CN109134281B - 间二烷胺基苯酚的合成方法 - Google Patents
间二烷胺基苯酚的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
间二烷胺基苯酚的合成方法，其特征为：第一步，将间二烷胺基酰基苯胺和硫酸水溶液混合均匀并加热至50~110℃，保温反应得到含间二烷胺基苯胺的硫酸水溶液；第二步，继续滴加亚硝酸钠水溶液，亚硝酸钠水溶液的滴加温度为‑10~20℃，滴毕于5~30℃保温，得到含间二烷胺基苯胺重氮盐的硫酸水溶液；第三步，含间二烷胺基苯胺重氮盐的硫酸水溶液直接加热至45~110℃，保温，发生重氮盐的水解反应，冷却后处理，得产物间二烷胺基苯酚；三步反应所需的硫酸在第一步反应中一次性投加完毕；三步反应在一锅内分步完成。本发明方法具有原料价格低廉、来源充足，合成工艺安全性高，产品收率高，三废污染较少等特点，具有较高工业化价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种间二烷胺基苯酚的合成方法，属精细有机化工领域。
背景技术
间二烷胺基苯酚是重要的精细化工中间体，如间二甲胺基苯酚是重症肌无力治疗药新斯的明的关键中间体，间二乙胺基苯酚是香豆素类荧光增白剂SWN、分散荧光黄8GFF(分散黄82)、分散荧光红2GL(分散红277)等的关键原料，间二丁胺基苯酚是荧烷类热敏、压敏染料中间体4-二丁胺基-2-羟基-2′-羧基二苯酮的关键原料。
目前公开的间二烷胺基苯酚的合成路线，主要有以下几种：(1)间氨基苯酚与卤代烃、硫酸酯等的直接烷基化，如王聪等(应用化工，2013，42(3)，467-469，474)报道了间氨基苯酚与硫酸二乙酯/碳酸钠反应制备间二乙胺基苯酚的工艺，吴巧英(南京理工大学硕士学位论文，2008.6)报道了间氨基苯酚与正溴丁烷/氧化镁反应合成间二丁胺基苯酚的工艺。但间氨基苯酚价格昂贵，制备过程污染严重。(2)间氨基苯酚与醇的催化烷基化或与醛、酮的还原烷基化，前者需要较为苛刻的反应条件和合适的催化剂，后者需要昂贵的还原剂，同时原料间氨基苯酚价格高昂。(3)间氨基苯甲醚经烷基化、脱甲基，如王华等(浙江化工，2015，46(3)，41-43)报道间氨基苯甲醚与硫酸二甲酯反应，三氯化铝或氢溴酸作用断裂醚键得到间二甲胺基苯酚，但原料价格昂贵，腐蚀性强，污染严重，成本高。(4)间苯二酚与仲胺在催化剂存在和高温高压下反应，如程水良等(浙江化工，2006，37(11)，3-4)报道间苯二酚与二甲胺在硼酸作用和高温高压下反应，得到间二甲胺基苯酚。但间苯二酚价格高，反应需要高温高压，安全性差，设备要求高，操作复杂。(5)N，N-二烷基苯胺经磺化、碱熔、酸化得到，但该法反应条件苛刻，设备要求高，三废污染严重，并且收率较低。
由此可见，目前间二烷胺基苯酚的生产工艺普遍存在成本高、收率低、反应条件苛刻、安全性差、三废严重等缺点。因此寻找成本低、操作简单、三废少、质量佳的间二烷胺基苯酚合成工艺具有重要的价值。
发明内容
为了克服间二烷胺基苯酚合成技术中存在的成本高、三废严重、杂质多、质量差等缺点，本发明提供了一种间二烷胺基苯酚的合成方法。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种间二烷胺基苯酚的合成方法，依次包括下列步骤：
第一步，酰胺水解反应：将间二烷胺基酰基苯胺和硫酸水溶液混合均匀并加热至50～110℃，保温反应1～18h，得到含间二烷胺基苯胺的硫酸水溶液；
第二步，重氮化反应：将亚硝酸钠水溶液滴加到所得含间二烷胺基苯胺的硫酸水溶液中，所述亚硝酸钠水溶液的滴加温度为-10～20℃，滴毕于5～30℃保温1～10h，得到含间二烷胺基苯重氮硫酸氢盐的硫酸水溶液；
第三步，重氮盐水解反应：所得含间二烷胺基苯重氮硫酸氢盐的硫酸水溶液直接加热至45～110℃，保温1～18h，所述间二烷胺基苯重氮硫酸氢盐发生重氮盐的水解反应，冷却，后处理，得到产物间二烷胺基苯酚，反应式如下：
在所述反应式中，Y为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基以及苄基中的一种；
R为
其中R1、R2为相同或者不同的取代基，R1、R2分别选自苄基、C1至C6的烷基、C3至C6的环烷基；
或者R为
其中，n为1、2、3或者4；
或者R为
