합물은 5시간동안 교반하였다. 용매는 감압하에 증발시키고, 잔류물은 CHCl3으로 희석하고 NaHCO3(2x50㎖)의 포화 용액과 염수(50 ㎖)로 순차적으로 세척하였다. Na2SO4에서 건조 및 감압하에 용매 증발이후, 잔류물은 플래시 크로마토그래피이후, 2-[3-(벤조푸란-2-카르보닐)페닐] 프로피아노나이트릴을 황색 오일(1.05 g, 3.82 mmol)로서 수득한다. 수율 65%.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.04 (m, 2H); 7.76 (d, 1H, J=8Hz); 7.68-7.54 (m, 5H); 7.36 (m, 1H); 4.03 (q, 1H, J=7Hz); 1.74 (d, 3H, J=7Hz).
10 ㎖의 디옥산에 녹인 2-[3-(벤조푸란-2-카르보닐)페닐] 프로피아노나이트릴(1 g, 3.63 mmol)에 37% HCl(10 ㎖)을 추가하였다. 혼합물은 70℃에서 4시간동안 교반하였다. 실온에서 냉각한 이후, 디옥산을 증발시키고 냉수(10 ㎖)와 CHCl3(15㎖)을 잔류물에 추가하였다. 2가지 상은 분리하고, 유기상은 1N NaOH(2 x 5 ㎖)로 추출하였다. 회수된 염기성 수성 추출물에, pH=2까지 37% HCl을 추가하고, 산성 상(acidic phase)은 CHCl3(3x10㎖)으로 역추출하였다. Na2SO4에서 건조 및 감압하에 용매 증발이후, 2-[3-(벤조푸란-2-카르보닐)페닐] 프로피온산을 순수한 백색 고체(1.06 g, 3.60 mmol)로서 수득하였다. 정량적 수율.
[a]D 25(c=1,EtOH):-58°(35%).1H-NMR(CDCl3): δ 7.82 (s, 1H); 7.72 (d, 1H, J=8Hz); 7.51 (d, 1H, J=8Hz); 7.42 (d, 2H, J=8Hz); 7.28 (t, 2H, J=8Hz); 7.11 (t, 1H, J=8Hz); 6.38 (m, 1H); 4.23 (bs, 1H, COOH); 3.65 (q, 1H, J=7Hz); 1.36 (d, 3H, J=7Hz).
동일한 실험 절차에 따라, 2-메틸푸란을 출발 반응물로서 이용하여, 아래의 화합물을 합성하였다:
(R)-2-[3-(5-메틸푸란-2-카르보닐)페닐] 프로피온산(VII)
[a]D 25(c=1,MeOH):-72°.1H-NMR(CDCl3): δ 7.94 (m, 1H); 7.56 (m, 3H); 7.10 (d, 1H, J=4Hz); 6.25 (d, 1H, J=4Hz); 3.85 (q, 1H, J=7Hz); 2.52 (s, 3H); 1.64 (d, 3H, J=7Hz).
(R)-2-[3-(2,6-디클로로페닐카바모일)페닐] 프로피온산(VIII)
10 ㎖의 건성 CH2Cl2에 녹인 상업적 2,6-디클로로아닐린(1.4 g, 8.64 mmol)과 피리딘(0.69 ㎖, 8.64 mmol)의 용액에, RT에서, 앞서 기술된 바와 같이 제조된 2-[(3-클로로카르보닐)페닐]프로피아노나이트릴(1.67 g, 8.64 mmol)을 방울방울 추가하였다. 혼합물은 RT에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각하고 1N HCl 용액을 추가하며, 유기상은 1N HCl(2x10 ㎖)로 세척하였다. 유기층은 NaHCO3(2x30㎖)의 포화 용액과 염수(30 ㎖)로 순차적으로 세척하였다. Na2SO4에서 건조 및 감압하에 용매 증발이후, 2-[3-(2,6-디클로로페닐카바모일)페닐]프로피아노나이트릴을 황색 오일(1.929 g, 6.05 mmol)로서 수득하였다. 수율 (70%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.4 (bs, 1H, CONH); 8.10-8.25 (m,2H); 7.80-7.55 (m,5H); 4.02 (q, 1H, J=7Hz); 1.55 (d, 3H, J=7Hz).
15 ㎖의 디옥산에 녹인 2-[3-(2,6-디클로로페닐카바모일)페닐]프로피아노나이트릴(1.929 g, 6.05 mmol) 용액에, 37% HCl(8 ㎖)을 추가하였다. 혼합물은 40℃ 에서 하룻밤동안 교반하였다. 실온에서 냉각한 이후, 디옥산을 증발시키고 냉수(10 ㎖)와 EtOAc(15 ㎖)를 잔류물에 추가하였다. 2가지 상은 분리하고, 유기상은 1N NaOH(2 x 5 ㎖)로 추출하였다. 회수된 염기성 수성 추출물에, 37% HCl을 추가하여 원하는 산을 침전시켰다. 침전의 종결 시점에서, 여과로 2-[3-(2,6-디클로로페닐카바모일)페닐]프로피온산을 순수한 백색 고체(1.32 g, 3.93 mmol)로서 수득하였다. 수율 40%.
[a]D 25(c=1,EtOH):-32°(30%).1H-NMR(DMSO-d6): δ 10.4 (bs, 1H, CONH); 8.12-8.22 (m,2H); 7.75-7.60 (m,5H); 3.95 (q, 1H, J=7Hz); 1.50(d, 3H, J=7Hz).
동일한 실험 절차에 따라, 관련된 상업적 아닐린 유도체를 이용하여, 아래의 화합물을 합성하였다:
(R)-2-[3-(2,6-디메틸페닐카바모일)페닐] 프로피온산(IX)
[a]D 25(c=1,EtOH):-32°.1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.75 (bs, 1H, CONH); 8.00-7.90 (m,2H); 7.60-7.40 (m,3H); 7.10 (s,2H); 3.70 (q,1H,J=7Hz); 2.15 (s, 6H, J=7Hz); 1.35(d, 3H, J=7Hz).
(R)-2-[3-(3-클로로피리딘-2-일카바모일)페닐] 프로피온산(X)
[a]D 25(c=1,EtOH):-28°.1H-NMR(CDCl3): δ 8.70 (bs, 1H, CONH); 8.20 (d, 1H, J=9Hz); 7.80-7.68 (m,3H); 7.40-7.18 (m,3H); 3.80 (q, 1H, J=7Hz); 1.58 (d, 3H, J=7Hz).
(R)-2-{3-[(2-메톡시)페녹시]페닐} 프로피온산(XI)
반응은 Evans D. A. et al., Tetrahedron Letters, 1998, 39, 2937-2940에서 기술된 절차에 따라 수행되었다.
건성 CH2Cl2(6 ㎖)에 녹인 앞서 기술된 바와 같이 제조된 2-(3-하이드록시페닐)프로피아노나이트릴(0.118 g, 0.80 mmol) 용액에, 분자체(molecular sieve)(4), CuOAc(0.145 ㎎, 0.80 mmol), 피리딘(0.33 ㎖, 4.0 mmol)을 순차적으로 추가하였다. 20분간 교반이후, 상업적 2-메톡시페닐붕소산(0.243 g 1.60 mmol)을 추가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각하고 0.5N HCl을 추가하며, 유기상은 0.5N HCl(3x10 ㎖)로 세척하였다. Na2SO4에서 건조 및 감압하에 용매 증발이후, 잔류물은 플래시 크로마토그래피(용리액 혼합물 n-헥산/EtOAc 9:1)이후, 2-{3-[(2-메톡시)페녹시)페닐] 프로피아노나이트릴을 연한 황색 오일(0.172 g, 0.68 mmol)로서 제공하였다. 수율 85%.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.20-7.10 (m, 2H); 6.98-6.80 (m, 5H); 6.70 (d, 1H, J=7Hz); 3.75 (s, 3H); 3.48 (q, 1H, J=7Hz); 1.45 (d, 3H, J=7Hz).
5 ㎖의 디옥산에 녹인 2-{3-[(2-메톡시)페녹시)페닐] 프로피아노나이트릴 (0.17 g, 0.68 mmol)의 용액에 37% HCl(5 ㎖)을 추가하였다. 혼합물은 70℃에서 4시간동안 교반하였다. 실온에서 냉각한 이후, 디옥산을 증발시키고 냉수(10 ㎖)와 에틸 아세테이트(10 ㎖)를 잔류물에 추가하였다. 2가지 상은 분리하고, 유기상은 1N NaOH(2 x 5 ㎖)로 추출하였다. 회수된 염기성 수성 추출물에 37% HCl을 추가하 여 원하는 산을 침전시켰다. 침전의 종결 시점에서, 여과로 2-{3-[(2-메톡시)페녹시)페닐] 프로피온산을 순수한 밀랍 같은 백색 고체(0.166 g, 0.61 mmol)로서 수득하였다. 수율 90%.
[a]D 25(c=1,EtOH):-41°(38%).1H-NMR(CDCl3): δ 7.22-7.12 (m, 2H); 7.00-6.85 (m, 5H); 6.72 (d, 1H, J=7Hz); 3.75 (s, 3H); 3.55 (q, 1H, J=7Hz); 1.50 (d, 3H, J=7Hz).
(R)-2-[3-(2-클로로페닐아미노]페닐] 프로피온산(XII)
기존 문헌(Wolfe J. P. et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 7215-7216; Wolfe J. P. et al., Tet. Lett., 1997, 38, 6359-6362; Wolfe J. P. et al., J. Org. Chem., 2000, 65, 1144-1157; Ferreira I. C. F. R. et al., Tetrahedron, 2003, 59, 975-981)에 기술된 절차에 따라, 2-(3-아미노)페닐프로피아노나이트릴을 출발 물질로 하여 2-[3-(2-클로로페닐아미노)페닐]프로피온산을 합성하였다.
건성 톨루엔(15㎖)에 녹인 2-브로모클로로벤젠(0.58 ㎖, 5.5 mmol), 2-(3-아미노)페닐프로피아노나이트릴(0.72 g, 5 mmol), Pd(OAc)2(3 mol%), rac BINAP(4 mol%), Cs2CO3(2.28g, 7 mmol)의 혼합물은 Ar 대기 하에 Schlenk 튜브 내에 채우고, 생성된 혼합물은 100℃에서 20시간동안 가열하였다. 실온에서 냉각한 이후, 물(25㎖)과 Et2O(25㎖)를 추가하였다. 상은 분리하고, 수상은 Et2O(2x10㎖)로 추출하였다. Na2SO4에서 건조 및 감압하에 용매 증발이후, 잔류물은 플래시 크로마토그래피 이후, 2-[3-(2-클로로페닐아미노)페닐] 프로피아노나이트릴을 무색 오일(0.64 g, 2.5 mmol)로서 제공하였다. 수율 50%.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.22 (d, 1H, J=3Hz); 7.09 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 6.72 (m, 2H); 6.64 (m, 2H); 6.57 (m, 1H); 4.15 (bs, 1H, NH); 3.75 (q, 1H, J=7Hz); 1.55 (d, 3H, J=7Hz).
디옥산 (10 ㎖)에 녹인 2-[3-(2-클로로페닐아미노)페닐] 프로피아노나이트릴(0.64 g, 2.5 mmol) 용액에 37% HCl(2 ㎖)을 추가하였다. 혼합물은 70℃에서 4시간동안 교반하였다. 실온에서 냉각한 이후, 디옥산을 증발시키고 냉수(10 ㎖)를 잔류물에 추가하였다. 수상은 2N NaOH로 중화시키고 CHCl3(3 x 10 ㎖)으로 중화시켰다. Na2SO4에서 건조 및 감압하에 용매 증발이후, 2-[3-(2-클로로페닐아미노)페닐] 프로피온산을 순수한 약한 백색 분말(0.67 g, 2.45 mmol)로서 수득하였다. 수율 98%.
[a]D 25(c=1,MeOH):-42°(30%).1H-NMR(DMSO-d6): δ 7.22 (d, 1H, J=3Hz); 7.09 (m, 1H); 7.05 (m, 1H); 6.72 (m, 2H); 6.64 (m, 2H); 6.57 (m, 1H); 4.15 (bs, 1H, NH); 3.85 (q, 1H, J=7Hz); 1.62 (d, 3H, J=7Hz).
동일한 실험 절차에 따라, 상업적 2-브로모아니솔을 출발 반응물로서 이용하여, 아래의 화합물을 합성하였다:
(R)-2-[3-(2-메톡시페닐아미노]페닐] 프로피온산(XIII)
[a]D 25(c=1,MeOH):-27°.1H-NMR(DMSO-d6): δ 7.52 (d, 1H, J=7Hz); 7.25 (m, 1H); 7.08 (m, 1H); 6.80 (m, 2H); 6.62 (m, 2H); 6.50 (m, 1H); 4.15 (bs, 1H, NH); 3.80 (s, 3H); 3.72 (q, 1H, J=7Hz); 1.52 (d, 3H, J=7Hz).
동일한 실험 절차에 따라, 상업적 2-브로모피리딘을 출발 반응물로서 이용하여, 아래의 화합물을 합성하였다:
(R)-2-[3-(2-피리딘-2-일아미노]페닐] 프로피온산(XIV)
[a]D 25(c=1,MeOH):-31°.1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.15 (bs, 1H, CONH); 7.50 (m,1H); 7.15-6.98 (m,3H); 6.90 (m,1H); 6.82 (m,2H); 6.75 (m,1H); 3.55 (q, 1H, J=7Hz); 1.50 (d, 3H, J=7Hz).
(R)-2-(3-옥사졸-2-일아미노페닐) 프로피온산(XV)
반응은 Suzuki A. et al., Syn. Commun. 1981, 11, 513-519에 기술된 절차에 따라 수행되었다.