其中X选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2以及NR3中的一种；R3选自苯基、苄基、C1至C6的烷基、C3至C6的环烷基；
所述第一步、第二步以及第三步反应所需的硫酸在第一步反应中一次性投加完毕；
所述第一步的酰胺水解反应、第二步的重氮化反应以及第三步的重氮盐水解反应在一锅内分步完成。
上述技术方案中的有关内容解释如下：
1.上述方案中，在所述第一步的酰胺水解反应中，所述硫酸与间二烷胺基酰基苯胺的摩尔比为2.0～8.0∶1.0，优选2.0～6.5∶1.0。硫酸水溶液的质量百分浓度为8.0～65.0％，优选12.0～50.0％。
所述酰胺水解反应的反应温度优选50～105℃，反应时间优选2～12h。
2.上述方案中，在所述第二步的重氮化反应中，亚硝酸钠与间二烷胺基酰基苯胺的摩尔比为1.01～1.16∶1.0，优选1.01～1.12∶1.0。所述亚硝酸钠水溶液的质量百分浓度为5.0～45.0％，优选8.0～38.0％。
3.上述方案中，所述亚硝酸钠水溶液的滴加温度为-10～20℃，优选-5～15℃，滴加时间为1～16h，优选1.5～10h。
4.上述方案中，在所述第三步的重氮盐水解反应中，所述后处理是指水解反应液在冷却后，先调节pH值至4.5～8.0，优选5.0～7.5，再依次以有机溶剂萃取，水洗，脱溶得到产物间二烷胺基苯酚。所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、甲基异丙基酮以及甲基异丁基酮中的任意一种。
5.上述方案中，所述第二步的重氮化反应的保温温度优选5～20℃，保温时间优选1.5～8h。所述第三步的重氮盐水解反应的反应温度优选50～90℃，反应时间优选2～12h。
6.上述方案中，所述一锅内分步完成是指在同一个反应锅内进行多步反应。
本发明的设计特点是：本发明采用一锅法，通过经一锅分步完成的酰胺水解、重氮化和重氮盐水解三步反应合成间二烷胺基苯酚。在现有技术中，普通技术人员一般会认为重氮化反应和重氮盐水解反应无法在一锅内完成。而本发明能实现一锅法，其关键点在于三步反应所用的硫酸在第一步酰胺水解时就一次性全部加入，使整个反应过程保持高酸性条件下进行。上述关键点的实施取决于本发明的中间产物和终产物在结构上的特殊性，本发明在酰胺水解后得到的中间产物是间二烷胺基苯胺，在重氮盐水解后得到的最终产物是间二烷胺基苯酚，这两类化合物均含有一定碱性的-NRR1基团，在强酸性的条件下被质子化，从而降低了中间产物间二烷胺基苯胺和最终产物间二烷胺基苯酚与重氮化后所生成的重氮盐的偶合能力，即重氮化后所生成的重氮盐在反应过程中不容易与间二烷胺基苯胺或间二烷胺基苯酚发生偶联副反应，保证了本发明的一锅法能顺利进行。
本发明的有益效果是：
(1)本发明的合成方法以间二烷胺基酰基苯胺、硫酸、亚硝酸钠等为原料，经一锅分步完成的酰胺水解、重氮化和重氮盐水解三步反应合成间二烷胺基苯酚。该工艺使用的原料间二烷胺基酰基苯胺由间苯二胺经选择性酰化和氨基的双烷基化两步反应合成，因此成本低，工艺安全、环保，收率高，操作简单，其它原料价廉易得，操作简单，因此所得间二烷胺基苯酚成本较低。
(2)间二烷胺基酰基苯胺的酰胺水解、重氮化和重氮盐水解三步反应使用硫酸、水、亚硝酸钠一锅分步完成，酰胺水解完成后，直接降温进行重氮化反应，再直接升温进行重氮盐的水解反应，操作简单，反应条件温和，有利于安全、稳定生产。酰胺水解过量的硫酸不仅能加快水解反应，还直接参与第二步的重氮化和第三步的重氮盐水解，降低了物耗能耗。
(3)间二烷胺基酰基苯胺的酰胺水解、重氮化和重氮盐水解三步反应一锅分步完成，酰胺水解完成后，直接降温进行重氮化反应，再直接升温进行重氮盐的水解反应，免去了酰胺水解后的萃取分离步骤，简化了操作，减少了溶剂消耗，降低了三废排放。
综上所述，本发明提出的一种间二烷胺基苯酚的合成方法，原料价格低廉、来源充足，产品收率高，酰胺水解、重氮化和重氮盐水解三步反应总收率达94％以上，粗产物含量达96％以上，而且操作简单、反应条件温和、三废污染较少等特点，具有较高的工业化价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
以下实施例所用原料等均为工业级产品，未经进一步纯化。含量测定使用高效液相色谱(HPLC)归一化法。