건성 THF(10 ㎖)에 녹인 2-(3-요오드페닐)프로피아노나이트릴(0.6 g, 2.33 mmol) 용액에, 질소 대기 하에 Pd(PPh3)4(4% mol, 0.108 ㎎)와 Na2CO3(0.493 g, 4.66 mmol)을 순차적으로 추가하였다. 20분간 교반한 이후, 상업적 1,3-옥사졸-2-붕소산(0.289 g 2.56 mmol)을 추가하였다. 반응 혼합물은 환류에서 4시간동안 교반하였다. 실온에서 냉각한 이후, THF를 감압하에 증발시키고 EtOAc(10 ㎖)를 정제되지 않은 산물에 추가하고, 유기상은 물(3 x 10 ㎖)과 염수(3 x 10 ㎖)로 세척하였다. Na2SO4에서 건조 및 용매 증발이후, 잔류물은 플래시 크로마토그래피(용리액 혼합물 n-헥산/EtOAc 8:2)이후, 2-(3-옥사졸-2-일페닐) 프로피아노나이트릴을 황색 오일(0.360 g, 1.82 mmol)로서 제공하였다. 수율 78%.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.09 (s, 1H); 7.98-7.93 (m, 1H); 7.70 (s, 1H); 7.45 (m, 2H); 7.25 (s, 1H); 3.85 (q, 1H, J=7Hz); 1.58 (d, 3H, J=7Hz).
5 ㎖의 디옥산에 녹인 2-(3-옥사졸-2-일페닐) 프로피아노나이트릴(0.360 g, 1.82 mmol) 용액에 37% HCl(5 ㎖)을 추가하였다. 혼합물은 70℃에서 4시간동안 교반하였다. 실온에서 냉각한 이후, 디옥산을 증발시키고 냉수(10 ㎖)와 EtOAc(10 ㎖)를 잔류물에 추가하였다. 2가지 상은 분리하고, 유기상은 1N NaOH(2 x 5 ㎖)로 추출하였다. 혼합물은 2N HCl로 pH=1로 산성화시키고, 정제되지 않은 산물은 CH2Cl2 (3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 회수된 유기 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고, 감압하에 용매 증발이후 2-(3-옥사졸-2-일페닐) 프로피온산을 순수한 무색 오일(0.360 g, 1.66 mmol)로서 수득하였다. 수율 92%.
[a]D 25(c=1,EtOH):-33°(38%).1H-NMR(CDCl3): δ 8.07 (s, 1H); 7.95-7.90 (m, 1H); 7.70 (s, 1H); 7.44 (m, 2H); 7.23 (s, 1H); 3.82 (q, 1H, J=7Hz); 1.55 (d, 3H, J=7Hz).
동일한 실험 절차에 따라, 2-푸란붕소산을 출발 반응물로서 이용하여, 아래의 화합물을 합성하였다:
(R)-2-(3-푸란-2-일페닐) 프로피온산(XVI)
[a]D 25(c=1,EtOH):-32°.1H-NMR(CDCl3): δ 7.68-7.58 (m, 2H); 7.48 (s, 1H); 7.35-7.25 (m, 2H); 6.68 (d, 1H, J=4Hz); 6.48 (dd, 1H, J1=4Hz, J2=2Hz); 3.80 (q, 1H, J=7Hz); 1.55 (d, 3H, J=7Hz).
(R)-2-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일] 프로피온산(XVII)
CH2Cl2(8 ㎖)에 녹인 앞서 기술된 바와 같이 제조된 2-(3-아미노페닐)프로피아노나이트릴 (0.500 g, 3.38 mmol) 용액에, CH2Cl2(4 ㎖)에 녹인 Et3N(0.515 ㎖, 3.72 mmol)과 3-클로로프로피오닐 클로라이드(0.355 ㎖, 3.72 mmol)의 용액을 추가하였다. 반응 혼합물은 환류하에 5시간동안 교반하였다. 실온에서 냉각한 이후, 혼합물은 CH2Cl2(10㎖)로 희석하고, 유기상은 KH2PO4 완충액(pH=5)(3 x 10 ㎖)과 염수 (2 x 10 ㎖)로 세척하였다. Na2SO4에서 건조 및 감압하에 용매 증발이후, 2-[3-(3-클로로프로피오닐아미노)페닐] 프로피아노나이트릴을 순수한 무색 오일(0.654 g, 2.77 mmol)로서 수득하였다. 수율 82%.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.00 (bs, 1H, CONH); 7.50-7.46 (m, 2H); 7.20 (m, 1H); 7.05 (d, 1H, J=7Hz); 3.95 (q, 1H, J=7Hz); 3.75 (m, 2H); 2.50 (m, 2H); 1.60 (d, 3H, J=7Hz).
CH2Cl2(8 ㎖)에 녹인 2-[3-(3-클로로프로피오닐아미노)페닐] 프로피아노나이 트릴(0.654 g, 2.77 mmol) 용액에, 0℃에서 AlCl3(1.10 g, 8.31 mmol)을 방울방울 추가하였다. 반응 혼합물은 5분동안 교반하고, 이후 8시간동안 환류시켰다. 0℃에서 냉각한 이후, 혼합물은 6N HCl 용액(3 x 10 ㎖), 물(3 x 10 ㎖), 염수(2 x 10 ㎖)로 세척하였다. Na2SO4에서 건조 및 용매 증발이후, 정제되지 않은 잔류물은 플래시 크로마토그래피(용리액 혼합물 n-헥산/EtOAc 85:15)이후, 2-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일] 프로피아노나이트릴을 황색 오일(0.345 g, 1.72 mmol)로서 제공하였다. 수율 62%.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.00 (bs, 1H, CONH); 7.46 (s, 1H); 7.18 (d, 1H, J=7Hz); 7.05 (d, 1H, J=7Hz); 3.90 (q, 1H, J=7Hz); 2.90 (m, 2H); 2.56 (m, 2H); 1.58 (d, 3H, J=7Hz).
5 ㎖의 디옥산에 녹인 2-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일] 프로피아노나이트릴(0.345 g, 1.72 mmol) 용액에 37% HCl(5 ㎖)을 추가하였다. 혼합물은 40℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 실온에서 냉각한 이후, 디옥산을 증발시키고 냉수(10 ㎖)와 EtOAc(15 ㎖)를 잔류물에 추가하였다. 2가지 상은 분리하고, 유기상은 1N NaOH(2 x 5 ㎖)로 추출하였다. 회수된 염기성 수성 추출물에, 37% HCl을 추가하여 원하는 산을 침전시켰다. 침전의 종결 시점에서, 여과로 2-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일] 프로피온산을 순수한 백색 고체(0.293 g, 1.34 mmol)로서 수득하였다. 수율 78%.
[a]D 25(c=1,EtOH):-40°(35%).1H-NMR(CDCl3): δ 8.02 (bs, 1H, CONH); 7.46 (s, 1H); 7.18 (d, 1H, J=7Hz); 7.05 (d, 1H, J=7Hz); 3.86 (q, 1H, J=7Hz); 2.90 (m, 2H); 2.56 (m, 2H); 1.55 (d, 3H, J=7Hz).
(R)-2-[3-(벤젠설포닐))페닐] 프로피온산(XVIII)
반응은 H. Suzuki et al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 6239-6242에 기술된 절차에 따라 수행되었다.
DMF(8 ㎖)에 녹인 2-(3-요오드페닐)프로피아노나이트릴(0.6 g, 2.33 mmol) 용액에, 질소 대기 하에 CuI(0.658 g, 3.45 mmol)와 상업적 벤젠설핀산 나트륨 염(0.612 g, 3.73 mmol)을 추가하였다. 혼합물은 110℃에서 6시간동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터하였다. 실온에서 냉각한 이후, 물(15 ㎖)과 Et2O(12 ㎖)를 상기 용액에 추가하고, 유기상은 분리하고, 염수(3 x 10㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하면 유성 잔류물이 생성되는데, 이는 n-헥산/EtOAc 9:1을 이용한 크로마토그래피로 정제하여 2-[3-벤젠설포닐)페닐] 프로피아노나이트릴을 연한 황색 오일(0.38 g, 1.40 mmol)로서 수득하였다. 수율 60%.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.98-7.75 (m, 4H); 7.60-7.35 (m, 5H); 3.55 (q, 1H, J=7Hz); 1.55 (d, 3H, J=7Hz).
5 ㎖의 디옥산에 녹인 2-[3-벤젠설포닐)페닐] 프로피아노나이트릴(0.38 g, 1.40 mmol) 용액에 37% HCl(5 ㎖)을 추가하였다. 혼합물은 70℃에서 4시간동안 교반하였다. 실온에서 냉각한 이후, 디옥산을 증발시키고 냉수(10 ㎖)와 에틸 아세테이트(10 ㎖)를 잔류물에 추가하였다. 2가지 상은 분리하고, 유기상은 1N NaOH(2 x 5 ㎖)로 추출하였다. 회수된 염기성 수성 추출물에 37% HCl을 추가하여 원하는 산을 침전시켰다. 침전의 종결 시점에서, 여과로 2-[3-벤젠설포닐)페닐] 프로피온산을 순수한 백색 고체(0.324 g, 1.12 mmol)로서 수득하였다. 수율 80%.
[a]D 25(c=1,EtOH):-29°.1H-NMR(CDCl3): δ 7.96-7.75 (m, 4H); 7.62-7.38 (m, 5H); 3.50 (q, 1H, J=7Hz); 1.50 (d, 3H, J=7Hz).
화학식(I)의 아마이드의 합성
실시예 1
(R)-2-[3-(이소부티릴)페닐]프로피온아마이드
(R)-2-(3-이소부티릴페닐) 프로피온산(I)(0.61 g, 2.78 mmol)은 SOCl2(5㎖)에 용해시키고, 생성된 용액은 환류에서 3시간동안 교반하였다. 실온에서 냉각한 이후, 혼합물은 감압하에 증발시켰다; 정제되지 않은 아실 클로라이드는 건성 THF (5 ㎖)로 희석하고 0-5℃에서 냉각하였다. 과량의 건성 암모니아 가스는 활발하게 교반하면서 혼합물 내에 발포하였다. 반응물은 TLC로 모니터하였다; 출발 반응물의 완전한 소멸이후, 용매는 감압하에 증발시키고, 잔류물은 CHCl3(10㎖)과 물(10㎖)로 희석하였다; 2가지 상은 분리하고, 유기상은 NaHCO3(3x10㎖)의 포화 용액과 물(2x10 ㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 (R)-2-(3-이소부티릴페닐) 프로피온아마이드(0.56 g, 2.58 mmol)를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 93%.
[a]D 25(c=1,EtOH):-35°.1H-NMR (CDCl3): δ 7.90 (s, 1H); 7.86 (d, 1H, J=7Hz); 7.52-7.45 (m, 2H); 5.50 (bs, 2H, CONH2); 3.80 (q, 1H, J=7Hz); 3.45 (m, 1H); 1.50 (d, 3H, J=7Hz); 1.1 (d, 6H, J=7Hz).
동일한 실험 절차에 따라, 앞서 기술된 상응하는 2-아릴프로피온산을 출발 반응물로서 이용하여, 아래의 화합물을 합성하였다:
실시예 2
(R)-2-[3-(사이클로펜탄카르보닐)페닐]프로피온아마이드
[a]D 25(c=1,EtOH):-28°.1H-NMR (CDCl3): δ 7.86 (s, 1H); 7.76 (d, 1H, J=7Hz); 7.45-7.35 (m, 2H); 5.60-5.50 (bs, 2H, CONH2); 3.75 (q, 1H, J=7Hz); 3.70 (m, 1H); 2.23 (m, 2H); 2.05 (m, 3H); 1.85 (m, 3H); 1.45 (d, 3H, J=7Hz).
실시예 3
(R)-2-[(3-(푸란-2-카르보닐)페닐] 프로피온아마이드
[a]D 25(c=1,MeOH):-41°.1H-NMR(CDCl3): δ 8.10 (d, 1H, J=3Hz); 7.86 (m, 1H); 7.82 (d, 1H, J=7Hz); 7.64 (s, 1H); 7.49 (m, 2H); 7.41 (m, 1H); 5.80 (bs, 2H, CONH2); 3.79(q, 1H, J=7Hz); 1.41(d, 3H, J=7Hz).
실시예 4
(R)-2-[3-(2-벤조푸란-2-카르보닐)페닐] 프로피온아마이드
[a]D 25(c=1,EtOH):-48°.1H-NMR (CDCl3): δ 8.30 (s, 1H); 8.15 (d, 1H, J=8Hz); 7.51 (d, 1H, J=8Hz); 7.42 (d, 2H, J=8Hz); 7.28 (t, 2H, J=8Hz); 7.11 (t, 2H, J=8Hz); 5.25 (bs, 2H, CONH2); 3.65(q, 1H, J=7Hz); 1.36(d, 3H, J=7Hz).
실시예 5
(R)-2-[3-(티아졸-2-일카르보닐)페닐] 프로피온아마이드
[a]D 25(c=1,MeOH):-30°.1H-NMR(CDCl3): δ 8.40 (m, 2H); 8.08 (d, 1H, J=3Hz); 7.75 (d, 1H, J=3Hz); 7.63 (d, 1H, J=7Hz); 7.51 (t, 1H, J=7Hz); 5.55 (bs, 2H, CONH2); 3.88(q, 1H, J=7Hz); 1.63(d, 3H, J=7Hz).
실시예 6
(R)-2-[3-(1,3-옥사졸-2-일카르보닐)페닐] 프로피온아마이드
[a]D 25(c=1,EtOH):-39°.1H-NMR(CDCl3): δ 8.45 (m, 2H); 7.90 (s, 1H); 7.68 (d, 1H, J=7Hz); 7.50 (t, 1H, J=7Hz); 7.38 (s, 1H); 5.66 (bs, 2H, CONH2); 3.90 (q, 1H, J=7Hz); 1.56 (d, 3H, J=7Hz).
실시예 7
3-((R)-1-카바모일에틸)-N-(2,6-디클로로페닐)벤자마이드
[a]D 25(c=1,EtOH):-27°.1H-NMR(DMSO-d6): δ 10.4 (bs, 1H, CONH); 8.22-8.12 (m,2H); 7.75-7.60 (m, 5H); 6.60 (bs, 2H, CONH2); 3.95 (q, 1H, J=7Hz); 1.50 (d, 3H, J=7Hz).
실시예 8
3-((R)-1-카바모일에틸)-N-(2,6-디메틸페닐)벤자마이드
[a]D 25(c=1,EtOH):-34°.1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.75 (bs, 1H, CONH); 8.00-7.90 (m, 2H); 7.60-7.40(m, 3H); 7.10(s, 2H); 5.80 (bs, 2H, CONH2); 3.70 (q, 1H, J=7Hz); 2.15 (s, 6H, J=7Hz); 1.35 (d, 3H, J=7Hz).