实施例1间二乙胺基苯酚的合成
61.8g(0.3mol)间二乙胺基乙酰苯胺、72.0g(0.72mol)98％硫酸和150mL水的溶液，加热至95-100℃，保温反应4h，冷却至5℃，良好搅拌下滴加22.8g(0.33mol)亚硝酸钠和45mL水的溶液，滴加过程维持5-10℃，2h滴完，滴毕于10-15℃保温4h，升温至60-65℃保温5h。冷却至25℃以下，以液碱调节pH至6.5，2-甲基四氢呋喃萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品间二乙胺基苯酚47.5g，收率95.9％，含量97.2％。
实施例2间二丁胺基苯酚的合成
74.4g(0.3mol)间二丁胺基甲酰苯胺、96.0g(0.96mol)98％硫酸和104mL水的溶液，加热至98-103℃，保温反应6h，冷却至-5℃，良好搅拌下滴加22.1g(0.32mol)亚硝酸钠和210mL水的溶液，滴加过程维持-5-0℃，6h滴完，滴毕于5-10℃保温4h，升温至25-30℃保温4h，再升温至55-60℃保温4h。冷却至20℃以下，以液碱调节pH至6.2，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品间二丁胺基苯酚63.3g，收率95.4％，含量96.3％。
实施例3间二环己胺基苯酚的合成
102.6g(0.3mol)间二环己胺基异丁酰苯胺、86.0g(0.86mol)98％硫酸和200mL水的溶液，加热至100-105℃，保温反应8h，冷却至2℃，良好搅拌下滴加23.8g(0.345mol)亚硝酸钠和80mL水的溶液，滴加过程维持2-7℃，5h滴完，滴毕于7-12℃保温4h，升温至55-60℃保温10h。冷却至20℃以下，以液碱调节pH至7.0，二氯甲烷萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品间二环己胺基苯酚78.5g，收率95.8％，含量96.9％。
实施例4间乙基苄基胺基苯酚的合成
84.6g(0.3mol)间乙基苄基胺基丙酰苯胺、124.0g(1.24mol)98％硫酸和105mL水的溶液，加热至92-97℃，保温反应4h，冷却至0℃，良好搅拌下滴加22.1g(0.32mol)亚硝酸钠和135mL水的溶液，滴加过程维持0-5℃，3h滴完，滴毕于8-13℃保温3h，升温至60-65℃保温8h。冷却至25℃以下，以液碱调节pH至5.7，甲基异丁基酮萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品间乙基苄基胺基苯酚64.8g，收率95.1％，含量96.5％。
实施例5间丙基环己基胺基苯酚的合成
100.8g(0.3mol)间丙基环己基胺基苯甲酰苯胺、132.0g(1.32mol)98％硫酸和220mL水的溶液，加热至93-98℃，保温反应5h，冷却至8℃，良好搅拌下滴加21.4g(0.31mol)亚硝酸钠和80mL水的溶液，滴加过程维持8-13℃，8h滴完，滴毕升温至65-70℃保温4h。冷却至20℃以下，以液碱调节pH至7.5，碳酸二甲酯萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品间丙基环己基胺基苯酚66.0g，收率94.4％，含量96.6％。
实施例6间甲基仲丁基胺基苯酚的合成
88.8g(0.3mol)间甲基仲丁基胺基苯乙酰苯胺、112.0g(1.12mol)98％硫酸和385mL水的溶液，加热至97-102℃，保温反应6h，冷却至3℃，良好搅拌下滴加22.1g(0.32mol)亚硝酸钠和65mL水的溶液，滴加过程维持6-11℃，3h滴完，滴毕于12-17℃保温3h，升温至70-75℃保温2h。冷却至20℃以下，以液碱调节pH至6.8，乙酸丙酯萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品间甲基仲丁基胺基苯酚51.6g，收率96.0％，含量97.0％。
实施例7间二环丁甲胺基苯酚的合成