실시예 9
3-((R)-1-카바모일에틸)-N-(3-클로로피리딘-2-일)벤자마이드
[a]D 25(c=1,EtOH):-30°.1H-NMR(CDCl3): δ 8.70 (bs, 1H, CONH); 8.20 (d, 1H, J=9Hz); 7.80-7.68 (m, 3H); 7.40-7.18(m, 3H); 6.12 (bs, 2H, CONH2); 3.80 (q, 1H, J=7Hz); 1.58 (d, 3H, J=7Hz).
실시예 10
(R)-2-[3-(2-메톡시페녹시)페닐] 프로피온아마이드
[a]D 25(c=1,EtOH):-38°.1H-NMR(CDCl3): δ 7.22-7.12 (m, 2H); 7.00-6.85 (m, 5H); 6.72 (d, 1H, J=7Hz); 5.50-5.20 (bs, 2H, CONH2); 3.75 (s, 3H); 3.55 (q, 1H, J=7Hz); 1.50 (d, 3H, J=7Hz).
실시예 11
(R)-2-[3-(2-클로로페닐아미노)페닐] 프로피온아마이드
[a]D 25(c=1,MeOH):-37°.1H-NMR(DMSO-d6): δ 7.22 (d, 1H, J=3Hz); 7.09 (m, 1H); 7.05 (m, 1H); 6.72 (m, 2H); 6.64 (m, 2H); 6.57 (m, 1H); 5.60-5.35 (bs, 2H, CONH2); 4.15(bs, 1H, NH); 3.85(q, 1H, J=7Hz); 1.62(d, 3H, J=7Hz).
실시예 12
(R)-2-[3-(2-메톡시페닐아미노)페닐]프로피온아마이드
[a]D 25(c=1,MeOH):-31°.1H-NMR(DMSO-d6): δ 7.50 (d, 1H, J=7Hz); 7.28 (m, 1H); 7.10 (m, 1H); 6.78 (m, 2H); 6.60 (m, 2H); 6.50 (m, 1H); 5.58 (bs, 2H, CONH2); 4.15(bs, 1H, NH); 3.80(s, 3H); 3.70(q, 1H, J=7Hz); 1.50(d, 3H, J=7Hz).
실시예 13
(R)-2-[3-(피리딘-2-일아미노)페닐]프로피온아마이드
[a]D 25(c=1,MeOH):-36°.1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.15 (bs, 1H, CONH); 7.50(m, 1H); 7.15-6.98(m, 3H); 6.88(m, 1H); 6.82(m, 2H); 6.75(m, 1H); 5.58-5.38(bs, 2H, CONH2); 3.58(q, 1H, J=7Hz); 1.52(d, 3H, J=7Hz).
실시예 14
(R)-2-(3-옥사졸-2-일)페닐]프로피온아마이드
[a]D 25(c=1,EtOH):-29°.1H-NMR(CDCl3): δ 8.00 (s, 1H); 7.95-7.92 (m, 1H); 7.68 (s, 1H); 7.42 (m, 2H); 7.20 (s, 1H); 5.20 (bs, 2H, CONH2); 3.60 (q, 1H, J=7Hz); 1.55 (d, 3H, J=7Hz).
실시예 15
(R)-2-(3-푸란-2-일)페닐]프로피온아마이드
[a]D 25(c=1,EtOH):-36°.1H-NMR(CDCl3): δ 7.68-7.58 (m, 2H); 7.48 (s, 1H); 7.35-7.25 (m, 2H); 6.70 (d, 1H, J=4Hz); 6.50 (dd, 1H, J1=4Hz, J2=2Hz); 5.35 (bs, 2H, CONH2); 3.65 (q, 1H, J=7Hz); 1.58 (d, 3H, J=7Hz).
실시예 16
(R)-2-(옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일) 프로피온아마이드
[a]D 25(c=1,EtOH):-43°1H-NMR(CDCl3): δ 8.00 (bs, 1H, CONH); 7.46(s, 1H); 7.18(d, 1H, J=7Hz); 7.05 (d, 1H, J=7Hz); 5.70-5.58 (bs, 2H, CONH2); 3.90 (q, 1H, J=7Hz); 2.90 (m, 2H); 2.56 (m, 2H); 1.58(d, 3H, J=7Hz).
실시예 17
(R)-2-(3-벤젠설포닐페닐)프로피온아마이드
[a]D 25(c=1,EtOH):-36°.1H-NMR(CDCl3): δ 7.96-7.75 (m, 4H); 7.62-7.38 (m, 5H); 5.65 (bs, 2H, CONH2); 3.50 (q, 1H, J=7Hz); 1.50 (d, 3H, J=7Hz).
실시예 18
2-(3-아세틸아미노)페닐 프로피온아마이드
10 ㎖의 건성 CH2Cl2에 녹인 2-(3-아미노)페닐프로피온아마이드(0.2 g, 1.26 mmol)(Erdelmeier I. et al., J. Org. Chem., 2000, 65, 8152-8157에 기술된 바와 같이 2-(3-아미노)페닐프로피아노나이트릴로부터 제조됨) 용액에 트리에틸아민(0.19 ㎖, 1.39 mmol)과 아세틸 클로라이드(90 ㎕, 1.26 mmol)를 추가하였다. 혼합물은 실온에서 4시간동안 교반하고, H2O(3x15㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 감압하에 용매 증발이후, 잔류물은 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로, 2-(3-아세틸아미노)페닐 프로피온아마이드를 투명 오일(0.202 g, 1.01 mmol)로서 제공하였다. 수율 80%.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.59 (bs, 1H, CONH); 7.46 (m, 2H); 7.20 (t, 1H, J=8Hz); 6.97 (d, 1H, J=8Hz); 5.55 (bs, 2H, CONH2); 3.53 (q, 1H, J=7Hz); 2.09 (s, 3H); 1.43 (d, 3H, J=7Hz).
동일한 실험 절차에 따라, 벤조일 클로라이드를 출발 반응물로서 이용하여, 아래의 화합물을 합성하였다:
실시예 19
2-(3-벤조일아미노)페닐 프로피온아마이드
1H-NMR (CDCl3): δ 8.59 (bs, 1H, CONH); 8.15 (m, 2H); 7.62 (m, 1H); 7.45 (m, 2H); 7.40 (m, 2H); 7.22 (t, 1H, J=8Hz); 6.94 (d, 1H, J=8Hz); 5.55 (bs, 2H, CONH2); 3.53 (q, 1H, J=7Hz); 1.43 (d, 3H, J=7Hz).
실시예 20
N-[(R)-2-(3-사이클로펜탄카르보닐페닐)프로피오닐]메탄설폰아마이드
반응은 Uehling D.E. et al., J. Med. Chem., 2002, 45(3), 567-583에 기술된 바와 같이 수행되었다.
1,1'-카르보닐디이미다졸(0.5 g, 3.06 mmol)은 건성 CH2Cl2(8㎖)에 녹인 (R)-2-[3-사이클로펜타노일)페닐]프로피온산(II)(0.68g, 2.78mmol) 용액에 추가하고, 생성된 혼합물은 실온에서 90분간 교반하였다. 메탄설폰아마이드(0.26 g, 2.78 mmol)와 DBU(0.43 ㎖, 2.78 mmol)를 추가하고, 혼합물은 실온에서 추가로 16시간동안 교반하였다. 유기상은 0.5N HCl(2 x 10 ㎖), 5% NaH2PO4(3x10㎖), 물(2x10㎖)로 세척하였다. Na2SO4에서 건조이후, 용매는 진공 하에 제거하고, 정제되지 않은 산물은 플래시 크로마토그래피(용리액 혼합물 CH2Cl2/MeOH 95:5)로 정제하여, N-[(R)-2-(3-사이클로펜탄카르보닐페닐)프로피오닐] 메탄설폰아마이드 22를 무색 오일(0.67 g, 2.09 mmol)로서 수득하였다. 수율 79%.
[a]D 25(c=1,EtOH):-48°.1H-NMR(CDCl3): δ 7.80 (m, 2H); 7.42 (m, 2H); 3.68 (m, 2H); 3.15 (s, 3H); 1.88 (m, 4H); 1.62 (m, 4H); 1.43 (d, 3H, J=7Hz).
동일한 실험 절차에 따라, 앞서 기술된 관련된 아릴프로피온산을 이용하여, 아래의 화합물을 합성하였다:
실시예 21
N-{[(R)-2-[3-(푸란-2-카르보닐)페닐]프로피오닐}메탄설폰아마이드
[a]D 25(c=1,EtOH):-23.5°.1H-NMR(CDCl3): δ 7.95 (m, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.50 (m, 2H); 7.28 (d, 1H, J=2Hz); 6.60 (d, 1H, J=2Hz); 3.82 (q, 1H, J=7Hz); 3.20 (s, 3H); 1.55 (d, 3H, J=7Hz).
실시예 22
N-{[(R)-2-[3-(5-메틸푸란-2-카르보닐)페닐]프로피오닐}메탄설폰아마이드
[a]D 25(c=1,EtOH):-15°.1H-NMR(CDCl3): δ 7.95 (m, 1H); 7.84 (m, 2H); 7.48 (bs, 1H + CONH); 7.10 (d, 1H, J=2Hz); 6.21 (d, 1H, J=2Hz); 3.80 (q, 1H, J=7Hz); 3.25 (s, 3H); 2.42 (s, 3H); 1.60 (d, 3H, J=7Hz).
실시예 23
N-{[(R)-2-[3-(티오펜-2-카르보닐)페닐]프로피오닐}메탄설폰아마이드
[a]D 25(c=1,EtOH):-37°.1H-NMR(CDCl3): δ 7.80 (m, 1H); 7.71 (m, 2H); 7.58 (m, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.10 (m, 1H); 3.75 (q, 1H, J=7Hz); 3.18 (s, 3H); 1.54 (d, 3H, J=7Hz).
실시예 24
N-{[(R)-2-[3-(벤조푸란-2-카르보닐)페닐]프로피오닐}메탄설폰아마이드
[a]D 25(c=1,EtOH):-62.5°.1H-NMR(CDCl3): δ 8.05 (m, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.75 (m, 1H); 7.69 (m, 1H); 7.55 (m, 4H); 7.30 (m, 1H); 3.85 (q, 1H, J=7Hz); 3.29 (s, 3H); 1.65 (d, 3H, J=7Hz).
실시예 25
N-{[(R)-2-[3-(옥사졸-2-카르보닐)페닐]프로피오닐}메탄설폰아마이드
[a]D 25(c=1,EtOH):-83°.1H-NMR(CDCl3): δ 8.48 (m, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.05 (bs, 1H, CONH); 7.95 (s, 1H); 7.66 (m, 2H); 7.40 (s, 1H); 3.82 (q, 1H, J=7Hz); 3.25 (s, 3H); 1.60 (d, 3H, J=7Hz).
실시예 26
(R)-2-[3-(푸란-2-카르보닐)페닐]-N-피리드-2-일 프로피온아마이드
티오닐 클로라이드(0.2 ㎖, 2.7 mmol)는 건성 CH2Cl2(5㎖)에 녹인 (R)-2-[3-(2-푸란-2-카르보닐)페닐]프로피온산(V)(0.065 g, 0.27 mmol) 용액에 추가하고, 생성된 용액은 2시간동안 환류시켰다. 실온에서 냉각한 이후, 진공 하에 톨루엔과 티오닐 클로라이드를 제거하고, 잔류물은 CH2Cl2(2㎖)에 용해시켰다; 2-아미노피리 딘(0.05 g, 0.54 mmol)을 추가하고, 용액은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 유기 용액은 물(2 x 10 ㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조이후, 감압하에 용매를 제거하고, 정제되지 않은 산물은 실리카 겔 크로마토그래피(용리액 혼합물 n-헥산/EtOAc8:2)로 정제하여 화합물 28을 무색 오일(0.07g, 0.22mmol)로서 수득하였다. 수율 80%.
[a]D 25(c=0.6,MeOH):-69°.1H-NMR(CDCl3): δ 8.22 (m, 2H); 8.00 (s, 1H); 7.88 (m, 2H); 7.80 (bs, 1H, CONH); 7.70 (s, 2H); 7.61 (m, 1H); 7.52 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 6.62 (m, 1H); 3.82 (q, 1H, J=7Hz); 1.65 (d, 3H, J=7Hz).
동일한 실험 절차에 따라, 상응하는 2-아릴프로피온산과 아민을 이용하여, 아래의 화합물을 합성하였다:
실시예 27
(R)-2-[3-(푸란-2-카르보닐)페닐]-N-(2H-티아졸-2-일)프로피온아마이드
[a]D 25(c=0.5,MeOH):-7°.1H-NMR(CDCl3): δ 8.05 (s, 1H); 7.90 (m, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.52 (m, 2H); 7.22 (d, 1H, J=2Hz); 7.02 (d, 1H, J=2Hz); 6.68 (d, 1H, J=2Hz); 3.95 (q, 1H, J=7Hz); 1.70 (d, 3H, J=7Hz).
실시예 28
(R)-2-[3-(푸란-2-카르보닐)페닐]-N-(4-트리플루오르메틸-2H-티아졸-2-일)프로피온아마이드
반응물 아민 2-아미노-4-트리플루오르메틸 티아졸은 Moazzam M. et al., Indian J. Chem., 1988, 27B(11), 1051-1053에 기술된 바와 같이 제조하였다.
[a]D 25(c=0.6,MeOH):-11°.1H-NMR(CDCl3): δ 9.35 (bs, 1H, CONH); 7.95 (m, 2H); 7.75 (s, 1H); 7.58-7.39 (m, 2H); 7.30 (s, 1H); 7.25 (s, 1H); 6.55 (s, 1H); 3.96 (q, 1H, J=7Hz); 1.65 (d, 3H, J=7Hz).
동일한 실험 절차에 따라, 아릴프로피온산 VI와 아민 2-아미노-4-트리플루오르메틸 티아졸을 이용하여, 아래의 화합물을 합성하였다:
실시예 29
(R)-2-[3-(벤조푸란-2-카르보닐)페닐]-N-(4-트리플루오르메틸-2H-티아졸-2-일)프로피온아마이드
[a]D 25(c=1,EtOH):-55°.1H-NMR(CDCl3): δ 8.85 (bs, 1H, CONH); 8.15 (m, 1H); 8.05 (s, 1H); 7.78 (d, 1H, J=7Hz); 7.65-7.58 (m, 5H); 7.40 (s, 1H); 7.35 (t, 1H, J=7Hz); 4.05 (q, 1H, J=7Hz); 1.80 (d, 3H, J=7Hz).