104.4g(0.3mol)间二环丁甲胺基苯甲酰苯胺、159.0g(1.59mol)98％硫酸和840mL水的溶液，加热至90-95℃，保温反应10h，冷却至5℃，良好搅拌下滴加21.0g(0.304mol)亚硝酸钠和30mL水的溶液，滴加过程维持5-10℃，2h滴完，滴毕于10-15℃保温2h，升温至40-45℃保温2h，再升温至60-65℃保温4h。冷却至25℃以下，以液碱调节pH至5.4，甲基叔丁基醚萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品间二环丁甲胺基苯酚70.9g，收率96.4％，含量96.8％。
实施例8 N-间羟基苯基吡咯烷的合成
69.6g(0.3mol)N-间丁酰胺基苯基吡咯烷、105.0g(1.05mol)98％硫酸和400mL水的溶液，加热至100-105℃，保温反应4h，冷却至2℃，良好搅拌下滴加21.8g(0.316mol)亚硝酸钠和80mL水的溶液，滴加过程维持2-7℃，4h滴完，滴毕于12-17℃保温2h，升温至45-50℃保温8h，再升温至90-95℃保温2h。冷却至25℃以下，以液碱调节pH至7.5，氯苯萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品N-间羟基苯基吡咯烷46.2g，收率94.4％，含量96.4％。
实施例9 N-间羟基苯基哌啶的合成
88.2g(0.3mol)N-间苯乙酰胺基苯基哌啶、153.0g(1.53mol)98％硫酸和220mL水的溶液，加热至85-90℃，保温反应8h，冷却至0℃，良好搅拌下滴加22.1g(0.322mol)亚硝酸钠和60mL水的溶液，滴加过程维持0-5℃，5h滴完，滴毕于8-13℃保温2h，升温至60-65℃保温4h，再升温至70-75℃保温4h。冷却至25℃以下，以液碱调节pH至6.8，异丙醚萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品N-间羟基苯基哌啶50.3g，收率94.7％，含量97.1％。
实施例10 N-间羟基苯基吗啉的合成
84.6g(0.3mol)N-间苯甲酰胺基苯基吗啉、120.0g(1.20mol)98％硫酸和280mL水的溶液，加热至90-95℃，保温反应10h，冷却至-2℃，良好搅拌下滴加23.2g(0.336mol)亚硝酸钠和50mL水的溶液，滴加过程维持0-5℃，2h滴完，滴毕于8-13℃保温5h，升温至55-60℃保温8h，再升温至90-95℃保温1h。冷却至25℃以下，以液碱调节pH至5.8，三氯甲烷萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品N-间羟基苯基吗啉50.6g，收率94.2％，含量96.4％。
实施例11 4-间羟基苯基-1-丁基哌嗪的合成
82.5g(0.3mol)4-间乙酰胺基苯基-1-丁基哌嗪、85.0g(0.85mol)98％硫酸和300mL水的溶液，加热至98-103℃，保温反应12h，冷却至2℃，良好搅拌下滴加21.3g(0.308mol)亚硝酸钠和40mL水的溶液，滴加过程维持5-10℃，4h滴完，滴毕于10-15℃保温2h，升温至60-65℃保温6h，再升温至85-90℃保温3h。冷却至25℃以下，以液碱调节pH至6.2，苯甲醚萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品4-间羟基苯基-1-丁基哌嗪66.9g，收率95.3％，含量96.8％。
实施例12 N-间羟基苯基硫代吗啉的合成
66.6g(0.3mol)N-间甲酰胺基苯基硫代吗啉、140.0g(1.40mol)98％硫酸和850mL水的溶液，加热至100-105℃，保温反应16h，冷却至0℃，良好搅拌下滴加21.9g(0.317mol)亚硝酸钠和50mL水的溶液，滴加过程维持0-5℃，6h滴完，滴毕于6-11℃保温3h，升温至70-75℃保温8h。冷却至25℃以下，以液碱调节pH至5.0，乙酸丁酯萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品N-间羟基苯基硫代吗啉55.6g，收率95.0％，含量96.6％。
比较例1间二丁胺基苯酚的合成
酰胺水解(硫酸法)：24.8g(0.1mol)间二丁胺基甲酰苯胺、23.0g(0.23mol)98％硫酸和65mL水，30分钟内升温至93℃，于93-98℃保温8h，冷却至20℃，用液碱调pH至7.5，甲基异丁基酮萃取，水洗，干燥，过滤，减压蒸馏回收溶剂，得产物间二丁胺基苯胺20.6g，收率93.6％，含量96.5％。