동일한 실험 절차에 따라, 아릴프로피온산 II와 아민 2-아미노피리딘을 이용하여, 아래의 화합물을 합성하였다:
실시예 30
(R)-2-(3-사이클로펜탄카르보닐페닐)-N-피리드-2-일프로피온아마이드
[a]D 25(c=1,EtOH):-55°.1H-NMR(CDCl3): δ 8.70 (bs, 1H, CONH); 8.10 (s, 1H); 7.98 (d, 1H, J=3Hz); 7.84 (m, 1H); 7.80 (d, 1H, J=7Hz); 7.45 (d, 1H, J=7Hz); 7.37 (m, 1H); 7.10 (d, 1H, J=3Hz); 6.95 (m, 1H); 3.75 (q, 1H, J=7Hz); 3.70 (m, 1H); 2.20 (s, 2H); 2.0 (m, 3H); 1.80 (m, 3H); 1.55 (d, 3H, J=7Hz).
실시예 31
(R)-2-[3-(푸란-2-카르보닐)페닐]-N-하이드록시프로피온아마이드
티오닐 클로라이드(1.6 ㎖, 27 mmol)는 건성 톨루엔(10 ㎖)에 녹인 (R)-2-[3-(2-푸라노일)페닐]프로피온산(V)(0.53 g, 2.15 mmol) 용액에 첨가하고, 생성된 용액은 3시간동안 환류시켰다. 실온에서 냉각한 이후, 진공 하에 톨루엔과 티오닐 클로라이드를 제거하고, 잔류물은 건성 CH2Cl2(30㎖)에 용해시키고 건성 CH2Cl2(10㎖)에 녹인 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.179 g, 2.57 mmol)과 트리에틸아민 (0.71 ㎖, 5.14 mmol)의 용액에 방울방울 추가하였다. 생성된 용액은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 유기 용액은 1N HCl(20㎖)로 희석하고, 상 분리이후, 유기상은 물(2x20㎖)로 세척하였다. Na2SO4에서 건조이후, 진공 하에 용매를 제거하고, 정제되지 않은 산물은 크로마토그래피(용리액 혼합물 CHCl3/CH3OH 95:5)로 정제하여 화합물 33을 순수한 연한 황색 오일(0.65g, 2.53mmol)로서 수득하였다. 수율 85%.
[a]D 25(c=1,MeOH):-44°.1H-NMR(CDCl3): δ 7.92 (m, 2H); 7.75 (s, 1H); 7.57 (m, 1H); 7.50 (t, 1H, J=7Hz); 7.25 (d, 1H, J=2Hz); 6.61 (m, 1H); 3.85 (q, 1H, J=7Hz); 1.95 (bs, 1H, NHOH); 1.62(d, 3H, J=7Hz).
동일한 실험 절차에 따라, 아릴프로피온산 IV를 이용하여, 아래의 화합물을 합성하였다:
실시예 32
(R)-2-[3-(티아졸-2-카르보닐)페닐]-N-하이드록시프로피온아마이드
[a]D 25(c=1,MeOH):-28°.1H-NMR(CDCl3): δ 8.44 (m, 2H); 8.12 (d, 1H, J=3Hz); 7.73 (d, 1H, J=2Hz); 7.65 (d, 1H, J=7Hz); 7.50 (t, 1H, J=7Hz); 3.87 (q, 1H, J=7Hz); 1.90 (bs, 1H, NHOH); 1.70(d, 3H, J=7Hz).
실시예 33
2-{(R)-2-[3-(푸란-2-카르보닐)페닐]프로피오닐아미노}프로피온산
디옥산(5 ㎖)에 녹인 (R)-2-[3-(2-푸라노일)페닐]프로피온산(V)(2 g, 8.2 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드(0.92 ㎖, 12.3 mmol)를 추가하고, 생성된 용액은 환류에서 3시간동안 가열하였다. 실온에서 냉각한 이후, 용매는 증발시키고, 정제되지 않은 아실 클로라이드는 0℃에서 DMF(5 ㎖)에 용해시키고, 교반하면서 DCC(1.69 g, 8.2 mmol)와 HOBT(1.01 g, 7.5 mmol)를 추가하였다. 30분후, DMF(2 ㎖)에 녹인 D,L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.08 g, 7.5 mmol)와 트리에틸아민(1.01 ㎖)을 추가하였다. 생성된 혼합물은 0℃에서 2시간동안, 이후 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 침전된 DCU는 여과하여 제거하였다; 여과액은 EtOAc(15 ㎖)로 희석하고, 유기상은 10% 구연산 완충액(2 x 10 ㎖), NaHCO3(2 x 10 ㎖)의 포화 용액, 이후 염수(10 ㎖)로 세척하였다. Na2SO4에서 건조이후, 용매를 증 발시켜 정제되지 않은 산물을 얻고, 상기 산물은 n-헥산(20㎖)에 현탁시키고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 여과로, 2-[(R)-2-[3-(푸란-2-카르보닐)페닐]프로피오닐아미노] 프로피온산 메틸 에스테르를 백색 분말(1.66 g, 5.7 mmol)로서 분리하였다. 수율 69%. 디옥산(3 ㎖)에 녹인 메틸 에스테르 용액에, 1N NaOH(5.7 ㎖)를 추가하고, 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 얼음/물 혼합물(40 ㎖)을 추가하고, 생성된 혼합물은 conc. H2SO4로 pH=2로 산성화시켰다. 수상은 CH2Cl2(4x15㎖)로 추출하고, 회수된 유기 추출물은 염수(15 ㎖)로 다시 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 유성 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물은 에틸 에테르(10 ㎖)로부터 결정화로 백색 고체(0.72 g, 2.28 mmol)로서 분리하였다. 수율 40%.
[a]D 25(c=1,MeOH):-21°.1H-NMR(CDCl3): δ 7.86 (m, 1H); 7.80 (d, 1H, J=7 Hz); 7.64 (s, 1H); 7.47 (m, 1H); 7.35 (m, 1H); 7.16 (d, 1H, J=7Hz); 6.53 (m, 1H); 5.95 (bs, 1H, CONH); 4.50(q, 1H, J=7Hz); 3.65 (q, 1H, J=7Hz); 1.53 (d, 3H, J=7Hz); 1.35 (d, 3H, J=7Hz).
동일한 실험 절차에 따라, 글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 이용하여, 아래의 화합물을 합성하였다:
실시예 34
2-{(R)-2-[3-(푸란-2-카르보닐)페닐]프로피오닐아미노}아세트산
[a]D 25(c=1,MeOH):-13.5°.1H-NMR(CDCl3): δ 7.80 (m, 1H); 7.82 (d, 1H, J=7 Hz); 7.64 (s, 1H); 7.47 (m, 1H); 7.33 (m, 1H); 7.15 (d, 1H, J=7Hz); 6.51 (m, 1H); 5.90 (bs, 1H, CONH); 4.05(s, 2H); 3.61 (q, 1H, J=7Hz); 1.53 (d, 3H, J=7Hz).