重氮化和重氮盐水解：66.0g(0.3mol)间二丁胺基苯胺、60.0g(0.60mol)98％硫酸和110mL水的溶液冷却至-3℃，良好搅拌下滴加22.8g(0.33mol)亚硝酸钠和50mL水的溶液，滴加过程维持-3-2℃，4h滴完，滴毕于4-9℃保温4h，将该重氮盐溶液滴加至维持在50-55℃的95.0g(0.95mol)硫酸和90mL水的溶液中，滴加过程保持50-55℃，4h加完，滴完于60-65℃保温3h。水解结束冷却至20℃以下，以液碱调节pH至6.8，碳酸二乙酯萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品间二丁胺基苯酚61.3g，收率92.5％，含量95.6％。
比较例2间二环己胺基苯酚的合成
酰胺水解(盐酸法)：34.2g(0.1mol)间二环己胺基异丁酰苯胺、79.0g(0.65mol)30％盐酸和60mL水，30分钟内升温至95℃，于95-100℃保温4h，再升至100-105℃保温2h，冷却至25℃，用液碱调pH至6.5，甲基叔丁基醚萃取，水洗，干燥，过滤，减压蒸馏回收溶剂，得产物间二环己胺基苯胺25.7g，收率94.5％，含量96.9％。
重氮化和重氮盐水解：81.6g(0.3mol)间二环己胺基苯胺、65.0g(0.65mol)98％硫酸和145mL水的溶液冷却至2℃，良好搅拌下滴加24.1g(0.35mol)亚硝酸钠和60mL水的溶液，滴加过程维持2-7℃，2h滴完，滴毕于7-12℃保温4h，将该重氮盐溶液滴加至维持在60-65℃的85.0g(0.85mol)硫酸和100mL水的溶液中，滴加过程保持60-65℃，2h加完，滴完于65-70℃保温2h。水解结束冷却至20℃以下，以液碱调节pH至7.2，1，2-二氯乙烷萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品间二环己胺基苯酚74.3g，收率90.7％，含量94.9％。
比较例3间乙基苄基胺基苯酚的合成
酰胺水解(氢氧化钠法)：28.2g(0.1mol)间乙基苄基胺基丙酰苯胺、73.3g(0.55mol)30％液碱和55mL水，30分钟内升温至98℃，于98-103℃保温8h，冷却至20℃，用盐酸调pH至8.5，乙酸丁酯萃取，水洗，干燥，过滤，减压蒸馏回收溶剂，得产物间乙基苄基胺基苯胺21.4g，收率94.7％，含量96.6％。
重氮化和重氮盐水解：67.8g(0.3mol)间乙基苄基胺基苯胺、60.0g(0.60mol)98％硫酸和65mL水的溶液冷却至0℃，良好搅拌下滴加23.5g(0.34mol)亚硝酸钠和80mL水的溶液，滴加过程维持0-5℃，4h滴完，滴毕于7-12℃保温2h，将该重氮盐溶液滴加至维持在50-55℃的110.0g(1.1mol)硫酸和110mL水的溶液中，滴加过程保持50-55℃，8h加完，滴完于65-70℃保温2h。水解结束冷却至20℃以下，以液碱调节pH至7.0，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品间乙基苄基胺基苯酚62.8g，收率92.2％，含量95.2％。
比较例4间丙基环己基胺基苯酚的合成
酰胺水解(硫酸法)：33.6g(0.1mol)间丙基环己基胺基苯甲酰苯胺、36.0g(0.36mol)98％硫酸和60mL水，30分钟内升温至92℃，于94-99℃保温12h，冷却至25℃，用液碱调pH至8.5，苯甲醚萃取，水洗，干燥，过滤，减压蒸馏回收溶剂，得产物间丙基环己基胺基苯胺21.9g，收率94.4％，含量97.0％。
重氮化和重氮盐水解：69.6g(0.3mol)间丙基环己基胺基苯胺、105.0g(1.05mol)98％硫酸和280mL水的溶液冷却至0℃，良好搅拌下滴加22.0g(0.32mol)亚硝酸钠和165mL水的溶液，滴加过程维持3-8℃，4h滴完，滴毕于8-13℃保温2h，将该重氮盐溶液滴加至维持在50-55℃的83.0g(0.83mol)硫酸和87mL水的溶液中，滴加过程保持50-55℃，2h加完，滴完于60-65℃保温3h。水解结束冷却至20℃以下，以液碱调节pH至6.5，二氯甲烷萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品间丙基环己基胺基苯酚64.1g，收率91.7％，含量94.3％。
比较例5N-间羟基苯基哌啶的合成
酰胺水解(氢氧化钾法)：29.4g(0.1mol)N-间苯乙酰胺基苯基哌啶、14.0g(0.25mol)氢氧化钾和80mL水，30分钟内升温至97℃，于97-102℃保温3h，冷却至25℃，用硫酸调pH至7.5，三氯甲烷萃取，水洗，干燥，过滤，减压蒸馏回收溶剂，得产物N-间氨基苯基哌啶16.4g，收率93.2％，含量96.2％。
重氮化和重氮盐水解：52.8g(0.3mol)N-间氨基苯基哌啶、70.0g(0.70mol)98％硫酸和180mL水的溶液冷却至-2℃，良好搅拌下滴加22.8g(0.33mol)亚硝酸钠和95mL水的溶液，滴加过程维持0-5℃，3h滴完，滴毕于6-11℃保温8h，将该重氮盐溶液滴加至维持在70-75℃的73.0g(0.73mol)硫酸和110mL水的溶液中，滴加过程保持70-75℃，4h加完，滴完于80-85℃保温2h。水解结束冷却至20℃以下，以液碱调节pH至6.2，乙基叔丁基醚萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品N-间羟基苯基哌啶48.5g，收率91.3％，含量94.7％。
比较例64-间羟基苯基-1-丁基哌嗪的合成
酰胺水解(盐酸法)：27.5g(0.1mol)4-间乙酰胺基苯基-1-丁基哌嗪、67.0g(0.55mol)30％盐酸和20mL水，30分钟内升温至92℃，于92-97℃保温6h，再升至97-102℃保温4h，冷却至25℃，用液碱调pH至7.5，碳酸二乙酯萃取，水洗，干燥，过滤，减压蒸馏回收溶剂，得产物4-间氨基苯基-1-丁基哌嗪21.9g，收率94.0％，含量97.3％。
重氮化和重氮盐水解：69.9g(0.3mol)4-间氨基苯基-1-丁基哌嗪、90.0g(0.90mol)98％硫酸和240mL水的溶液冷却至2℃，良好搅拌下滴加22.1g(0.32mol)亚硝酸钠和110mL水的溶液，滴加过程维持2-7℃，3h滴完，滴毕于10-15℃保温3h，将该重氮盐溶液滴加至维持在55-60℃的70.0g(0.70mol)硫酸和80mL水的溶液中，滴加过程保持55-60℃，5h加完，滴完于70-75℃保温4h。水解结束冷却至20℃以下，以液碱调节pH至5.6，甲基异丁基酮萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品4-间羟基苯基-1-丁基哌嗪63.3g，收率90.2％，含量94.6％。
下表为部分间二烷胺基酰基苯胺分别经酰胺水解、间歇法重氮化、间歇法重氮盐水解的方法，与经一锅三步法酰胺水解、重氮化、重氮盐水解的方法的结果对比。一锅三步法酰胺水解、重氮化、重氮盐水解的方法的产品含量与酰胺水解、间歇法重氮化、间歇法重氮盐水解的方法高0.7-2.4％，而产品收率则比酰胺水解、间歇法重氮化、间歇法重氮盐水解的方法高得多，高约10％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种间二烷胺基苯酚的合成方法，其特征为：依次包括下列步骤：
第一步，酰胺水解反应：将间二烷胺基酰基苯胺和硫酸水溶液混合均匀并加热至50～110℃，保温反应1～18h，得到含间二烷胺基苯胺的硫酸水溶液；
第二步，重氮化反应：将亚硝酸钠水溶液滴加到所得含间二烷胺基苯胺的硫酸水溶液中，所述亚硝酸钠水溶液的滴加温度为-10～20℃，滴毕于5～30℃保温1～10h，得到含间二烷胺基苯重氮硫酸氢盐的硫酸水溶液；
第三步，重氮盐水解反应：所得含间二烷胺基苯重氮硫酸氢盐的硫酸水溶液直接加热至45～110℃，保温1～18h，所述间二烷胺基苯重氮硫酸氢盐发生重氮盐的水解反应，冷却，后处理，得到产物间二烷胺基苯酚，反应式如下：
在所述反应式中，Y为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基以及苄基中的一种；
R为
其中R1、R2为相同或者不同的取代基，R1、R2分别选自苄基、C1至C6的烷基、C3至C6的环烷基；
或者R为
其中，n为1、2、3或者4；
或者R为