Figure 112007049308207-pct00002
Figure 112007049308207-pct00003
Figure 112007049308207-pct00004
Figure 112007049308207-pct00005
Figure 112007049308207-pct00006

Claims (8)

  1. 화학식(I)의 (R)-2-아릴-프로피온아마이드 화합물:
    화학식 I
    Figure 112012105511178-pct00007
    Ar은 선형이나 가지형 C1-C8-알카노일, C1-C6-사이클로알카노일, 헤테로아릴카르보닐, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노, C1-C6-아실아미노, 아릴아미노, 벤조일아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-아릴옥시카르보닐, C1-C8-알칸설포닐, 아릴설포닐에서 선택되는 R1 기에 의해 3(메타) 위치에서 치환된 페닐 기이고, 또는
    R1이 앞서 정의된 바와 같은 아미노 기일 때, R1은 4 위치에서 추가의 치환기와 5-7원 고리를 형성하고;
    R은 아래에서 선택된다:
    - H, OH, C1-C5-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C2-C5-알케닐, C1-C5-알콕시;
    - 피리딘, 피리미딘, 피롤, 티오펜, 푸란, 인돌, 티아졸, 옥사졸에서 선택되는 헤테로아릴 기;
    - 선형이나 가지형 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C2-C6-알케닐, C1-C6-페닐알킬로 구성되고, 추가의 카르복시(COOH) 기로 선택적으로 치환되는 α 또는 β 카르복시알킬 잔기;
    - 화학식 SO2Rd의 잔기, 여기서 Rd는 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C2-C6-알케닐, 아릴, 헤테로아릴이고,
    단 화학식(I)의 상기 화합물은:
    (R)-2-(3-페녹시페닐)프로파노일-페닐글리신;
    (R)-2-(3-페녹시페닐)프로파노일-글리신;
    (R)-2-[(3'-아세틸)페닐)]-N-(4"-피리미딜)프로피온아미드가 아님.
  2. 제 1항에 있어서,
    Ar은 선형이나 가지형 C1-C8-알카노일, C1-C6-사이클로알카노일; 2-푸릴, 2-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 2-벤족사졸릴, 3-벤조이속사졸릴, 2-티아졸릴, 2-피리딜; 푸란카르보닐; 벤조푸란카르보닐; 티오펜카르보닐; 피리딘카르보닐; 벤조일아미노 카르보닐; C1-C6-아실아미노; 벤조일아미노; 아릴옥시; 아릴아미노에서 선택되는 R1 기에 의해 3(메타) 위치에서 치환된 페닐 기이고, 또는
    R1은 3-4-디하이드로-1H-퀴놀릴-2-원, 1,3-디하이드로-인돌-2-원, 1,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-2-원에서 선택되는 융합된 이중환 체계이고;
    R은 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    - H, OH, C1-C5-알킬;
    - 2-피리딜, 2-티아졸릴;
    - 선형이나 가지형 C1-C6-알킬, C1-C6-페닐알킬 기로 구성되는 카르복실알킬 기;
    - 화학식 SO2Rd의 잔기, 여기서 Rd는 C1-C6-알킬이다.
  3. 제 1항 또는 2항에 있어서, 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (R)-2-(3-이소부티릴페닐)프로피온아마이드
    (R)-2-(3-사이클로펜탄카르보닐페닐) 프로피온아마이드
    (R)-2-[(3-(푸란-2-카르보닐)페닐] 프로피온아마이드,
    (R)-2-[(3-(벤조푸란-2-카르보닐)페닐] 프로피온아마이드,
    (R)-2-[(3-(티아졸-2-카르보닐)페닐] 프로피온아마이드,
    (R)-2-[(3-(옥사졸-2-카르보닐)페닐] 프로피온아마이드,
    3-((R)-1-카바모일에틸)-N-(2,6-디클로로페닐)벤자마이드,
    3-((R)-1-카바모일에틸)-N-(2,6-디메틸페닐)벤자마이드,
    3-((R)-1-카바모일에틸)-N-(3-클로로피리딘-2-일)벤자마이드,
    (R)-2-[3-(2-메톡시페녹시)페닐) 프로피온아마이드,
    (R)-2-[3-(2-클로로페닐아미노)페닐] 프로피온아마이드,
    (R)-2-[3-(2-메톡시페닐아미노)페닐] 프로피온아마이드,
    (R)-2-[3-(피리딘-2-일아미노)페닐] 프로피온아마이드,
    (R)-2-(3-옥사졸-2-일)페닐] 프로피온아마이드,
    (R)-2-(3-푸란-2-일)페닐] 프로피온아마이드,
    (R)-2-(옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일) 프로피온아마이드,
    (R)-2-(3-벤젠설포닐페닐)프로피온아마이드,
    2-(3-아세틸아미노페닐) 프로피온아마이드,
    2-(3-벤조일아미노페닐) 프로피온아마이드,
    N-[(R)-2-(3-사이클로펜탄카르보닐페닐) 프로피오닐]메탄설폰아마이드,
    N-{(R)-2-[3-(푸란-2-카르보닐)페닐] 프로피오닐}메탄설폰아마이드,
    N-{(R)-2-[3-(5-메틸푸란-2-카르보닐)페닐] 프로피오닐}메탄설폰아마이드,
    N-{(R)-2-[(3-(티오펜-2-카르보닐)페닐] 프로피오닐}메탄설폰아마이드,
    N-{(R)-2-[(3-(벤조푸란-2-카르보닐)페닐] 프로피오닐}메탄설폰아마이드,
    N-{(R)-2-[(3-(옥사졸-2-카르보닐)페닐] 프로피오닐}메탄설폰아마이드,
    (R)-2-[3-(푸란-2-카르보닐)페닐]-N-피리드-2-일프로피온아마이드,
    (R)-2-[3-(푸란-2-카르보닐)페닐]-N-(2H-티아졸-2-일)프로피온아마이드,
    (R)-2-[3-(푸란-2-카르보닐)페닐]-N-(4-트리플루오르메틸-2H-티아졸-2-일) 프로피온아마이드,
    (R)-2-[(3-(벤조푸란-2-카르보닐)페닐]-N-(4-트리플루오르메틸-2H-티아졸-2-일)프로피온아마이드,
    (R)-2-(3-사이클로펜탄카르보닐페닐)-N-피리드-3-일프로피온아마이드,
    (R)-2-[3-(푸란-2-카르보닐)페닐]-N-하이드록시프로피온아마이드,
    (R)-2-[3-(티아졸-2-카르보닐)페닐]-N-하이드록시프로피온아마이드,
    2-{(R)-2-[3-(푸란-2-카르보닐)페닐]-프로피오닐아미노}프로피온산,
    2-{(R)-2-[3-(푸란-2-카르보닐)페닐]-프로피오닐아미노}아세트산.
  4. 제 1항에 따른 화학식(I) 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 화학식(II)의 화합물(여기서, Ar은 제 1항에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 R1에 의해 3(메타) 위치에서 치환된 페닐 기이다)을 NHR(여기서, R은 제 1항에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)의 아민과 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure 112007049308207-pct00008
  5. 제 3항에 있어서, C5a에 의해 유도된 주화성 활성화를 저해하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5항에 따른 화합물을 포함하고, 패혈증의 치료를 위한 제약학적 조성물.
  7. 제 5항에 따른 화합물을 포함하고, 건선, 유천포창, 류머티스 관절염, 궤양성 대장염, 급성 호흡 곤란 증후군, 특발성 섬유증, 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 또는 사구체신염의 치료, 또는 허혈과 재관류에 의해 유발된 손상의 예방 또는 치료를 위한 제약학적 조성물.
  8. 삭제
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