其中X选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2以及NR3中的一种；R3选自苯基、苄基、C1至C6的烷基、C3至C6的环烷基；所述第一步、第二步以及第三步反应所需的硫酸在第一步反应中一次性投加完毕；
所述第一步的酰胺水解反应、第二步的重氮化反应以及第三步的重氮盐水解反应在一锅内分步完成；
在所述第二步的重氮化反应中，亚硝酸钠与间二烷胺基酰基苯胺的摩尔比为1.01～1.16：1.0；在所述第三步的重氮盐水解反应中，所述后处理是指水解反应液在冷却后，先调节pH值至4.5～8.0，再依次以有机溶剂萃取，水洗，脱溶得到产物间二烷胺基苯酚；
在所述第二步的重氮化反应中，所述亚硝酸钠水溶液的质量百分浓度为5.0～45.0％。
2.根据权利要求1所述的间二烷胺基苯酚的合成方法，其特征为：在所述第一步的酰胺水解反应中，所述硫酸与间二烷胺基酰基苯胺的摩尔比为2.0～8.0：1.0。
3.根据权利要求1所述的间二烷胺基苯酚的合成方法，其特征为：在所述第一步的酰胺水解反应中，硫酸水溶液的质量百分浓度为8.0～65.0％。
4.根据权利要求1所述的间二烷胺基苯酚的合成方法，其特征为：在所述第二步的重氮化反应中，所述亚硝酸钠水溶液的滴加时间为1～16h。
5.根据权利要求1所述的间二烷胺基苯酚的合成方法，其特征为：所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、甲基异丙基酮以及甲基异丁基酮中的任意一种。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60115554A (ja) * | 1983-11-29 | 1985-06-22 | Kohjin Co Ltd | デアセチルモキシシリトの製造方法 |
| CN101103008A (zh) * | 2005-01-13 | 2008-01-09 | 诺瓦提斯公司 | 用作bace抑制剂的大环化合物 |
| CN101184726A (zh) * | 2004-12-15 | 2008-05-21 | 冬姆佩制药股份公司 | 2-芳基丙酸衍生物及包含它们的药物组合物 |
| CN108358806A (zh) * | 2018-01-15 | 2018-08-03 | 浙江山峪科技股份有限公司 | 一种间乙酰胺基苯酚的连续化合成方法 |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60115554A (ja) * | 1983-11-29 | 1985-06-22 | Kohjin Co Ltd | デアセチルモキシシリトの製造方法 |
| CN101184726A (zh) * | 2004-12-15 | 2008-05-21 | 冬姆佩制药股份公司 | 2-芳基丙酸衍生物及包含它们的药物组合物 |
| CN101103008A (zh) * | 2005-01-13 | 2008-01-09 | 诺瓦提斯公司 | 用作bace抑制剂的大环化合物 |
| CN108358806A (zh) * | 2018-01-15 | 2018-08-03 | 浙江山峪科技股份有限公司 | 一种间乙酰胺基苯酚的连续化合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Boron Trichloride/Tetra-n-Butylammonium Iodide: A Mild, Selective Combination Reagent for the Cleavage of Primary Alkyl Aryl Ethers;Paige R. Brooks等;《J. Org. Chem.》;19991125;第64卷(第26期);第9719-9721页 * |
| Synthesis and in vitro antiprotozoal activities of water-soluble, inexpensive 3,7-bis(dialkylamino)phenoxazin-5-ium derivatives;Jian-Feng Ge等;《J. Med. Chem.》;20080514;第51卷(第12期);第3654-3658页 * |
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